SE526509C2 - Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd - Google Patents

Description

526 509 7 till kronisk bronkit och lungemfysem är cigarettrökning. Luftföroreningar och yrkesexponering kan även spela roll, speciellt när kombinerad med cigarettrökning. Ärftlighet orsakar även några emfysemfall beroende på antitrypsinbrist.

Kronisk bronkit orsakas av mukös överskottproduktion i lungorna som orsakar infektion, vilken i sin tur orsakar inflammation och svullnad, alltså fórträngning av bronkíalrören. Denna förträngning hämmar luftflödet in i och ut ur lungoma och orsakar andfåddhet. Tillståndet börjar vanligen med oregelbunden trakeobronkit, emellertid uppträder upprepade attacker tills rubbningen och dess symtom består kontinuerligt. Om lämnad obehandlad eller om patienten fortsätter att röka, kan kronisk bronkit leda till lungemfysem.

Administrering av astmaläkemedel via en oral inhalationsväg är idag mycket i fokus, på grund av erbjudna fördelar som snabb och förutsägbar igångsättning av verkan, kostnadseffektivitet och hög komfortnivä för användaren. lnhalatorer för torrt pulver (DPI) är speciellt intressanta som ett administreringsverktyg, jämfört med andra inhalatorer, på grund av den flexíbilitet de erbjuder i termer av nominellt dosomräde, dvs. mängden aktiv substans som kan administreras i en enda inhalation. Så långt har de flesta utvecklingssträvanden riktats mot att producera effektiva mediciner och formuleringar för specifika abnorma tillstånd och inte så mycket mot utveckling av uppmätning av kombinerade doser utformande metoder och en lämplig avlämningsanordning, dvs. inhalatom.

Vid inhalering av en kombinerad dos av torrt låkemedelspulver är det viktigt att erhålla per massa en stor finpartikelfraktion (FPF) av partiklar med en aerodynamisk storlek företrädesvis mindre än 5 pm i inandningsluften.

Majoriteten av större partiklar följer inte luftströmmen in i de många grenade luftvägama, utan fastnar i strupen och de övre luftvägarna. Det är inte ovanligt för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt att endast ha en effektivitet av 10 - 20 %, dvs. endast 110 - 20 % av den uppmätta dosens 526 509 “3 massa avlämnas verkligen som partiklar med en aerodynamisk storlek mindre än 5 pm. Eftersom de flesta läkemedel kan ha oönskade sidoeffekter, tex. steroider avlämnade till systemet, är det viktigt att hålla doseringen till användaren så exakt som möjligt och att konstruera avlämning, t. ex. en inhalator, sådant att effektiviteten blir mycket högre än 10_ - 20 %, och därmed minska den krävda mängden läkemedel i dosen. Vanliga allvarliga ogynnsamma effekter av kortikosteroider är osteoporos, tillväxtretardation, candidiasis och muskelskador. Vanliga allvarliga ogynnsamma effekter av betaZ-agonister, första valet bland bronkutvidgare, är darming, hjärtklappning, huvudvärk, yrsel och svalgirritation Forskning har under de senaste tio åren om andningsrubbningar, deras profylax och behandling, intressant visat avgörande att samtidig administrering av kombinationer av olika läkemedel kan för patienter väsentligt förbättra det kliniska tillståndet. Se till exempel National Heart, Lung, and Blood Institute "Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma" NIH publikation nr 97-4051, juli 1997, där en kombinerad användning av läkemedel med en långtidsverkande beta2-agonist och en kortikosteroid rekommenderas i många fall, varvid forrnoterol och budesonid _ nämns som exempel på substanser ur de två grupperna. Vid tidpunkten då dessa anvisningar sammanställdes fanns inga medicinska produkter tillgängliga som erbjöd omfattande kombinerad medicinering tillsammans med lämpliga administreringsverktyg, åtminstone inte för den amerikanska allmänheten. Den enda möjligheten vid tidpunkten var att kombinera genom att ordinerade två olika läkemedel, lämpligen för inhalation, ett från vardera gruppen och separata inhalatorer för administrering. Denna metod för behandling var väl känd för praktiserande läkare vid den tiden. Åtskilliga studier i mitten av 1990-talet har visat att genom att omfatta en kombinerad behandling har det varit möjligt att minska dosen av steroid jämfört med att använda steroiden som bakgrundsbehandling och en korttidsverkande beta2-agonist som undsättningsmedicin, förutom förbättring av lungfunktion och minska svårighet och frekvens av attacker av dyspné. 526 509 lf Till exempel, i Schweiz har patienter diagnostiserade med astma ordinerats FORADIL (formoterol, en bronkutvidgande substans) tillsammans med PULMICORT (budesonid, en anti-inflammatorisk steroid) sedan 1980-talet för behandling av deras astma. Tills nyligen har emellertid olika astmaläkemedel allmänt administrerats separat, i följd eller genom olika vågar, men inte i sammansättningar innefattande mer än en aktiv ingrediens. Det finns emellertid flertalet publicerade patentansökningar och beviljade patent som visar metoder för behandling av andningsrubbningar som astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) liksom farmakologiska sammansättningar av olika biologiska och kemiska substanser för detta ändamål, där kombinationerna erbjuder fördelar i behandlingen av dessa rubbningar. Se till exempel EP 0 416 950 Bl "Medicaments", EP O 416 951 Bl "Medicaments comprising salmeterol and fluticasone", EP O 613 337 Bl "New combination of formoterol and budesonid" WO98/ 15280 "New combination", WOO0/ 48587 "Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma", WO01/ 70198 Al "Stabilized dry powder formulations", WOO1 / 78737 A1 "Medical combinations comprising formoterol and budesonid", WO 01/ 78739 A1" Medical combinations comprising formoterol and fluticasone propionate", -WO Ol / 78745 A1 " Medical combinations comprising formoterol and fluticasone propionate", WO 02/ 28368 Al "New combination for the treatment of astma", WO 03/ 13547 A1 “Pharmaceutical composition comprising salmeterol and budesonid for the treatment of respiratory disorders". US 5,603,918 "Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol", US 6,433,027 "Medicament compositions based on tiotropium bromide and formoterol fumarate", US 2003/ 0096834 "Pharmaceutical compositions", WO 00/ 47200 "Compositions of formoterol and a tiotropium salt". De citerade dokumenten har emellertid att göra med syften vid formulering, bearbetning, Stabilisering och användning av blandningar av åtminstone två ingredienser. Blandningsförhällandena mellan aktiva ingredienser och sammansâttningar av dessa innefattande lämpliga bärare, lösningar och excipienter fokuseras allmänt pä, men inte i metoder för administrering eller anordningar för detta ändamål. 526 509 :r En gemensam nämnare för de citerade dokumenten är att de har som sitt första syfte att förenkla och förbättra astmaterapi för användaren. En enklare, administrering en eller två gånger dagligen, genom inhalation av välkända, väldokumenterade läkemedel, ett av dessa valt att rikta sig till symptom pä bronksammandragning och det andra att rikta sig till en underliggande inflammation av bronkema, har bevisats i klinisk testning resultera i hög användaraeceptans och tillmötesgående av en ordinerad doseringskur. Resultaten av denna terapi jämförs i många rapporter med terapi som använder endast det ena eller andra läkemedlet, ibland med ökade doseringar, eller jämfört med separata ordinationer av läkemedlen, men utan specifika instruktioner till användaren om hur att kombinera administreringen av de två läkemedlen för att erhålla bästa effekten.

Det kommer inte som någon överraskning för fackmannan att kombination av två väldokumenterade läkemedel skulle vara en god ide. De citerade dokumenten lär alla ut sammansättningar av en beta2-agonist, lämpligen ett långtidsverkande bronkutvidgande läkemedel med snabb igängsättning liksom formoterol, och en kortikosteroid, dvs. ett anti-inflammatoriskt medel t.ex. budesonid eller fluticasonpropionat, i blandningar som använder effektiva mängder av läkemedlen och varierande förhållanden mellan läkemedlen beroende på patientens tillstånd, ålder, kön etc. De visade uppfinningarna i de citerade dokumenten förlitar sig på existerande inhalatorer av typ MDI eller DPI för att göra jobbet att avlämna läkemedelblandningarna med användning av en enda inhalator.

Dokumenten lär också ut olika tekniker för att kombinera två läkemedel för att förenkla egenterapin för astrnatiker. De visade teknikema omfattar från blandning av läkemedlen på olika sätt till ett odelbart läkemedel till att tillhandahålla set sammansatta av separat förpackade doser för insättning i separata inhalatorer för separat, sekventiellt avlämnande av de valda läkemedlen. I det senare fallet är det svårt att se var förbättringen för användaren ligger. 52 6 5 0 9 C- lnget av de citerade dokumenten indikerar att den yrkade läkemedels- sammansättningen erbjuder en terapeutisk fördel, eller citerar kliniska studier som stöder sådana fördelar i jämförelse med separat, Sekventiell avlåmning av ekvivalenta aktiva läkemedel. Tvärtom, lär flertalet dokument ut att det inte finns någon terapeutisk skillnad mellan avlämning av de aktiva läkemedlen väsentligen samtidigt, sekventiellt eller separat.

Vidare diskuterar inget av de citerade dokumenten på djupet vikten av formulering av torra pulverläkemedel för inhalation, t.ex. de yrkade sarnmansättningania, så att man kommer till en optimal fördelning av aerodynamiska partikeldiametrar för optimala terapeutiska effekter av de valda läkemedlen. Det finns även ingen allmän rekommendation för en följd enligt vilken de olika låkemedelsdosema, om fysiskt separerade, skall avlämnas till en inhalerande användare, antagligen eftersom ett koncept med avlämning i en enda inhalation, doskombínationer sammansatta av separata, individuella doser av varje läkemedel är okänt i teknikens ståndpunkt. Likaledes är ett koncept praktiskt taget okänt i teknikens ståndpunkt för att skära ned kvantitetema av aktiva "ingredienser i de kombinerade doserna genom implementering av en jätteökning i effektivitet i den avlämnade doseringen genom införande av en förlängd dosavlämning.

Den föredragna utföringsformen av uppfmningarna i de citerade dokumenten är en blandning av de aktiva läkemedlen inbegripande metoder enligt teknikens ståndpunkt för preparering av kombinerade doser genom blandning av ingredienserna. Det är emellertid svårt att konsistent blanda. torra läkemedelspulver och valfria excipienter i en viss proportion.

Proportionerna i en sådan uppmätt kombinerad dos kan inte lätt kontrolleras på grund av förhållandet mellan läkemedel i en individuell, kombinerad dos beror signifikant på partikelkrafter som existerar i varje läkemedelspulver, mellan partiklar i olika läkemedel och mellan läkemedels- pulver och dosförpackningsmaterial. Följaktligen kan verkliga variationer i förhållandet mellan aktiva ingredienser från kombinerad till kombinerad dos 526 509 9- vara alltför stor, vilket orsakar allvarliga problem om en potent ingrediens avlämnas i en högre eller lägre mängd än förväntat.

Formoterol, en beta2-agonist, är en bronkutvidgare som har används med stor framgång under mer än 20 år vid behandling av astma. Det har visat sig vara ett långtidsverkande, potent läkemedel med snabb igångsåttning och är vitt använt i form av dess fumaratsalt. Olika enantiometrar av t.ex. formoterol existerar, RR, SS, SR och RS med ganska olika verkan som bronkutvidgare. Följaktligen måste den rekommenderade doseringen av formoterol justeras beroende på vilken enantiometer som föreligger och vilket förhållande i vilken som helst formulering av formoterol. Formoterol föredras av många astrnatiker eftersom en puff av läkemedlet tillhandahåller omedelbar lindring under en astmaattack. Fonnoterol som med alla beta2- agonister har ingen signifikant effekt på underliggande inflammation av bronkema. Budesonid ä andra sidan âr en anti-inflammatorisk kortikosteroid, vilken under de senaste tjugo åren har visat sig vara ett mycket framgångsrikt och potent läkemedel för att minska inflammation i näspassagen och bronkvävnad för att göra andningen lättare. Budesonid, liksom andra anti-inflammatoriska steroider har emellertid inte en omedelbar lindring för en person som lider av en astmaattack, men v läkemedlet kommer att hjälpa till att hantera inflammationen och minska påfrestningarna och antalet förvärranden, om regelbundet tagen.

Nationella hälsovårdsinstitutioner i de flesta länderna har varit sena att aktivt stöda användningen av kombinerad terapi under de tidigare dagarna på grund av ogrundad rädsla, som det visat sig, för negativa långvariga sidoeffekter av betaZ-agonisten, fastän under de senaste tio åren kombinerad behandling har listats som en öppen möjlighet för läkare vid behandling av astmapatienter. Följaktligen har den fulla potentialen inte realiserats för de uppenbara fördelarna, som kan uppnås vid en läkarkontrollerad terapi som använder en kombination av en bronkvidgare och ett anti-inflammatoriskt läkemedel för hantering av astma och COPD.

En anledning för långsamheten har varit en brist på förståelse bland 526 509 8” forskare och vetenskapsmän av de komplexa mekanismerna för luftvägssjukdomar. Idag, även om mycket återstår att lära sig om astma och COPD, har många kliniska försök visat avgörande att kombinationsterapi fungerar och tillhandahåller goda terapeutiska resultat för många astmatiker.

Följaktligen finns det ett behov för förbättringar avseende metoder för behandling av andningsrubbningar som använder kombinerade, konsistent uppmätta doser av formoterol och budesonid för koordinerad administrering genom inhalation.

SUMMERING Den föreliggande uppfinningen visar ett förfarande för administreringen genom inhalation av koordinerade uppmätta, kombinerade doser av fint uppdelade torra pulver av forrnoterol respektive budesonoid. Uppmätta kombinerade doser av medicinska torra pulver prepareras innefattande separat uppmätta depositioner av formoterol, inkluderande farmaceutiskt acceptabla salt, enantiometrar, racemiska isomerer, hydrater, lösningar eller blandning därav, samt budesonid, inkluderande farmaceutiskt acceptabla ~ salt, enantiometrar, racemiska isomerer, hydrater, lösningar eller blandning därav i lämpliga kvantíteter och förhållanden, valfritt inkluderande utspädare eller andra excipienter. "Formoterol" hänvisar härefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt och speciellt formoterolfumarat. "Budesonid" hänvisar härefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt och speciellt till ett fluticasonpropionat. På grund av potensen i respektive läkemedel kan det vara nödvändigt att späda ut de aktiva substansema formoterol (A) och budesolnid (B) med .användning av separat farmakologiskt acceptable spädare eller excipient för att säkerställa de korrekta mängderna liksom förhållandet mellan de aktiva substansema A och B i de utformade kombinerade doserna. De mycket små individuella kavitetema av aktiv substans A respektive B, kan snävt kontrolleras genom noggrann 526 509 a uppmätning av varje enhet av deponerat pulver A' respektive B' som utgör de kominerade doserna. Följaktligen utgör summan av de uppmätta enhetema de kombinerade dosernas uppmätta pulverkvantiteter.

En användare introducerar den medicinska doskombinationen som innefattar de separerade pulverenheterna av forrnoterol och budesonid i en anpassad inhalatoranordning för avgivande av de kombinerade dosema under loppet av en enda inhalation. Avgivande av de separerade enheterna av pulverdepositioner av formoterol och budesonid arrangeras att vara Sekventiell och lämpligen så att formoterol avlämnas först och budesonid kort därefter så att formoterol kan nå in i den perifera lungan för lokal absorption och snabb igängsättniiig, medan budesonid kan topiskt deponeras i centrala lungområdet för ha en lokal effekt med sä liten systemisk effekt som möjligt. De avgivna doserna är sammansatta av en hög andel deaggregerade fina partiklar av de valda respektive läkemedlen, även om partikelflödena lämpligen separeras i tid, varvid en avsedd profylaktisk, terapeutisk och psykologisk effekt uppnås hos användaren.

Vidare visas kombinerade doser av farmaceutiskt torrt pulver av formoterol och budesonid. Doserna är anpassade för inhalation, för profylax eller behandling av en användares andningsrubbningar. De farrnaceutiska kombinerade doserna av torrt pulver prepareras innefattande separata enheter av uppmätta depositioner av medicinskt effektiva kvantiteter av formoterol respektive budesonid, valfritt inkluderande spädare eller excipienter, där surnrnan av enheterna utgör de uppmätta pulverkvantiteterna i de farmaceutiska kombinerade dosema lämplig att introduceras en anpassad inhalatoranordning.

Föreliggande förfarande fastställs genom det oberoende kravet 1, 12 och de beroende kraven 2 till 6 och 13, och farmaceutriska kombinerade doser fastställs av det oberoende kravet 7 och de beroende kraven 8 till 11. 526 509 l KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppfinningen tillsammans med ytterligare ändamål och fördelar med denna kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning låst tillsammans med de bifogade ritningarna, i vilka: FIG. 1 FIG. 2 FIG. 3 FIG. 4 FIG. 5 FIG. 6 FIG. 7 illustrerar sett uppifrån och från sidan en första utföringsforrn av kombinerade doser som innefattar två låkemedelsenheter depone- rade i separata avdelningar på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en andra utföringsform av kombinerade doser som innefattar tre låkemedelsenheter depone- rade i separata avdelningar på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en tredje utföringsform av kombinerade doser som innefattar två parallella låkemedelsenheter deponerade på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en fjärde utföringsform av kombinerade doser som innefattar flera låkemedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en femte utföringsform av kombinerade doser som innefattar fyra läkernedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjätte utföringsforrn av kombinerade doser som innefattar två parallella låkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra på en dosbådd, p illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjunde utföringsform av kombinerade doser som innefattar två låkemedelsenheter depone- rade ovanpå varandra på en dosbådd, men separerade genom en deponerad excipientenhet, FIG. 8 FIG. 9 FIG. 10a FIG. 10b illustrerar sett uppifrån och från sidan en annan utföringsform av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter separat deponerade på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan ännu en annan utförings- form av kombinerade doser som innefattar tvâ läkemedelsenheter separat deponerade på en dosbädd, men med någon grad av överlappning, illustrerar i en genomskârningsvy ett exempel kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbâdd och nåraliggande de kombinerade doserna ett sugrör i ett utgångsläge innan de kombinerade doserna frigörs, illustrerar i en genomskämingsvy ett exempel på kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbädd och näraliggande de kombinerade doserna ett sugrör i relativ rörelse somsuger upp pulverpartiklarna som skall spridas i luftströmmen.

DET ALJERAD »BESKRIVNING Den föreliggande uppfinningen visar en ny kombination av aktiva astmaläkemedel innefattande två koordinerade uppmätta kombinerade doser av läkemedlen formoterol, speciellt formoterolfumarat, och budesonid. I ett ytterligare syfte visar uppfinningen ett nytt terapeutiskt förfarande för att behandla andningsrubbningar som astma genom avlåmnande av sådana koordinerade doskombinationer via en inhalatíonsväg till en användare av en inhalator för torrt pulver (DPI). "Astma" används i detta dokument som en ' generisk term för de olika andningsrubbningarna kända inom det medicinska området. 5 2 6 5 0 9 IQ I sammanhanget med denna ansökning definieras ordet "läkemedel" som en farmakologisk substans som innefattar åtminstone en kemiskt eller biologiskt aktiv beståndsdel. Vidare kan ett läkemedel existera i en ren form av en eller flera rena aktiva beståndsdelar, eller kan ett läkemedel vara en sammansättning som innefattar en eller flera aktiva beståndsdelar, valfritt formulerade tillsammans med andra substanser, t. ex. förstärkare, bärare, spädare eller excipienter. Härefter används "excipient" för att beskriva vilken ' som helst kemisk eller biologisk substans blandad med en ren aktiv beståndsdel av vilken som helst anledning. I detta dokument diskuteras endast läkemedel i torr pulverforrn. Formoterol respektive budesonid är i detta dokument generiska termer för de respektive aktiva kemiska substanserna inkluderande farmaceutiskt acceptabla salter, enantiomerer, racemiska isomerer, lösningar eller blandningar därav, vilka har en önskad, i specifik, farmakologisk och terapeutisk effekt.

En "dosbädd" definieras härefter som ett element i stånd att härbärgera uppmätta kombinerade doser innefattande en eller flera enheter av torra pulver, där doskombinationen är avsedd för avlämning till en användare av en DPI i en enda inhalation av användaren. Olika typer av farmaceutiska blisterförpackningar eller kapslar inkluderas i termen "dosbädd". I den föreliggande uppfinningen innefattar en doskombination för behandling av astma uppmätta deponerade enheter av fonnoterol respektive budesonid i valfritt inkluderande excipienter. Dosbädden kan uppdelas i flertalet områden eller inkludera två avdelningar, dvs. kaviteter av lämplig volym, avsedda för deponerade enheter av torra pulver av formoteril respektive budesonid. I en föredragen utföringsforrn är de kombinerade doserna packade för ett kontinuerligt förlängt avgivande, dvs. avgivningsperioden för de kombinerade doserna är i ett område 0,01 till 6 sekunder, vanligen i ett område 0,1 till 2 sekunder, varvid avgivandet sker någon gång under loppet av en inhalation, som styrts genom en ändamålsenligt konstruerad DPI, anpassad för administrering av kombinerade doser. Fördelaktigt anammar en sådan DPI ett lufthyvelförfarande med gradvis aerosolisering av de kombinerade doserna genom att introducera en relativ rörelse mellan ett 526 509 13 luftsugande sugrör och pulverdoserna. Fördelar med ett förlängt avgivande av en dos för inhalation visas i vårt amerikanska patent US 6,57l,7 93 Bl i(WO02 / 24264 Al) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

En föredragen utföringsform av uppmätta kombinerade doser använder en dosbädd uppdelad i åtminstone två separata avdelningar, där varje avdelning är avsedd för en uppmätt deposition av ett specifikt astmaläkemedel, i detta fall formoterol respektive budesonid. Varje avdelning som innehåller en uppmätt enhet av ett läkemedelspulver kan sedan förseglas, t.ex. genom folie, så att de olika läkemedlen i de olika avdelningarna på dosbädden inte kan växelverka på något sätt och inte kan kontamineras av främmande substanser eller fukt. Alternativt kan en gemensam folie innesluta båda avdelningama, och tätning mellan avdelningar kan utelämnas om individuell tätning inte är ett GMP eller medicinskt krav. En dosbäddsbärare anlitas normalt för att bära åtminstone en dosbädd laddad med en kombinerade doser, varvid dosbäddsbäraren kan sättas in i en DPI för administrering av de kombinerade dosema, t.ex. sekventiellt, till en användare i behov av behandling. En lämplig bärare av kombinerade doser visas i vårt amerikanska patent US 6,622,723 Bl (WOOl/ 34233 Al) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. En dosbädd kan emellertid konstrueras att verka som en bärare avsedd för direkt insättning i en DPI. En lämplig DPI för ett kontinuerligt, förlängt dosavlämnande visas i värt amerikanska patent US V 6,422,236 Bl, vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Om fullständig fysisk separation av de deponerade enheterna av de! två läkemedlen som bildar doskombinationen inte krävs, utan någon grad av överlappning eller blandning är acceptabel ur fysisk, kemisk och medicinsk synpunkt, då kan andra metoder för separering av de deponerade enheterna implementeras. Beroende påvílken grad av blandning som tillåts eller i vissa fall även önskas, måste olika sätt för separering av läkemedelsenheter 526 509 1"! införas. Till exempel kan dosbädden använda separata fördjupningar där olika pulver skall deponeras, men platta målområden för separata depositioner i ett enda plan på dosbädden är likaledes möjliga. I en annan utföringsform deponeras de två läkemedlen sekventiellt punktvis eller strångvis på två målområden på dosbädden. Om nödvändigt, för att stoppa kemisk eller biologisk växelverkan eller upplösning orsakad av, till exempel, att närliggande läkemedelspulver är oförenliga, kan en biologiskt acceptabel neutral substans som kolhydrater, t.ex. glukos eller laktos deponeras mellan de närliggande låkemedelsenhetema. När de kombinerade dosenheterna fullständigt har utformats tätas de vanligen från inträngning av smuts och fukt genom en folie som täcker hela dosbädden. Ett förfarande för att deponera mikrogram- och milligrainkvantiteter av torra pulver med användning av elektrisk fältteknologi visas i vårt amerikanska patent US 6,592,93O B2 vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning Bildande av en doskombination som innefattar två läkemedel i separata torra pulverformuleringar kan göras på olika sätt, som är kända enligt teknikens ståndpunkt. Uppfinningen visar att de fint uppdelade pulvren som skall inkluderas i doskombinationen, t.ex. formoterol respektive budesonid, inte behöver blandas eller bearbetas tillsammans före dosutfonnningen och skall verkligen hållas separerade under dosutforrnningen liksom efter att de respektive enheterna i doskombinationen har utformats och förseglats.

Läkemedelsenheterna i doskombinationen hålls alltså separerade på dosbädden genom lämpliga metoder som beskrivits i det föregående, till dess doskombinationen skall avlämnas via en inhalationsvâg till en användare, och därmed lämpligen avlâmnas i följd, separerade i tid och därför inte sammanblandade i den inhalerade luften som lämnar munstycket i denna DPI.

Den föreliggande uppfinningen erbjuder inherent tíllverkningsfördelar i jämförelse med metoder enligt teknikens ståndpunkt, som grundar sig på blandning av de aktiva ingredienserna i bulkkvantiteter, i allmänhet 526 509 /rsf inkluderande utspådare och/ eller bärare innan dosema utformas.

Konsekvensen av detta blandningssteg i tillverkningsprocessen, förutom de regulatoriska problemen att fastställa blandningen som sådan, är att många olika blandningar av mixturer måste göras och veriñeras för att tillhandahålla de riktiga förhållandena mellan de aktiva ingrediensema för att motsvara givna terapeutiska krav, eftersom olika patienter behöver olika förhållanden, förutom korrekta kvantiteter. Bortsett från problemet att verifiera en blandning i bulkkvantitet, förutom problemet att verifiera det verkliga förhållandet mellan ingredienserna i varje individuell dos, är en ytterligare konsekvens av blandningssteget, den extra tid som krävs för produktion, lagring och verifiering av blandningen före och under dosutformníngsprocessen. Även att ta i beaktande är omständigheten att det inte år ovanligt för aktiva substanser att ha en begränsad period av I stabilitet, vilken ofta till och med är kortare vid blandning med andra aktiva ingredienser.

Den föreliggande uppfinningen undviker alla dessa problem, eftersom de aktiva ingredienserna hålls separata, valfritt i en blandning med excipienqer), hela vågen genom dostillverkningsprocessen, och de facto, under förpackning, distribution och lagring fram tills ögonblicket när användaren har introducerat doskombinationen in i en inhalator och börjar inhalera. Vidare representerar förhållandet mellan de aktiva ingredienserna inget problem, eftersom det är ett resultat av de uppmätta doskvantiteterna av respektive aktiv ingrediens som utgör doskombinationen. Även om läkemedelsenheterna i de kombinerade doserna är separerade på i dosbädden tills doserna skall avlärnnas genom en DPI, är det perfekt möjligt i enlighet med alternativa utföringsforrner av uppfinningen att suga upp doserna mer eller mindre blandade i inandningsluften under inhalation. I ett syfte kan pulverenhetema i de kombinerade doserna av formoterol och budesonid sugas upp samtidigt, delvis eller fullständigt. Graden. av blandning av de avlämnade pulvren som lämnar munstycket i denna DPI kan variera mellan 0 och 100 % beroende delvis på konstruktionen av denna 526 509 DPI och dess uppsugningssystem, delvis på de fysiska relativa lägena mellan deponerade pulverenheter på dosbädden och delvis på förhållandet mellan dosbådden och uppsugningssystemet. Om till exempel budesonid är deponerat först på en dosbädd och formoterol sedan är deponerat ovanpå. budesonid kommer pulvren blandas praktiskt taget till 100 % i luften när de sugs upp.

I ett annat syfte kan pulverenhetema i kombinationen av doser sugas upp sekventiellt. t.ex. om pulverenheterna åtkoms en i taget av uppsugnings- _ systemet i denna DPI under loppet av en enda inhalation. Naturligtvis, i det fallet, kommer ingen blandning av pulvren att ske, eftersom avlämningen av doserna i inandningsluften kommer att vara sekventiellt separerad i tid. l ett tredje syfte, genom att välja ett mönster av fysiska lägen och utsträckningar i utrymmet för de deponerade pulverenhetema vid utformandet av doserna, kommer det vara möjligt att skräddarsy avlåmningen av pulvren i doserna så att läkemedelpulvren blir sammanblandade i inandningsluften i en vald grad mellan O och 100 %.

Förfaranden för dosutforrnning inkluderar konventionell mass- eller volumetrisk mätning och anordningar och maskinutrustning väl känd för den farmaceutiska industrin för fyllning av till exempel blisterförpackningar.

Se även det europeiska patentet EP 0 319 131 Bl och det amerikanska patentet US 5,l87,921 för exempel på teknikens ståndpunkt i volumetriska och/ eller massametoder samt anordningar för att producera doser med läkemedel i pulverform. Elektrostatiska utformningsmetoder kan även användas. till exempel som visat i de amerikanska patenten US 6,007,630 och 5,699,649. Vilken som helst lämplig metod i stånd att producera mätta mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulverläkemedel kan använ- das. Även fullständigt olika metoder kan tillämpas för att passa de olika läkemedlen valda att vara en del av doskombinationen som skall produceras.

En dos kan hålla ihop i en mer eller mindre porös enhet genom verkan av van der Waalskrafter, elektrostatiska krafter, elektriska krafter, kapillära 526)509 krafter etc. som växelverkar mellan partiklar och partikelaggregat och bärarmaterialet.

Total massa i kombinerade doser i enlighet med den föreliggande uppfinningen är typiskt i ett område från 5 iig till 5mg, men kan utsträcka sig till 50 mg. Oavsett vilken utformnings- och fyllningsmetod som används för ett speciellt läkemedel, är det viktigt under dosutformning att säkerställa att valda läkemedel individuellt uppmäts och deponeras på sina respektive målomräden eller avdelningar pä dosbädden. Målorrirådena eller avdel- ningarna på dosbädden, vilka förenas att hålla kombinerade doser, kan vara av samma storlek eller olika storlekar. Avdelningar-nas form styrs av fysiska begränsningar definierade av typen av använd dosbädd. Som ett exempel är en föredragen typ av dosbädd en utsträckt remsa av ett biologiskt acceptabelt, neutralt material, t.ex. plast eller metall, mellan 5 och 50 mm lång och mellan 1 och 10 mm bred. Remsan är vidare uppdelad i separata v målomräden eller avdelningar anordnade längs den utsträckta remsans längd. Dosbädden eller, om nödvändigt varje avdelning, tar emot en individuell försegling, till exempel i form av en folie, i ett steg omedelbart påföljande dosutformningen.

En fördel med den föreliggande 'uppfinningen är den att formoterol och budesonid väljs på sina egna meriter för medtagande i en doskombination, oberoende av huruvida respektive formuleringar är förenliga med varandra.

Följaktligen kan den regulatoriska processen före introduktion av en doskombination av tex; formaterolfumarat och budesonid på marknaden drastiskt förenklas. En annat syfte med uppfinningen är användningen av den långtidsverkande antikolinergiska bronkutvidgaren tiotropium i stället för en långtidsverkande betaZ-agonist därmed eliminerande de ogynnsamma effektema av den senare, inkluderande möjlig risk för dödfall i en astmaattack, varvid den enda kompromissen är de minimala sidoeffekterna av tiotropium. Ännu en annan fördel med uppfinningen är möjligheten att använda ren potentap substanser av formoterol och budesonid för medtagande i de kombinerade doserna, utan några inkluderade excipienter. 52epso9 if Tabell 1. Typiska doseringar av formoterol respektive budesonid vid astmaterapi Aktiv läkemedels- Avlämnad doserings- Avlämnad doserings- beståndsdel område per dos (ng) område per dag för VUXna (ng) formoterol 1-50 1- 100 budesonid 20- 1600 20-4800 Kombinerade doser avsedda för administrering i en enda inhalation, antingen oregelbundet när behov uppstår, eller mer typiskt som en del av en daglig hanteringsregim. Antalet kombinerade doser administrerade regelbundet kan variera betydligt beroende på typen av rubbning. Optimala doseringar av forrnoterol respektive budesonid för förhindrande eller behandling av andningsrubbningar kan fastställas av fackrnannen, och kommer att variera med deras respektive potens och framskridandet av sjukdomssituationen. Vidare, bestämmer faktorer associerade med individen som undergår behandling korrekta doser, såsom ålder, vikt, kön etc.

Beroende på vad som utgör korrekta doser per dag och antalet planerade administreringar per dag, kan de korrekta depositionerna per massa för de valda läkemedlen beräknas, så att uppmätta depositioner av varje läkemedelsenhet som skall inkluderas i den uppmätta doskombinationen kan produceras i ett dosutformningssteg. Vid beräkning av en korrekt nominell deposition av massa för varje läkemedelsenhet måste tas med i i a beräkningen finpartikelfraktionen, dvs. partiklar som har en aerodynamisk massmediandiameter (MMAD) mindre än 5 pm, per enhet av den aktuella avlärrmade dosen. Som diskuterat i det föregående skiljer sig effektiviteten för inhalatorer väsentligt och det är alltså viktigt att inkludera den förväntade effektiviteten för den valda inhalatorn i beräkningen av en lämplig nominell massa i den deponerade enheten eller de deponerade enheterna.

Vad som utgör lämpliga mängder av de två läkemedlen och de respektive optimala massorna för formoterol respektive budesonid beror på faktorer beskrivna i det föregående, men allmänt skall. den inhalerade formoterolmassan, t.ex. 'i form av forrnoterolfumarat, per dos vara i ett 526 509 /L7 område från 1 till 50 pg, lämpligen mellan 2 till 40 pg och inhalerad budesonid per dos i ett område från 20 till 1600 pg , lämpligen mellan 40 till 1000 tig.

Det finns allmänt ett medicinskt behov att rikta avgivandet, dvs. depositionen, av inhalerade doser av ett läkemedel till optimalt ställe för verkan, där den terapeutiska effekten är den bästa möjliga i luftvägarna eller lungoma, inkluderande den djupa lungan, antingen för en topisk effekt eller för en systemisk effekt. Åter till fallet i fråga, är det naturligtvis önskvärt att kontrollera depositionen av de kombinerade doserna av formoterol och budesonid till deras föredragna verkningsplatser i lungan för att få högsta möjliga totala effektivitet för vaije dos med minimum av ogynnsamma sidoeffekter. Aerodynamisk partikelstorlek är en viktigaste faktor som stort påverkar var lungpartikeldepositionen är trolig att ske. Ur målomrädessynpunkt är det därför önskvärt att skräddarsy de fysikaliska forrnuleringarna av respektive läkemedelpulver i doskombinationen på sådant sätt att de resulterar i en fördelaktig aerodynamisk partikel- storleksfördelning per massa i den avlämnade dosen. Den föreliggande uppfinningen gör det möjligt att avlämna de kombinerade doserna, sålunda formulerade, till målområdena för verkan.

För bästa prestanda, skall AD (aerodynainisk diameter) för budesonid som avlânmad skall vara i ett område från 2 till 8 pm för en central lungdeposition, medan AD för formoterol som avlämnad skall vara i ett område från 1 till 5 iim för en deposition i den perifera lungan.

En annan omständighet att ta i beaktande är ordningsföljden för avlämning för de kombinerade doserna enligt den föreliggande uppfinningen. Den första t luften som sugs in av en person som inhalerar när djupt in i den perifera lungan och luft som sugs in därefter fyller gradvis upp lungoma. Vad detta betyder allmänt är att pulver avsedda för en perifer lungdeposition skall inhaleras tidigt i inhalationscykeln för att maximera deponeringen i detta område, och pulver avsett för en central lungdeposition skall inhaleras något s26ßso9 senare under cykeln för att maximera deposition i den centrala lungan.

Eftersom tillgängliga data föreslår att formoterol lämpligen deponeras i det perifera lungområdet och budesonid i det centrala lungområdet skall en dos av formoterol vara den första att sugas upp följt av en dos av budesonid.

Under förutsättning att en anpassad DPI finns tillgänglig för en Sekventiell avgivning av den kombinerade dosen under loppet av en enda inhalation, vederlägger den föreliggande uppfinningen teknikens ståndpunkt och hävdar att Sekventiell avgivning av kombinerade doser, dvs. en dos av forrnoterol först följd av en dos av budesonid därefter, är att föredra jämfört med en samtidig avgivning, t.ex. doskombination i formen av en blandning. Jämfört med teknikens ståndpunkt presenterar den föreliggande uppfinningen en definitiv fördel avseende avgiven doseffektivitet och fördelar för användaren.

Föreliggande uppfinning tar användning beprövade pulverformuleringar av formoterol och budesonid, speciellt formoterolfumarat och budesonid, fint uppdelade och anpassade för separat deposition på en gemensam dosbäddsbärare, normalt med ingen blandning av de två aktiva substansema. Kombinerade doser sålunda utformade kan introduceras i en anpassad inhalator för torrt pulver (DPI) så att läkemedelsenheterna som utgör de kombinerade doserna kan aerosoliseras och avlärrmas i inandningsluften under loppet av en användares enda inhalation genom en DPI. Att hålla de olika deponerade läkemedelsenheterna separerade i enlighet med 'uppfinningen kan minska investeringen i tid och resurser nödvändig för att få de kombinerade doserna godkända av de relevanta regulatoriska myndigheterna och släppta till de respektive marknaderna. Till exempel kommer ingen tillagd substans behövas och ingen provning för att bevisa att en tillagd substans är ofarlig behöver utföras.

Den föreliggande uppfmningen skiljer sig från inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt och relaterade kombinerade dosavgivningsmetoder genom att tillhandahålla doskombinationer som innefattar två koordinerade, indivi- duellt beprövade astmaläkemedel i form av separat deponerade enheter på en dosbâdd. De kombinerade doserna är därför inte en enda samman- sättning av astmaläkemedel som utgör en enda fysisk enhet. Uppfinningen visar kombinerade doser som innefattar åtminstone två koordinerade fysiska läkemedelsenheter laddade på en gemensam dosbäddsbärare med ett syfte att tillhandahålla effektivare behandling vid astma. Insatt i en anpassad DPI, kommer de kombinerade doserna aerosoliseras under en enda inhalation av en användare. Lämplígen kommer enheterna i doskombinationen av formoterol och budesonid att avlämnas sekventiellt eller valfritt mer eller mindre samtidigt in i inandningsluften. Huruvida de kombinerade doserna av läkemedel aerosoliseras sekventiellt eller samtidigt beror på den fysiska formen av doskombinationen, dvs. hur de deponerade läkemedlen är relaterade till varandra, och på typen av inhalator som används för att administrera de kombinerade doserna.

Det är uppenbart att en inhalator, vilken ögonblickligen utsätter allt pulver i doskombinationen för en luftjetström kommer att aerosolisera de aggregerade depositionema mer eller mindre samtidigt, medan läkemedelspulvren, fortfarande mer eller mindre agglomererade, blandas in i luften som lämnar munstycket. I motsats, en inhalator som utsätter de kombinerade doserna för en jetström gradvis likt en rörlig tornado som. angriper ett majsfält bit för bit, attackerar därmed inte alla enheterna i de kombinerade doserna ögonblickligen, utan kan aerosolisera enheterna i de kombinerade doserna gradvis över tid. Ett syfte med uppfinningen är att erbjuda bättre kontroll av dosfrigöring och möjliggöra en förlängning av dosavgivningen för att alstra en hög finpartikelfraktion (FPF) i de avgivna kombinerade doserna. Ett annat syfte med uppfinningen är att uppnå ett högt förhållande i avgivna kombinerade doser relativt uppmätta kombi- nerade doser. Även om det år möjligt att framgångsrikt tillämpa uppfinningen på ínhalatorer enligt teknikens ståndpunkt tenderar dessa att avlämna de kombinerade doserna mer eller mindre blandade under alltför kort tid, vilket resulterar i dåligt FPF-tal och låg effektivitet. Å andra sidan är en gradvis, väl tidsanpassad, Sekventiell avgivning av doskombinationen möjlig med användning av en ny inhalatorkonstruktion där en relativ rörelse introduceras mellan de kombinerade doserna och ett sugrör genom vilket 526 509 21 inandningsluftflödet kanaliseras. Detta arrangemang utnyttjar användarens inhalationsförsök för att aerosolisera de kombinerade doserna gradvis under en förlängd period, som alltså använder kraften i sugningen mer effektivt och eliminerar i de flesta fall ett behov av yttre kraft för att aerosolisera de kombinerade doserna.

En pulverlufthyvelmetod används fördelaktigt för att aerosolisera läke- medelspulverenheterna i de kombinerade dosema, varvid lufthyveln tillhandahåller deaggregering och spridning till luft av de fint uppdelade läkemedelspulvren. Vid användning av ett försök att suga luft genom ett munstycke i en inhalator, varvid munstycket är kopplat till ett sugrör, deaggregeras gradvis partiklarna i de deponerade läkemedelspulvren, som orts tillgängliga för sugrörets inlopp, och sprids in i en luftström som går in i sugröret. Den gradvisa deaggregationen och spridningen alstras genom de höga skärkrafterna i den strömmande luften i samband med en relativ rörelse introducerad mellan sugröret och pulverenheterna i de kombinerade doserna. I en föredragen utföringsforrn är läkemedelspulvren deponerade på en dosbädd, så att pulverdepositionerna upptar en area av lika eller större storlek än arean för sugrörets inlopp. Sugröret är lämpligen placerat utanför depositionsarean, och inte åtkommande pulvret genom den relativa rörelsen förrän luftströmmen in i sugröret, skapad genom en pålagd sugning, har passerat en tröskelflödeshastighet. Samtidigt med päläggandet av sugningen eller kort därefter kommer den relativa rörelsen börja så att sugröret gradvis passerar över pulverenhetema som utgör de kombinerade doserna. Luften som med hög hastighet gär in i sugrörets inlopp erbjuder mycket av skärande påfrestning och tröghetsenergi när den flödande luften träffar framkanten av låkemedelsenheternas gränskontur, den ena efter den andra.

Denna pulverlufthyvelmetod skapad genom den skärande päfrestningen och trögheten i luftströmmen är så kraftfull att partiklarna i partikelaggregaten i pulvret närliggande inloppet av det rörliga sugröret frigörs, deaggregeras i en mycket hög grad liksom sprids och därefter infångas i den skapade luftströmmen som går genom sugröret. Om låkemedelsdepositionerna har orts i separata avdelningar på dosbädden och individuellt förseglats, dä 526 509 23 måste uppenbarligen avdelningarna först öppnas upp så att sugröret kan åtkomma de deponerade pulverenheterna i varje avdelning när sugning påförs. Naturligtvis är detta också sant om depositionerna delar en gemensam förseglig utan individuell förseglig för varje deposition. Ett arrangemang för att skära folie visas i vår svenska patentpublikation SE 517 227 C2 (WOO2 / 24266 A1), vilken härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet 'som hänvisning. Beroende på hur enheterna är utlagda på dosbädden, kommer sugröret antingen suga upp pulverenheterna sekventiellt eller i parallell eller i någon serie/ parallell kombination.

Den föreliggande uppfinningen förbättrar effektiviteten för dosavgivning av forrnoterol/ budesonid jämfört med de bäst säljande inhalatorerna på markanden idag med åtminstone en faktor 2 och typiskt 2,5. Detta åstadkoms genom höjning av FPF < 5 pm i den avgivna dosen till mer än 40 %, lämpligen mer än 50 % per massa, jämfört med typiskt mindre än 30 % för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt. Innebörden av denna omfattande förbättring är betydligt mindre ogynnsamma reaktioner hos användare, även i avseendet att eliminera risken för dödsfall, på grund av höga doser av betaQ-agonister eller kortikosteroider systemiskt eller ifel delar av luftvägarna.

Alltså förbättras kvaliteten på avgivet astrnaläkemedel dramatiskt jämßrt med prestanda enligt teknikens ståndpunkt, vilket leder till viktiga framsteg v i avlämnadet av en majoritet av fina partiklar av astmaläkemedlen i de kombinerade doserna till det avsedda målområdet eller områdena i användarens luftvägar och lungor med mycket liten förlust av partiklar som stannar i strupen och de övre luftvägarna. Administrering av astmaläke- medelskombinationer i enlighet med den föreliggande uppfinningen har en mycket positiv terapeutisk effekt ur en medicinsk, psykologisk och social synpunkt hos en användare i behov av astmabehandling med en koordinerad kombination av formoterol och budesonid. 526 509 w Detalierad beskrivnirgav ritningarna Med hänvisning till hänvisningssiffrorna 1 - 100 i ritningarna i vilka lika siffror indikerar lika element igenom flertalet vyer av tio olika utföringsformer av kombinerade doser som innefattar åtminstone två deponerade enheter av två läkemedel på en dosbädd som illustreras i figurema 1 - 10 visade här som icke begränsande exempel.

Figur 1 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika deponerade läkemedelsenheter, 1 och 2, i separata avdelningar 21 och 22 på en dosbådd 20, varvid avdelningarna kan vara kapslar eller i blisterförpackningar eller utningar i dosbådden. En individuell försegling 13 av varje avdelning garanterar att läkemedlen inte kan kontarnineras genom främmande materia eller av varandra. De illustrerade depositionerna är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker under en enda inhalation.

Figur 2 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar tre olika läkemedelsenheter, 1, 2 och 3, i separata avdelningar 21, 22 och 23 liknande ñgulr 1, men anordnade under dosbådden 20. Förutom ett skilt' arrangemang med avdelningar på dosbådden 20 och de respektive förseg- lingarna 13, är huvudskillnaden mellan figur 1 och figur 2 att enhet 3 består av läkemedlet från enhet 2. Det är alltså möjligt att inte endast administrera två läkemedel, utan också att sammansatta doskombinationer av två läkemedel med ett mycket stort massförhàllande mellan dessa. De illustrerade depositionerna är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker genom en enda inhalation.

Figur 3 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, utlagda i parallella remsor på separata målområden 11 respektive 12 på dosbådden 20. En gemensam skyddande folie 13 skyddar läkemedlen i doskombinationen från att kontamineras av främmande materia. De illustrerade enheterna år avsedda för en fullt samtidig avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation. 526 509 25' Figur 4 illustrerar kombinerade doser 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, vart och ett innefattande flertalet deponerade enheter separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enheterna år utlagda i en sträng av punkter på ett målområde 11 på en dosbädd 20. Enheterna delar en gemensam försegling 13.

Doskombinationen är avsedd för en Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedels- och excipientenheter, varvid avgivningen sker under en inhalation. Depositionerna av excipient hjälper till att minimera oavsedd blandning av läkemedlen. Om viss blandning av läkemedlen kan accepteras, då kan excipientenheterna helt utelämnas. Doskombinationer sammansatta av prickenheter kan naturligtvis innefatta fler läkemedel än två.

Massfórhållandet mellan läkemedelsdoser kan lätt sättas genom kontroll av förhållandet mellan antalet punkter per läkemedel i kombination med storleken för de respektive prickenhetema i termer av deponerad massa.

Naturligtvis behöver prickenhetema inte nödvändigtvis vara cirkulära till formen, de kan få en utsträckt eller elliptisk form beroende på vilka typer av metod för kombineringen av doser som används.

Figur 5 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar deponerade enheter av upp till fyra olika läkemedel, 1, 2, 4, och 5, separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enheterna är utlagda i två parallella grupper om två enheter per grupp i uppradade remsor på ett gemensamt målområde 11 på en dosbädd 20. De deponerade enheterna delar en gemensam försegling 13. Deponerade enheter av excipient hjälper till att minimera oavsedd växelverkan mellan läkemedels- doserna. De kombinerade doserna är avsedda för en kombinerad parallell /samtidig och Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedelsdoser, varvid avgivningen sker under en enda inhalation.

Figur 6 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika i läkemedelsenheter, 1 och 2, var och en innefattande en remsa av deponerat pulver, läkemedel 1 deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och läkemedel 2 deponerat ovanpå enheten av läkemedel 1. Denna metod med 526 509 26 utformning av en kombination av doser är ett alternativ till de tidigare visade och kan användas när en viss nivå av växelverkan mellan läkemedlen kan tolereras.

Figur 7 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkcmedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, vardera innefattande en remsa av deponerat pulver. Läkemedel 1 år deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och excipient 3 är deponerad ovanpå läkemedel 1 för att isolera läkemedel 1 från en deposition av läkemedel 2 ovanpå den deponerade enheten av excipient 3.

Figur 8 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika låkemedelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men separat utlagda på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade enheterna år avsedda för en Sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en inhalation.

Figur 9 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läke- medelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men allmänt utlagda separat på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade deponerade enheterna överlappar lätt, vilket resulterar i en godtycklig blandning 9. Deponeringen är avsedd för en till största delen Sekventiell avgivning av de två läkemedlen som 'sker under en enda inhalation.

Figur 10a och 10b illustrerar en avgivning av kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelscnheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, var och en innefattande en remsa med pulver sekventiellt deponerat i tre olika skikt. Ett sugrör 25 med ett etablerat luftflöde 26 som går in i inloppet sätts i en relativ rörelse, parallellt med dosbädden 20, så att sugröret passerar över de kombinerade dosema med början på högra sidan R och slutar vid den vänstra sidan L av dosbädden. Denna lufthyvelmetod resulterar i v samtidig, gradvis avgivning av läkemedelsenheterna 1 och 2 tillsammans med excipientenheten 3. Pulvren i enheterna blandas till en aerosol 27 526 509 n» genom luften som flyter in i sugröret vilket leder till samtidig avgivning av de två låkemedelsdoserna och excipienten. Denna lufthyvelmetod kan tillämpas på alla utföringsfonner av den föreliggande uppfinningen och resulterar i samtidig eller Sekventiell eller en kombinerad samtidig/ Sekventiell avgivning av alla inkluderade lâkemedelsdoser och valfria excipienter.

Claims (13)

526 509 Q? PATENTKRAV

1. Förfarande för preparering av uppmätta kombinerade torra doser av fina uppdelade torra låkemedelspulver för inhalation, kännetecknat av stegen val av läkemedel (A) och (B) för ett utformande av farmaceutiska kombinerade doser, där (A) står för formoterol eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och (B) står för budesonid eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där (A) och (B) valfritt vidare kan inkludera excipienter, preparering av uppmätta medicinska kombinerade torra pulverdoser innefattande separat deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av vart och ett av läkemedlen på valda målområden på en gemensam dosbädd, varvid summan av de deponerade enheterna utgör de uppmätta kvantiteterna av pulver i de medicinska kombinerade doserna, introducerande av den kombinerade torra pulverdosen i en inhalatoranordning anpassad för en förlängd dosavgivning för avgivande av den medicinska kombinerade torra pulverdosen när sugning påförs genom inhalatoranordningen, varvid pulvren i var och en av enheterna gradvis aerosoliseras, allmänt uppvisande en fmpartikelfraktion, FPF, av åtminstone 30-50 % av avgiven pulvermassa, varvid enheterna i de kombinerade doserna avlämnas antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i en kombination därav under en enda inhalation.

2. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av det ytterligare steget val av formoterolfumarat och budesonid som läkemedel, valfritt inkluderande excipienter vid utformadet av de kombinerade dosema.

3. Förfarande enligt något av kraven 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget koordinering av de kombinerade dosema så att när de kombinerade dosema introduceras för inhalation i inhalatoranordningen anpassad för P396SE00 526 509 2 . förlängd avgivning, sugs först upp de uppmätta enheterna av formoteroldosen och de uppmätta enheterna av budesoniddosen uppsugs därefter, varvid forrnoterolpulver och budesonidpulver vid inhalationen kan avlämnas fortsatt separerade.

4. Förfarande enligt något av kraven 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget koordinering av de kombinerade doserna så att när de kombinerade doserna introduceras för inhalation i den anpassade inhalatoranordningen, de uppmätta enheterna av formoteroldosen sugs upp tillsammans med de uppmätta enheterna av en budesoniddos, varvid läkemedelspulvren under en förlängd avgivning kommer in i inhalationsluften som en blandad aerosol.

5. Förfarande enligt något av kraven 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget preparering av uppmätta torra medicinska kombinerade pulverdoser innefattande separat deponerade enheter av läkemedlen, där aerodynamisk partikelstorlek för formoterol är allmänt i ett område 1 till 5 pm och för budesonid i ett område 2 till 8 pm, koordinering av de kombinerade doserna så att enhetema i formoteroldosen sugs upp först och enheterna i budesoniddosen sugs upp därefter, när de medicinska kombinerade doserna introduceras i den anpassade inhalatorn, varvid formoteroldosen kommer att deponeras mer perifert och budesoniddosen kommer att deponeras mer centralt.

6. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget preparering av de kombinerade doserna av torrt medicinskt pulver till en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

7. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av det ytterligare steget P396SE00 526 509 -go separering av deponerade enheter av de inkluderade läkemedlen från varandra på en dosbâdd, avsedd för introduktion i den anpassade inhalatoranordningen, så att läkemedlen inte skadligt kan blandas med varandra efter skapandet av de kombinerade doserna.

8. Kombinerade doser av farmaceutiska torra pulver, anpassade för inhalation, med användning av en inhalatoranordning för torrt pulver (DPI), varvid inhalatoranordningen är konstruerad för en förlängd avgivning av de kombinerade doserna, kännetecknad av att läkemedel (A) och (B) väljs för utformande av farmaceutiska kombinerade doser, där A står för formoterol eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och (B) står för budersonid eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där (A) och (B) valfritt vidare kan inkludera excipienter, de kombinerade doserna av farmaceutiska torra pulver prepareras att innefatta separata, deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av de respektive valda läkemedlen på en gemensam dosbädd, avsedd för introduktion i inhalatoranordningen för torrt pulver, varvid summan av de deponerade enheterna utgör de kombinerade doserna av farmaceutiska torra pulver, enheterna i kombinerade doserna koordineras under preparation så att när de kombinerade doserna har introducerats i en inhalatoranordning anpassad för en förlängd avgivning och när sugning påförs genom inhalatoranordningen, aerosoliseras gradvis var och en av enheterna, varvid enheterna i de kombinerade doserna avlämnas till och deponeras i lungoma antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i någon kombination därav under ett enda inhalationsförsök av en användare.

9. Kombinerade doser enligt krav 8, kännetecknat av att formoterolfumarat och budesonid väljs som läkemedel, valfritt inkluderande excipienter för att bilda de kombinerade doserna. P396SEOO 526 509 -Vl ål

10. Kombinerade doser enligt något av kraven 8, eller 9, kännetecknat av att enheterna i de kombinerade doserna koordineras så att när de kombinerade doserna introduceras för inhalation i den anpassade inhalatoranordningen, sugs först upp de uppmätta enheterna av formoteroldosen och därefter sugs upp de uppmätta enheterna av budesoniddosen, varvid formoterolpulver och budesonidpulver separat deponeras i en användares lungor.

11. Kombinerade doser enligt något av kraven 8, eller 9, kännetecknat av att de kombinerade doserna koordineras så att när de kombinerade doserna introduceras för inhalation genom inhalatoranordningen anpassad för förlängd avgivning, sugs de uppmätta enheterna av formoteroldosen upp tillsammans med de uppmätta enhetema av en budesoniddos, varpå läkemedelspulvren går in i en användares luftvägar som en blandad aerosol.

12. Kombinerade doser enligt krav 8, kännetecknat av att de kombinerade doserna prepareras att tillhandahålla en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

13. Kombinerade doser enligt krav 9, kännetecknat av att deponerade uppmätta enheter av läkemedel separeras från varandra på en dosbådd, så att läkemedlen inte skadligt kan blandas med varandra efter skapandet av de kombinerade doserna. P396SE00