SE465908B - Diagnosticeringspartiklar innehaallande en paramagnetisk metall - Google Patents
Diagnosticeringspartiklar innehaallande en paramagnetisk metallInfo
- Publication number
- SE465908B SE465908B SE8405500A SE8405500A SE465908B SE 465908 B SE465908 B SE 465908B SE 8405500 A SE8405500 A SE 8405500A SE 8405500 A SE8405500 A SE 8405500A SE 465908 B SE465908 B SE 465908B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- particles
- suspension
- distilled water
- water
- diagnostic agent
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 189
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 40
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108010019077 beta-Amylase Proteins 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 108
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 104
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 35
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 29
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 29
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 29
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 23
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 23
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- -1 thiocarbamic acid ester Chemical class 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 10
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 10
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- MJQHZNBUODTQTK-WKGBVCLCSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(1s,3s,4s,5s,8r)-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[(1s,3r,4s,5s,8r)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5- Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H]2OC[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1[C@H]([C@H](O[C@H]3[C@H]4OC[C@@H]3O[C@@H](O)[C@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H]1O)O)[C@H]2O MJQHZNBUODTQTK-WKGBVCLCSA-N 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 3
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 3
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NJNFCDQQEIAOIF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxy-2-methylsulfanylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C(SC)=C1OC NJNFCDQQEIAOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 101001132499 Homo sapiens RPA-related protein RADX Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000907661 Pieris rapae Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 102100033967 RPA-related protein RADX Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCNCCNCCN RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RONNRWUMUHMWOH-UHFFFAOYSA-N bromo cyanate Chemical compound BrOC#N RONNRWUMUHMWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012674 dispersion polymerization Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCNCCN LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMBVTRWEAAZEY-UHFFFAOYSA-N trisulfane Chemical compound SSS KBMBVTRWEAAZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
15 20 25 30 35 465 908 komplex av jämförelsevis liten molekylstorlek är emellertid inte väsentligt förbättrad i jämförelse med oorganiska para- magnetiska salters.
Komplex omfattande en paramagnetisk metall och ett pro- tein, såsom en antikropp, uppenbaras av DE-A1-3 401 052.
I jämförelse med ovan nämnda enkla organiska komplex med låg molekylstorlek uppvisar sådana komplex förbättrad effekt. med åtskilliga nackdelar.
Emellertid är användningen av proteiner belastad Proteiner är substanser med mycket komplicerad struktur och har i allmänhet begränsad stabilitet och användbarhet.
Sålunda är de svåra att formulera i lösning och de bör inte utsättas för värmebehandling, vilket innebär att diagnostice- ringsmedel innehållande proteiner inte kan steriliseras med användning av värme. Hållbarhetstiden för sådana diagnosti- ceringsmedel blir begränsad och proteinerna utövar ofta en egen effekt som inte är önskvärd i samband med den diagnostis- ka undersökningen. Möjligheterna att välja material till olika diagnostiska syften eller material med önskat utsönd- ringssätt och önskad elimineringshastighet från kroppen av ett djur (inkl. människor) är också begränsade.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- koma ett nytt diagnosticeringsmedel innehållande en para- magnetisk metall, vilket diagnosticeringsmedel är mer effek- tivt än paramagnetiska kelat med låg molekylvikt och tidigare använda partiklar.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett diagnosticeringsmedel innehållande en para- magnetisk metall, vilket diagnosticeringsmedel är baserat på väl dokumenterade polymera föreningar med enkel struktur och vilket exempelvis lätt kan formuleras och har god hållbarhets- tid och är väl tolererbart.
Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstadkoma ett diagnosticeringsmedel innehållande en paramagnetisk metall och vars distribution och eliminering lätt kan varieras med användning av polymerer med olika strukturer.
Dessa och andra ändamål uppnås i enlighet med föreliggan- de uppfinning genom ett diagnosticeringsmedel, vilket känne- 10 15 20 25 30 35 465 908 tecknas av att det omfattar en fysiologiskt tolererbar, vat- üamlöslig, hydroxylgrupphaltig makromolekylär produkt i par- tikelform, vilken makromolekylära produkt består av åtmins- tone ett polymert eller polymeriserat kolhydrat, polymerise- rad sockeralkohol eller derivat därav, vartill åtminstone en icke-radioaktiv paramagnetisk metall är kemiskt bunden.
(I det följande kommer den del av den makromolekylära produkten som består av det polymera eller polymeriserade kolhydratet eller den polymeriserade sockeralkoholen eller derivatet därav att hänvisas till såsom “den makromolekylära produktens grundmolekyl". Uttrycket “polymert kolhydrat" så- som det genomgående användes i beskrivningen och i kraven be- tecknar en naturligt förekommande polymer uppbyggd av kol- hydratmonomerer. Uttrycket "polymeriserat kolhydrat", såsom det genomgående användes i beskrivningen och i kraven beteck- nar en syntetisk polymer erhållen genom polymerisation av kolhydratmolekyler, eventuellt med hjälp av åtminstone bi- funktionella kopplings- eller tvärbindningsmedel. På liknan- de sätt används uttrycket "polymeriserad sockeralkohol" för att beteckna en syntetisk polymer erhållen genom polymerisa- tion av sockeralkoholmolekyler, eventuellt med hjälp av åt- minstone bifunktionella kopplings- eller tvärbindningsmedel.) Företrädesvis är den makromolekyläragmodukten tvärbunden till ett tredimensionellt nätverk, som är olösligt men sväll- bart i vatten. Det är väl känt att exempelvis vattenlösliga polymera eller polymeriserade kolhydrater eller polymerisera- de sockeralkoholer eller derivat därav kan tvärbindas med hjälp av tvärbindningsmedel, vilka är åtminstone bifunktio- nella, till ett praktiskt taget ändlöst tredimensionellt nät- verk, som hålles samman med bindningar av kovalent karaktär och vilket är olösligt men svällbart i vatten och vattenhalti- ga media. Sådana olösliga gelprodukter, exempelvis erhållna genom tvärbindning av polysackarider (t.ex. dextran, stärkel- se, agaros och andra polymera kolhydrater och derivat därav), i form av gelpartiklar (företrädesvis i pärlform) är välkända till användning exempelvis i gelkromatografi och även som jon- bytare, när de makromolekylära gelpartiklarna är försedda med jonbytande grupper såsom karboxylgrupper eller aminogrupper. 10 15 20 25 30 35 465 908 Tvärbindningsmedlet reageras företrädesvis med ovan beskrivna hydroxylgrupphaltiga polymerer, vilket leder till tvärbindan- de bryggor bundna till polymererna via exempelvis eterbind- ningar eller esterbindningar (innefattande karboxylsyraester- bindningar, karbaminsyraesterbindningar eller tiokarbaminsyra- esterbindningar etc.). Exempel på eterbundna tvärbindande bryggor och esterbundna tvärbindande bryggor och sätt att fram- ställa sådana gelpartiklar beskrivs exempelvis i GB-A-1 518 121, US-A-4 225 580, GB-A-1 251 433, US-A-3 042 667 och US-A-3 002 823.
I enlighet med en lämplig och praktisk utföringsform tvär- bindes molekylerna av polysackariden eller derivatet därav etc. med hjälp av bryggor, vilka är bundna till dessa moleky- ler genom eterbindningar, i vilka bryggorna mellan eterbind- ningarna med fördel kan vara raka eller grenade alifatiska mättade kolvätekedjor, vilka är substituerade med en eller fle- ra hydroxylgrupper (t.ex. en till sex hydroxylgrupper) och vilka innehåller 3-30 kolatomer, företrädesvis 3-20 kolatomer, och speciellt 3-10 kolatomer, och vilka eventuellt är brutna av en eller flera syreatomer (t.ex. en till sex syreatomer).
Exempel på sådana eterbundna tvärbindande bryggor är -CHz-CH (OH) -CHZ- OCh -CH2-CH(OH)-CH(OH)“CH2- Och -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2- OCh -CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2)n-O-CH2-CH(OH)-CH2- , där n är ett heltal, exempelvis ett heltal från 2 till 4.
I enlighet med en annan utföringsform tvärbindes moleky- lerna av polysackariden eller av derivatet därav med hjälp av bryggor, vilka är bundna till nämnda molekyler genom ester- bindningar, vilka företrädesvis kan vara karboxylsyraester- bindningar, men vilka även kan vara karbaminsyraesterbindning- ar eller tiokarbaminsyraesterbindningar, varvid bryggorna mel- lan esterbindningarna med fördel är raka eller grenade ali- fatiska mättade kolvätekedjor innehållande 2-20 kolatomer, företrädesvis 2-10 kolatomer, såsom 2-6 kolatomer, och even- tuellt är brutna med en eller flera syreatomer (t.ex. en till 10 15 20 25 30 35 465 908 sex syreatomer) och eventuellt substituerade med en eller flera hydroxylgrupper (t.ex. en till sex hydroxylgrupper).
Exempel på sådanaesterbryggor (i dess vidaste bemärkelse) är -O-CO-(CH2)n -CO-O-, där n1 är ett heltal, exempelvis ett 1 heltal från 1 till 20, företrädesvis 2-10, såsom 2-6, och -O-CO-CH2-O-CH2~CO-O- OCh -O-CO-NH-(CH2)n -NH-CO-O- OCh 2 -O-CS-NH-(CH2)n -NH-CS-O-, där n2 är ett heltal, exempelvis 2 ett heltal från 2 till 6.
Exempel på icke tvärbundna makromolekylära produkter är cellulosa, agaros och andra olösliga polysackarider och olös- liga derivat därav, vilka kan användas t.ex. i medel för mag-tarm-kanalen.
Den tvärbundna makromolekylära produkten kan erhållas i form av partiklar antingen genom framställning av polymerisa- tet i form av större stycken (blockpolymerisation) och där- efter sönderdelning av dessa stycken, exempelvis genom malning, eller genom direkt framställning av produkten i form av runda partiklar (pärlor) genom dispersionspolymerisation. Partiklar av önskat storleksområde kan isoleras genom fraktionering av produkten, t.ex. genom siktning.
Partikelstorleken kommer att variera beroende på den spe- ciella användningen för diagnosticeringsmedlet. I allmänhet komer emellertid partiklarna att i vattensvällt tillstånd ha en storlek i området 0,01-1000 um, företrädesvis inom området 0,1-100 um. partikelstorlek i området 0,0]-5 pm, såsom inom området 0,1-3 I detta sammanhang betraktas partiklar som har en um, som små, medan partiklar med en partikelstorlek över 5 um, exempelvis med en partikelstorlek i området 5-100 pm, anses som stora. För parenteral användning bör små partiklar, före- trädesvis partiklar med en partikelstorlek mindre än 3 um, användas, om partiklarna skall kunna passera blodkapillärer obehindrat. För användning i mag-tarm-kanalen kan partiklar med en storlek inom ett vitt område användas. För att undvika sedimentation av partiklarna användes emellertid vanligen före- trädesvis partiklar med en storlek mindre än 10 pm.
Såsom är väl känt inom området tvärbundna polysackarider kan produktens svällbarhet i vatten och.vattenhaltiga media 10 15 20 25 30 35 465 908 varieras genom variation av tvärbindningsmedlet och/eller tvär- bindningsgraden. I enlighet med föreliggande uppfinning väljs svällbarheten lämpligen så att partiklarna av den makromole- kylära produkten i vattensvällt tillstånd innehåller 10-98, t.ex. 15-95, såsom 20 till 90 viktprocent vatten.
Exempel på grundmaterial att tvärbindas till vattenolös- liga men i vatten svällbara gelpartiklar är vattenlösliga poly- sackarider såsom glukaner, t.ex. stärkelse, amylos, amylo- pektin (inkl. makromolekylära dextriner därav), glykogen, dextran och pullulan, eller fruktaner, t.ex. inulin och levan, eller andra fysiologiskt tolererbara polysackarider av vege- tabilt, mikrobiellt eller animalt ursprung. Andra exempel är s.k. polyglukos erhållen genom polymerisation av glukos.
Andra exempel är makromolekylära produkter erhållna genom tvärbindning av kolhydrater eller sockeralkoholer (t.ex. manni- tol och sorbitol) med åtminstone ett bifunktionellt tvärbind- ningsmedel, t.ex. med epiklorhydrin eller diepoxider eller motsvarande halogenhydriner. Ett exempel på en sådan produkt är Ficoll (från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), vilken erhålles genom tvärbindning av sukros med hjälp av epiklorhydrin (se t.ex. SE-B-209 018 och US-A-3 300 474). derivat av sådana produkter, exempelvis hydroxialkyl-, karboxi- Andra exempel är fysiologiskt tolererbara alkyl-, acyl- eller alkylderivat, t.ex. hydroxietyl-, di- hydroxipropyl-, karboximetyl-, acetyl- eller metylderivat av ovan nämnda polysackarider. Efter tvärbindning av sådana produkter till ett tredimensionellt, vattenolösligt men i vat- ten svällbart nätverk är de erhållna gelpartiklarna lämpliga att förses med metallbindande grupper, om sådana grupper inte redan är närvarande. Den makromolekylära produkten i partik- Sålunda kan exempelvis olösliga partiklar, vilka inte är nedbrytbara larna väljs i enlighet med den avsedda användningen. i kroppen, väljas för undersökning av kroppshåligheter med utvändiga utförselgångar, t.ex. mag-tarm-kanalen. Olösliga partiklar, vilka är nedbrytbara i kroppen till mindre, vatten- lösliga, utsöndringsbara fragment kan väljas, exempelvis för parenteral administrering av partiklarna. Den makromolekylära produkten i partiklarna kan exempelvis vara enzymatiskt ned- 10 15 20 25 30 35 465 908 brytbar av hydrolaser, t.ex. endohydrolaser, vilka hydroly- serar glykosidbindningar i den makromolekylära produkten.
Exempelvis väljs i enlighet med en speciellt lämplig utförings- form av uppfinningen makromolekylära produkter, vilka är ned- brytbara av a-amylas. I detta fall kan tvärbundna, olösliga makromolekylära produkter baserade på stärkelse och andra polysackarider, vilka är nedbrytbara av d-amylas, och ned- brytbara derivat därav användas. Den totala substitutions- graden för sådana stärkelsederivat väljs inte högre än att de- rivatet är nedbrytbart, dvs. medelsubstitutionsgraden är ofta mindre än 0,6 och företrädesvis mindre än 0,5 (dvs. mindre än en substituent per 2 glukosenheterl, exempelvis mindre än 0,3 eller 0,2 eller 0,1. molekylära produkter nedbrytes i kroppen, bildas mindre, vat- När partiklar bestående av sådana makro- tenlösliga fragment (innehållande den paramagnetiska metallen) och dessa fragment kan utsöndras med urinen. Partiklar base- rade på tvärbunden stärkelse, vilka är nedbrytbara av d-amylas, beskrivs t.ex. i GB-A-1 518 121. Sådana partiklar kan ges den önskade storleken och förses med metallbindande strukturer till vilka den paramagnetiska metallen är bunden och kan sedan användas för medlet enligt föreliggande uppfinning. Exempel- vis är nedbrytbara partiklar i enlighet med uppfinningen, vil- ka har en sådan storlek (t.ex. omkring 0,] - 3 pm, t.ex. 0,5 - 2 pm i Vattensvällt tillstånd) att de tas upp av det retikulo- endoteliala systemet (RES) av t.ex. levern efter parenteral administrering, av speciellt intresse, t.ex. för undersökning- ar av levern.
Partiklarna kan vara neutrala eller ha en negativ eller positiv nettoladdning i vattensuspensioner. För parenteral användning föredrages partiklar utan nettoladdning eller med en negativ nettoladdning i vattenhaltiga suspensioner. En negativ nettoladdning erhålles exempelvis genom införande av karboxylgrupper eller andra negativt laddade grupper i den makromolekylära produkten, om sådana grupper inte redan är närvarande i den makromolekylära produkten.
Den icke-radioaktiva, paramagnetiska metallen väljes företrädesvis från elementgruppen med atomnummer 2]-29, 42, 44 och 57-70, varvid element med atomnummer 24-29 eller 62-69 är speciellt föredragna. Exempel på lämpliga lantanider är 10 15 20 25 30 35 465 908 gadolinium, europium, dysprosium, holmium och erbium. Exem- pel på andra lämpliga element är mangan, järn, nickel, krom och koppar.
Märkatomen av paramagnetisk metall är kemiskt bunden i den makromolekylära produkten. Det polymera eller polymeri- serade kolhydratet eller den polymeriserade sockeralkoholen eller derivatet därav har (ursprungligen närvarande) metall- bindande strukturer eller har försetts med metallbindande strukturer för den metall som skall bindas. Det är välkänt att ett stort antal strukturer binder metaller av de typer som är av intresse i detta sammanhang. Sådana strukturer in- föres lätt i polymera elIer polymeriserade kolhydrat eller polymeriserade sockeralkoholer eller derivat därav, om de inte redan är närvarande i dessa makromolekyler. Exempelvis har olösliga sådana produkter använts för att extrahera tung- metalljoner från vattenlösningar eller för att binda metallis- ka radionuklider. Eftersom det är önskvärt att metallen är fast bunden till den makromolekylära produkten, kan strukturer till vilka metallen är bunden i ett komplex, användas, varvid strukturer i vilka metallen är bunden i ett kelatkomplex är föredragna. Många grupper är kända, vilka binder metalljoner i kelatkomplex,,i vilka komplex metallen kan ingå t.ex. i en- 4-, 5- eller 6-ledig ring innehållande nämnda nætall och två metallkoordinerande atomer.
Företrädesvis innehåller kelatkomplexet åtminstone två 5- eller 6-lediga ringar innehållande metallen, speciellt Sådana 5- och 6- lediga ringar innehåller metallen och två metallkoordinerande fyra till åtta 5- eller 6-lediga ringar. atomer skilda från varandra genom två respektive tre atomer.
I enlighet med en annan aspekt är företrädesvis en av de metallkoordinerande atomerna en kväveatom och den andra en kväveatom, en svavelatom eller en syreatom. Kväveatomen kan ~ exempelvis vara kväveatomen i en amino-, imino- eller nitril- 9rUPP- merkapto-, tioeter- eller tionogrupp.
Svavelatomen kan exempelvis vara svavelatomen i en = Syreatomen kan exempel- vis vara syreatomen i en keto-, karboxylat-, sulfonat-, sul- fat-, fosfonat-, fosfat-, nitrat-, hydroxyl- eller etergrupp.
De metallkoordinerande atomerna ingår i kelatbildande 10 15 20 25 30 35 465 908 grupper, vilka företrädesvis innehåller åtminstone två sekven- ser, som kan vara lika eller olika och vilka förutom de me- tallkoordinerande atomerna innehåller 2 eller 3 kolatomer (vid 5- respektive 6-lediga ringar i kelatkomplexet), varvid even- tuellt en av kolatomerna kan vara ersatt med en syre- eller svavel- eller kväveatom. Exempelvis kan de kelatbildande grupperna ha den allmänna formeln -N-I (CHZ) n-NJm-R3 R1 Rz i vilken n är 2 eller 3, m är ett helt tal 1, 2, 3 eller hög- re,i allmänhet lägre än 1000, t.ex. lägre än 100 eller lägre än 50 såsom 1-50, eller 2-6, och R], R2 och R3, vilka kan vara lika eller olika, vardera representerar en väteatom el- ler en grupp -CH2-COOH eller -CH2-CH2-COOH. respektive karboxietylgrupperna kan vara ersatta med sulfo- metyl- respektive sulfoetyl-, fosfometyl- respektive fosfoe- Karboximetyl- tyl-, aminoetyl- respektive aminopropylgrupper eller andra ekvivalenta grupper.
De kelatbildande grupperna kan bindas kovalent till hydroxylgrupper i det polymera eller polymeriserade kolhydra- tet eller den polymeriserade sockeralkoholen eller derivatet därav genom i och för sig kända metoder. Exempelvis när man använder en aminopolykarboxylsyra, såsom etylendiamintetra- ättiksyra (EDTA1, dietylentriaminpentaättiksyra (DTPA) eller trietylentetraaminhexaättiksyra (TTHA) eller N-hydroxietyl- etylendiamintriättiksyra (HEDTA), för att införa kelatbildan- de grupper kan en karboxylgrupp i nämnda syror användas för att åstadkoma en esterbindning till den makromolekylära pro- duktens grundmolekyl genom reaktion i närvaro av en karbodi- imid eller ett annat kopplingsmedel. En anhydrid eller syra- halid av sådana polykarboxylsyror kan även användas. En amino- polykarboxylsyra innehållande en primär eller sekundär amino- grupp kan reageras med en makromolekylär substans innehållande karboxylgrupper till bildning av en amidbindning med använd- ning av konventionella metoder för att åstadkomma sådana bind- ningar. 10 15 20 25 30 35 10 465 908 Reaktiva grupper kan även införas i den makromolekylära produktens grundmolekyl, t.ex. en polysackarid, på i och för sig känt sätt och sedan reageras med tiol- eller aminogrupper eller andra nukleofila delar i den substans som användes för att införa kelatbildande grupper. Exempel på sådana grupper är aldehyd- och ketogrupper, halogenacetyl-, azid-, isocyanat-, isotiocyanat-, s-triazinyl- och divinylsulfongrupper, kolsyra- estergrupper, imidokolsyraestergrupper (bildade genom brom- cyanaktivering), oxirangrupper och grupper som lätt kan om- vandlas till oxiranderivat och reaktiva disulfider. Å andra sidan möjliggör aktivering av hydroxylgrupper i den makromole- kylära produktens grundmolekyl med en bas en reaktion med elektrofila delar i den substans som används för att införa kelatbildande grupper.
Den fullständiga kelatbildande gruppen kan bindas direkt till den makromolekylära produktens grundmolekyl eller kan byggas upp successivt genom att binda ett utgångsmaterial för nämnda grupp till nämnda grundmolekyl och sedan modifiera nämnda utgângsmaterial kemiskt. Exempelvis,kan.en förening med den allmänna formeln H2N-[(CH2)n-NH]m-H, i vilken m och n definieras som ovan, först bindas till nämnda grundmolekyl genom i och för sig kända metoder, varefter aminogrupperna kanrkarboximetyleras eller karboxietyleras i önskad utsträck- ning.
Om så önskas kan en bryggbildande grupp införas mellan de kelatbildande grupperna och den makromolekylära produktens grundmolekyl på i och för sig känt sätt.
Den paramagnetiska metallen kan införas i den makromole- kylära produkten genom att reagera den makromolekylära mellan- produkt som innehåller kelatbildande grupper med ett överskott av ett vattenlösligt salt av den paramagnetiska metallen i vattenhaltig lösning vid lämpligt pH-värde, vanligen 2-7, 5-6.
Såsom nämnts ovan kan partiklarna i vattensuspension ha t.ex. en laddning, vilken har en fysiologiskt godtagbar motjon.
Exempel på lämpliga katjoner i detta sammanhang är natrium- och kaliumjonerna och katjonerna av icke-toxiska aminer såsom tris(hydroximetyl)aminometan, etanolamin, dietanolamin och 10 15 20 25 30 35 11 465 908 N-metylglukamin. Exempel på användbara anjoner är klorid- jonen och anjonen av icke-toxiska organiska syror.
Diagnosticeringsmedlet enligt uppfinningen kan exempel- vis vara i form av en suspension av partiklarna av den fysio- logiskt tolererbara, vattenolösliga, hydroxylgrupphaltiga, makromolekylära produkten i ett vattenhaltigt medium eller vara i torr form, t.ex. i form av ett pulver eller tabletter att användas för framställning av en suspension strax före administreringen. Medlet kan även vara inneslutet i kapslar eller föreligga i form av överdragna tabletter att administre- ras oralt, i vilket fall överdraget i tabletten eller kapseln löses i mag-tarm-kanalen för frisättning av diagnosticerings- medlet. tarm-kanalen, kan även användas för oral administrering.
Ej överdragna tabletter, vilka sönderdelas i mag- För parenteral administrering användes en suspension i ett sterilt fysiologiskt godtagbart medium, t.ex. en isoto- nisk vattenhaltig lösning. För oral eller rektal administre- ring användes en suspension i ett fysiologiskt godtagbart medium, t.ex. en vattenhaltig suspension, eventuellt innehål- lande viskositetsökande substanser. De vattenhaltiga suspen- sionerna kan justeras till det önskade pH-värdet med hjälp av en fysiologiskt godtagbar buffert. Även andra tillsatser, vilka sedvanligen användes inom den farmaceutiska industrin, kan tillsättas vid de olika for- muleringarna; exempelvis kan arommedel och färgämnen inför- livas i kompositioner för oral användning.
Koncentrationen av den paramagnetiska metallen i diagnos- ticeringsmedlet blir beroende av administreringsformen och de I allmän- 6 till 10 mmol av den paramagnetiska metallen per kg kroppsvikt, före- trädesvis omkring 1o'3 till 1o'1 mmol/kg. Metallhalten 1 den makromolekylära produkten är i allmänhet 0,001 - 30 vikt-%, speciella organ eller vävnader som skall studeras. het kommer de totala doserna att ligga i omrâdet 10- företrädesvis mer än 0,01 vikt-%, t.ex. mer än 0,1 vikt-% och exempelvis mindre än 20 vikt-% eller mindre än 10 vikt-% räknat på den makromolekylära produktens totala vikt i form av torr substans. 10 15 20 25 30 12 465 908 Den makromolekylära produktens koncentration i en sus- pension att användas i NMR- eller ultraljuddiagnos är vanli- gen större än 0,01 vikt-%, exempelvis större än 0,1 vikt-%, t.ex. större än 1 vikt-% och mindre än 35 vikt-%, exempelvis mindre än 25 vikt-%, t.ex. mindre än 15 vikt-% beräknat på suspensionens totala vikt. Exempelvis ligger koncentratio- nen i omrâdet 0,1 - 10 vikt-% beräknat på suspensionens tota- la vikt. (Den makromolekylära produktens vikt är räknad som torr substans.) Diagnosticeringsmedlet i enlighet med uppfinningen kan användas i NMR-avbildning på grund av att den makromolekylära produkten minskar relaxationstiderna. Det kan även användas ' i NMR-undersökningar på grund av nämnda produkts effekt pâ de kemiska skiften eller det kan användas i ultraljudundersök- ningar beroende på inverkan på ljudhastigheten.
E Uppfinningen avser även en diagnosticeringsmetod vilken omfattar administrering av en verksam.mängd av ett diagnosti- ceringsmedel enligt uppfinningen till ett djur (inkl. männi- skor) och undersökning av djurkroppen med användning av NMR- eller ultraljudteknik..
Uppfinningen kommer nu att'belysas ytterligare med hjälp av ett.antal utföringsexempel.
Följande förkortningar används i exemplen: DMF = dimetylformamid DMSO = dimetylsulfoxid DTPA = dietylentriaminpentaättiksyra EDTA = etylendiamintetraättiksyra TTHA = trietylentetraminhexaättiksyra SRRE = specifik relaxationshastighetsökning (specific relaxation rate enhancementl' Wr = "water regain" (se definition i exempel 1) D = diameter i vattensvällt tillstånd Dav = medeldiameter i vattensvällt tillstånd TI/2 = halveringstid vid a-amylasnedbrytning (se exempel 1) spinn-gitter-relaxationstid 10 15 20 25 30 131' 465 908 Éxempel 1 Stärkelsepartiklar i form av gelpärlor med olika medel- diametrar, halveringstider (T1/2) i 240 IU/l a-amylas vid pH 7,0 och 37°C och "water regain", Wr, framställdes genom tvärbindning av hydrolyserad potatisstärkelse med epiklor- hydrin med användning av den metod som beskrivits i brittiska patentskriften 1 251 433 och amerikanska patentskriften 4 126 669. patentskrifter.
Produkterna analyserades såsom beskrivits i dessa I följande exempel användes partiklar med följande karakteristika: Partiklar Medeldiameter Halveringstid "Water regain" i vattensvällt TI/2 min Wr tillstånd Um ' A 50 SD 10 31 4,7 B 1,5 SD 0,4 20 12,5 C 102 SD 30 55 4,7 Wr definieras såsom den vikt av vatten (g) som tas upp Den procentuella mängden vatten r Wr+1 av ett g torra partiklar. inuti den svällda partikeln är 100 - Exempel 2 1,5 g av bisanhydriden av dietylentriaminpentaättiksyra (framställd från DTPA i enlighet med den metod som beskrivits i J. Pharm. Sci. 64 (1975) 704 av W.C. Eckelman gt al.) sat- tes till en suspension av 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) i 60 ml torr dimetylsulfoxid (DMSO) vid rumstemperatur. 100 ml destillerat vatten tillsattes medan suspensionen kyldes med Suspensionen rördes om vid rumstemperatur i 24 tim.
Suspensionen rördes vid rumstemperatur i 1 Partik- ett isvattenbad. tim och partiklarna isolerades genom centrifugering. larna tvättades 6 gånger med omväxlande âtersuspension i destil- lerat vatten och centrifugering. Partiklarna suspenderades i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,2 och en lösning av 0,92 g FeCl2-4H2O i 10 ml destillerat vatten tillsattes under omrörning. pH-värdet justerades till 5,1 UI 10 15 20 25 30 35 14 465 908 och suspensionen rördes om i 2 tim.
Partiklarna isolerades genom centrifugering, tvättades med destillerat vatten, dialyserades med 0,9 % (w/v) NaCl till dess lösningarna blev fria från paramagnetiska förening- ar (omkring 5 dagar), tvättades med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50°C. 0,9 g mörkgula partiklar innehållande 5,6 % (w/w) Fe erhölls. Wr 21,1.
(TI/2) 60 min.
Specifik relaxationshastighetsökrling (SRRE) mättes i en BMR- proton-spinn-analysator (RADX CORP. Houston, Texas, USA) vid vatten 1 = 2,13 (v=v) vid 37°c. SRRE 0,22 Diameter (D) 30-100 pm (vattensvällda partiklar, Halveringstid i amylaslösning 240 IU/l 10 MHz i glycerol : s_1 mM_1. 90 % inom det givna området).
Exempel 3 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten. pH-värdet justerades till 6,1 och en lösning av 1,15 g CuSO4-5H2O i 10 ml destillerat vatten tillsattes under omrörning, pH-värdet justerades till 5,2 och suspensionen rördes om i 1 tim. Partiklarna renades och iso- 1,2 g blågröna partik- lar innehållande 8,1 % (w/w) Cu erhölls. Wr 7,9. TI/2 > 24 SRRE 0,12 s-1 1 D 25-70 um (90 % inom det angivna mM_ . området). lerades såsom beskrivits i exempel 2. tim. Éxempel 4 DTPA bands till 0,30 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) såsom beskrivits i exempel 2 med användning av 0,50 g bisanhydrid av DTPA. tillerat vatten, pH-värdet justerades till 5,8 och en lösning f av 0,20 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes pH-värdet justerades till 5,8 och suspensio- Partiklarna suspenderades i 30 ml des- '41 under omrörning. nen rördes om i 1 tim. Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. 0,25 g vita partiklar innehål- lande 1,5 % (w/w) Gd erhölls. Partiklarna sväller i vatten.
TI/2 1 tim. När 30 mg av partiklarna suspenderades i 5 ml gly- cerol : vatten 1 : 2,13 (v:v),.minskades spinn-gitter-relaxa- 10 15 20 25 30 35 15 465 908 tianstiaan (TI) från 1926 ms till 443 ms (37°c, 10 MHz).
Dav 50 um. gxempel 5 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,2 och en lösning av 1,77 g ErCl3 (innehållande 40 % vatten) i 10 ml destillerat vatten tillsattes under omrörning, pH-vär- det justerades till 5,1 och suspensionen rördes om i 30 min.
Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. 1,77 g vita partiklar innehållande 8,5 % (w/w) Er erhölls. wr 9,6. TI/2 6 tim. SRRE 0,11 s'1 '1 D 30-loo Um (90 % IHM . inom det angivna området).
Exempel 6 1,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) svälldes i 15 ml destillerat vatten, 1,0 ml epiklorhydrin och 3,5 ml 2M NaOH tillsattes så småningom under 2 tim medan suspensionen 6 mg natriumborhydrid tillsattes Partik- skakades vid rumstemperatur. och suspensionen skakades i 24 tim vid rumstemperatur. larna tillvaratogs på ett filter, tvättades på filtret med destillerat vatten och âtersuspenderades i 25 ml destillerat vatten. 2,4 g 1,6-diaminohexan tillsattes och suspensionen skakades i 22 tim vid rumstemperatur. togs på ett filter och tvättades på filtret med destillerat Partiklarna tillvara- vatten.
Partiklarna återsuspenderades i 30 ml destillerat vatten. 4,8 g av bisanhydriden av DTPA-tillsattes och suspensionen skakades i J7 tim vid'rumstemperatur. .pH-värdet justerades till JO, partiklarna tillvaratogs på ett filter, tvättades grundligt med destillerat vatten och återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten. pHfvärdet justerades till 6,0, en lös- ning av 0,5 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes och pH-värdet justerades till 5,1. Suspensionen skakades i 30 min, partiklarna tillvaratogs på ett filter, tvättades grundligt med destillerat vatten och torkades i vakuum vid so°c. 0,8 g vita partiklar innehållande 3,2 % (w¿w1 Ga er- 10 15 20 25 30 35 16 465 908 hölls. 30 mg av partiklarna suspenderades i 5 ml glycerol : vatten 1 : 2,13 (vzv), reducerades TI från 1926 ms till 450 ms.
Dav 50 um.
Partiklarna sväller i vatten. TI/2 > 24 tim. När 952111231 _? En lösning av 1,83 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 15 ml < torr aceton sattes till en suspension av 1,5 g stärkelsegel- pärlor (exempel 1, typ A) i 20 ml torr aceton. Suspensionen skakades i 20 min vid rumstemperatur och lösningsmedlet av- lägsnades efter centrifugering. Partiklarna tvättades med aceton, återsuspenderades i 50 ml aceton och 3,9 g 1,6-di- aminohexan tillsattes. Suspensionen skakades i 18 tim vid rumstemperatur, lösningsmedlet avlägsnades efter centrifuge- ring och partiklarna tvättades med aceton.
Partiklarna återsuspenderades i torr dimetylformamid (DMF), 4,0 g av bisanhydriden av DTPA tillsattes och blandning- 100 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 10 och suspen- en skakades i 24 tim vid rumstemperatur. sionen rördes om i 30 min vid rumstemperatur. Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsnades och par- Partik- larna återsuspenderades i 30 ml destillerat vatten, pH-värdet tiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten. justerades till 6,0 och en lösning av 1,0 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,8 och suspensionen rördes om i 30 min vid rumstemperatur följt av centrifugering. Den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten.
Partiklarna torkades i vakuum vid 5000. innehållande 17,9 % (w/W) Gd erhölls.
Tl/z > 24 tim. 1,2 g vita partiklar Partiklarna.sväller i vatten. När 30 mg av partiklarna suspenderades i 5 ml glycerol : vatten 1 : 2,13 (vzv), minskades TI från 1926 ms till 380 ms. Dav 45 pm.
Exempel 8 2,5 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) suspendera- des i 25 ml torr aceton. 2,0 ml trietylamin tillsattes och suspensionen kyldes till 0°C. sulfonylklorid i 6 ml torr aceton, kyld till 00C, tillsattes En lösning av 2,5 g p-toluen- 10 15 20 25 30 35 ll 465 908 till den omrörda suspensionen. Suspensionen rördes om i 1 tim vid o°c Och 1 23 tim vid 5°c. des, den överstâende vätskan avlägsnades och partiklarna tvät- Suspensionen centrifugera- tades med kall aceton.
Partiklarna återsuspenderades i 30 ml torr metanol. 100 ml av en 5,3 M lösning av ammoniak i metanol tillsattes och suspensionen rördes om i 20 tim vid rumstemperatur. Sus- pensionen centrifugerades, den överstâende vätskan avlägsna- des och partiklarna tvättades med metanol. Partiklarna åter- suspenderades i 100 ml torr DMF. 4,9 g bisanhydrid av DTPA tillsattes, suspensionen behandlades såsom i exempel 7 och de erhållna DTPA-partiklarna återsuspenderades i 100 ml destille- rat vatten, pH-värdet justerades 6,] och en lösning av 1,5 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,0 och suspensionen rördes om i 30 min vid rumstemperatur följt av centrifugering. Den överstâende vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten. Partiklarna torkades i vakuum vid 50°C. 2,1 g vita partiklar innehållande 19,] % (w/w) Gd erhölls. > 24 tim. När 30 mg av : 2,13 Dav 45 pm.
Partiklarna sväller i vatten. TI partiklarna srmendaæfies i 5 ml glycerol : vatten 1 TI från 1926 ms till 455 ms. (vzv), minskades Exempel 9 2,5 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ A) suspenderades i 25 ml torr aceton, 2,0 ml trietylamin tillsattes och suspen- sionen kyldes till OOC. klorid i 6 ml torr aceton, kyld till OOC, tillsattes till den En lösning av 2,5 g p-toluensulfonyl- omrörda suspensionen. Suspensionen rördes i 1 tim vid OOC och sedan i 23 tim vid 5°C. Suspensionen centrifugerades, den överstâende vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades med kall aceton.
Partiklarna återsuspenderades i 80 ml torr aceton, 5,3 g 1,6-diaminohexan tillsattes och suspensionen rördes om i 20 tim vid rumstemperatur. Suspensionen centrifugerades, den överstâende vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades med torr aceton och behandlades med DTPA såsom i exempel 8. pH- värdet för DTPA-partikelsuspensionen justerades till 5,7 och 10 15 20 25 30 35 18 465 908 en lösning av 0,87 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. behandlades och partiklarna isolerades som i exempel 8. g vita partiklar innehållande 10,7 % (w/w) Gd erhölls. pH-värdet justerades till 5,1 och suspensionen 2,0 Par- tiklarna sväller i vatten. TI/2 > 24 tim. När 30 mg av par- 2,13 1,5 pm. tiklarna suspenderades i 5 ml glycerol : vatten 1 : (vzv) , reducerades TI från 1926 ms till 479 ms. Dav Exempel 10 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,1 20 i 10 ml destillerat vat- pH-värdet justerades till 5,0 och suspensio- och en lösning av 1,23 g CrCl3-6H ten tillsattes. nen rördes om i 35 min. Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. hållande 4,0 % (w/w) Cr erhölls. sRRE 0,91 S4 mmq. D 1,23 g violetta partiklar inne- Wr 4,7. Ti/2 > 24 tim. av 1,2 pm. äxempel 11 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,2 och en lösning av 0,91 g MnCl2-4H2O i 10 ml destillerat vat- ten tillsattes, pH-värdet justerades till 5,2 och suspensio- nen rördes om i 40 min. Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. 0,91 g vita partiklar innehål- lande 5,9 % (w/w) Mn erhölls. Wr 10. TI/2 > 24 tim. SRRE 2,95 s* mfl. nav 1,4 um. ' Exempel 12 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) som beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspenderades i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,3 och en lösning av 1,25 g FeCl3-6H2O i 10 ml destillerat vat- ten tillsattes. sionen rördes om i 1 tim. pH-värdet justerades till 5,1 och suspen- Partiklarna renades och isolera- des såsom beskrivits i exempel 2. 1,25 g mörkgula partiklar I: 1, 10 15 20 25 30 35 19 465 908 innehållande 7,8 > 24 tim. 1 -1 SRRE 9,52 s' mm (W/w) Fe erhölls. Wr 23,2. T Dav 1,9 um. 1/2 Exempel 'l 3 DTPA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) såsom beskrivits i exempel 2. Partiklarna suspendera- des i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,1 och en lösning av 1,72 g GdCl3-6H2O i 10 ml destillerat vat- ten tillsattes under omrörning, pH-värdet justerades till 5,2 och suspensionen rördes om i 50 min. Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 1. 1,72 g vita partik- lar innehållande 12,2 % (w/W) Gd erhölls. Wr 7,4. TI/2 > 24 tim. SRRE 6,4 s'1 mM'1. nav 1,3 Um. äxempel 14 2,6 g trietylentetraminhexaättiksyra (TTHA) och 100 mg 4-dimetylaminopyridin sattes till en suspension av 2,0 g stär- kelsegelpärlor (exempel 1, typ B) i 175 ml torr DMSO. 5,0 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid tillsattes och sus- pensionen rördes om i 22 tim vid rumstemperatur. Den omrörda reaktionsblandningen kyldes i ett isbad, 100 ml destillerat vatten tillsattes så småningom, isbadet avlägsnades, bland- ningen rördes om i 30 min och pH-värdet justerades till 6,5.
En lösning av 2,15 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 5,7 och suspensionen rördes om i 30 min. Partiklarna renades och isolerades så- som beskrivits i exempel 2. 1,4 g vita partiklar innehållan- de 4,2 % (W/W) Gd erhölls. Wr 4,3. Tl/2 > 24 tim. SRRE 3,4 -1 -1 S mM . Dav 1,1 pm.
Exempel 15 TTHA bands till 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) såsom beskrivits i exempel 14. pH-värdet justerades till 6,5 och en lösning av 1,4 g MnCl2-4H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,7 och suspensionen rördes om i 30 min.
Partiklarna renades och isolerades såsom beskrivits i exempel 2. 1,7 g vita partiklar innehållande 0,9 % (W/W) Mn erhölls. . -1 -1 Wr 4,6. TJ/2 > 24 tim. SRRE 4,6 s mM . Dav 1,1 pm. 10 15 20 25 30 35 '(exempel 1, typ B) i 20 ml torr aceton. 465 908 Éxempel 16 1,5 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) svälldes i 30 ml destillerat vatten, 1,6 ml epiklorhydrin och 5,2 ml 2 M NaOH tillsattes så småningom under 2 tim medan suspensio- 9 mg natriumborhydrid till- sattes och suspensionen skakades i 24 tim vid rumstemperatur. nen skakades vid rumstemperatur.
Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägs- nades och partiklarna tvättades med destillerat vatten följt 2,4 g 1,6-di- aminohexan tillsattes och suspensionen skakades i 22 tim vid av återsuspension i 50 ml destillerat vatten. rumstemperatur. Suspensionen centrifugerades, den överstå- ende vätskan avlägsnades, partiklarna tvättades med destille- rat vatten följt av tvättning med torr DMF.
Partiklarna återsuspenderades i torr DMF, 5,4 g bis- anhydrid av DTPA tillsattes och suspensionen rördes om 17 tim vid rumstemperatur. pH-värdet justerades till 10, suspensio- nen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades med destillerat vatten. Partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten, pH-värdet juste- rades till 6,0, en lösning av 0,94 g GdCl3-6H2O i 20 ml destil- lerat vatten tillsattes och pH-värdet justerades till 5,1.
Suspensionen rördes om i 30 min, suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten. Partiklarna torkades i vakuum vid 50oC. 1,2 g vita partiklar innehållande 16,2 % (w/w) Gd erhölls.
När 30 mg av partiklarna suqgflmbrmks i 5 ml glycerol : vatten 1 : 2,13 (vzv), reducerades T1 från 1926 ms till 153 ms.
Dav 1,2 um.
Partiklarna sväller i vatten. TI/2 > 24 tim. gšempel 17 En lösning av 0,6 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 15 ml torr aceton sattes till en suspension av1,0ç;stärkelsegelpärlor Suspensionen skaka- des i 20 min vid rumstemperatur och lösningsmedlet avlägsnades efter centrifugering. Partiklarna tvättades med aceton, åter- suspenderades i 50 ml aceton och 2,3 g 1,6-diaminohexan till- sattes. Suspensionen skakades i 18 tim vid rumstemperatur, a! 10 15 20 25 30 35 21 465 908 lösningsmedlet avlägsnades efter centrifugering och partiklar- na tvättades med aceton.
Partiklarna återsuspenderades i torr DMF, 1,3 g bis- anhydrid av DTPA tillsattes och blandningen rördes om 24 tim vid rumstemperatur. 100 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 10 och suspensionen rördes om 30 min vid rumstemperatur. Suspensionen centrifugerades, den över- stående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grund- ligt med destillerat vatten. Partiklarna återsuspenderades i 30 ml destillerat vatten, pH-värdet justerades till 6,1 och en lösning av 1,36 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,3 och suspensionen skakades i 30 min följt av centrifugering. vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med Den överstående Partiklarna torkades i vakuum vid 50oC.
(W/W) Gd erhölls. sRRE 1,9 S4 miíï. destillerat vatten. 0,7 g vita partiklar innehållande 2,7 % Partiklarna sväller i vatten. TI/2 2 tim.
Dav 1,5 pm. äâílfiàlfl 1,5 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) svälldes i 30 ml destillerat vatten, 1,57 ml epiklorhydrin och 5,2 ml 2 M NaOH tillsattes så småningom under 2 tim medan suspensio- nen skakades vid rumstemperatur. 9 mg natriumborhydrid till- sattes och suspensionen skakades 24 tim vid rumstemperatur.
Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägs- nades och partiklarna tvättades med destillerat vatten och återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten. 1,6 g dietylen- triamin och 1 ml av en 0,2 M lösning av NaHCO3 i destillerat vatten tillsattes och suspensionen rördes om 22 tim vid rums- temperatur. Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades med destillerat vatten, 0,1 M ättiksyra och slutligen igen med destillerat vatten.
Partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten, en lösning av 5,7 g klorättiksyra i 30 ml destillerat vatten justerades till pH-värdet 7,0 med 2 M NaOH och 1 M NaHCO3 och lösningen sattes till suspensionen. Suspensionen rördes om i 10 15 20 25 30 35 22 465 908 17 tim vid rumstemperatur och suspensionen centrifugerades.
Den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten.
Partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten och pH-värdet justerades till 6,0. 6H2O i 20 ml vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 5,8 och suspensionen rördes om i 30 min följt av centrifugering.
En lösning av 0,94 g GdCl3- Den överstående vätskan avlägsnades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten. Partiklarna torkades i vakuum vid 5000. 1,1 g vita partiklar innehållande 2,1 % (w/W) Gd erhölls.
När 30 mg av partiklarna suspenderades i 5 ml glycerol 2,13 (v:v1, reducerades TI från 1926 ms till 1147 ms.
Partiklarna sväller i vatten. T]/2 > 24 tim. : vat- ten 1 Dav 1,5 pm.
Exempel 19 En lösning av 0,9 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 30 ml torr aceton sattes till en suspension av 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) i 60 ml torr aceton. Suspensionen rördes om i 30 min vid rumstemperatur, centrifugerades och den över- stående vätskan avlägsnades. Partiklarna tvättades med aceton och återsuspenderades i 40 ml aceton. 2,4 g trietylentetra- amin tillsattes och suspensionen rördes om i 20 tim vid rums- temperatur. Blandningen centrifugerades, den överstående väts- kan avlägsnades, partiklarna tvättades först med aceton och sedan med destillerat vatten.
Partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten. 3,2 g bromättiksyra tillsattes. pH-värdet justerades till 9,5, blandningen skakades i 24 tim och 2 M NaOH tillsattes för att hålla pH-värdet vid 7 till 9. den överstående vätskan avlägsnades, partiklarna tvättades med Suspensionen centrifugerades, destillerat vatten och partiklarna återsuspenderades i 50 ml destillerat vatten. pH-värdet justerades till 6,0, en lösning av 0,8 g EuCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes, pH- värdet justerades till 5,0 och suspensionen rördes om i 30 min.
Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägsna- des och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vatten.
Partiklarna torkades i vakuum vid SOOC. 1,5 g vita partiklar 10 15 20 25 30 35 23 465 908 innehållande 1,0 % (w/W) Eu erhölls. Wr 13,3. TI/2 41/2 tim. sam: 0,21 S4 mM'1. nav 1,5 um.
Exempel 20 En lösning av 0,9 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 30 ml torr aceton sattes till en suspension av 2,0 g stärkelsegelpärlor (exempel 1, typ B) i 60 ml torr aceton. Suspensionen rördes min vid rumstemperatur, centrifugerades och den över- Partiklarna tvättades med ace- om i 30 stående vätskan avlägsnades. ton och återsuspenderades i 40 ml aceton. 3,9 g pentaetylen- hexamin tillsattes och suspensionen rördes om 20 tim vid rumstemperatur.
Partiklarna behandlades sedan såsom i exempel 19, varvid 3,2 g bromättiksyra ersattes med 4,8 g. pH-värdet för de åter- suspenderade partiklarna justerades till 5,5, en lösning av 3,2 g FeCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes, pH- värdet justerades till 5,3 och suspensionen rördes om i 30 min.
Suspensionen centrifugerades, den överstående vätskan avlägs- nades och partiklarna tvättades grundligt med destillerat vat- Partiklarna torkades i vakuum vid SOOC. ten. 1,7 g vita par- tiklar innehållande 4,6 % (w/w) Fe erhölls. Wr 12,7. T1/2 > 24 tim. sRRE 0,11 s'1 mmq. nav 1,5 um.
Exempel 21 10 g stärkelsemikrosfärer (exempel 1, typ C) suspendera- des och svälldes i 150 ml av en vattenlösning av 15 g natrium- hydroxid och 25 g natriumkloracetat. Blandningen rördes om vid 40OC över natt. och tvättades genom suspension och omrörning följt av filtre- Mikrosfärerna uppsamlades på ett filter ring med användning av aceton, etanol och vatten i tur och ordning. Vattensuspensionen neutraliserades till pH 5 med ättiksyra. -Detta följdes av ytterligare tvättning med etanol och torkning i vakuum vid 60°C i 24 tim. 9,75 g karboximetyl- Produkten innehöll 2,1 mekv. karboxylat- 10,9. Day 140 pm gelpärlor erhölls. grupper per g. Wr Ešempel 22 1 g karboximetylerade stärkelsegelpärlor (exempel 21) sus- penderades och.svälldes i 5.ml vatten. pH-värdet justerades 10 15 20 25 30 35 24 465 908 till 8,4. En lösning av 0,2 g MnCl2-2H2O i 5 ml vatten till- sattes och blandningen rördes om i 5 tim vid rumstemperatur.
Produkten uppsamlades på ett filter och tvättades på filtret med vatten. Den tvättade produkten avvattnades genom omrör- ning med 99,5 % etanol i 20 min och torkades i vakuum vid 60°C i 24 tim. 0,7 g vita partiklar innehållande 4,6 % (w/w) Mn erhölls. wr 8. SRRE 0,01 s'1 mM'1. n¿v 120 um. “ Exempel 23 1,5 g karboximetylerade stärkelsegelpärlor (exempel 21) suspenderades och svälldes i 75 ml destillerat vatten. pH- värdet var 6,3. En lösning av 0.82 g CuSO4-5H2O i 25 ml des- tillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 5,5 och suspensionen rördes om i 30 min. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grundligt på filtret med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50°C. 0,8 g blågröna partik- lar innehållande 6,3 % (w/w) Cu erhölls. Wr 25. SRRE 0,3 s_1 mM-1. Dav 175 pm. Genom att ersätta CuSO4-5H2O med 1,23 g GdCl3-6H2O erhölls 0,8 g innehållande 10,6 % (w/w) Gd. Wr 5,6. SRRE 0,1 s mM . Dav 85 pm. ÉëÉEBâl_åå 1,5 g karboximetyldextrangelpärlor (CM - Sephadexqâ , C 25 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) inne- hållande 4,5 mekv. karboxylatgrupper per g torr substans sväll- des i 100 ml destillerat vatten. och en lösning av 2,76 g GdCl3-6H20 i 30 ml destillerat vatten pH-värdet justerades till 6,0 tillsattes under omrörning. pH-värdet justerades till 5,5 och partiklarna rördes om i 30 min. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grundligt på filtret med 0,9 % (w/v) NaCl följt av destillerat vatten. vakuum vid 50°C. 0,8 g vita partiklar innehållande 18,3 % ? (w/w) sa erhölls. wr 15,6. snar o,1 s'1 mM"1. D zoo-zoo pm. vid utbyte av CM - Sephadex , C 25 mot 1,5 g karboximetyl- * dextrangelpärlor (CM - Sephadex Partiklarna torkades i , C 50 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) innehållande 4,5 mekv. karboxy- latgrupper per g torr substans och Vid utbyte av GdCl3-6H2O med 1,98 g CrCl3-6H2O fås 0,8 g svarta partiklar innehållande 0,14 % (w/w) cr. wr 3,8. sRRE 1,0 s"1 mM'1. D so-zoo pm. 10 15 20 25 30 35 25 465 908 Exempel 25 2,0 g dextrangelpärlor (Sephadex@9 G 50 från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) svälldes i 150 ml destil- lerat vatten. 0,43 ml epiklorhydrin och 1,0 ml trietylamin tillsattes och suspensionen skakades i 24 tim vid rumstempera- tur. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades på filt- ret med destillerat vatten och âtersuspenderades i 150 ml des- tillerat vatten. 3,0 g polyetylenamin (Polymin SN från Badische Anilin- & Sodafabrik, Ludwigshafen, Förbundsrepubli- ken Tyskland) tillsattes och suspensionen skakades 24 tim vid rumstemperatur. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvät- tades på filtret med destillerat vatten och återsuspenderades i 150 ml destillerat vatten. 3,4 g bromättiksyra tillsattes, pH-värdet justerades till 9,5 och suspensionen skakades i 24 tim. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades på filtret med destillerat vatten, återsuspenderades i 100 ml destillerat vatten och pH-värdet justerades till 6,3. En lös- ning av 0,75 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsat- tes och suspensionen skakades i 30 min vid rumstemperatur.
Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grundligt med 1,7 g 15,6. destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50OC. vita partiklar innehållande 1,3 % (W/W) Gd erhölls. Wr SRRE 0,32 s"1 mM'1. D 25-1oo um.
Exempel 26 2 g tvärbundna tiolhydroxipropylgelpärlor framställda från tvärbundna dextrangelpärlor (Sephadex G 50 från Pharma- cia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) med den metod som be- skrivits för tiolhydroxipropylagarosgelpärlor i Acta Chem.
Scand. §_22 (1975) 471-4 av R. Axén, H. Drevin och J. Carlsson, Dav 63 um, och en tiolgruppshalt av 106 pmol/g, svälldes i 50 ml dimetylsulfoxid. Efter centrifugering tillsattes 30 ml di- metylsulfoxid. 0,52 g av bisanhydriden av etylendiamintetra- ättiksyra (EDTA), framställd såsom DTPA-anhydriden i exempel 2, tillsattes och blandningen skakades vid rumstemperatur i 24 tim. ml destillerat vatten tillsattes. tillåta hydrolys av oreagerad EDTA-anhydrid tvättades partik- Partiklarna isolerades genom centrifugering och 50 Efter någon tid för att 10 15 20 25 30 35 26 465 908 larna 6 gånger med vatten. 0,13 g CuSO4-5H2O i 30 ml destillerat vatten tillsattes och pH-värdet justerades till pH 5,0. Partiklarna isolerades genom centrifugering och tvättades med 0,9 % (W/v) NaCl följt av destillerat vatten. 1,7 % (W/w) Cu erhölls. 1,18 g ljusblå partiklar innehållande -1 -1 Wr 8,3. SRRE 0,5 s mM . Dav 65 pm.
Exempel 27 Till 11 ml av en suspension av karboximetylerade agaros- gelpärlor innehållande 12 mekv. karboxylatgrupper per 100 ml suspension (CM - Sqdnupse CL 6B från Pharmacia Fine Chemi- cals AB, Uppsala, Sverige) sattes 100 ml destillerat vatten 0,36 g FeCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes och pH-värdet justerades till 4,5. genom centrifugering och tvättades med 0,9 % (w/v) NaCl följt och pH-värdet justerades till 5,0.
Blandningen rördes om i 30 min. Partiklarna isolerades av destillerat vatten. 0,37 g bruna partiklar innehållande 5,8 % (w/w) Fe erhölls. wr 11,3. SRRE 0,1 E] mnq.
D 45-165 um.
Exempel 28 2 g tvärbundna tiolhydroxipropylagarosgelpärlor, där tiolgruppen är skyddad genom 2-tiopyridylgrupper, Agaros- OCH2CH(0H)CH2SS-Pyridin (Tiopropylsepharose 6B från Pharma- cia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), omvandlades (akti- verades) till tiolformen, Agaros-OCH2CH(OH)CH2SH, i enlighet med den metod som beskrivits i Affinity Chromatography, principles and methods, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala Sverige 1979, sid 43. De aktiverade partiklarna tvättades med torr dimetylsulfoxid och suspenderades i 30 ml dimetylsulfoxid. 0,72 g av bisanhydriden av DTPA tillsattes och blandningen ska- kades i 16 tim. Partiklarna isolerades genom centrifugering och 50 ml destillerat vatten tillsattes. vatten 6 gånger suspenderades partiklarna i 100 ml destillerat Efter tvättning med vatten och pH-värdet justerades till 4,3. 0,11 g FeCl3-6H2O i 25 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justerades till 4 och blandningen rördes om i 20 min.
Partiklarna tvättades med 0,9 % (w/V) NaCl och destillerat Il' 10 15 20 25 30 35 27 465 908 1,4 g bruna partiklar innehållande 4,8 % (w/w) Fe 10,5. 1 '1 D 45-165 um. vatten. erhölls. wr SRRE 0,1 S' mm .
Exempel 29 Till 3 ml av en suspension av Agaros-OCH2CH(OH)CH2O- (CH2)4-OCHZCH(OH)CH2N(CH2COOH)2-gelpärlor (Chelating Sepharoseëš 6B från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) blandad med 10 ml fosfatbuffert, pH 5,8, sattes 0,40 g MnCl2-4H2O i 10 ml fosfatbuffert, pH 5,8, och blandningen skakades 1,5 tim vid pH 5,1. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grundligt med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 5o°c. (w/W) Mn er- hölls. När 30 mg av partiklar- na suspenderades i 5 ml glycerol : 2,13 ducerades Tl från 1926 ms till 567 ms (37OC, 10 MHz). 0,1 g vita partiklar innehållande 4,5 % Partiklarna sväller i vatten. vatten 1 : (v:v), re- Dav 40 um.
Exempel 30 35 ml av en suspension av Agaros-OCHZCH(OH)CH20(CH2)4- OCH2CH(OH)CH2N(CH2COOH)2-gelpärlor (Chelating Sepharose1C)6B från Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) späddes med 100 ml destillerat vatten. pH-värdet justerades till 4,5 och en lösning av 0,3 g GdCl3-6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes. pH-värdet justerades till 5,0 och suspensionen skakades i 30 min. tvättades grundligt med destillerat vatten och torkades i Partiklarna uppsamlades på ett filter, 1,7 g vita partiklar innehållande 5,5 % 15,6. SRRE 0,3 s'1 '1 vakuum vid 50°C. (w/w) Gd erhölls. Wr mM . D av 40 um.
Exempel 31 2,0 g cellulosapartiklar (sigmacellc) typ 20 från Sigma Chemical Company, St. Louis, USA) suspenderades i 100 ml des- tillerat vatten. 0,43 ml epiklorhydrin och 1,0 ml trietyl- amin tillsattes och suspensionen skakades i 24 tim vid rums- temperatur. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvätta- des på filtret med destillerat vatten och âtersuspenderades i 100 ml destillerat vatten. 3,0 g dietylentriamin tillsat- tes och suspensionen skakades i 24 tim vid rumstemperatur. 10 15 20 25 30 ' 28 465 908 Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades på filtret med destillerat vatten och âtersuspenderades i 100 ml destil- lerat vatten. 3,4 g bromättiksyra tillsattes, pH-värdet jus- terades till 9,5 och suspensionen skakades i 24 tim. Partik- larna uppsamlades pâ ett filter, tvättades på filtret med des- tillerat vatten, återsuspenderades i 100 ml destillerat vatten och pH-värdet justerades till 6,2. En lösning av 0,3 g FeCl 6H2O i 20 ml destillerat vatten tillsattes, pH-värdet justeri- des till 5,3 och suspensionen skakades 3 tim vid rumstempera- tur. Partiklarna uppsamlades på ett filter, tvättades grund- ligt med destillerat vatten och torkades i vakuum vid 50oC. 1,0 g bruna partiklar innehållande 1,0 % (w/w) Fe erhölls. wr 4,2. 1 '] SRRE 0,21 S' mm _ nav so um.
Exempel 32 0,328 g gadolinium (III)-DTPA-stärkelsegelpärlor fram- ställdes i enlighet med exempel 13 och suspenderades i 10 ml 0,9 % steril vattenlösning av NaCl. en 10 ml flaska. toniska suspensionen innehöll 4 mg Gd/ml.
Suspensionen fylldes i Framställningen gjordes aseptiskt. Den iso- Exempel 33 0,37 g gadolinium (III)-stärkelsegelpärlor framställdes i enlighet med exempel 17 och suspenderades i 10 ml 0,9 % vat- tenlösning av NaCl. Suspensionen fylldes i en 10 ml flaska och steriliserades. Suspensionen innehåller 1 mg Gd/ml.
Exempel 34 1,0 g järn (III)-cellulosapartiklar framställdes i enlig- het med exempel 31 och suspenderades i 100 ml destillerat vat- ten innehållande 50 g flytande sorbitol, ett konserverings- medel gå. och ett färgmedel _g_._s.
Suspensionen fylldes i en 100 ml flaska. innehöll 0,1 mg Fe/ml.
Suspensionen Exempel 35 Följande pulver blandades: 0,77 g gadolinium (III)- dextrangelpärlor framställda i enlighet med exempel 25, h 29 465 908 5 g sackaros och färgämne q.s. Pulvret fylldes i en 100 ml flaska. När 100 ml vatten tillsättes innehåller suspensio- nen slutligen 0,1 mg Gd/ml.
Claims (12)
1. 0 15 20 25 30 35 465 908 30 P A T E N T K R A V I1. Diagnosticeringsmedel innehållande åtminstone en icke-radio- aktiv paramagnetisk metall kemiskt bunden till en fysiologiskt tolererbar, hydroxylgrupphaltig makromolekylär produkt, k ä n n e t e c k n a ti av att nämnda makromolekylära produkt till vilken den paramagnetiska metallen är bunden, är vatteno- löslig och i partikelform och består av åtminstone ett polymert eller polymeriserat kolhydrat eller en polymeriserad socker- alkohol eller derivat därav.
2. Diagnosticeringsmedel enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t av att-den makromolekylära produkten är tvärbunden till ett tredimensionellt nätverk, som är olösligt men svällbart i vatten.
3. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 och 2 , k ä n n e t e c k n a t av att partiklarna i vattensvällt till- stånd innehåller 10-98, företrädesvis 15-95 vikt-% vatten.
4. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 3, k ä n n e t e c k n a t av att partiklarna i vattensvällt till- stånd har en partikelstorlek i området 0,01 - 1000/Am, före- trädesvis i området 0,1 - 100/4m. k ä n n e t e c k n a t
5. 25. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 4, av att den makromolekylära prnlukten är nedbrytbar i kroppen på ett djur, inklusive människa.
6. 6. Diagnosticeringsmedel enligt krav 5, k ä n n e t e c k - n a t av att den makromolekylära produkten är enzymatiskt ned- brytbar av hydrolaser, företrädesvis av' ü-amylas.
7. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 6, k ä n n e t e c k n a t av att den icke-radioaktiva paramag- netiska metallen är vald ur elementgruppen som har atomnummer 21-29, 42, 44 och 57-70, företrädesvis 24-29 och 62-69. v (ß 10 15 20 25 30 3' s 465 908
8. Diagnosticeringsmedel enligt krav 7, k ä n n e t e c k - n a t av att den icke-radioaktiva paramagnetiska metallen är gadolinium, erbium, europium, dysprosium, holmium, mangan, järn, nickel, krom eller koppar.
9. ; Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 8, 'k ä n n e t e c k n.a t av att den icke-radioaktiva paramag- netiska metallen är kemiskt bunden i den makromolekylära pro- dukten i form av ett kelatkomplex.
10. Diagnosticeringsmedel enligt krav 9, k ä nan e t e c k - n a t av att kelatkomplexet innehåller åtminstone två 5- eller 6-lediga ringar innehållande metallen, företrädesvis fyra till åtta 5- eller 6-lediga ringar.
11. Diagnosticeringsmedel enligt något av kraven 1 till 10, k ä n n e t e c k n a t av att den makromolekylära produkten är suspenderad i en fysiologiskt godtagbar vattenhaltig vätska.
12. Diagnosticeringsmedel enligt krav 11, k ä n n e t e c k - n a t av att den vattenhaltiga vätskan även innehåller visko- sitetsökande substanser och/eller substanser som reglerar det osmotiska trycket.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8405500A SE465908B (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Diagnosticeringspartiklar innehaallande en paramagnetisk metall |
| DE8585307738T DE3577185D1 (de) | 1984-11-01 | 1985-10-25 | Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon. |
| EP85307738A EP0184899B1 (en) | 1984-11-01 | 1985-10-25 | Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation |
| AT85307738T ATE52032T1 (de) | 1984-11-01 | 1985-10-25 | Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in ''in vivo'' nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon. |
| NO854349A NO169525C (no) | 1984-11-01 | 1985-10-31 | Diagnostisk preparat |
| DK500085A DK164486C (da) | 1984-11-01 | 1985-10-31 | Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies og anvendelse heraf til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik |
| US06/793,899 US4985233A (en) | 1984-11-01 | 1985-11-01 | A diagnostic agent containing a non-radioactive paramagnetic metal species in a macromolecular carrier |
| JP60244240A JPH0678246B2 (ja) | 1984-11-01 | 1985-11-01 | 診断用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8405500A SE465908B (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Diagnosticeringspartiklar innehaallande en paramagnetisk metall |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8405500D0 SE8405500D0 (sv) | 1984-11-01 |
| SE8405500L SE8405500L (sv) | 1986-05-02 |
| SE465908B true SE465908B (sv) | 1991-11-18 |
Family
ID=20357593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8405500A SE465908B (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Diagnosticeringspartiklar innehaallande en paramagnetisk metall |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SE (1) | SE465908B (sv) |
-
1984
- 1984-11-01 SE SE8405500A patent/SE465908B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8405500L (sv) | 1986-05-02 |
| SE8405500D0 (sv) | 1984-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4985233A (en) | A diagnostic agent containing a non-radioactive paramagnetic metal species in a macromolecular carrier | |
| EP0186947B1 (en) | Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation | |
| RU2081881C1 (ru) | Макромолекулярное парамагнитное соединение, способ получения макромолекулярного парамагнитного соединения, диагностическое контрастное средство, способ получения диагностического контрастного средства | |
| US6312664B1 (en) | Biodegradable contrast media for MR imaging | |
| Lee et al. | Modification of chitosan to improve its hypocholesterolemic capacity | |
| EP1764112B1 (en) | Method for preparing linear cyclodextrin copolymers | |
| JP5597396B2 (ja) | 葉酸修飾されたシクロデキストリン化合物、その製造方法、標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤、医薬組成物及び造影剤 | |
| US20100093662A1 (en) | Novel amphiphilic cyclodextrin derivatives | |
| CN101569751A (zh) | 肿瘤靶向非离子型的树状大分子磁共振成像造影剂 | |
| CN111643678B (zh) | 基于含巯基的两性离子多肽修饰的阿霉素衍生物、纳米胶束及其制备方法 | |
| CN109988314B (zh) | 一种超支化聚壳多糖及其制备方法和应用 | |
| ES2338558T3 (es) | Nuevos derivados de ciclodextrinas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en particular para la solubilizacion de sustancias farmacologicamente activas. | |
| Aoi et al. | Synthesis and assembly of novel chitin derivatives having amphiphilic polyoxazoline block copolymer as a side chain | |
| CN111281983A (zh) | 一种磁共振成像造影剂、其制备方法及应用 | |
| US6113880A (en) | Polyrotaxane derivatives for x-ray and nuclear magnetic resonance imaging | |
| Bost et al. | The hemolytic properties of chemically modified cyclodextrins | |
| CN117045825B (zh) | 一种pH刺激响应型的磁共振成像造影剂、其制法及应用 | |
| JP5144957B2 (ja) | 多分岐シクロデキストリン化合物、その製造方法、および標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤 | |
| SE465909B (sv) | Partikelformat diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall | |
| CN116444709B (zh) | 一种pH响应/高缓冲能力的高分子聚合物及其制备方法 | |
| Gonçalves et al. | Studies on the biodistribution of dextrin nanoparticles | |
| CN109942826B (zh) | 一种氧化还原响应超支化聚壳多糖及其制备方法和应用 | |
| CN108586637A (zh) | 一种醚胺化环糊精衍生物的合成方法 | |
| JPH09227600A (ja) | ポリペプチド主鎖を有する糖鎖高分子及びその包接化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8405500-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8405500-3 Format of ref document f/p: F |