SE527190C2

SE527190C2 - Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid

Info

Publication number: SE527190C2
Application number: SE0303050A
Authority: SE
Inventors: Thomas Nilsson; Mattias Myrman; Claes Friberg; Sven Calander
Original assignee: Microdrug Ag
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2003-11-17
Publication date: 2006-01-17
Also published as: SE0303050D0; US20050042174A1; SE0303050L

Description

Kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) är en vitt spridd kronisk lungrubbning som innefattar kronisk bronkit och lungemfysem. Orsakerna för COPD är inte fullt klargjorda. Erfarenhet visar att den viktigaste orsaken till kronisk bronkit och lungemfysem är cigarettrökning. Luftföroreningar och yrkesexponering kan även spela roll, speciellt när kombinerad med cigarettrökning. Ärftlighet orsakar även några emfysemfall beroende på antitrypsinbrist. i Kronisk bronkit orsakas av mukös överskottproduktion i lungorna som orsakar infektion, vilken i sin tur orsakar inflammation och svullnad, alltså förträngning av bronkialrören. Denna förträngning hämmar luftﬂödet in i och_ut ur lungorna och orsakar andfåddhet. Tillståndet börjar vanligen med oregelbunden trakeobronkit, emellertid uppträder upprepade attacker tills rubbningen och dess symtom består kontinuerligt. Om lärnnad obehandlad eller om patienten fortsätter att röka, kan kronisk bronkit leda till lungemfysem.

Administrering av astrnaläkemedel genom en oral inhalationsväg är idag mycket i fokus, på grund av erbjudna fördelar som snabb och förutsägbar igångsättriing av verkan, kostnadseffektivitet och högt komfortnivå för användaren. lnhalatorer för torrt pulver (DPI) är speciellt intressanta som ett administreringsverktyg, jämfört med andra inhalatorer, på grund av den ﬂexibilitet de erbjuder i termer av nominellt dosområde, dvs. mängden aktiv substans somi kan administreras .i en enda inhalation. Utvecklings- strävanden har till övervägande delen riktats mot att producera effektiva mediciner och formuleringar för specifika abnorma tillstånd och inte så mycket mot utveckling av uppmätning av kombinerade doser och en lämplig avlämningsanordning, dvs. inhalatorn.

Vid inhalering av en kombinerad dos av torrt läkernedelspulver är det viktigt att erhålla per massa en stor ﬁnpartikelfraktion (FPF) av partiklar med en (f: r .D \'l _.) xO C) aerodynamisk storlek företrädesvis mindre än 5 pm i inandningsluften.

Majoriteten av större partiklar följer inte luftströmmen in i de många grenade luftvâgarna, utan fastnar i strupen och de övre luftvägarria. Det är inte ovanligt för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt att endast ha en effektivitet av 10 - 20 %, dvs. endast 10 - 20 % av den uppmätta dosens- massa avlämnas verkligen som partiklar med en aerodynamisk storlek mindre än 5 pm. Eftersom de ﬂesta läkemedel kan ha oönskade sidoeffekter, t.ex. steroider avlämnade till systemet, är det viktigt att hålla doseringen till användaren så exakt som möjligt och att konstruera avlämning, t. ex. en inhalator, sådan att effektiviteten blir mycket högre än 10 - 20 %, och därmed minska den krävda mängden läkemedel i dosen. Vanliga allvarliga ogynnsamma effekter av kortikosteroider är osteoporos, tillväxtretardation, candidiasis och muskelskador. Vanliga allvarliga ogrnnsamma effekter av beta2-agoníster är darrning, hjärtklappning, huvudvärk, yrsel och svalgirritation.

I sökandet av metoder och anordningar för att förbättra doseffektiviteten och minska doseringarna nödvändiga för adekvat kontroll av symptom och andningsrubbningar, skall noteras några utvecklingar. Till exempel, i en artikel i Journal of Aerosol Medicine, Volym 12, Supplement 1, l999, sid. 33 - 39 rapporterar författarna Pavia och Moonen kliniska studier som jämför terapieffektivitet för en "inhalator för mild dimma", Respimat från Boeringer Ingelheim KG med den för en inhalator med uppmätt dos (MDI). Studierna visar att Respimat ger åtminstone samma terapeutiska bronkutvidgande i effekt som MDI-anordningen men använder endast hälften eller mindre av doseringen i MDI-anordningen. Denna Respimat alstrar ett långsamt rörligt moln av små läkemedelsdroppar med en hög ﬁnpartikelfraktion i en förlängd dosavgivning som sker under storleksordningen en sekund, vilket minskar depositionen i orofarynx och ökar det lokala avgivandet till den riktiga platsen för verkan i lungan. Utmaningen att utveckla inhalatorer i stånd att alstra en avlämnad» dos med en hög finpartikelfraktion i en förlängd 527 190 ' ' '-( dosavgivning diskuteras i en annan artikel i Journal of Aerosol Medicine, Volym 12, Supplement 1, 1999, sid. 3 - 8 av författaren Ganderton.

Forskning har under de senaste tio åren om andningsrubbningar, deras profylax och behandling, intressant visat avgörande att samtidig administrering av kombinationer av olika läkemedel kan för patienter väsentligt förbättra det kliniska tillståndet Se till exempel National Heart, Lung, and Blood Institute "Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma" NIH publikation nr 97-4051, juli 1997, där en kombinerad användning av läkemedel med en långtidsverkande betaQ-agonist och en kortikosteroid rekommenderas, varvid forrnoterol och ﬂuticason nämns som bra exempel på substanser ur respektive grupper. Dokumentet betonar att »det är viktigt att minska de ogynnsamma effekterna av läkemedlen i allmänhet och inhalerade kortikosteroider i synnerhet genom att reducera doseringen till ett minimum, vilket fortfarande häller inflammationen under kontroll. Vid tidpunkten då dessa anvisningar sammanställdes fanns inga .medicinska produkter tillgängliga som erbjöd omfattande kombinerad medicinering tillsammans med lämpliga administreringsverktyg, åtminstone inte för den amerikanska allmänheten. Den enda möjligheten vid tidpunkten var att kombinera genom två ordinerade olika läkemedel, lämpligen för inhalation, ett från vardera gruppen och separata inhalatorer för administrering. Denna metod för behandling var väl känd för läkare vid den tiden. Åtskilliga studier i mitten av 1990-talet har visat att genom att omfatta en kombinerad behandling har det varit möjligt att minska dosen av steroid jämfört med att använda steroiden som bakgrundsbehandling och en betaZ-agonist som undsättningsmedicin, förutom förbättring av lung- funktion och minska stränghet och frekvens av attacker av dyspné; Till exempel, i Schweiz har patienter diagnostiserade med astma ordinerats FORADIL (formoterol, en bronkutvidgande substans) tillsammans med PULMICORT (budesonid, en anti-inﬂammatorísk steroid) sedan 1980-talet för behandling av deras astma. Tills nyligen har emellertid olika (rr IJ \1 __! xO CJ astmalâkemedel allmänt administrerats separat, i följd eller genom olika vägar, men inte i sammansättningar innefattande mer än en aktiv ingrediens. Det ñnns emellertid flertalet publicerade patentansökningar och beviljade patent som visar metoder för behandling av andningsrubbningar obstruktiv (COPD) farmakologiska sarnmansåttningar av olika biologiska och kemiska som astma och kronisk lungsjukdom liksom substanser för detta ändamål, där kombinationerna erbjuder fördelar i behandlingen av dessa rubbningar. Se till exempel EP O 416 950 B1 "Medicaments", EP O 416 951 Bl "Medicaments comprising salmeterol and ﬂuticasone", EP O 613 337 Bl "New combination of formoterol and budesonid" WO98/ 15280 "New combination", WOOO/ 48587 "Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma", WOO1/70198 A1 “Stabilized dry powder WO0l/ 78737 A1 "Medical combinations comprising formoterol and budesonid" WO 01/ 78745 A1 “ formulations", Medical combinations comprising formoterol and ﬂuticasone propionate", WO 02/ 28368 A1 "New combination for the treatment of astma", WOO3/ 13547 Al "Pharmaceutical composition comprising salmeterol and budesonid for the treatment of respiratory disorders", US 5,603,918 "Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol", US 6,433,027 "Medicament compositions based on tiotropium bromide and formoterol fumarate", US 2003 / 0096834 "Pharmaceutical compositions", WO 00 / 47200 "Combinations of formoterol and a tiotropium salt". De citerade dokumenten har emellertid att göra medsyften vid formulering, bearbetning, Stabilisering och användning av blandningar av åtminstone två ingredienser.

Blandningsförhållandena mellan aktiva ingredienser och sammansättningar av dessa innefattande lämpliga bärare, lösningar och excipienter fokuseras allmänt på, inte metoder för administrering eller anordningar för detta "Ett ytterligare dokument WO 01/ 78735, Sanders et al., yrkar en metod för behandling av en andningsrubbning genom administrering av en effektiv mängd av de aktiva ingredienserna formoterol och ﬂuticason separat, sekventiellt eller samtidigt, förutsatt att ingredienserna innefattar separata sammansättningar. En inhalator för torrt pulver som innehåller formoterol och ﬂuticason i separata sammansättningar yrkas också. Sanders et al., misslyckas emellertid med att lära ut hur fackrnannen skall utföra metoden.

Sanders går på för att lära ut att var och en av de aktiva ingredienserna skall administreras som separata sammansättningar en eller två gånger dagligen. Dokumentet visar att den yrkade metoden kan innefatta en förbättring av 35 - 50 % (i glukokortikoid receptor translokation in i ingen relevant cellkärrian) men över kända kombinationsterapier, information ges varför att den yrkade metoden är överlägsen och ny i förhållande till teknikens ståndpunkt, t.ex. som exempliﬁerat i de tidigare nämnda dokumenten. Vidare visas inga distinkta kännetecken för inhalatom för torrt pulver som skiljer den från inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt.

En gemensam nämnare för de citerade dokumenten är att de har som sitt första syfte att förenkla och förbättra astmaterapi för användaren, En enklare, administrering två gånger dagligen, genom inhalation av välkända, väldokumenterade läkemedel, ett av dessa valt att rikta sig till symptom på 'bronksammandragning och det andra att rikta sig till en underliggande inﬂammation av bronkerna, har bevisat i klinisk testning att resultera i hög användaracceptans och tillmötesgående av en ordinerad doseringskur.

Resultaten av denna terapi jämförs i många rapporter med terapi som använder endast det ena eller andra läkemedlet, ibland med ökade doseringar, eller jämfört med separata ordinationer av läkemedlen, men utan om hur att kombinera specifika instruktioner till 'användaren administreringen av de två läkemedlen för att erhålla bästa effekten.

Det kommer inte som någon överraskning för fackmannan att kombination av två väldokumenterade läkemedel skulle vara en god ide, ett för att ge snabb lindring av symptom och det andra för att behandla orsaken på lång sikt. De citerade dokumenten lär alla ut sammansättningar a en beta2- 527 199 OO III O I! I n nn nn _ n n n :nano nnnn n n' 00 o unna nnn I f 0 u ?* , :". : znørn: nnnnnc on o ." n n n n n. , o: z n annu n agonist, lämpligen ett långtidsverkande bronkutvidgande läkemedel med snabb igångsättriing liksom formoterol, och antingen en kortikosteroid, dvs. ett anti-inﬂammatoriskt medel t.ex. budesoneide eller ﬂuticasone propionate, eller ett antikolinergiskt medel, t.ex. ipratropium bromide eller tiotropium bromide, i blandningar som använder effektiva mängder av läkemedlen och varierande förhållande mellan läkemedlen beroende på patientens tillstånd, ålder, kön etc. De visade uppñnningarna i de citerade dokumenten förlitar sig på existerande inhalatorer av typ MDl eller DPI för att göra jobbet att avlämna läkemedelblandningarna med användning av en enda inhalator.

Dokumenten lär också ut olika tekniker för att kombinera två läkemedel för att förenkla egenterapin för astrnatiker. De visade teknikerna omfattar från blandning av läkemedlen på olika sätt till ett odelbart läkemedel till att tillhandahålla set sammansatta av separat förpackade doser för insättning i separata. inhalatorer för separat, sekventiellt avlämnande av de valda läkemedlen. I det senare fallet är det svårt att se var förbättringen för användaren ligger.

Inget av de citerade dokumenten indikerar att den yrkade läkemedels- sammansättningen erbjuder en terapeutisk fördel, eller citerar kliniska studier som stöder sådana fördelar i jämförelse med separat, Sekventiell avlämning av ekvivalenta aktiva läkemedel. Tvärtom, lär flertalet dokument ut att det inte finns någon terapeutisk skillnad mellan avlämning av de aktiva läkemedlen samtidigt, sekventiellt eller separat.

Vidare diskuterar inget av de citerade dokumenten på djupet vikten av formulering av torra pulverläkemedel för inhalation, tex. de yrkade sammansättningarna, så att man kommer till en optimal' fördelning av aerodynamiska partikeldiametrar för optimala terapeutiska effekter av de valda läkemedlen. Det finns även ingen allmän rekommendation för en följd enligt vilken de olika läkemedelsdoserna, om fysiskt separerade, skall avlärnnas till en inhalerande användare, antagligen eftersom ett koncept med avlämning i en enda inhalation, en kombination av doser sammansatta 527 190 u. n. . . :zu non aug: . ,: t. _ o . g =..-=.- . . - - A q Onononn annons OO I Q . ' .

I u . ., .. . o av separata, individuella doser av varje läkemedel är ovanlig om inte okänt i teknikens ståndpunkt. Likaledes är ett koncept praktiskt taget okänt i teknikens ståndpunkt för att skära ned kvantiteterna av aktiva ingredienser i de kombinerade doserna genom implementering av jätteökning i effektivitet iden avlämnade doseringen genom införande av en förlängd dosavlåmning.

Den föredragna utföringsformen av uppñnningarna i de . citerade dokumenten är en blandning av de aktiva läkemedlen inbegripande metoder enligt teknikens ståndpunkt för preparering av kombinerade doser genom blandning av ingrediensema. Det är emellertid svårt att konsistent blanda torra läkemedelspulver och valfria excipienter i en viss proportion.

Proportionerna i en sådan uppmätt kombinerad dos kan inte lätt kontrolleras på grund av förhållandet mellan läkemedel i en individuell, kombinerad dos beror signiñkant på partikelkrafter som existerar i varje läkemedelspulver, mellan partiklar i olika läkemedel och mellan läkemedels- pulver och dosförpaclmingsmaterial. Följaktligen kan verkliga variationer i förhållandet mellan aktiva ingredienser från kombinerad till kombinerad dos vara alltför stor, vilket orsakar allvarliga problem om en potent ingrediens' avlämnas i en högre eller lägre mängd än förväntat.

Bronkutvidgande läkemedel såsom korttidsverkande betaQ-agonister har använts under många år vid kontroll av astma och speciellt som undsättningsmediciner, administrerade som behövts. Salbutamol till exempel har mycket snabb igångsättning. men kort varaktighet och kan administreras, till exempel, lämpligen genom inhalation, ﬂera gånger per dag för att kontrollera attacker av dyspne, _så att en puff ock läkemedlet tillhandahåller omdelbar lindring. Salmeterol och forrnoterol, båda _ " ' långtidsverkande beta2-agonister, är bronkutvidgare som har används med stor framgång under mer än 20 år vid behandling av astma. Olika entantiometrar av t.ex. formoterol existerar, RR, SS, SR och RS med ganska olika verkan som bronkutvidgare. Följaktligen måste den rekommenderade doseringen av formoterol justeras beroende på vilken enantiometer som (_37 PO \'l __; xf) CD föreligger och vilket förhållande i vilken som helst formulering av formoterol.

Formoterol föredras av många astmatiker i förhållande till salmeterol eftersom den har snabb en' snabb igångsättning. Formoterol, men inte salmeterol, kan användas som en undsättningsmedicin för snabb lindring-av symptom under en astmaattack. Ingen av betaQ-agonisterna har emellertid någon signifikant effekt på underliggande inﬂammation av bronkerna.

Förutom den redan välkända ogynnsamma sidoeffekterna av längtidsverkande betaZ-agonister rapporterar en nylig studie i USA positiva bevis att salmeterol kan vara anledningen till för tidiga dödsfall orsakade av en akut astmaattack bland salmeterolanvândare med andningsrubbningar.

Detta är speciellt uttalat i den afro-amerikanska befolkningen, vilket har fått FDA att utfärda varningsmeddelande till användare. Tydligen pekar inga “ bevis i denna mycket störande riktning för korttidsverkande eller för andra längtidsverkande beta2-agonister.

Antikolinergiska medel, t.ex. ipratropium, oxitropium och tiotropium, speciellt ipratropium bromid och tiotropiumbromid, är också effektiva bronkvidgare, men verkar på ett skilt sätt mot betaZ-agonister, med relativt snabb igängsättning och lång varaktighet av verkan, speciellt ipratropium och tiotropium, av vilka den senare kan vara aktiv under upp till 24 timmar.

Ogynnsamma sidoeffekter för inhalerade antikolinergiska medel år obetydliga, torrhet i mun och förstoppning år vanligast.

Steroider, t.ex. budesondid, ﬂuticason, beclometason är ä andra sidan anti- inﬂammatoriska substanser; vilka under de senaste två årstiondena har visat sig vara mycket framgångsrika och potenta läkemedel, i synnerhet ﬂuticason och budesonid, för att minska inﬂamrnation i näspassage och bronkvävnad för att göra andningen lättare. Anti-inﬂarnmatoriska steroider erbjuder emellertid inte omedelbar lindring för en person som lider av en astmaattack, utan läkemedlet kommer att hjälpa till att hantera inﬂamrnationen och minska svårheten och antalet försärnringar, om taget regelbundet. Rent allmänt, även om ogynnsarnma sidoeffekter lätt skiljer från steroid till steroid, kan sidoeffekter vara ganska allvarliga och det är därför absolut nödvändigt att hålla doseringen av steroider till ett minimum och rikta läkemedlet topiskt till platsen för verkan i lungan med minsta möjliga systemiska effekt.

Nationella hälsovårdsinstitutioner .i de flesta länderna har varit sena att aktivt stöda användningen av kombinerad terapi, under tidigare dagar på grund av överdriven rädsla, som det visade sig för negativa långtids- sidoeffekter från betaZ-agonister, även om under det senaste årtiondet kombinerad behandling har listats som en öppen möjlighet för läkarna för att behandla astrnapatienter. Följaktligen har den fulla potentialen inte realiserats för de uppenbara fördelarna, som kan uppnås ~ vid en läkarkontrollerad terapi som använder en kombination av bronkvidgande och anti-inﬂarnmatoriska läkemedel för hantering av astma och COPD. En anledning för långsamheten har varit en brist på förståelse bland forskare och vetenskapsmän av de komplexa mekanismerna för luftvägssjukdomar.

Idag, även om mycket återstår att lära sig om astma och COPD. har många försök avgörande visat att kombinationsterapi fungerar och tillhandahåller goda terapeutiska resultat för många astmatiker, Eftersom det är mycket svårt att korrekt diagnosticera en andningsrubbning hos en person, dvs. graden av partiell kronisk obstruktiv lungsjukdom, inﬂammatorisk status och graden av allergisk astma, år det svårt att veta exakt vilken terapi som är den bästa för patienten. Ordinering av en kombinerad behandling som använder en medicinsk kombination av en betaZ-agonist, lämpligen med snabb igängsättning, ett antikolinergískt medel och en anti-inﬂammatorisk steroid erbjuder viktiga fördelar: ø betaQ-agonisten och det antikolinergiska medlet har båda en bronkutvidgande effekt men på olika sätt givande en synergisk, snabb lindring och mer eller mindre långtidsverkande effekt, 0 steroiden kommer att minska den underliggande inﬂammationen som ger en bättre långtidskontroll av rubbningen, 527 190 1/ '.__: Eušaz. . E' v varje läkemedelsdosering i kombinationen kan signifikant minskas jämfört med behandling som använder endast ett läkemedel, alltså minskande oönskade sidoeffekter, ø enkel administrering själva av användarna är möjlig. v förbättrad användartillförsikt och samtycke.

Följaktligen ﬂnns det ett behov för förbättringar avseende metoder för behandling av andningsrubbningar vilka använder kombinerade, konsistent uppmätta doser av bronkutvidgare och anti-inﬂammatoñska steroider för koordinerad administrering genom inhalation med användning av en ny typ av inhalatoranordning.

SUMMERING Den föreliggande 'uppfinningen visar ett förfarande för administreringen genom inhalation av en koordinerad kombination av uppmätta doser av fint uppdelade torra pulver av två olika bronkutvidgare och valbart en anti- inﬂammatorisk steroid med hjälp av en anpassad inhalator konstruerad för en förlängd avgivning av doskombinationen. En kombination av uppmätta torra pulverläkemedeldoser A'. B' och C' prepareras innefattande separat uppmätta depositioner av en beta2-agonist (A), t.ex. salbutamol, formoterol eller salmeterol, samt ett antikolinergiskt medel (B), t.ex. .tiotropium, ipratropium eller oxitropium, och valfritt en anti-inﬂammatorisk steroid (C), t.ex. ﬂuticason eller budesonid. Läkemedlen A, B, och C kan respektive innefatta farmaceutiskt acceptabla salter, entantiometrar, racemiska isomerer, hydrater, lösningar eller blandningar därav, i lämpliga kvantiteter och förhållanden och kan valfritt inkludera utspädare eller andra excipienter. "Salbutamol", formoterol" eller "salmeterol" refererar fortsättningsvis till alla de olika kemiska formerna av de aktiva substanserna, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt, t.ex. salbutamolsulfat, formoterolfumarat och salmeterolxínafoat. "Oxitropiun", "ipratropium" och "tiotropium" refererar hädanefter till alla de olika kemiska formerna av den aktiva substansen, som är lämplig för en avsedd' terapeutisk effekt och speciellt ett bromidsalt av respektive substanser.

"Budesoneid" och "ﬂuticason" hänvisar härefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen som är lämplig för en avsedd terapeutisk effekt, och speciellt ﬂuticasonpropionat. På grund av respektive läkemedels potens kan det vara nödvändigt att utspäda de aktiva substansema separat med användning av en farmakologisk acceptabel utspädare eller excipient för att säkerställa de riktiga mängderna liksom förhållandena mellan de aktiva substanserna i den utformade doskombinationen. Noggrann uppmâtning av enheterna av deponerat pulver som utgöt doskombinationen, A', B', respektive C', kan strängt kontrollera de mycket små., individuella kvantiteterna av aktiva substanser. Följaktligen år summan av de uppmätta enhetema summan av doserna A'+B'+C', vilka utgör de uppmätta kvantiteterna av pulver i doskombinationen.

Olika doseringskurer kan väljas för olika patienter grundat på vilken behandling som betraktas som bäst för en individuell patient som användare av en inhalator anpassad för förlängd avgivning av doser. I en första föredragen utföringsform innefattar varje doskombination uppmätta doser A', B', och C' i medicinskt effektiva kvantiteter och förhållanden av de respektive tre läkemedlen A, B och Varje sådan doskombination koordineras på en gemensam dosbädd anordnad för en förlängd avgivning under en enda inhalation av en användare. Antalet sådana administreringar ' per dag typiskt omfatta från en till fyra eller fem i enlighet med en ordinerad doseringskur.

I en andra utföringsform kan olika doskombinationer användas i en inhalatoranordning anpassad för förlängd avgivning av doser. Till exempel kan en doskombination innefattande endast två. bronkutvidgande läkemedel, A och B, administreras typiskt två eller tre gånger per dag, men interfolierat med administrering av en doskombination innefattande alla tre läkemedlen, A, B och C, typiskt en eller två gånger per dag i enlighet- med en vald ordinerad doseringskur. 527 190 uuuu a. oc. noe o a . ,¿ ::::'.: :';., ;";§_ :to :øo. o; g oonooua man; , I o n o c 0 I o ,.' ' I en tredje föredragen utföringsform liknande den andra utföringsformen kan _ _ en doskombination innefattande endast två. bronkvidgande läkemedel, A och B, administreras typiskt två eller tre gånger per dag med användning av inhalatorn för förlängd avgivning. Men administrering av kombinationen A'+B' kan interfolieras med administrering av en dos innefattande endast läkemedel C, typiskt en gång eller två gånger per dag med användning av samma inhalator i enlighet med en vald ordinerad doseringskur. ~- I :ännu en föredragen utföringsfonn, kan olika doskombinationer administreras med användning av olika inhalatorer där doskombinationerna och inhalatorerna utgör en medicinsk uppsättning för användning i behandlingen av astma, COPD och andra andningsrubbningar.

En användare introducerar en medicinsk doskombination innefattande de separerade pulverenheterna av bronkutvidgare och valfri steroid i en anpassad inhalatoranordning för en förlängd avlämning av doskombina- tionen under loppet av en enda inhalation. En förlängd avlämning av de separerade enheterna av pulverdepositioner av respektive läkemedel arrangeras lämpligen att vara sekventiell och lämpligare så att beta2- agonisten (a) avlåmnas först, det antikolinergiska medlet (B) omedelbart därefter valfritt följt av den anti-inﬂammatoriska steroiden (C) sist, så att t.ex. snabbverkande salbutamol och ipratropium kan nä djupare in i lungan för topisk verkan och snabb igångsättning, medan valfritt budesonid eller fluticason kan begränsat deponeras mer i det centrala lungområdet fór bästa effekt med så liten systemisk effekt som möjligt. De avlämnade doserna är sammansatta av en hög andel deaggregerade ﬁna partiklar av respektive valda läkemedel, och partikelﬂödena separerar lämpligen i tid, varvid en avsedd profylaktisk, terapeutisk och psykologisk effekt på användaren uppnås. Lättheten att använda, den omedelbara lindringen av symptom under astmaattacker och den framgångsrika långtidkontrollen av den astmatiska tillståndet säkerställer en hög nivå av samtycke från patienter med den typiska doseringskuren en till fyra gånger per dag med användning av den presenterade doskombinationerna.

Vidare visas kombinationer av farmaceutiska torra pulverdoser. Doserna är anpassade för inhalation, för profylax eller behandling av en andnings- rubbning. Kombinationerna av farmaceutiska torra pulverdoser A', B', och valfritt C' prepareras depositioner av medicinskt effektiva kvantiteter av läkemedel A, B respektive C, valfritt inkluderande utspädare eller excipienter, där summan av innefattande separata enheter av uppmätta enhetema utgör de uppmätta kvantiteterna av pulver i den farmaceutiska doskombinationen arrangerad för introduktion i en inhalatoranordning anpassad för förlängd dosavgivning.

Det föreliggande förfarandet fastställs genom det oberoende kravet 1, 4, 12 och. de kraven 2-3, 5 -och 7~1l, samt farmaceutíska beroende doskombinationer fastställs av det oberoende kravet 12 och de beroende - kraven 13-18. En användning genom det oberoende kravet l9 och en medicinsk uppsättning fastställs genom det oberoende kravet 20 och de . beroende kraven 21 och 22.

KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppﬁnningen tillsammans med ytterligare ändamål och fördelar med denna kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning läst tillsammans med de bifogade ritningarna, i vilka: FIG. 1 illustrerar sett uppifrån och från sidan en första utföringsform av kombinationer av doser som' innefattar två läkemedelsenheter' deponerade i separata avdelningar på en dosbädd, FIG. 2 illustrerar sett uppifrån och från sidan en andra utföringsform av doskombination som innefattar tre lâkemedelsenheter deponerade i separata avdelningar på en dosbädd, FIG. 3 FIG. 4 FIG. 5 FIG. 6 FIG. 7 FIG. 8 FIG. 9 527 190 illustrerar sett uppifrån och från sidan en tredje utföringsform av doskombination som innefattar två parallella låkemedelsenheter deponerade på en dosbâdd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en fjärde utföringsform av doskombination som innefattar ﬂera låkemedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbâdd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en femte utföringsform av doskombination som innefattar fyra läkemedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbâdd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjätte utföringsform av doskombination som innefattar två parallella läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra på en dosbâdd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjunde utföringsfonn av doskombination som innefattar två lâkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra på en dosbâdd, men separerade genom en deponerad excipientenhet, illustrerar sett uppifrån och från sidan en annan utföringsform av doskombination som innefattar två lâkemedelsenheter separat deponerade på en dosbâdd, illustrerar sett uppifrån och från sidan ännu en annan utförings- fonn av doskombination som innefattar två låkemedelsenheter separat deponerade på en dosbâdd, men med någon grad av överlappning, FIG. lOa illustrerar i en genomskârningsvy ett exempel på kombination av doser som innefattar två låkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på i en dosbådd och näraliggande doskombinationen ett sugrör i ett utgångsläge innan doskornbinationen frigörs, FIG. 10b illustrerar i en genomskärriirigsvy ett exempel på kombination av doser som innefattar två läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbädd och nåraliggande doskombinationen ett sugrör i relativ rörelse som suger upp pulverpartiklarna som skall spridas i luftströmmen. i FIG. 11 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en utföringsform av en doskornbination som innefattar tre olika läkemedel, avsedda för en tre enheter i separata sekventiell avgivning, deponerade i avdelningar på en dosbådd, FIG. 12 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en annan utföringsforrn av en doskombination, avsedd för en blandad samtidig och sekventiell avgivning, innefattande tre läkemedel deponerade i ﬂera enheter på separata områden' av en gemensam dosbådd, FIG. 13 illustrerar i vyer uppifrån och från sidan en tredje utföringsform av sekventiell innefattande tre läkemedel deponerade i ﬂera enheter med en doskombination, avsedd för en avgivning, separata excipientenheter deponerade på. en gemensam dosbädd.

DETALJERAD BESKRIVNING Den föreliggande uppfinningen visar en ny kombination av aktiva astmaläkemedel innefattande en koordinerad kombination av uppmätta doser av två eller valfritt tre läkemedel: (A) en beta2-agonist, (B) ett antikolinergiskt medel och (C) en steroid, där (A) representeras av salbutamol, speciellt salbutamolsulfat, eller salmeterol, speciellt salmeterolxinafoat, eller formoterol, speciellt formoterolfumarat, samt (B) representeras av oxitropium, eller lämpligen ipratropium eller lämpligare tiotropium, vilka alla fördelaktigt i bromidform, samt (C) representeras av budesonid eller lämpligen ﬂuticason, lämpligen ﬂuticasonpropionat. I ett ytterligare syfte visar uppfinningen ett nytt terapeutiskt förfarande för att behandla andningsrubbningar som astma genom avlämnande av sådana koordinerade doskombinationer genom en inhalationsväg till en användare av en inhalator för torrt pulver (DPI). "Astma" används i detta dokument som en generisk tenn för de olika andningsrubbningarna kända inom det medicinska området.

I sammanhanget med denna ansökning definieras ordet "läkemedel" som en farmakologisk substans som innefattar åtminstone en kemiskt eller biologiskt aktiv beståndsdel. Vidare kan ett läkemedel existera i en ren form av en eller ﬂera rena aktiva beståndsdelar, eller kan ett läkemedel vara en sammansättning som innefattar en eller ﬂera aktiva beståndsdelar, valfritt formulerade tillsammans med andra substanser, t. ex. förstärkare, bärare, spädare eller excipienter. vHärefter används "excipient" för att beskriva vilken som helst kemisk eller biologisk substans blandad med en ren aktiv beståndsdel av vilken som helst anledning. l detta dokument diskuteras endast läkemedel i torr pulverform. Substanserna A, B respektive C inkluderar farmaceutiskt acceptabla salter, enantiomerer, racemiska isomerer, lösningar eller blandningar därav, i effektiva kvantiteter och förhållanden, och kan valfritt inkludera utspädare eller andra excipienter.

~En "dosbädd" definieras härefter som ett element i stånd att härbärgera koordínerad kombination av uppmätta doser innefattande åtminstone två enheter av "torrt pulver" i dokumentet hänvisat till som "en doskom- bination". Termen "doskombination" refererar till olika kombinationer av uppmätta doser av olika läkemedel valda bland grupperna A, B och C och där de absoluta och relativa kvantiteterna av läkemedel i respektive doser utgör en speciell doskombination. Följaktligen definierar en nominell ändring i doskvantitet en ny kombination, även om den i övrigt är identisk med tidigare kombinationer. Alla kombinationer av doser är avsedda för avlåmning, en kombination i taget, till en användare av en DPI under en enda inhalation utförd av användaren. Olika typer av farmaceutiska blisterförpackningar eller kapslar inkluderas i termen "dosbädd". I. den föreliggande uppfinningen innefattar en doskombination för behandling av astmauppmätta deponerade enheter av två bronkvidgare och valfritt en anti- inﬂammatorisk steroid, varvid de nämnda läkemedlen valfritt inkluderar excipienter. Dosbädden kan uppdelas i två eller ﬂera områden eller inkludera två eller ﬂera avdelningar, dvs. kaviteter av lämplig volym, avsedda för deponerade enheter av torra pulver av de valda läkemedlen. I en föredragen utföringsform är den kombinerade dosen förpackad för ett kontinuerligt förlängt avgivande, dvs. avgivningsperioden år i området 0,01 till 6 sekunder, vanligen i ett område 0,1 till 2 sekunder, varvid avgivandet sker någon gång under loppet av en inhalation, som styrts genom en ändamålsenligt konstruerad DPI, doskombinationer. Fördelaktigt anammar en sådan DPI ett lufthyvel- anpassad för administrering av förfarande med gradvis aerosolisering av den kombinerade dosen genom att introducera en relativ rörelse mellan ett luftsugande sugrör och pulverdosen.

Fördelar med ett förlängt avgivande av en dos för inhalation visas i vårt amerikanska patent US 6,57 1,793 Bl (WOO2/24264 A1, SE 517225) vilka härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. qEn föredragen utföringsform av en uppmätt kombinerad dos använder en dosbädd uppdelad i åtminstone två separata avdelningar, där varje avdelning är avsedd för en uppmätt deposition av ett specifikt astmaläkemedel, i detta fall en beta2-agonist A, ett antikolinergiskt medel B och en steroid C, där A representeras av salbutamol, speciellt salbutamolsulfat, eller salmeterol, speciellt salmeterolxinafoat, eller formoterol, speciellt formoterolfumarat, samt (B) representeras av oxitropium, eller lämpligen ipratropium eller lämpligare tiotropium, vilka alla fördelaktigt i bromidform, samt (C) representeras av budesonid eller lämpligen ﬂuticason, lämpligen ﬂuticasonpropionat. Varje avdelning som innehåller åtminstone en uppmätt enhet av ett och samma läkemedelspulver kan sedan förseglas, t.ex. genom folie, så att de olika läkemedlen i de olika avdelningarna på. dosbädden inte kan växelverka på något sätt och inte kan kontamineras av främmande substanser eller fukt. Alternativt kan en gemensam folie innesluta alla avdelningar, och tätning mellan avdelningar kan utelämnas om individuell tätning inte är ett GMP eller medicinskt krav.

En dosbärare anlitas normalt för att bära åtminstone en dosbädd laddad med en doskombination, varvid dosbäraren kan sättas in i en DPI för administrering av en eller ﬂera doskombinationer, vilka kan vara samma eller olika, till en användare i behov av behandling. En lämplig bärare av dosbåddar laddade med doskombinationer visas i vårt amerikanska patent US 6,622,723 Bl (WO01/34233 Al) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. En dosbädd kan emellertid konstrueras att verka som en bärare avsedd för direkt insättning i en DPI.

En lämplig DPI för kontinuerligt dosavlärnnande visasåi vårt amerikanska patent US 6,422,236 Bl, vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Om fullständig fysisk separation av deponerade enheterna av de tre läkemedlen som bildar doskombinationen inte krävs, utan någon grad av överlappning eller blandning är acceptabel ur fysisk, kemisk och medicinsk synpunkt, då kan andra metoder för separering av de deponerade enheterna implementeras. Beroende på vilken grad av blandning som tilläts eller i vissa fall även önskas, måste olika sätt för separeringav depositioner införas. Till exempel kan dosbädden använda separata fördjupningar där olika pulver skall deponeras i ett enda plan pä dosbädden är likaledes möjliga. I en annan utföringsform deponeras de tre läkemedlen sekventiellt punktvis eller strängvis på tre målområden på dosbädden. Om nödvändigt, för att stoppa kemisk eller biologisk växelverkan eller upplösning orsakad av, till exempel, att närliggande läkemedelspulver är oförenliga, kan en biologiskt acceptabel neutral substans som kolhydrater, t.ex. glukos eller laktos deponeras mellan närliggande läkemedelsenheterna. När de kombinerade dosenheterna fullständigt har utformats tätas de vanligen från inträngning av smuts och fukt genom en folie som täcker hela dosbädden. Ett förfarande för att deponera mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulver med användning av elektrisk fältteknologi visas i värt amerikanska patent US 6,592,93O B2 vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Bildande av en doskombination innefattande två eller valfritt tre läkemedel i separata pulverformuleringar kan göras på olika sätt, som är kända enligt teknikens ståndpunkt. Uppﬁnningen visar att de ﬁnt uppdelade pulvren som skall inkluderas i doskombinationen, t.ex. salbutamol, ipratropium respektive fluticason, inte behöver blandas eller bearbetas tillsammans före dosutformningen och skall verkligen hållas separerade under dosutform- ningen liksom efter att de respektive enheterna i doskombinationen har utformats och förseglats. Läkemedelsenheterna som utgör en doskom- bination hålls alltså separerade på den gemensamma dosbädden genom lämpliga metoder som beskrivits i det föregående, tills dess en vald doskombination skall avlämnas genom en inhalationsväg till en användare, varvid de inkluderade läkemedelsenhetema avlämnas, lämpligen i sekvens, separerat i tid och därför inte sammanblandade i den inhalerade luften som lämnar denna DPI :s munstycke.

Den föreliggande uppfinningen erbjuder inherent tillverkningsfördelar i jämförelse med metoder enligt teknikens ståndpunkt, som grundar sig på blandning av de aktiva ingredienserna i bulkkvantiteter, i allmänhet inkluderande utspädare och/ eller bärare innan doserna utformas.

Konsekvensen av detta blandningssteg i tillverkningsprocessen, oberoende av de regulator-iska problemen att fastställa blandningen som sådan, är att många olika blandningar av mixturer måste göras och veriﬁeras för att (f: b.) \'l ¿ xD O tillhandahålla riktiga förhållanden mellan de aktiva ingredienserna för att motsvara givna terapeutiska krav, eftersom olika patienter behöver olika förhållanden, förutom korrekta kvantiteter. Bortsett från problemet att verifiera en blandning i bulkkvantitet, förutom problemet att verifiera det verkliga förhållandet mellan ingrediensema i varje individuell dos, år- en ytterligare kons-ekvens av blandningssteget den extra tid som krävs för produktion, lagring och verifiering av blandningen före och under dosutformningsprocessen. Även att ta i beaktande år omståndigheten att det inte är ovanligt för aktiva substanser att ha en begränsad period av stabilitet, vilken ofta till och med är kortare när blandad med andra aktiva ingredienser.

Den föreliggande uppfinningen undviker alla dessa problem, eftersom de aktiva ingredienserna håll separata, valfritt i en blandning med excipient(er), hela vägen genom dostillverkningsprocessen, och de facto, under förpackning, distribution och lagring fram till ögonblicket när användaren har introducerat doskombinationen in i en inhalator och börjar inhalera.

Vidare representerar förhållandet mellan de aktiva ingredienserna inget problem, eftersom det år ett resultat av de uppmätta doskvantiteterna av respektive aktiv ingrediens som utgör doskombinationen. Även om lâkemedelsenheterna i doskombinationen är separerade på dosbâdden tills doserna skall avlämnas genom en DPI, år det perfekt möjligt i enlighet med alternativa utföringsformer av uppfinningen att suga upp i doserna mer eller mindre blandade i inandningsluften under inhalation. I ett syfte kan pulverenheterna i doskombinationen A', B" och valfritt C' sugas upp samtidigt, delvis eller fullständigt. Graden av blandning av de avlämnade pulvren som lämnar munstycket i denna DPI kan variera mellan O och 100 % beroende delvis på konstruktionen av denna DPI och dess uppsugningssystem, delvis på de fysiska relativa lägena mellan deponerade pulverenheter på dosbâdden och delvis på förhållandet mellan dosbâdden och uppsugningssystemet. Om till exempel läkemedel A' deponerat först pä en dosbädd och B' sedan är deponerat ovanpå A' och sedan C' deponerat ovanpå B', kommer pulvren blandas praktiskt till 100 % i luften när de sugs upp.

I ett annat syfte kan pulverenheterna i en doskombination sugas upp sekventiellt. t.ex. om pulverenheterna ätkoms en i taget av uppsugnings- systemet i denna DPI under loppet av en enda inhalation. Naturligtvis, i det fallet, kommer ingen blandning av pulvren att ske, eftersom avlämningen av doserna i inandningsluften kommer att vara sekventiellt separerad i tid.

I ett tredje syfte, genom att välja ett mönster av' fysiska lägen och utsträckningar i utrymmet för de deponerade pulverenheterna vid utformandet av doserna, kommer det vara möjligt att skräddarsy den förlängda avlämningen av pulver i dosema så att läkemedelpulvren blir sammanblandade i inandningsluften i en vald grad mellan 0 och 100 %.

Förfaranden för dosutforrnning inkluderar konventionell mass- eller volumetrisk mätning och anordningar och maskinutrustning väl känd för den farmaceutiska industrin för fyllning av till exempel blisterförpackningar.

Se det europeiska patentet EP O 319 131 Bl och det amerikanska patentet US 5,187,921 för exempel på teknikens ståndpunkt i volumetriska och/ eller massametoder samt anordningar för att producera doser med läkemedel i pulverform. Elektrostatiska förfaranden för utformning kan även användas. till exempel som visat i de amerikanska patenten US 6,00'7,63C) och 5,699,649. Vilken som helst metod i stånd att producera mätta mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulverläkemedel kan användas. Även fullständigt olika metoder kan tillämpas för att passa de olika läkemedlen valda att vara en del av doskombinationen som skall produceras. En dos kan hålla ihopi en mer eller mindre porös enhet genom verkan av van der Waalskrafter, elektrostatiska krafter, elektriska krafter, kapillåra krafter etc. som vâxelverkar mellan partiklar och partikelaggregat och dosbädds- materialet. 527 190 .I : :o q ' ,". nu . . 3 .., gn--u- ;... g gg, _-. . .... : :en e :":'°: :Nn- v: n I 2 I Ü C n - u , "I n"- .

Total massa i en doskombination enligt den föreliggande uppfinningen är typiskt i ett område från 5 pg till 5 mg men kan utsträcka sig till 50 mg.

Oavsett vilken utformnings- och fyllningsmetod som används för ett speciellt läkemedel, är det viktigt 'under dosutfonnning att säkerställa att valda läkemedel individuellt uppmäts och deponeras på sina respektive målom- råden eller avdelningar på dosbädden. Målområdena eller avdelningarna på, den gemensamma dosbädden, vilka förenas fór att hålla en speciell “ doskombination, kan vara av samma storlek eller olika storlekar.

Avdelningarnas form styrs av fysiska begränsningar definierade av typen av använd dosbädd. Som ett exempel är en föredragen typ av dosbädd en utsträckt remsa av ett biologiskt acceptabelt, neutralt material, t.ex. plast eller metall, mellan 5 och 50 mm lång och mellan 1 och 10 mm bred.

Remsan kan vidare vara uppdelad i separata målområden eller avdelningar anordnade längs den utsträckta remsans längd. Dosbädden eller, om nödvändigt varje avdelning, tar emot en individuell försegling, till exempel i form av en folie, i ett steg omedelbart påföljande dosutformningen.

En fördel med den föreliggande uppfinningen är den att bronkutvidgaren och steroidläkemedlet väljs på sina egna meriter för medtagande i en doskombination, oberoende av huruvida respektive formuleringar är förenliga med varandra. Lâkemedelspulvren hålls separerade i tillverknings- i processen och i de påföljande stegen av distribution till slutanvândaren.

Följaktligen kan den regulatoriska processen före introduktion av en doskombination av t.ex. salbutamol sulfat, ipratropiumbromid och ﬂuticasonpropionat på marknaden drastiskt förenklas. Ännu en annan fördel för uppfinningen är möjligheten att använda rena, potenta medicinska substanser för medtagande i doskombinationen, utan några excipienter.

Tabell 1. Typiska doseringar av beta2~agonister, antikolinergiska medel och kortikosteroider för närvarande på marknaden för behandling av andnings- rubbningar (Fl I\J Q __: \O Z nu nu o s I o s . ' 0 o a - o o o I .c a' z ° ' o c s "': ." Ü I _ .., ... ._ . :nu , .,. I . I nu p; s , _ .. . :su-nun an.. . : _ I o - I n p n ,. . o n , . , z . OI Aktiv läkemedels- Avlämnad doserings- Avlämnad doserings- beståndsdel omràde per dos (pg) område per dag för vuxna (us) beta2 -agonister 1- 100 1 ~200 antikolinergiska medel l-400 1-2000 kortikosteroider 20~2000 20-5000 En doskombination är avsedd för administrering i en enda inhalation, antingen oregelbundet när behov uppstår, eller mer typiskt som en del av en daglig hanteringsregim. Antalet doskombinationer adrninistrerade regel- bundet kan variera betydligt beroende på typen av rubbning, men typiska doseringskurer är mellan en och fyra gånger dagligen. Optimala doseringar och förhållanden för beta2-agonister, antikolinergiska medel respektive kortikosteroider för förhindrande eller behandling av andningsrubbningar kan fastställas av fackmannen, och kommer att variera respektive potens av valda läkemedel och framskridandet av sjukdomssituationcn. Vidare bestämmer faktorer associerade med individen som undergår behandling korrekta doseringar, såsom ålder, vikt, kön etc. Beroende på vad som utgör korrekta doseringar per dag och antalet planerade administreringar per dag, kan de korrekta depositionerna per massa för de valda läkemedlen beräknas, så att uppmätta depositioner »av varje läkemedel som skall inkluderas i doskombinationen kan produceras i ett dosutformningssteg.

Olika doseringskurer kan väljas för olika patienter grundade på vilken behandling som anses bäst för en individuell patient i dennes kapacitet som användare av en inhalatoranordning konstruerad för en förlängs avgivning av doser. I en första föredragen utföringsform innefattar varje doskombi- nation uppmätta doser av vardera av de tre läkemedlen A, B och valfritt C i medicinska effektiva kvantiteter och förhållanden. Varje sådan doskom- bination, dvs. A', B' och valfritt C' är gjord av koordinerade pulverenheter av de valda läkemedlen A, B och valfritt C, som är deponerade på en gemensam dosbädd och arrangerade för en förlängd avgivning i en enda inhalation av 527 190 användaren. Antalet sådana administreringar per dag kan sträcka sig typiskt från en till fyra eller fem i enlighet med en ordinerad doseringskur.

I en andra föredragen utföringsforrn, kan olika doskombinationer användas i en inhalatoranordning konstruerad för förlängd avgivning av en doskombination i en enda inhalation. En doskombination, till exempel, A'+B', som innefattar endast två bronkutvidgande läkemedel, A respektive B, kan administreras typiskt två eller tre gånger per dag, men interfolierat med administrering av en doskombination A'+B'+C', innefattande alla tre läkemedlen A, B respektive C, typiskt en eller två gånger per dag i enlighet med en ordinerad doseringskur. Den totala kvantiteten av varje läkemedel sålunda administrerat per dag och de totala förhållandena mellan läkemedlen A, B och C under en dag kan naturligtvis vara samma som i den första utföringsforrnen. Vilken utföringsform som skall väljas beror på vilka läkemedelskvantiteter som kräves fór en adekvat behandling, användarens preferenser, säkerhet för användaren och praktiska angelägenheter avseende utformning av doskombinationerna och restriktioner rörande antalet dosbäddar per laddning, som kan introduceras in i den valda inhalatorn. l en tredje föredragen utföringsforrn, liknande den andra utföringsfonnen kan en doskombination A'+B', innefattande endast två bronkutvidgande läkemedel A respektive B, administreras typiskt från två gånger till fyra gånger per dag med användning av inhalatom för förlängd avgivning. Men administrering av kombinationen av A'+B' kan interfolieras med admini- strering av en dos C' innefattande endast läkemedel C, typiskt en gång eller två gånger med användning av samma inhalatoranordning i enlighet med en vald ordinerad doseringskur I ännu en föredragen utföringsfonn, kan skilda doskombinationer administreras med användning av två olika inhalatorer, där doskom- binationerna och inhalatorerna utgör en medicinsk uppsättning för användning vid behandlingen av astma., COPD och andra andnings- 527 190 rubbningar. De två inhalatorerna är avsedda att användas vid en i koordinerad administrering av salbutamol (A) och ipratropiumbromide (B), A och B tillsamman i en doskombination A'+B', och (C) ﬂuticasonpropionat i en separat dos C'.- En sådan uppsättning kan till exempel innefatta en inhalator för uppmätt dos (MDI) för doskombinationen VA'+B' och en inhalator för torrt pulver konstruerad för en förlängd avgivning för dos C', eller kan uppsättningen innefatta två inhalatorer för torrt pulver (DPI) konstruerade för en förlängd avgivning, en för kombinationen A'+B' och den andra för dosen C'. Inhalatorn för uppmätt dos Combivent® från Boeringer Ingelheim år ett utmärkt exempel pä en MDI, som är godkänd av FDA för doskombinationer A'+B' av salbutamol och ipratropiumbromid. De två inahaltorerna avses användas vid en koordinerad administrering av doskombinationer A'+B', som kan administreras flera gånger per dag, .och dos Cl' normalt administrerad en gång per dag, fast i separata inhalationer.

Ett syfte med den fjärde utföringsforrnen år att kombinera den mycket framgångsrika användningen av Combivent® eller en ekvivalent inhalator i administrering som behövs av bronkutvidgare med en effektiv administrering av låga doser av fluticason för att behandla en inflammation av bronkerna, men utan ogynnsamma effekter, eller nästan så, genom implementering av användningen av en inhalator för torrt pulver för en förlängd, effektivare avlämning av en pulverdos av ﬂuticason.

Vid beräkning av en korrekt nominell deposition av massa för varje läkemedel måste tas med i beräkningen ﬁnpartikelfraktionen, dvs. partiklar som har en aerodynamisk massmediandiameter (MMAD) mindre än 5 pm, per läkemedel av den aktuella avlämnade dosen. Som diskuterat i det föregående skiljer sig effektiviteten för inhalatorer väsentligtloch det är alltså , viktigt att inkludera den förväntade effektiviteten för den valda inhalatorn i beräkningen av vad som är en lämplig nominell massa i den deponerade enheten eller enheterna i varje dos. Vad som utgör lämpliga mängder av de tre läkemedlen A, B och valfritt C och de respektive optimala massorna för bronkutvidgarna respektive steroiden beror på faktorerna beskrivna i det föregående. Allmänt skall den inhalerade massan av beta2-agonist, t.ex. i form av salbutamol, per dos vara i ett område från 1 till 100 ng och inhalerat antikolinergiskt medel, tex. i form av ipratropiumbromid, vara mellan 1 och 400 pg samt en kortikosteroid, t.ex. ﬂuticasonpropionat per dos vara i ett område från 20 till 2000 pg, lämpligen mellan 40 och 1000 pg.

Det ﬁnns allmänt ett medicinskt behov att rikta avlämningen, dvs. depositionen, av inhalerade doser av ett läkemedel till optimalt ställe fór verkan i lungan, där den terapeutiska effekten är den bästa möjliga, antingen för en topisk eller för en systemisk effekt. Åter till fallet i fråga, är det naturligtvis önskvärt att kontrollera deponeringen av doskombinationen av bronkutvidgare och steroid till deras respektive verkningsplatser i lungan för att få högsta möjliga totala effektivitet för varje dos med minimum av ogynnsamma sidoeffekter. Aerodynamisk partikelstorlek här en viktigaste faktor som stort påverkar var i lungan partikeldeponeringen är trolig att ske.

Ur målomrädessynpunkt är det därför önskvärt att skräddarsy de fysikaliska formuleringarna av respektive lâkemedelpulver i doskombinationen på sådant sätt att de resulterar i en fördelaktig aerodynamisk partikel- storleksfördelning per massa i den, avlärnnade dosen. Den föreliggande uppﬁnningen gör det möjligt att avlämna doskombinationen, sålunda formulerad, till målområden för verkan. Tillgängliga data indikerar för bästa prestanda, skall AD (aerodynamisk diameter) för en steroid som avlårnnats skall vara i ett område från 2 till 8 pm för en mer central lungdeponering, medan AD för betaQ-agonister och antikolinergiska medel i den avlämnade dosen skall vara i ett område från 1 till 5 pm för en deponering i den mer perífera lungan.

Andra omständigheter att ta i beaktande är ordningsföljden vid avlämning för doskombinationen enligt den föreliggande uppﬁnningen. Den första luften som sugs in av en person som inhalerar når djupt in i den perifera lungan och luft som sugs in därefter fyller gradvis upp lungorna. Vad detta betyder år att pulver avsedda för en perifer lungdeposition skall Ainhaleras 527 190 šr,. 2% : tidigt i inhalationscykeln för att maximera deponeringen i detta område och pulver avsett för en central lungdeposition skall inhaleras något senare under cykeln för att maximera deposition i den centrala lungan. Eftersom tillgängliga data föreslår att en betaZ-agonist och ett antikolinergiskt medel lämpligen skall deponeras i det perifera lungområdet och steroiden i den centrala lungan. skall en dos av beta2-agonist med den snabbaste igångsättningen vara den första att sugas in följd av en dos av antikolinergiskt medel och sist steroiden. Under förutsättningen att en anpassad DPI finns tillgänglig för en förlängd, Sekventiell avgivning av de kombinerade doserna under loppet av en enda ínhalation, motbevisar den föreliggande uppfinningen teknikens ståndpunkt och gör anspråk på att sekventiell avgivning av en doskombination är att föredra mot en samtidig avgivning, t.ex. doskombination i form av en blandning. Jämfört med teknikens ståndpunkt presenterar den föreliggande uppﬁnningen en definitiv fördel med “ avseende på hög avgiven doseffektivitet och fördelar för användaren, inkluderande försumbara ogynnsamma sidoeffekter.

Föreliggande uppfinning tar användning av visade pulverformuleringar av bronkutvidgare och steroider, dvs. en betaZ-agonist A, ettantikolinergiskt medel B och en steroid C, där A representeras av salbutamol, salmeterol eller formoterol och B representeras av oxitropium, eller lämpligen ipratropium eller lämpligare tiotropium, vilka alla fördelaktigt i bromidform och C representeras av budesonid eller lämpligare ﬂuticason, speciellt ﬂuticasonpropionat, fint fördelade och anpassade för separat deposition på en gemensam dosbädd, normalt med ingen blandning av pulvren A, B och C. vEn doskombination sålunda utformad. dvs. A', B' och valfritt iC' kan introduceras i en anpassad inhalator för torrt pulver (DPI) så att läkemedelsenheterna som utgör doskombinationen kan aerosoliseras och avlämnas i inandníngsluften under loppet av en enda ínhalation av en användare genom en DPI. Att hålla de olika deponerade läkemedelsenheterna separerade i enlighet med uppfinningen kan minska investeringen i tid och resurser nödvändig för att få doskombinationen 3527 190 _3142 235 'g -_ _- .". . _ :'22 godkänd av de relevanta regulatoriska myndigheterna och gjorda fria för de Ingen tillagd substans för att stabilisera doskombinationen kommer exempelvis att behövas och ingen provning för att bevisa att en tillagd substans är ofarlíg behöver utföras. respektive marknaderna.

Den föreliggande uppfinningen skiljer sig från teknikens ståndpunkt och relaterade kombinerade dosavgivningsmetoder genom att tillhandahålla doskombinationer som innefattar två eller valfritt tre koordinerade; individuellt beprövade astmaläkemedel i form av separat deponerade enheter på en gemensam dosbädd. Doskombinationen är därför inte en -enda sammansättning av astmaläkemedel som utgör en enda fysisk enhet.

Uppﬁnningen visar doskombinationer som innefattar åtminstone en fysisk enhet per läkemedel laddat och koordinerat på en gemensam dosbâdd med ett syfte att tillhandahålla effektivare dosavgivning och behandling för astma. en DPI, doskombinationen att aerosoliseras under en enda inhalation av» en Insatt i konstruerad för en förlängd avgivning, kommer användare. Lämpligen kommer enheterna i doskombinationen av bronkutvidgare och anti-inﬂammatorisk steroid att avlämnas sekventiellt eller valfritt mer eller mindre samtidigt in i inandningsluften. Huruvida en doskombination av läkemedel aerosoliseras sekventiellt eller samtidigt beror på den fysiska formen av doskombinationen, dvs. hur de deponerade läkemedlen är relaterade mellan varandra, och på typen av inhalator som används för att administrera doskombinationen.

Det är uppenbart att en inhalator, vilken ögonblickligen utsätter allt pulver i doskombinationen för en luftjetström kommer att aerosolisera de aggregerade enheterna mer eller mindre samtidigt, medan läkemedels- pulvren, fortfarande mer eller mindre agglomererade, blandas in i luften som lämnar munstycket. I motsats utsätter en inhalator doskombinationen gradvis för en jetström, likt en rörlig tornado som angriper ett majsfält bit för bit, och attackerar därmed inte ögonblickligen alla av pulverenheterna i doskombinationen, och kan aerosolisera enheterna i-doskombinationen gradvis över tid. Ett syfte med uppfinningen är att erbjuda bättre kontroll av dosfrigöring och att möjliggöra en förlängning av dosfrigöringen för att alstra en hög' ﬁnpartikelfraktion (FPF) i de avgivna doserna i kombinationen. Ett annat syfte med uppfinningen är att uppnå ett högt förhållande av avgiven relativt uppmätt dosmassa av var och en av låkemedelskomponenterna i kombinationen. Även om det år möjligt att framgångsrikt tillämpa uppñnningen på inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt tenderar dessa att avlämna de kombinerade dosema mer eller mindre blandat under alltför kort tid, vilket resulterar i dåligt FPF-tal och låg effektivitet. Ä andra sidan är en gradvis, väl tidsanpassad, Sekventiell avgivning av doskombinationen möjlig med användning av en ny inhalatorkonstruktion där en relativ rörelse introduceras mellan doskombinationen och ett sugrör genom vilket inandningsluftﬂödet kanaliseras. Detta arrangemang utnyttjar användarens inhalationsförsök för att aerosolisera doskombinationen gradvis under en förlängd period, som alltså använder kraften i sugningen mer effektivt och eliminerar i de ﬂesta fall behovet av yttre kraft för att .aerosolisera doskombinationen En ny anordning för aerosolisering av en torr pulverdos visas i vår amerikanska ansökning US 2003 / 0192538 A! och ett förfarande för att deaggregera och sprida torrt låkemedelspulver till luft visas i vår amerikanska ansökning US 2003/ 0192539 Al. Båda dokumenten inkluderas härmed i detta dokument i sin helhet som hänvisningar.

En pulverlufthyvelmetod används fördelaktigt för att aerosolisera läke- medelspulvret i doskombinationen, varvid lufthyveln tillhandahåller deaggregering och spridning till luft av de ﬁnt uppdelade läkemedelspulvren.

Med användning av ett försök att suga luft genom ett munstycke i en inhalator, varvid munstycket är kopplat till ett sugrör, deaggregeras gradvis partiklarna i de deponerade låkemedelspulvren, som gjorts tillgängliga för sugrörets inlopp, och spridsiin i en luftström som går in i sugröret. Den gradvisa deaggregationen och spridningen alstras genom de höga skärkrafterna i den strömmande luften med en relativ rörelse introducerad mellan sugröret och pulverenheterna i doskombinationen. I en föredragen 527 190 ßl =--í =-s-.s' =a utföringsforrn är läkemedelspulvren deponerade på en dosbådd, så att pulverdepositionerna upptar en area av lika eller .större storlek än arean för sugrörets inlopp. Sugröret är lämpligen placerat utanför depositionsarean, och i inte åtkommande pulvret genom den relativa rörelsen förrän luftströmmen in i sugröret, skapad genom en pålagd sugning, har passerat en tröskelﬂödeshastighet. Samtidigt med pàläggandet av sugningen eller kort därefter kommer den relativa rörelsen börja så att sugröret gradvis passerar över pulverenheterna som utgör doskombinationen. Luften som med hög hastighet går in i sugrörets inlopp erbjuder mycket av skärande påfrestning och tröghetsenergi när den ﬂödande luften träffar framkanten av läkemedelsenheternas gränskontur, den ena efter den andra. Denna pulverlufthyvelmetod skapad genom den skärande påfrestningen och» trögheten i luftströmmen är så kraftfull att partiklarna i partikelaggregaten i pulvret närliggande inloppet av det rörliga sugröret frigörs, deaggregeras i en mycket hög grad liksom sprids och därefter infångas i den skapade luftströmmen som går genom sugröret. Om läkemedelsdepositionema har gjorts i separata avdelningar på dosbådden och individuellt förseglats, då måste uppenbarligen avdelningarna först 'öppnas upp så att sugröret kan åtkomma de deponerade pulverenheterna i varje avdelning när sugning påförs. Naturligtvis är detta också sant om depositionerna delar en gemensam förseglig utan individuell förseglig för varje deposition. Ett p arrangemang för att skära folie visas i vår svenska patentpublikation SE 517 227 C2 (WOO2 / 24266 A1), vilken härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. Beroende på hur enheterna är utlagda på dosbädden, kommer sugröret antingen suga upp pulverenheterna sekventiellt eller i parallell eller i någon serie/parallell kombination.

Den föreliggande uppfinningen förbättrar effektiviteten för dosavgivning jämfört med de bäst säljande inhalatorerna på markanden idag med åtminstone en faktor 2 och typiskt 2,5. Detta åstadkoms genom höjning av FPF < 5 pm i den avgivna dosen till mer än 40 %, lämpligen till mer än 50 % per massa, jämfört med typiskt mindre än 30 % för inhalatorer enligt 527 190 once Û Û I I I. II .oo0' 'Q Ü.. »nan 0 n Û OC U coon Û n I .CCI oo IÛUI 0 teknikens ståndpunkt. Innebörden av denna omfattande förbättring är betydligt mindre ogynnsamma reaktioner hos användare, även i avseendet att eliminera risken för död på grund av för höga doseringar av beta2~ agonister, antikolinergiska medel eller kortikositeroider systemiskt eller i fel delar av lungan.

Alltså är kvaliteten på avgiven astmados dramatiskt förbättrad jämfört med prestanda enligt teknikens ståndpunkt, vilket leder till viktiga framsteg i avlämnade av en majoritet av ﬁna partiklar av astmalâkemedlen i doskombinationen till det avsedda målområdet eller områdena i användarens luftvägar och lungor med mycket liten förlust av partiklar som och de astmalâkemedelskombinationer i stannar i strupen övre luftvågarna. Administrering av enlighet med den föreliggande uppfinningen har en mycket positiv terapeutisk effekt ur en medicinsk, psykologisk och social synpunkt hos en användare i behov av astmabehandling med en koordinerad kombination av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och en anti-inflammatorisk steroid.

Detalierad beskrivning av ritningarna Med hänvisning till hânvisningssiffroma 1 - 100 i ritningarna i vilka lika siffror indikerar lika element igenom flertalet vyer av tio olika utföringsfonner av en doskombination som innefattar åtminstone två deponerade enheter av två läkemedel på en dosbâdd som illustreras i ﬁgur 1 - 10 visade här som icke begränsande exempel.

Figur l illustrerar en doskombination 100 som innefattar två olika deponerade låkemedelsenheter, 1 och 2, i separata avdelningar 21 och 22 på en dosbâdd 20, blisterförpackningar eller gjutningar i dosbädden. En individuell försegling varvid avdelningarna kan vara kapslar eller 13 av varje avdelning garanterar att läkemedlen inte kan kontarnineras genom främmande materia eller av varandra. De illustrerade depositionerna är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker under en enda inhalation.

Q n I 00 Oo anno 0 00000. u 0 0 :anon- Un bo \'l ...å vi) O Figur 2 illustrerar en doskombination 100 som innefattar tre olika läkemedelsenheter, 1, 2 och 3, i separata avdelningar 21, 22 och 23 liknande figur 1, men anordnade under dosbädden 20. Förutom ett skilt arrangemang med avdelningar på dosbädden 20 och de respektive förseg- lingarna 13, är huvudskillnaden mellan ﬁgur 1 och ﬁgur 2 att enhet 3 består av läkemedlet från enhet 2. Det är alltså möjligt att inte endast administrera två läkemedel, utan också att sammansätta doskombinationer av två läkemedel med ett mycket stort massförhållande mellan dessa. De illustrerade depositíonerna är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker genom en enda inhalation.

Figur 3 illustrerar en doskombination 100 'som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, utlagda i parallella remsor på separata målområden 11 respektive 12 på dosbädden 20. En gemensam skyddande folie 10 skyddar läkemedlen i doskombinationen från att kontamineras av främmande materia. De illustrerade enheterna är avsedda för en fullt samtidig avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation.

Figur 4 illustrerar en kombinerad dos 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, vart och ett innefattande flertalet deponerade enheter separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enheterna utlagda i en sträng av punkter på ett målområde 11 på en dosbädd 20. Enheterna delar en gemensam försegling 13.

Doskombinationen är avsedd för en Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedels- och excipientenheter, varvid avgivningen sker under en inhalation. Depositionerna av excipient hjälper till att minimera oavsedd blandning av läkemedlen. Om viss blandning av läkemedlen kan accepteras, då kan excipientenheterna helt utelåmnas. Doskombinatíoner sammansatta av punktenheter kan naturligtvis innefatta ﬂer läkemedel " än två.

Massförhållandet mellan läkemedelsdoser kan lätt sättas genom kontroll av förhållandet mellan antalet punkter per läkemedel i kombination med storleken för de respektive punktenheterna i termer av deponerad massa.

Naturligtvis behöver punktenheterna inte nödvändigtvis vara cirkulära till formen, de kan få en utsträckt eller ellíptisk form beroende på vilka typer av metod för kombineringen av doser som används.

Figur 5 illustrerar en doskombination 100 som innefattar deponerade enheter av upp till fyra olika läkemedel, 1, 2, 4, och 5, separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enheterna är utlagda i två parallella grupper om två enheter per grupp i uppradade remsor på ett gemensamt målområde 11 på en dosbädd 20. De deponerade enheterna delar en gemensam försegling 13. Deponerade enheter av excipient hjälper till att minimera oavsedd växelverkan mellan läkemedelsdoserna. Doskombinationen är avsedd för en kombinerad parallell/ samtidig och Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedelsdoser, varvid avgivningen sker under en enda inhalation.

Figur 6 illustrerar en doskombination 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, var och en innefattande en remsa av deponerat pulver, läkemedel 1 deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och läkemedel 2 deponerat ovanpå enheten av läkemedel 1. Denna metod med utformning av en kombination av doser är ett altemativ till de tidigare visade och kan användas när en viss nivå av växelverkan mellan läkemedlen kan tolereras.

Figur 7 illustrerar en doskombination 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, vardera innefattande en remsa av deponerat pulver. Läkemedel 1 år deponerat på ett målområde i 11 på en dosbädd 20 och excipient 3 är deponerad ovanpå läkemedel 1 för att isolera läkemedel 1 från en deposition av läkemedel 2 ovanpå den deponerade enheten av excipient 3.

Figur 8 illustrerar en doskombination 100 som innefattar ~ två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men separat utlagda på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade enheterna avsedda för en Sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en inhalation.

Figur 9 illustrerar en doskombination 100 som innefattar två olika läke- medelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men alhnänt utlagda separat på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade deponerade enheterna överlappar lätt, _ vilket resulterar i en godtycklig blandning 9. Deponeringen är avsedd för en till största delen Sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation.

Figur lOa och lOb illustrerar en avgivning av doskombination 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, var och en innefattande en remsa med pulver sekventiellt deponerat i tre olika skikt. Ett sugrör 25 'med ett etablerat luftflöde 26 som går in *i inloppet sätts i en relativ rörelse, parallellt med dosbädden 20, så att sugröret passerar över den doskombinationen med början på högra sidan R och slutar vid den vänstra sidan L av dosbâdden. Denna lufthyvelmetod resulterar i samtidig, gradvis avgivning av låkemedelsenhetema 1 och 2 tillsammans» med excipientenheten 3. Pulvren i enheterna blandas till en aerosol 27 genom luften som ﬂyter in i sugröret vilket leder till samtidig avgivning av de två läkemedelsdoserna och excipienten. Denna lufthyvelmetod kan tillämpas på alla utföringsformer av den föreliggande uppfinningen och resulterar i samtidig eller Sekventiell eller en kombinerad samtidig/ sekventiell avgivning av alla inkluderade läkemedelsdoser och valfria excipienter.

Figur ll illustrerar en doskombination 100 som innefattar tre olika läkemedel 1,2, och 3 i separata avdelningar 21, 22 och 23 liknande ﬁgur 1, men arrangerade på undersidan av dosbädden 20. Förutom ett skilt arrangemang av avdelningar på dosbädden 20 och de respektive 3C> förseglingarna 13, är huvudskillnaden mellan ﬁgur 1 och figur 11 den att enheten 3 består av ett tredje läkemedel. Det är alltså möjligt att administrera en kombination av tre läkernedelsdoser. De illustrerade deponerade enhetema är avsedda för en Sekventiell avgivning i form av en enda inhalation.

Figur 12 illustrerar en doskombination 100 som innefattar deponerade enheter som representerar tre olika läkemedel 1, 2 och 3, vart och ett utgjort at tre separat deponerade enheter, förutom läkemedel 2, som har endast två enheter. De deponerade enhetema är utlagda i tre parallella grupper av två och tre enheter per grupp uppradade i utsträckta punkter på ett målområde 11 på en gemensam dosbâdd 20. De deponerade enheterna delar en gemensam försegling 13. Doskombinationen är avsedd för en blandad parallell/ samtidig och Sekventiell avgivning av inkorporerade läkemedels- doser, varvid avgivningen sker under en enda inhalation.

Figur 13 illustrerar » en doskombination 100 som innefattar tre olika läkemedel 1, 2 och 4 vardera innefattande ﬂera deponerade enheter separerade av deponerade enheter av en icke aktiv excípient 3. De deponerade enheterna är utlagda i en sträng av punkter på en målområde ll på engemensam dosbâdd 20. Enheternadelar en gemensam försegling 13. Doskombinationen är avsedd för en sekventiell avgivning av inkorporerade läkemedels- och excipientenheter, i varvid avgivningen sker under en inhalation. Excipientenheterna hjälper till att minimera oavsiktlig blandning av läkemedlen. Om viss blandning av läkemedel kan accepteras, då kan excipientenhetema utelämnas helt och hållet. Massförhållandet mellan läkemedelsdoser kan lätt sättas genom kontroll av förhållandet mellan antalet punktenheter per läkemedel i kombination med storleken av respektive punktenheter i termer av deponerad massa. Naturligtvis behöver inte punktenhetema nödvändigtvis vara cirkulåra i formen, de kan ha en utsträckt eller elliptisk form beroende på vilka metoder för dosutformning som används.

Claims

527 190 å? PATENTKRAV

1. Inhalatoranordning för avgivande av en uppmätt doskombination av ton°a pulversubstanser, kännetecknad av att substanser A, B och C valts för utforrnande av en farmaceutisk kombination av doser A', B' respektive C', där A står för en beta2-agonist eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för en antikolinergisk substans eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och C står för en anti-inﬂammatorisk kortikosteroid eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där A, B och C valfritt vidare kan inkludera excipienter, den medicinska kombinationen av uppmätta doser A', B' och C' preparerats att innefattande separat uppmätta depositioner av medicinskt effektiva kvantiteter av var och en av substansema A, B och C på en gemensam dosbådd, varvid summan av depositionema utgör de uppmätta kvantitetema av den medicinska doskombinationen, doskombinationen introducerats i en inhalatoranordning anpassad för en förlängd dosavgivning under 0,01 till 6 sekunder, och när sugning påförs genom inhalatom aerosoliseras pulvren av var och en av dosema A', B' och C', allmänt ästadkommande en ﬁnpartikelfraktion, FPF, av åtminstone 30 - 50% av avgiven pulvermassa, varvid doskombinationen A', B' och C' avges antingen samtidigt eller separat i sekvens, eller i en kombination därav.

2. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknar! av att anordningen aerosoliserar de deponerade pulvren i de kombinerade dosema gradvis över en tidsperiod under en sugoperation .

3. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknad av att som substans A valts endera av betaZ-agonisterna salbutamolsulfat eller formoterolfumarat eller salmeterolxinafoat och som substans B en av de P397SE00l0303050-9 323” antikolinergiska substanserna ipatropiumbrorriid eller tiotropiumbromid eller oxitropiumbrornid samt som substans C en av kortikosteroidema ﬂuticasonpropionat eller budesonid, varvid varje substans valfritt innehåller excipienter för utformande av doskombinationen.

4. Inhalatoranordning för avgivning av en uppmätt doskombination av torra pulversubstanser, kännetecknad av att valts som substans A och B för utformande av en fannaceutisk kombination X av doser A' respektive B', där A står för en beta2~agonist eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för en antikolinergisk substans eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där A, och B valfritt vidare kan inkludera excipienter, ytterligare valts substanser A, B och C för utformande av en farmaceutisk kombination Y av doser A", B" respektive C", där A står för en betaZ-agonist eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står ßr en antikolinergisk substans eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och C står för en anti-iriﬂammatorisk kortikosteroid eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där A, B och C valfritt vidare kan inkludera excipienter, de medicinska kombinationerna X respektive Y preparerats av uppmätta doser varvid varje kombination innefattar separat deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av vart och ett av de valda substansema på. en gemensam dosbädd, en för kombinationen X och en annan för kombinationen Y, varvid summan av deponerade enhetema per dosbädd utgör de uppmätta pulverdoserna av respektive medicinska doskombination X och Y, kombinationerna X och Y introducerats i en inhalatoranordriing anpassad för en förlängd dosavgivning, och när sugning påförs genom P397SE00/0303050-9 5 2 7 1 9 0 sa inhalatom aerosoliseras pulvren i var och en av enhetema av en vald doskombination, vilket allmänt ger en ﬁnpartikelfraktion, FPF, av åtminstone 30 - 50% i av avgiven pulvermassa, varvid enhetema av doskombinationen avges antingen samtidigt eller separat i sekvens, eller i en kombination därav, och sekvensen av kombinationema X och Y organiserats för att passa ett avsett doseringsområde.

5. Inhalatoranordning enligt krav 4, kännetecknar! av att de deponerade pulvren i de kombinerade doserna aerosoliseras gradvis över en tidsperiod under en sugoperation genom inhalator- anordningen.

6. Inhalatoranordning enligt krav 4, kännetecknad av att substansen A plockats ur en grupp av betaQ-agonister innefattande salbutamolsulfat, formoterolfumarat och sameterolxinafoat och substansen B plockats ur en grupp av antikolinergiska substanser innefattande iprairopiumbromid, tíotropiumbromid och oxitropiumbromid, substans A vidare plockats ur en grupp av beta2-agonister innefattande salbutamolsulfat, formoterolfumarat och salmeterolxinafoat och substans B plockats ur en grupp av antikolinergiska substanser innefattande ipratropiumbromid, tiotropiumbromid och oxitropiumbromid samt substans C plockats ur en grupp av kortikosteroider innefattande ﬂuticasonpropionat och budesonid.

7. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 4, kännetecknar! av att varje doskombination arrangerats så att när doskombinationema introducerats i inhalatom sugs de uppmätta dosema av substansema A, B och valfritt C sekventiellt i följd, som startar med en dos av substans A, följt av en dos av substans B och valfritt sist följt av en dos av substans C, varvid pulverdoserna som består av substansema A, B respektive valfritt C kan avlåinnas separat. P397SE00/0303050-9 527 190 *IC-

8. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 4, kännetecknar! av att varje doskombination arrangerats så att när doskombinationema introducerats i inhalatom sugs de uppmätta doserna av substansema A, B och valfritt C tillsammans, varvid pulversubstansema A, B och valfritt C därvid avlämnas som en blandad aerosol.

9. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 4, kännetecknad av att den torra pulverdoskombinationen preparerats till en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

10. Inhalatoranordning enligt krav l eller 4, kännetecknar! av att deponerade enheter av de inkluderade substansema separerats från varandra på en dosbädd, så att substansema inte skadligt kan blandas med varandra efter utformningen av doskombinationen.

11. ll. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 4, kännetecknad av att inhalatoranordningen valts att vara en anpassad inhalator för torrt pulver (DPI) konstruerad för en förlängd avgivning av doskombinationer, så att inhalatoranordningen kan avlämna endast en doskombination per tillfälle.

12. Doskombination av farmaceutiska torra pulver, anpassade för avlämnande med användning av en inhalatoranordning ßr torrt pulver (DPI), varvid inhalatoranordningen är konstruerad för en förlängd avgivning av doskombinationen, kännetecknad av att substanser A, B och C valts för utformande av en farmaceutisk doskombination A', B' och valfritt C', där A står för en beta2-agonist eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för en antikolinergisk substans eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och C står för en anti-inﬂammatorisk kortíkosteroid eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, P397SE00/0303050-9 5 2 7 1 9 0 HI enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där A, B och C vidare valfritt inkluderar excipienter, doskombinationen av farmaceutiska torra pulver preparerats att på en gemensam dosbädd innefatta separata, uppmätta enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av de respektive valda substansema, där summan av deponerade enheter utgör de uppmätta kvantitetema av doskombinationen, enheterna i doskombinationen koordinerats under prepareringen så att, efter att ha introducerats i en anpassad inhalator, när sugning genom inhalatom påförs, aerosoliseras pulvren i enhetema, varvid enhetema i doskombinationen avges i luft antingen samtidigt eller separat i sekvens, eller i någon kombination därav, under en enda sugoperation.

13. Doskombinationen enligt krav 12, kännetecknar! av att substans A valts som en av beta2-agonistema salbutamolsulfat eller formoterolfumarat eller salmeterolxinafoat och substans B valts som en av de antikolinergiska substanema ipatropiumbromid eller tiotropiumbromid eller oxitropiumbrorriid samt valfritt valts substans C som en av kortikosteroidema ﬂuticasonpropionat eller budesonid, varvid varje substans valfritt innehåller excipienter för utformande av doskombinationen.

14. Doskombination enligt krav 12, kännetecknad av att varje doskombination arrangerats så att när en doskombination introducerats i inhalatom sugs de uppmätta doserna av substansema A, B och valfritt C sekventiellt upp i följd, vilket startar med en dos av substans A, följt av en dos av substans B och valfritt följt av en dos av substans C, varvid pulversubstansdosema som består av substansema A, B respektive valfritt C avlämnas separat.

15. Doskombination enligt krav 12, kännetecknad av att varje doskombination arrangerats så. att när en doskombination introducerats i inhalatom sugs de uppmätta dosema av substans A, B och valfritt C sekventiellt upp tillsammans, varvid pulversubstansema A, B samt valfritt C lämnar inhalatoranordningen som en blandad aerosol. P397SE00/0303050-9 “527 190 Åfál

16. Doskombination enligt krav 12, kännetecknad av att den medicinska torra pulverdoskombinationen preparerats till en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

17. Doskombination enligt krav 12, kännetecknad av att deponerade enheter av de inkluderade substansema separerats från varandra på. en dosbädd, så att substansema inte skadligt kan blandas med varandra efter utformningen av doskombinationen.

18. Doskombination enligt krav 12, kännetecknar! av att inhalatoranordningen valts att vara en anpassad inhalator för torrt pulver (DPI) konstruerad för en förlängd avgivning av doskombinationer, så att en sugoperation avger endast en doskombination åt gången.

19. Användning av skilda torra pulversubstanser, avsedda för att kombineras i en inhalatoranordning, kännetecknat av att substans A, B och valfritt C valts för utforrnande av en farmaceutisk kombination av doser A', B' respektive valfritt C', där A står för en beta2- agonist eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för en antikolinergisk substans eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och C står för en anti-inﬂammatorisk kortikosteroid eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där A, B och C valfritt vidare inkluderar excipienter, ett lämpligt mönster valts av fysiska placeringar och utsträckningar i rummet för separata depositioner på en gemensam dosbädd av uppmätta pulverenheter som utgör doskombinationen, separata, uppmätta pulverenheter av valda substanser deponerats i det föredragna mönstret på den gemensamma dosbädden, P397SE00/0303050-9 527 190 1-13 enheterna i doskombinationen koordinerats under preparering så att efter att ha introducerats i en inhalatoranordning anpassad för en förlängd avgivning, enheterna av de olika pulversubstansema A', B' och C', när de sugs upp aerosoliseras och avges i en tidsmässig sekvens, allmänt utan att blandas.

20. Set av substanser innefattande doskombinationer, anpassade för avgivning genom användning av en första och en andra inhalatoranordning, kännetecknat av att substans A, B valts fór utforrnande av en farmaceutisk kombination av doser A', B', där A står för en beta2-agonist eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för en antikolincrgisk substans eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där kombinationen valfritt vidare kan inkludera cxcipienter, en substans C vidare valts ßr utformning av en farmaceutisk torr pulverdos C', där C står för en anti-inﬂammatorisk kortikosteroid eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, vidare valfritt inkluderande excipienter, den farmaceutiska doskombinatíonen A'+B' introducerats i den första inhalatoranordningen, den farmaceutiska torra pulverdosen C' introducerats i den andra inhalatoranordningen för torrt pulver (DPI) anpassad för en ßrlängd dosavgivning, varvid kombinationen A'+B' avlämnas genom att manövrera den första inhalatoranordningen, valfritt följt av manövrering av denna andra DPI för att även avlämna en dos C', samt vid avlämning aerosoliseras pulvret i dos C' gradvis genom denna DPI, vilken allmänt uppvisar en ﬁnparﬁkelfraktion, FPF, av åtminstone 30 - 50 % i den avgivna dosens pulverrnassa, varigenom en majoritet av dosen C' avges. P397SE00l0303050-9 527 190 LW

21. Set av substanser enligt krav 20, vidare kännetecknat av att den första inhalatoranordningen är en MDI från Boeringer Ingelheim KG.

22. Set av substanser enligt lcrav 20, vidare kännetecknat av att den andra valda inhalatoranordningen är en inhalator för torrt pulver anpassad för en förlängd gradvis dosavgivning. P397SE00/O303050-9