SK10272003A3

SK10272003A3 - Triazolopyrimidýny ako protizápalové činidlá

Info

Publication number: SK10272003A3
Application number: SK1027-2003A
Authority: SK
Inventors: Mark Anthony Dombroski; Allen Jacob Duplantier; Ellen Ruth Laird; Michael Anthony Letavic; Kim Francis Mcclure
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-03-09
Filing date: 2002-02-08
Publication date: 2004-07-07
Also published as: EP1370559A1; CR7013A; UY27199A1; HUP0303415A2; OA12552A; PA8541001A1; ZA200304983B; JP4130774B2; JP2004522799A; DE60210755T2; MA26991A1; NO20033969D0; ES2260415T3; AR036152A1; TNSN02022A1; IL156567A0; WO2002072579A1; ATE323701T1; BG108133A; US6696464B2

Description

Vynález sa týka nových triazolopyridinov, medziproduktov pri ich príprave, farmaceutických kompozícií na báze týchto zlúčenín a ich použitia pri liečení. Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi MAP kináz, prednostne kinázy p38. Sú užitočné pri liečení zápalu, osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, rakoviny reperfúzie alebo ischémie pri mŕtvici alebo srdcovom záchvate, autoimutných chorôb a iných porúch.

Doterajší stav techniky

Intracelulárna transdukcia signálu je spôsob, ktorým bunky reagujú na extracelulárne stimuly. Bez ohľadu na povahu receptora na bunkovom povrchu (napríklad či ide o receptor proteín-tyrozín kináz alebo receptor so siedmimi transmembránovými doménami spriahnutý s proteínom G), predstavujú proteín kinázy a fosfatázy spolu s fosfolipázami základný aparát, ktorým je signál v bunke prenášaný ďalej [Marshall, J. C. Celí , 80, 179-278 (1995)]. Proteín kinázy je možno rozdeliť do piatich tried, z ktorých dve hlavné triedy tvoria tyrozín kinázy a serín/treonín kinázy v závislosti od toho, či enzým svoj substrát (či substráty) fosforyluje na špecifických tyrozínových alebo serínových/treonínových zvyškoch [Hunter, T. Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) str. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; ed., zv.

200, Academic Press; San Diego, 1991).

U väčšiny biologických odpovedí sa na signalizácii podieľa viacej intracelulárnych kináz a jedna kináza sa môže podieľať na viacej signalizačných dráhach. Tieto kinázy sú často cytosolické a môžu sa premiestňovať k jadru alebo ribozómom, kde podliehajú transkripčným alebo translačným procesom. V dobe je podiel kínáz na transkripčnej kontrole o veľa lepšie ako ich účinok na transláciu, ako skúšky transdukcie signálu indukovanej rastovým na ktorej sa podieľa MAP/ERK kináza [Marshall, C 179 (1995); Herskowitz, I. Celí, 80, 187 (1995);

. Celí, 80, 225 (1995); Seger, R., a Krebs, E. G. 726-735 (1995)].

súčasnej objasnený ilustrujú faktorom, Celí, 80, Hunter, T FASEB J.,

J.

I keď rad signalizačných dráh tvorí súčasť normálnej bunkovej homeostázy, k produkcii radu cytokínov (napríklad IL1 a TNF) a niektorých iných mediátorov zápalu (napríklad COX-2 a iNOS) dochádza iba ako k odpovedi na stresové signály, ako je bakteriálny lipopolysacharid (LPS). Jeden z prvých dôkazov, ktoré naznačujú, že transdukčných dráh signálu vedúcich k biosyntéze cytokínu indukovanej LPS sa účastnia proteín kinázy, bol podaný v štúdiách popísaných vo Weinstein, et al., J. Immunol, 151, 3829 (1993), ale konkrétne zúčastnené proteín kinázy neboli identifikované. Pri práci vedenej v podobnej perspektíve Han et al. [Han, et al., Science 265, 808 (1994)] identifikovali myší p38 ako kinázu, ktorá je pri odpovedi na LPS fosforylovaná na tyrozíne. Ďalší dôkaz o účasti p38 kinázy na dráhe transdukcie signálu vedúcej k zahájeniu biosyntézy prozápalových cytokínov predstavuje identifikácia p38 kinázy (CSBP 1 a 2) [Lee; et al,. Náture, 372, 739(1994)] ako molekulárneho cieľa novej triedy protizápalových činidiel. Zlúčeniny, ktoré inhibujú p38, budú teda inhibovať syntézu IL1 a TNF v ľudských monocytoch. Také výsledky boli popísané v publikáciách Lee, et al., Int. J. Immunopharmac., 10(7), 835 (1988) a Lee; et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149(1993).

Obrázok í: Rodina MAP kináz: obecný znak

Agonisti GPCR

Bunkové stresy

Proteín kináza C

Ras

Reorganizácia cytoskeletu //

Rac/Cdc42

Raf	\| MEKK	MLK	PAK
	I	▼	▼
▼	MKK7	MKK4	MKK3/6
MKK1/2
			ΊΑ ▼
▼	JNK		p38-MAPK

malé G proteíny

MKKKatď

MKK

MAPK nižšie ležiace ciele

CYTOPROTEKCIA

Teraz sa má za to, že CSBP/p38 je jednou z niekoľkých kináz, ktoré sú súčasťou transdukčnej dráhy signálu pri odpovedi na stres, čo je dráha súbežná s analogickou kinázovou kaskádou proteín kináz aktivovaných mitogénom (MAP) a je od ~ _ζ xJ nej u. u r-» v. -S J?, ν'. A Vrt -1 Xrt » » rt Π rt ΤΤΊ J A / TT1 4' /> Ά. >» A f? ΧΆ lz Ί \ l, ii a u, ti ta íujlgx.^ nebav loici \ viu twLabún x/ \ o r>X72 v ' signály, ako LPS, cytokíny, oxidanty, W žiarenie a osmotický tlak, aktivujú kinäzy, ktoré v kaskáde stoja pred CSBP/p38, ktorú ďalej fosforylujú na treonínu 180 a tyrozínu 182, čo vedie k jej aktivácii. O ΜΑΡΚΆΡ kináze-2 a MAPKAP kináze-3 sa zistilo, že sú substrátmi CSBP/p38, ktoré v kaskáde stoja za ňou a ďalej fosforylujú proteín tepelného šoku Hsp 27. V súčasnej dobe je známe, že MAPKAP-2 je nezbytný pre biosyntézu TNFo indukovanú LPS [Kotlyarov et al. Náture Celí Biol., 1, 94 (1999), viď tiež Cohen, P. Trends Celí. Biol. 353-361(1997)].

Okrem inhibície IL-1 a TNF inhibítory CSBP/p38 kinázy tiež znižujú syntézu radu rôznych prozápalových proteínov, ako IL-6, IL-8, GM-CSF a COX-2. Tiež sa ukázalo, že inhibítory CSBP/p38 kinázy potlačujú expresiu VCÄM-1 na endoteliálnych bunkách indukovanú TNF, fosforyláciu a aktiváciu cytosolickej PLA2 indukovanú TNF a syntézu kolagenázy a stromelyzínu stimulovanú IL-1. Tieto a ďalšie údaje ukazujú, že CSBP/p38 sa nepodieľa iba na syntéze cytokínov, ale tiež na cytokínovej signalizácii [CSBP/p38 kináza - prehľad viď Cohen, P. Trends Celí Biol., 353-361 (1997)].

Interleukín-1 (IL-1) a faktor nekrózy nádorov (TNF) sú biologické látky produkované rôznymi bunkami, ako monocyty alebo makrofágy. Ukázalo sa, že IL-1 sprostredkováva rad biologických aktivít, ktoré sú považované za dôležité pri imunoregulácii a iných fyziologických stavoch, ako je zápal [viď napr. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. K nespočetným známym biologickým aktivitám IL-1 sa radí aktivácia buniek T-helper, indukcia horúčky, stimulácia produkcie prostaglandínu alebo kolagenázy, chemotaxia neutrofilov, indukcia proteinov akútnej fázy a znižovanie hladiny železa v plazme.

Existuje rad chorobných stavov, na ktorých exacerbácii a/alebo vzniku sa podiela nadmerná alebo neregulovaná produkcia IL-1. Ako príklady takých stavov možno uviesť reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku, iné akútne alebo chronické zápalové stavy, ako je zápalová reakcia indukovaná endotoxínom alebo zápalová choroba čriev, tuberkulóza, ateroskleróza, svalová degenerácia, kachexia, psoriatická artritída, Reiterov syndróm, reumatoidná artritída, dna, traumatická artritída, rubeolová artritída a akútna synovitída. Nedávny dôkaz tiež dáva do súvislosti aktivitu IL-1 s diabetom a pankreatickými β bunkami (Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)) .

Nadmerná alebo neregulovaná produkcia TNF sa podiela na sprostredkovaní alebo exacerbácii radu chorôb, ako sú reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída, dnová artritída a iné artritické stavy; sepsa, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku, syndróm respiračnej tiesne u dospelých, mozgová malária, chronická pľúcna zápalová choroba, silikóza, pľúcna sarkoidóza, choroby spojené s resorpciou kosti, reperfúzne poškodenie, reakcia graft versus hosť, odmietnutie alloštiepu, sekundárna kachexia pri infekcii alebo zhubnom ochorení, sekundárna kachexia pri syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), tvorba keloidov, tvorba jazvovitého tkaniva, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída alebo pyróza.

Interleukín-8 (IL-8) je chemotaktickým faktorom, ktorý je produkovaný niekoľkými typmi buniek, ako sú jednojadrové bunky, fibroblasty, endoteliálne bunky a keratinocyty. Jeho produkcia endoteliálnymi bunkami je indukovaná IL-1, TNF alebo lipopolysacharidom (LPS). IL-8 stimuluje rad funkcii in vitro. Ukázalo sa, že má vlastnosti chemoatraktantu neutrofilov, Tlymfocytov a bazofilov. Okrem toho indukuje uvoľňovanie histamínu z bazofilov u normálnych a atopických jedincov a tiež uvoľňovanie lyzozomálneho enzýmu a respiračného vzplanutia neutrofilov. Tiež sa ukázalo, že IL-8 zvyšuje povrchovú expresiu Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofíloch bez syntézy proteínu de novo, čo môže prispievať ku zvýšenej adhézii neutrofilov k bunkám vaskulárneho endotelu. Pre rad chorôb je charakteristická masívna infiltrácia neutrofilov.

Pri stavoch spojených so zvýšenou produkciou IL-8 (ktorý je zodpovedný za chemotaxiu neutrofilov namiesto zápalu) by boli prospešné zlúčeniny, ktoré potlačujú produkciu IL-8.

IL-1 a TNF pôsobí na rad rôznych buniek a tkanív a tieto cytokíny, ako aj iné cytokíny odvodené od leukocytov, sú dôležitými a rozhodujúcimi mediátormi zápalu u radu rôznych chorobných stavov. Inhibícia týchto cytokínov je prospešná pri zvládaní, potláčaní a zmierňovaní vela takých chorobných stavov.

Predpokladá sa, že inhibícia transdukcie signálu prostredníctvom CSBP/p38, ktorá je okrem IL-1, TNF a IL-8, uvedených vyššie, tiež potrebná pri syntéze a/alebo pôsobení niekoľkých ďalších prozápalôvých proteínov (t.j. IL-6, GM-CSF, COX-2, kolagenázy a stromelyzínu), je vysoko efektívnym mechanizmom regulácie nadmernej a deštruktívnej aktivácie imunitného systému. Tento predpoklad podporuje silná a široká protizápalová aktivita popísaná u inhibítorov CSBP/p38 kinázy [Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera., 279 (3); 1453-1461. (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)].

Potreba vyvinúť zlúčeniny, ktoré by boli protizápalovými činidlami so supresívnym účinkom na cytokíny, t.j, zlúčeniny, ktoré by boli schopné inhibovať CSBP/p38/RK kinázu, na tomto poli stále pretrváva.

Inhibítory CSBP/p38/RK kinázy sú odborníkom v tomto odbore známe. Medzinárodná patentová publikácia WO 00/40243, zverejnená 13. júla 2000, sa týka pyridínových zlúčenín substituovaných pyridínom, o ktorých sa uvádza, že sú inhibítormi p38. Medzinárodní patentová publikácia WO 00/63204, zverejnená 26. októbra 2000, sa týka substituovaných azolových zlúčenín, o ktorých sa uvádza, že sú inhibítormi p38. Medzinárodná patentová publikácia WO 00/31065, zverejnená 2. júna 2000, sa týka určitých heterocyklických zlúčenín, o ktorých sa uvádza, že sú inhibítormi p38. Medzinárodná patentová publikácia WO 00/06563, zverejnená 10. februára 2000, sa týka substituovaných imidazolových zlúčenín, o ktorých sa uvádza, že sú inhibítormi p38. Medzinárodná patentová publikácia WO 00/41698, zverejnená 20. júla 2000, sa týka určitých ω-karboxyarylsubstituovaných difenylmočovín, o ktorých sa uvádza, že sú inhibítormi p38. US patent č. 5 716 955 sa týka určitých substituovaných imidazolových zlúčenín, o ktorých sa uvádza, že sú inhibítormi p38. US patent č. 5 716 972 sa týka určitých imidazolových zlúčenín substituovaných pyridinylskupinou, o ktorých sa uvádza, že sú inhibítory p38.

US patent č. 5 756 499 sa týka určitých substituovaných imidazolových zlúčenín, o ktorých sa uvádza, že sú inhibítormi p38.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I

kde

Het predstavuje poprípade substituovanú päťčlennú heteroarylskupinu, ktorá obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zostávajúceho z dusíka, síry a kyslíka, pričom aspoň jeden z týchto heteroatómov musí byť dusík;

R² je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Cj-Cs) alkylskupiny a iných vhodných substituentov;

R³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci~C₅) alkylskupiny a iných vhodných substituentov;

s predstavuje celé číslo 0 až 5;

a ich farmaceutický vhodné soli a proliečiva.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín obecného vzorca I s kyselinami. Pre prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa používa kyselín, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t.j. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možno uviesť chloridy, bromidy, jodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (t.j. 1,1’-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Predmetom vynálezu sú taktiež adičné soli zlúčenín obecného vzorca I s bázami. Pre prípravu farmaceutický vhodných solí zlúčenín obecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, s bázami, možno ako reakčných činidiel použiť báz, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takých netoxických solí s bázami je možno uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako katiónov alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amónna soli alebo vodorozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamín (meglumín) a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi, ako bázami.

Do rozsahu vynálezu patria všetky stereoizoméry (napríklad cis a trans izoméry) a všetky optické izoméry (napríklad R a S enantíoméry) zlúčenín obecného vzorca I a tiež racemické, diastereomérne a iné zmesi takých izomérov.

Zlúčeniny a proliečiva podía vynálezu sa môžu vyskytovať v niekoľkých tautomérnych formách, ako je forma enolu a imínu, forma keto a enamínu a vo forme geometrických izomérov a ich zmesí. Do rozsahu vynálezu patria všetky také tautomérne formy. Tautoméry sa vyskytujú ako zmesi tautomérov v roztoku.

V pevnej forme zvyčajne prevažuje jeden tautomér. Hoci môže byť popísaný len jeden tautomér, do rozsahu vynálezu patria všetky tautoméry zlúčenín podľa vynálezu.

Do rozsahu vynálezu patria tiež atropoizoméry zlúčenín podľa vynálezu. Pojem atropoizomér sa vzťahuje na zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré je možno deliť na izoméry s obmedzenou rotáciou.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať dvojité väzby olefinického typu, a môžu sa teda vyskytovať v cis a trans konfiguráciách a vo forme ich zmesí.

Pod pojmom vhodný substituent sa rozumie chemicky a farmaceutický vhodná funkčná skupina, t.j. zvyšok, ktorý nenarušuje inhibičnú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu. Odborník v tomto odbore je schopný také vhodné substituenty voliť v rámci odbornej rutiny. Ako ilustratívne neobmedzujúce príklady vhodných substituentov je možno uviesť skupiny halogénu, perfluóralkylskupiny, perfluóralkoxyskupiny, alkylskupiny, alkenylskupiny, alkynylskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, aryl- alebo heteroarylskupiny, aryloxy- alebo heteroaryloxyskupiny, aralkyl- alebo heteroaralkylskupiny, aralkoxy- alebo heteroaralkoxyskupiny, skupiny HO-(C=O)-, aminoskupiny, alkyl- a dialkylaminoskupiny, karbamoylskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkylaminokarbonylskupiny, dialkylaminokarbonylskupiny, arylkarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny a arylsulfonylskupiny apod.

Konkrétnejšie sú predmetom vynálezu tiež zlúčeniny obecného vzorca I

kde

Het predstavuje poprípade substituovanú päťčlennú heteroarylskupinu, ktorá dohromady so skupinou (R³)_s-fenyl tvorí zvyšok zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín vzorca a, b, c, d, e, f, g a h

R¹ je pri každom svojom výskvte nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Cí-Cé)alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu a (C3-C10)cykloalkylskupiny; pričom každý z (Ci-C₆)alkylových, fenylových, (C1-C10) heteroarylových, (C1-C3.0) heterocyklických a (C3-C10)cykloalkylových substituentov uvedených vyššie v definícii R¹ je poprípade substituovaný jedným až štyrmi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂~

C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén(CiC₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Cô) -alkoxyskupiny, perhalogén (CiCe) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci~

C10) heteroaryl-Ο-, (C1-C10) heterocyklus-Ο-, (C₃C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci~C₆) alkyl-S-, (C1-C6) -alkyl-SO₂~, (Cr

C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (C1-C6) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-Cô) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (OO) - [ ( (Ci~C₆) alkyl) -N] -, fenyl- (OO) -NH-, fenyl-(OO)-[((Ci-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₅) alkyl-(OO)-, fenyl- (OO)-, (C1-C10)heteroaryl- (C=O)-, (C1-C10) heterocyklus- (OO)-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=O)-, HO-(OO)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(OO)-, H₂N(C=O)- (Ci-C₆) alkyl-NH-(OO)-, [ (Ci-Ce) alkyl] z-N-(OO)-, fenyl-NH- (OO)-, fenyl-[((C:-C₆) alkyl) -N]- (OO)-, (C1-C3.0) heteroaryl-NH-(C=O)-, (Ci-Cio) heterocyklus-NH- (OO) -, (C3-C10) cykloalkyl-NH- (OO) -, (Ci-C₆) alkyl-(OO)-0- a fenyl- (OO) -0-; pričom dve R¹ (CiΟβ)alkylskupiny môžu byť zobraté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až ôčlenného heterocyklického alebo heteroarylového kruhu;

R² je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -CN, (Ci-Cô) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2-C6) alkynylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10)heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu a skupiny (R^ľ)2-N-; pričom každý z uvedených (Ci-C₆) alkylových, (C3-C10)cykloalkylových, fenylových, (Ci-Cio)heteroarylových a (Cr C10)heterocyklických substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Ce)alkylskupiny, (C₂C₆)-alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (CiC₆)-alkylskupiny, fenylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, formyl14 skupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)fenyl-(C=0) H0-(C=0)-, (C₁-C₆)alkyl-O-(C=O]-, (Cy-Cg) alkyl-NH-(C=0) [ (Ci-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0)-, fenyl- [ ( (Ci-Cg) alkyl) -N] - (C=0)-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆)alkyl amino skupiny, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny <Ci-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (C^Cg) alkyl- (C=O) - [ ((Ci-C₆) alkyl) -N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[((Cj-Cg) alkyl)-N]-, H₂N-(C=O)-NH-, (C_x-C₆) alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(C_x-Cg)alkyl]₂N- (C=O) -NH-, (C_x-C₆) alkyl-HN- (C=O) - [ ( (C_x-C_e) alkyl) -N]-, [ (CľCg) alkyl] ₂N-(C=O)-[ ( (C_x-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-HN-(C=O)-NH-, (fenyl) ₂N-(C=O)-NH-, fenyl-HN-(C=O)-í ( (Ci-C₆)alkyl)-N]-, (fenyl-) ₂N-(C=O)-[ ((C_x-C₆) alkyl)-N](Ci-C₆) alkyl-O- (C=O) -NH-, (C_x-C₆) alkyl-O- (C=O) - [ ( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-O-(C=O)-NH-, fenyl-O-(C=O)-[((C_x-C₆) alkyl)-N]-, (C_x-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Ο_χ-Ο₆)alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (Ci-Ce) alkoxyskupiny, perhalogén (C_x-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Οι-Οβ) alkyl-(C=O)-0-, fenyl-(C=0)-0-, H₂N-(C=0)-0-, (C_x-C₆) alkyl-HN-(0=0)-0-, [ (C_x-C₆) alkyl]₂N-(0=0)-0-, fenyl-HN-(C=O)-0-, (fenyl) ₂N-(C=0)-0-; pričom keď fenylskupina v R² obsahuje dva susediace substituenty potom takéto substituenty môžu byť poprípade zobraté dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, za vzniku 5- až 6členného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu; pričom každý z uvedených zvyškov obsahujúcich fenyl je poprípade substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z (C_x-C₆)-alkylskupiny, halogénu, (C_xΟε) alkoxyskupiny, perhalogén-(C_x-C₆) alkylskupiny a perhalogén (C_x-C₆) alkoxyskupiny;

R³ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆)alkenylskupiny, (C₂-Cg) alkynylskupiny, perhalogén (C_x-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C_x-C_xo) heteroarylskupiny, (Ci-Cio) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-O-, (C1-C10) heterocyklus-Ο-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆)alkyl-S-, (Ci“C₆)alkyl-SO₂-, <Ci-C_e) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂- aminoskupiny, skupiny (C1-C6) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl

-(C-O)-NH-, (Ci-Cô) alkyl-(C=0)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl -(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[((Ci-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (C^Cs) alkyl-(C=O)-, fenyl-(C=O)(C1-C10) heteroaryl- (C=O)-, (C1-C10) heterocyklus- (C=O) -, (C3-C10) cykloalkyl- (C=O) -,

HQ~(C=O)-, (Ci-C₆)alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O) fenyl- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=O) (C1-C10) heteroaryl-NH-(C-O)-, (C1-C10) heterocyklus-NH- (C=0)(C3-C10) cykloalkyl-NH-(C=O)- a (C1-C5) alkyl-(C=O)-O-; pričom dva susedné R³ substituenty môžu byť poprípade zobraté dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, za vzniku 5- až 6členného karbocyklického alebo heterocyklic-kého kruhu;

s predstavuje celé číslo 0 až 5;

R⁴ a R⁶ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu a skupiny R⁹-B-(CH₂) _n-;

n predstavuje celé číslo 0 až 6;

B predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle väzbu, skupinu -(CHR¹⁰)-, -0-, -S-, -(S02)-, -(C=0)-, -0-(C=0)-, -(C=0)-0-, - (C=0)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N) -S02-,

- (R¹⁰-N) - (C=0)-, -SO₂-(NR¹⁰)-, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹)-,

- (O) - (C=0) - (NR¹⁰) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=0)-0-;

R⁵ a R⁷ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny R¹⁴- (CR¹⁵H) _p-, fenylskupiny, (C1-C10)heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C₃-Ci₀) cykloalkylskupiny, skupiny (Οχ-Οδ) alkyl- (S0₂)fenyl- (S0₂)

H₂N-(SO₂)-, (Ci-Cô) alkyl-NH-(SO₂)-/ [ (Οχ-Ο₆) alkyl) ₂N- (S0₂)-, fenyl-NH-(SO₂>(fenyl) ₂N-(S0₂)R¹⁶- (Ci~C₆) alkyl-(C=O) fenyl— (C—O) —, / rivi

-C10) heteroaryl- (C=O) -, (Οχ-Οχο) heterocyklus-(C=O)(C3-C10) cykloalkyl-(C=0)(0ι~0₆) alkyl-O-(C=O)~, (C1-C10) heterocyklus-O- (C-O)(C₃-Cxo) cykloalkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (Οχ-Ο₆) alkyl-NH-(C=O)-, fenyl-NH-(0=0)-, (Οχ-Οχο) heteroaryl-NH-(0=0)-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-NH-(0=0)-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH-(C=0)-, [(Οχ-Οδ)alkyl]₂N-(C=0)(fenyl) ₂N-(C=0)fenyl- [( (Οχ-Ο₆) alkyl) -N]-(0=0)-, (C1-C10)heteroaryl-[ ( (Cx-C₆) alkyl)-N] - (0=0)-, (C1-C10) heterocyklus-[( (Ci~C_s) alkyl)-N] - (C=0) - a (C3-C10)cykloalkyl-[ ( (0χ-0₆) alkyl)-N] - (C=0)pričom každý z vyššie uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových alebo cykloalkylových R⁵ a R⁷ substituentov je nezávisle poprípade substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, R¹⁵- (Οχ-Οβ) alkyl-skupiny, (0₂-0δ) alkenylskupiny, (0₂-0δ) alkynylskupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkylskupiny, (C₃C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (ΟχΟχο) heterocyklu, (Οχ-Οχο) -heteroarylskupiny, (Cx-C₆) alkylS0₂~, formyl skupiny, skupiny -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)(0₃C10) cykloalkyl—(0=0)-, fenyl-(0=0)-, (Οχ-Οχο) heterocyklus(C=0)-, (Οχ-Οχο)heteroaryl- (0=0)-, HO-(C=O)-, (0χ-0₆) alkyl0-(0=0)-, (C₃-Cio) cykloalkyl-O-(C=0)(ΟχΟχο) heterocyklus-O-(C=0)(Οχ-Ο₆) alkyl-NH- (0=0)-, (0₃C10) cykloalkyl—NH-(0=0)-, fenyl-NH-(0=0)-, (ΟχΟχο) heterocyklus-NH— (0=0) -, (Οχ-Ο_1ο) heteroaryl-NH- (0=0) -, [ (Ci-Ce) alkyl]₂—N-(C=0)-, fenyl-(( (0χ-0₆) alkyl)-N) - (C=0) hydroxyskupi-ny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén(ΟχC₆) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-Cx₀) cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (Οχ-Οχο) heterocyklus-Ο-, (ΟχΟχο) heteroaryl-Ο-, (Οχ-Cs)-alkyl-(C=0)-0-, (C₃17

C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-0-, fenyl-(C=Q)-0-, (Ci~

Cio) heterocyklus- (C=0) -0-, (Ci-Cio)hetero-aryl- (C=0) -0-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-Cg) alkylamino-skupiny, [ (CjC₆) alkyl] ₂-amino skúp iny, formamidylskupiny, skupiny (C_xC_s) alkyl- (C=O)-NH-, (C3-C10) cykloalkyl- <C=Q) -NH-, fenyl(C=0) -NH-, (Ci-Cio) heterocyklus- (C=0) -NH-, (Ci-Cio) heteroaryl- (C=0) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C^O) - [ ((Ci-Ce) ~ alkyl)-N]-, fenyl- (C=0) -[ (Ci-C₆) alkyl-N]-, (Ci-C₆) alkyl-SO2NH-, (C3-C10) cykloalkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (C1-C10) heterocyklus-S0₂NH- a (C1-C10) heteroaryl-S0₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových a heteroarylových zvyškov je poprípade substituovaný 1 alebo 2 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (CiC₆) alkylskupiny, (C₁-C₆) alkoxyskupiny, perfluór(C_xC_s) alkylskupiny a perfluór (Ci-C₆) alkoxyskupiny;

p predstavuje celé číslo 1 až 6;

R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -CF3, -CN, R¹³-{R¹²CH)m-, fenylskupiny, (C_x-Cio) heterocyklu, (C1-C10) heteroarylskupiny a (C3-C10) cykloalkylskupiny; pričom každý z vyššie uvedených R⁹ fenylových, (C1-C10) heteroarylových, (Ci-C_Xo) heterocyklických a (C3-C10) cykloalkylových substituentov je poprípade substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C1.-C10) heteroaryl skupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Cs)alkoxyskupiny, perhalogén (Cx-Cs) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci*-Ci₀) heteroaryl-Ο-, (C1-C10) heterocyklus-Ο-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-Cô) alkyl-SO₂-, (C1-C6) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-Ce) alkylaminoskupiny, [ (C_x-Cs) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N]-, fenyl- (C=0) -NH-, fenyl-(C=0)-[ ( (Ci-C₆)alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=0) fenyl-(C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-(C=0)(Ci-C₁₀) heterocyklus- (C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)~, (Ci-C₅) alkyl-O- (C=0)H₂N(C=O)- (C_x-C₆) alkyl-ΝΉ- (C=O) [ (C!-C₆) alkyl] 2-N-(C=O)fenyl-NH- (C=0)-, fenyl-[( (Ci~C₆) alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)heteroaryl-NH- (C=O)-, (C1-C10)heterocyklus-NH- (C=O) -, (C3-C10) cykloalkyl-NH- (C=0) -, (Ci-C₆)alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-O-; pričom dva susediace substituenty uvedených fenylových, (C1-C10) heteroarylových, (C1-C10) heterocyklických a (C3-C10) cykloalkylových R⁹ substituentov môžu byť zobraté dohromady s uhlíkovým atómom alebo heteroatómom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- alebo 6členného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu;

m predstavuje celé číslo 1 až 6;

R¹⁰ predstavuje vodík alebo skupinu (Ci-C₆) alkyl-SO₂- alebo (Ci-Cg) alkylskupinu;

R¹¹ predstavuje vodík alebo (Ci-Ce) alkylskupinu;

R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, aminoskupiny, (Ci-Cé) alkoxyskupiny a (Ci-C₆) alkylskupiny;

R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-Cg) alkyl skupiny, (0₂-0θ) alkenyl skupiny, (C₂-C6) alkynylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆)~ alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-Ο-, (Cj-Cio) heterocyklus-0-, (C3-C10) cykloalkyl-O-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (C!-C_s) alkyl— S0₂—, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆)alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SOz-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂19

- [ ( (Ci-Ce) alkyl) -N]fenyl-SO₂- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] (Ci-C₅) alkyl- (OO) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (OO) - [ ((Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(OO)-NH-, fenyl-(OO)-[((C_x-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(OO)-, fenyl-(OO)-, (Ci-C₁₀) heteroaryl-(OQ)-, (Ci-Cio) heterocyklus-(OO)-, (C3-C10) cykloalkyl-(OO)-, HO-(OO)-, (Ci-C₆) alkyl-O- (OO)-, H₂N(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(OO)-, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-N-(OO)-, fenyl-NH-(OO)-, fenyl-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-(OO)-, (C_x-C_xo)~ heteroaryl-NH- (OO) -, (C_x-C_Xo) heterocyklus-NH- (OO) -, (C₃-C_x0) cykloalkyl-NH- (OO)-, (Ci-C₆) alkyl-(OO)-0- a fenyl- (OO) -0-;

R¹⁴ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (C_x-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (C1-C6) alkylskupiny, (C₃-C_Xo) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (C_x-C_xo) heterocyklu, (C_x-C_xo) heteroarylskupiny, skupiny fenyl-(S=0)-, (C1-C6) alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, H₂N-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, fenyl-NH-SO₂~, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂N-S0₂-, (fenyl)₂N-S0₂-, formylskupiny, -CN, (C_x-C₆) alkyl-(OO)-, f enyl- (OO)-, (C_x-C_xo) heteroaryl-(00)-, (C1-C10) heterocyklus- (OO)-, (C₃-C_X0) cykloalkyl-(OO)-, HO-(OO)-, R¹⁶-(Ci-Ce) alkyl-o-(OO)-, (C3-C10)cykloalkyl-O- (OO) -, (C3-C10) heterocyklus-O- (OO) -, H2N-(O0)-, R¹⁶-(Ci-C6) alkyl-NH-(OO)-, (C₃-Cio)cykloalkyl-NH- (OO) fenyl-NH- (OO) -, (C1-C10) heterocyklus-NH-(OO)-, (C1-C10) heteroaryl-NH- (OO)-, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-N-(OO)-, fenyl-[((Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=0)-, (C_x-Ci₀) heteroaryl- [ ( (Ci-Cô) alkyl) -N] - (OO) -, (C_x-C_x0) heterocyklus[ ( (Ci-C_e) alkyl) -N] - (OO) -, (C₃-C_x0) cykloalkyl [ ( (C_x-C₆) alkyl)-N] - (OO)-, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Cx-C6> alkoxyskupiny, perhalogén (Cx-C6) alkoxyskupiny, skupiny (C3-CXo) cykloalkyl-0-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-C10) heterocyklus-Ο-, (CxC10) heteroaryl-Ο-, R¹⁶-(Cx-C₆) alkyl-(C=0)-0-, (C3-C10) cykloalkyl-(OO)-0-, fenyl-(OO)-0-, (C_x-C_xo) heterocyklus-(0=0)-0-, (C1-C10)heteroaryl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny,

R¹⁶- (Cí~C_s) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R^ie-(C]-Cg)alkyl-(C=O)-NH-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=O)-NH~, fenyl-(C=O)-NH-, (C1-C10)heterocyklus-(C=O)-NH-, (C1-C10)heteroaryl-(C=O)-NH-,

R^1S- (Ci-C6) alkyl- (C-O) - [ ( (Cí-Có) alkyl) -N] -, fenyl- (C=O) -[( (Ci-C6)alkyl)-N]-, R¹⁶-(Ci-Cs) alkyl-SO2NH~, (C3-C10)cykloalkyl-S0₂NH-, fenyi-SO₂NH-, (C1-C10)heterocyklus-SO2NH- a (C1-C10) heteroaryl-S0₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových alebo cykloalkylových R¹⁴ substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, R¹⁶-(CiC6) alkyl-skupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2C6) alkynylskupiny, perhalogén (Cj-Cg) alkylskupiny, (C3C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (Ci~ Clc) heterocyklu, (Cí-Cio)heteroarylskupiny, skupiny (CiC6) alkyl-SO2-, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁶-(CiC6) alkyl- (C=O)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl- (C=O)-, fenyl-(C=O)-, (C1-C10) heterocyklus- (C=O)-, (C1-C10) heteroaryl- (C=O) -,

HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl0-(C=0)-, (C1-C10)heterocyklus-O-(C=O)-, (CiC10) heteroaryl-O- (C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶- (Ci~C₆) alkylNH-(0=0)-, (C3-C10) cykloalkyl—NH- (C=O)fenyl-NH- (C=O) (Ci-C₁₀) heterocyklus-NH— (C=O) -, (C1-C10) heteroarylNH-(C=O)-, [ (Ci-Ce) alkyl]2-N-(C=O)-, fenyl- t ( (Cx-Cg) alkyl)

N]-(C=O)-, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Ci-C6) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (C3-C10) cykloalkyl 0-, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10)heterocyklus-Ο-, (CiC10) heteroaryl-Ο-, R¹⁶-(Cj.-C6) alkyl-(C-O)-0-, (C₃C10) cykloalkyl- (C=O) -0-, fenyl-(C=O)-0-, (C_xC10) heterocyklus- (C=O) -0-, (C1-C10) -heteroaryl- (C=O) -0-,

-NO2, aminoskupiny, R¹⁶- (Ci-Cg) -alkylaminoskupiny, [ (CxC5)alkyl]2~aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Ci-C6) alkyl- (C=O) -NH-, (C3-C10) -cykloalkyl- (C=O) -NH-, fenyl-(OO)-ΝΗ-, (Ci-Cio) hetero-cyklus- (OO) -NH-, (CiCio) heteroaryl- (OO) -NH-, R¹⁶- (Ci-Cg) alkyl- (OO) - [ ( (Ci~

C₆) alkyl) -N]-, fenyl- (OO)-[((Ci-C₆) alkyl) -N]-, R¹⁶-(CiCe) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C_I0) -cykloalkyl-S0₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (C1-C10) heterocyklus—SO2NH- a (C1-C10) heteroaryl-S0₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových a heteroarylových zvyškov je poprípade substituovaný 1 alebo 2 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Οι-Οβ) -alkylskupiny, (Ci~C₆) alkoxyskupiny, perfluór(CiΟβ) alkyl-skupiny a perf luór (Ci-C₆) alkoxys kupiny/

R¹⁵ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-Οδ) alkylskupiny, (Οζ-Οε) alkenylskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkylskupiny, skupiny HO- (OO) -, (Ci-CeJalkyl-O-(OO)-, H₂N-(O0)-, (Ci~C₆) alkyl-NH- (OO)-, [ (Ci-C₆) alkyl] z-Ν-(OO)hydroxyskupiny, (Ci-C_s) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-Cs) alkyl- (OO) -0-, aminoskupiny, (0ι-0β) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Ο-Οε) alkyl-(C=0)-NH-;

R¹⁵ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (0ι-0β) alkylskupiny, (C2^-Cs) alkenylskupiny, (C2-C6) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-Οδ) alkylskupiny, (C1-C10)heterocyklu, skupiny HO- (OO)-, (Ci-Cô)alkyl-O-(OO)-, H₂N-(O0)~, (Ci-C₆) alkyl-NH- (OO) [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-(C=0)-, hydroxys kupiny, (C1-C&) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-Cô) alkyl-(OO)-0-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-Cô) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Ci-Cs) alkyl-(OO)-NH-; pričom (Ci-C₁₀) heterocyklus je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Οδ) alkylskupiny, (Ci-Οδ) alkoxyskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, (Ci~C_s) alkylaminoskupiny a [ (Ci-Ce) alkyl]₂aminoskupiny;

alebo

R⁴ a R⁵ alebo R⁴ a R⁷ alebo R⁵ a R⁶ môžu byť zobraté dovedna s atómami, ku ktorým sú pripojené, za vzniku poprípade substituovaného 5- až lOčlenného nasýteného, nenasýteného alebo aromatického kruhu, ktorý poprípade obsahuje 2 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z NH, N, 0, S, SO a S0₂; pričom tento kruh je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z oxoskupiny, halogénu, (Οχ-Cs) alkylskupiny, fenylskupiny, (Οχ-Οχο) heteroarylskupiny, (Οχ-Οχο) heterocyklu, (Ο₃-Ο₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Οχ-Ο₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci~Cio) heteroaryl-Ο-, (Οχ-Οχο) heterocyklus-Ο-, (0₃-0χο)~ cykloalkyl-O-, (Οχ-Οε) alkyl-S-, (Οχ-Ο₆) alkyl-SO₂-, fenyl- S-, fenyl-(S=0)-, fenyl-S0₂-, (Οχ-Οε) alkyl-NH-SO₂-, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-SO2-, fenyl-NH-SO₂-, (fenyl)₂-N-SO₂-, fenyl-[N(Οχ-Οε) alkyl]-S0₂-, formyl skupiny, skupiny (Ci-C₆)alkyl- (0=0)-, fenyl-(C=0)-, (Οχ-Οχο) heteroaryl-(C=0)-, (C1-C10) heterocyklus (C=0)-, (C₃-Cio) cykloalkyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Οχ-Οε) alkyl-O-(0=0)-, (Οχ-Οχ₀) heterocyklus-O-(0=0)-, (C3-C10) cykloalkyl-O-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (Cx-C₅)alkyl-NH-(C=0)-, ( (Οχ-Cs) alkyl] ₂-N- (C=0)-, fenyl-NH-(0=0)-, fenyl-[ (Οχ-Οε) alkyl)-N] - (0=0)-, (Οχ-Οχο) heteroaryl-NH- (0=0) -, (Οχ-Οχο) heteroaryl- [ (Οχ-Cs) alkyl) -N] -(0=0)-, (Οχ-Οχο) heterocyklus-NH-(0=0)-, (Οχ-Ο₁₀) heterocyklus- [ ( (Οχ-Cs) alkyl) -N] - (C=0) -, (Ο₃-Ο₁₀) cykloalkyl-NH- (0=0) -, (C₃-Cio) cykloalkyl- [ ( (0χ-0₅) alkyl) -N] - (0=0) -, aminoskupiny, (Οι-Οε) alkylamínoskupiny, [ (0χ-0₆) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (Οχ-Οε) alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SQ₂-NH-, (Cx-C₆)alkyl-SO₂-[ ( (Οχ-Οε) alkyl)-N]-, fenyl-SO₂-[ ( (0χ-0₆)alkyl)-N]-, formamidylskupiny, skupiny (0χ-0₅) alkyl-(C=O)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-[( (Cx-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(0=0)-[( (Οχ-Οε) alkyl)-N], (Οχ-Οχο)heteroaryl- (0=0) -NH- , (Οχ-Οχο) heteroaryl- (0=0) - [ ( (0χ-0₆) alkyl) 23

-N]-, (C1-C10) heterocyklus- (C=O) -NH-, (C_x-Cio) heterocyklus- (C=O)-[ ((Ci-C₆)alkyl)-N]-, <C₃-Cio) cykloalkyl-(C=O)-NH-, (C3-C10) cykloalkyl- (C-O) - [ ( (C_x-C₆) alkyl) -N]H₂N (OO) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN- (OO) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN- (OO) - t ((Ci-C_s) alkyl)-N]-, [ (Ci~C₆) alkyl)₂-N- (OO) -NH-, [(Ci-C₅)alkyl]₂-N-(C=O) - [ {(Cj-Ce) alkyl)-N]-, fenyl-HN- (OO) -NH-, fenyl-HN- (OO) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N](fenyl) ₂-N- (OO) -NH-, (fenyl) 2“N- (OO) - [ ((Ci~C_s) alkyl) -N](C1-C10) heteroaryl-HN- (OO)-NH-, (C1-C10) heteroaryl-HN- (O0)-[ ((Ci-C₆) alkyl) -N] -, [ (C1-C10) heteroarylh-N- (OO) - [ ((Ci-C₆) alkyl) -N] t (C1-C10) heteroaryl] ₂-N- (OO) -NH-, (Ci-Cio) heterocyklus-HN-(OO)-NH-, (Ci-Cio)heterocyklus-HN-(00)-[ ( (Ci-C₆)alkyl) -N][ (C1-C10) heterocyklus] ₂-N- (OO) - [ ( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, [ (C1-C10)heterocyklus]₂-N-(OO) -NH-, (C3-C10)cykloalkyl-HN- (OO) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl-HN- (OO) - [ ((Cr-Cd alkyl) -N] -, [ (C3-C10) cykloalkyl] ₂-N- (OO) - [ ((Ci-C₆) alkyl) -N][ (C3-C10)cykloalkyl] ₂-N- (OO) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (OO) -0-, fenyl-(OO)-0-, (C1-C10) heteroaryl- (OO) -0-, (C1-C10) heterocyklus- (OO) -0-, (C3-C10) cykloalkyl-(OO)-0-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(OO)-O-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(00)-0-, fenyl-NH-(OO)-0-, (C1-C10)heteroaryl-NH-(0=0)-0-, (C1-C10) heterocyklus-NH- (OO) -0- a (C3-C10)cykloalkyl-NH- (OO) -0-;

a ich farmaceutický vhodné soli.

Pod pojmom alkyl (vrátane alkylových častí iných skupín napríklad alkoxyskupiny) sa rozumie skupina, ktorá môže byť lineárna alebo rozvetvená (ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izo-butyl, sek-butyl, terc-butyl) a tiež cyklická (napríklad cyklopropyl alebo cyklobutyl); poprípade substituovaná 1 až 3 vhodnými substituentmi definovanými vyššie, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci~

C₆) alkoxy-skupina, (C6-C10) aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci~

Cg)alkylskupina. Pojem každý alkyl označuje ktorúkoľvek z predchádzajúcich alkylových časti v skupine, ako alkoxyskupine, alkenylskupine alebo alkylaminoskupine. Ako prednostný alkyl je možno uviesť (Ci-C₄) alkyl, najvýhodnejšie metyl,

Pod pojmom cykloalkyl sa rozumie mono- alebo bicyklický karbocyklícký kruh (napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, bicyklo[2,2,1]heptanyl, bicyklo[3,2,1]oktanyl a bicyklo[5,2,0]nonanyl atď.); ktorý poprípade obsahuje 1 až 2 dvojité väzby a je poprípade substituovaný 1 až 3 vhodnými substituentmi definovanými vyššie, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci-C₆) alkoxyskupina, (C₆-C₁₀) aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci-C₆)alkylskupina. Pojem každý alkyl označuje ktorúkoľvek z predchádzajúcich alkylových častí v skupine, ako alkoxyskupine, alkenylskupine alebo alkylaminoskupine. Ako prednostný cykloalkyl je možno uviesť cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód alebo fluorid, chlorid, bromid alebo jodid.

Pod pojmom halogén-substituovaný alkyl sa v tomto texte rozumie alkylový zvyšok, kde alkyl” má vyššie uvedený význam, ktorý je substituovaný jedným alebo viacej halogénmi, ako chlórmetyl, dichlórmetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, 2,2,2-trichlóretyl apod.; a poprípade substituovaný 1 až 3 vhodnými substituentmi definovanými vyššie, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci-Cg) alkoxyskupina, (Cg-Cio)aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci-Cé) alkylskupina.

Pod pojmom alkenyl sa rozumie nenasýtený zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka. Ako neobmedzujúce príklady tohoto pojmu možno uviesť etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), izopropenyl, 2-metyl1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl apod., ktorý je poprípade substituovaný 1 až 3 vhodnými substituentmi definovanými vyššie, ako je fluór, chlór, trifluórmetyiskupina, (CiC₅) alkoxyskupiny, (C₆-Ci₀) -aryloxyskupiny, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (CyCg) alkylskupina.

Pod pojmom (C₂-C6) alkynyl sa v tomto texte rozumie uhlovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje jednu trojitú väzbu, ako etynyl, propynyl, butynyl apod.; poprípade substituovaný 1 až 3 vhodnými substituentmi definovanými vyššie, ako je fluór, chlór, trifluórmetyiskupina, (Ci-C6) alkoxyskupina, (CeCio)aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci-Ce) alkylskupina.

Pojmu karbonyl či (C=0) (napríklad vo výrazoch ako alkylkarbonyl, alkyl-(C=0)alebo alkoxykarbonyl”) sa používa v názvoch zoskupení, ktoré vznikajú spojením zvyšku vzorca >C=O s druhým zvyškom, ako alkylskupinou alebo aminoskupinou (t.j. za vzniku amidoskupiny). Pojmu alkoxykarbonylamino (t.j. alkoxy(C=0)-NH-) sa používa pre označenie alkylkarbamátovej skupiny. Karbonylskupina je tiež ekvivalentne definovaná ako skupina vzorca (C=O). Pod pojmom alkylkarbonylamino sa rozumie skupina, ako acetamidová skupina.

Pod označením ”fenyl-[ (Ci-Ce) alkyl)-N] - (C=0)sa v tomto texte rozumie disubstituovaná amidová skupina vzorca fetiyl

H i

Pod pojmom aryl sa v tomto texte rozumie aromatický zbytok, ako fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl apod., ktorý je poprípade substituovaný 1 až 3 vhodnými substituentmi definovanými vyššie, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci-C₆) alkoxyskupina, (Cs“Cio) aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci~C₆)alkylskupina.

Pod pojmom heteroaryl sa v tomto texte rozumie aromatická heterocyklické skupina, ktorá zvyčajne obsahuje jeden kruhový heteroatóm zvolený z atómov kyslíka, síry a dusíka. Táto aromatická skupina okrem uvedeného heteroatómu môže poprípade obsahovať až 4 kruhové atómy dusíka. Ako príklady pojmu hetero-aryl” možno napríklad uviesť pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tienyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl (napr. 1,3-oxazolyl, 1,2oxazolyl), tiazolyl (napr. 1,2-tiazolyl, 1,3-tiazolyl), pyrazolyl, tetrazolyl, triazolyl (napr. 1,2,3-triazolyl,

1,2,4-triazolyl), oxadiazolyl (napr. 1,2,3-oxadiazolyl), tiadiazolyl (napr. 1,3,4-tiadiazolyl), chinolyl, izochinolyl, benzotienyl, benzofuryl, indolyl apod., ktoré sú poprípade substituované 1 až 3 vhodnými substituentmi definovanými vyššie, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (CiC₅) alkoxyskupina, (C₆-Cio) aryloxyskupina, trif luórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci-C₅)-alkylskupina. Ako heteroarylskupiny, ktorým sa dáva zvláštna prednosť možno uviesť oxazolyl-, imidazolyl-, pyridyl-, tienyl-, furyl-, tiazolyl- a pyrazolylskupinu (týmto heteroarylom sa dáva najväčšia prednosť ako heteroarylom uvedeným v definíciách R⁴, R⁵, R⁵ a R⁷) .

Pod pojmom heterocyklus” sa v tomto texte rozumie cyklická skupina, ktorý obsahuje 1 až 9 atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómov zvolených z N, 0, S a NR’. Ako príklady takýchto kruhov možno uviesť azetidinvl, tetrahydrofuryl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, pyrazolidinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrotiazinyl, tetrahydrotiadiazinyl, morfolinyl, oxetanyl, tetrahydrodiazinyl, oxazinyl, oxatiazinyl, indolinyl, izoindolinyl, chinuklidinyl, chromanyl, izochromanyl, benzoxazinyl apod. Ako príklady takých monocyklických nasýtených alebo sčasti nasýtených kruhových systémov možno uviesť tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3yl, imidazolidin-l-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrroli-din-3-yl, piperidin1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperazin-l-yl, piperazin-2-yl, piperazin-3-yl, 1,3-oxazoli~din-3-yl, izotiazolidín, 1,3-tiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazoli-din-2-yl,

1,3-pyrazolidin-l-yl, tiomorfolinyl, 1,2-tetra-hydrotiazin-2yl, 1,3-tetrahydrotiazin-3-yl, tetrahydrotia-diazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetra-hydrodiazin1-yl, 1,4-oxazin-2-yl, 1,2,5-oxatiazin-4-yl apod.; ktoré sú poprípade substituované 1 až 3 vhodnými substituentmi definovanými vyššie, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci-C₆) alkoxyskupina, (C₆-Cio) aryloxyskupina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci-C₆)alkylskupina. Ako prednostné heterocykly je možno uviesť tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl.

Jedno uskutočnenie vynálezu predstavujú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R² predstavuje (Ci-Ce)alkylskupinu, fenylskupinu, (C3-C10) cykloalkylskupinu, (C1-C10) heteroarylskupinu alebo (C1-C10) heterocyklus.

Iné uskutočnenie vynálezu predstavujú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R² predstavuje (Ci-C₆) alkylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, (Ci-Cs) alkoxyskupiny, perhalogén (Cý-Cg) alkylskupiny, perhalogén (Ci-Ce) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-Cs) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C_s) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny HO-(C-O)-, (Ci-C₆) alkyl- (C=Q)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=0)-, (Ci-C₆)alkyl-CO₂-, (Ci-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci~C₆) alkyl-NH-(C=0)-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N)-, (Ci-C₆)alkyl-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-(C=O)-, (Ci-Ce) alkyl-SO₂NH-, (Ci-C₆) alkyl—S0₂—, skupiny poprípade substituovaný fenyl-(C=0)poprípade substituovaný fenyl-(C-O)-O-, poprípade substituované fenoxyskupiny, skupiny ako poprípade substituovaný fenyl-NH-(C=0)-, poprípade substituovaný fenyl-[((Ci~C₆) alkyl)-N]-(C=0) poprípade substituovaný fenyl-(C=0)-NH- a poprípade substituovaný fenyl- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] -.

Prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu predstavujú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R² predstavuje (Ci~

C₄)alkylskupinu.

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R² predstavuje poprípade substituovanú (C3~C₆)cykloalkylskupinu, pričom substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Οδ)alkylskupiny, (C₂—Cg) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (Ο₃-Ο₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C₃-Ci₀) cykloalkylskupiny, (C₁-Ci₀)heteroarylskupiny, (C1-C10)heterocyklu, formylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C-O)-, fenyl- (C-O)-, HO-(C-O)-, (0_χ-0₆) alkyl-0-(C=0)-, (Ci-Cs) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci-Ce) alkyl] ₂N-(C-O) fenyl-NH- (C=0)fenyl-[((Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=0)-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, (Ci-Cg) alkyl-(C=O)-[((Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[((Ci-C₆) alkyl)-N)-, H₂N-(OO)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN- (C=O)-NH-, [ (CiC₆) alkyl] ₂N-(C=O)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN-(C=0)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N- (C=O) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N]-, fenyl-HN- (C=O) -NH-, (fenyl) ₂N-(C=0)-NH-, fenyl-HN-(C=0)-[ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] (fenyl) ₂N-(C=O)-[ ( (Cj-Cé) alkyl)-N]-, (Ci-C₆) alkyl-O- (C=0) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-O- (C=O) - [ ((Ci-C₆) alkyl) -N] -, fenyl-O- (C=O) -NH-, fenýl-O-(C=O) - [ ( (Ci-Ce) alkyl)-N]-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (C1-C6) alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (Ci-Cô)alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-C₆)alkyl-(C=O)-0-, fenyl-(C=0)-0-, H₂N-(C=0)-0-, (Ci-C₆) alkyl-HN-(0=0)-0-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N- (C=0) -0-, fenyl-HN-(C=0)-0-, (fenyl) ₂N-(C=0)-0-; pričom každý z uvedených zvyškov, ktoré obsahujú fenylovú časť, je poprípade substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z (Ci-C₆) alkylskupiny, halogénu, (Ci-C₆)alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny a perhalogén(C1-C6)alkoxyskupiny; pričom výhodnejšie sú substituenty nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cs)alkylskupiny, (C₂-Ce) alkenyl skupiny, perhalogén (Οι-Οβ) alkylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkyl- (C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci-Ce)alkyl-0-(C=0)-, (Ci~C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (C_x-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-, aminoskupiny, (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, [(C1-C6)alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (C1-C6) alkyl-(C=0)-NH-, (Ci-Ce)alkyl-(C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, H₂N-(C=0)-NH-, (Ci-C₆)alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=0)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN- (C=0) - [ ( (Cx-Cs) alkyl) -N] [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N- (C=0) - [ ((Cx-C₆) alkyl)-N]-, hydroxyskupiny, (Ci~C₆)alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-Cs) alkoxyskupiny, skupiny (C1-C6) alkyl-(C=O)-0-, H₂N-(C=0)-0-, (Ci-C₆) alkyl-HN-(C=0)-0- a [ (C_x-C₆) alkyl] ₂N-(C=0)-0-.

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R² predstavuje poprípade substituovaný (Cx-Cxo)heterocyklus; pričom substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cg)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₅) alkynyiskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkylskupiny, fenylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, (Ci-Cxo)heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, formylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkyl- (C=O)-, fenyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl·

-0-(C=0)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [(Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, f enyl- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=O)-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci~C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (Cj.-C₆) alkyl- (C=O) -[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, H₂N-(C=O)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN-(C=O)-NH-, [ (Cx~C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-NH-, (Ci-C_e) alkyl-HN-(C=O)-f ( (Ci-C_s) alkyl)-N]-, [(Ci-C₆)alkyl] ₂N-(C-O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-HN-(C=O)-NH-, (fenyl) ₂N-(C=O)-NH-, fenyl-HN- (C=O)-[ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] (fenyl) ₂N-(C=O)-[ ( (Ci-C₆) alkyl) -N]-, (Cx-C_e) alkyl-O-(C=O)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-O- (C=O) - [ ( (Cx-Ce) alkyl) -N] -, fenyl-O- (C=O) -NH-, fenyl-O-(C=O)-[ ( (Cx~C₆) alkyl)-N]-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Οχ-Οε) alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (Ci-Cg)alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Ce) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Οχ-Οβ)alkyl-(C=O)-0-, fenyl-(C=O)-0-, H₂N-(C=0)-0-, (Cx-C₆) alkyl-HN-(C=0)-0~, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂N-(C=0)-0-, fenyl-HN-(C=0)-0-, (fenyl)₂N-(C=0)-0-; pričom každý z uvedených zvyškov, ktoré obsahujú fenylovú časť, je poprípade substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z (Ci-C_s) alkylskupiny, halogénu, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Cx~C₆) alkylskupiny a perhalogén(Cx-Cs)alkoxyskupiny; pričom výhodnejšie sú substituenty nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci~C_s)alkylskupiny, (C₂-Ce) alkenylskupiny, perhalogén (Οχ-Cg) alkylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₅) alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (Cx-C₆>alkyl-O- (C=0)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C«0)-, [ (Cx-C_s) alkyl] ₂-N31 — (C—Ο) — z aminoskupiny, (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, [(Ci-Cg)alkyl] ₂-amino skupiny, skupiny (Ci-Cg) alkyl- (CO) -NH-, (Ci-C₆)alkyl-(CO) - [ ((Ci-C₆) alkyl)-N]-, H₂N- (CO) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN- (CO) -NH-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N- (CO) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN- (CO) - [ ( (Ci-C₅)alkyl)-N]-, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂N- (CO) -[ ( (Ci-C₆)alkyl)-N]-, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-Cô) alkyl- (CO) -0-, H₂N-(CO)-O-, (Ci-C_s) alkyl-HN- (CO) -0- a [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N- (CO) -O-,

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde R² predstavuje poprípade substituovanú (Ci-Cio)heteroarylskupinu; pričom substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C6) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-Cô) alkylskupiny, fenylskupiny, (C3-C10) cykloalkyl skupiny, (C1-C10)heteroarylskupiny, (C1-C10)heterocyklu, formylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkyl-(CO)-, fenyl-(CO)-, HO-(CO)-, (Ci-C₅) alkyl·

-O-(CO)-, (Ci-C₆) alkyl-NH- (CO)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(CO)-, fenyl-NH-(CO)-, fenyl- í ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (CO)-, -N0₂, aminoskupiny, (ΟιΟβ) alkylaminoskupiny, [ (C1-C6) alkyl] ₂-amino skupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl- (CO) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (CO) -[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(CO)-NH-, fenyl-(CO)-[((Ci-C₆) alkyl)-N] H₂N-(CO)-NH-, (Ci-C₆)alkyl-HN-(CO)-NH-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(CO)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN-(CO)-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-, [(Cx-Ce)alkyl]₂N-(CO) - [ ( (Ci~C₆)alkyl)-N]fenyl-HN-(CO)-NH-, (fenyl) ₂N-(CO)-NH-, fenyl-HN- (CO) -[ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] -, (fenyl)₂N-(CO) - [ ( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, (Ci-C₆) alkyl-0- (CO) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-0- (CO) - [ ((Ci-C₆) alkyl) -N] -, fenyl-0- (CO) -NH-, fenyl-0-(CO) - [ ((Ci-C₆) alkyl)-N]-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-S0₂NH-, (Ci-C₆) alkyl-S0₂-, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (Ci-Ce)alkoxyskupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl- (CO) -0-, fenyl-(CO)-0-, H₂N- (CO) -0-, (Ci-C₆) alkyl-HN-(CO)-0-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N- (CO) -0-, fenyl-HN-(CO)-0-, (fenyl) ₂N-(C=0)-0-; pričom každý z uvedených zvyškov, ktoré obsahujú fenylovú časť, je poprípade substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z (Ci-C₆)alkylskupiny, halogénu, (CiCe)-alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-Ce)alkylskupiny a perhalogén(C1-C6)alkoxyskupiny; pričom výhodnejšie sú substituenty nezávisle zvolené zo suboru zostávajúceho z halogénu, (Ci~Cg) — alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogén (Cď-Cg) alkylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-, HO-<C=O)-, (Ci-C₆)alkyl-O-(C=O)-, (Ci~C₆) alkyl-NH- (C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C—O)-, aminoskupiny, (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, [(Ci-C₆)alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl- (C=0) -NH-, (Ci-C₆)alkyl-(C=O)-[ UCi-C₆)alkyl)-N]-, H₂N-(C=0)-NH-, (C₁-C₆)alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Ci-C_s) alkyl]₂N-(C=O)-NH-, (Ci~C₆) alkyl-HN-(C=0)-[ ( (Ci-Cg) alkyl)-N]-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=0)-[((Ci-Ce)alkyl)-N]-, hydroxyskupiny, (Ci-Ce) alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (C1-C6) alkyl-(C=O)-0-, H₂N-(C=0)-0-, (Ci-Cs) alkyl-HN-(C=O)-0- a [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N~ (C=0)-0Iné uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupiny zlúčenín obecného vzorca I, kde R² predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu, pričom substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cg)alkylskupiny, (C₂-Ce) alkenylskupiny, (C₂-C_s) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, (Ci-Cio)heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, formylskupiny, skupiny -CN, (Ci-C₆) alkyl- (C=0)-, fenyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl

-0-(C=0)-, (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=0)-, fenyl-NH- (C=0)-, fenyl- [( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=O)-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci~C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Ce) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Ci~C₆) alkyl-(C=O)-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-, H₂N-(C=O)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN-(C=0)-NH-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N- (C=0) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN- (C=O) - [ ( (Ci~C₆) alkyl) -N] -, [ (C_x-C₆) alkyl]₂N- (C=O) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] fenyl-HN- (C-0) -NH-, (fenyl) ₂N- (C=0) -NH-, fenyl-HN- (C=O) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] (fenyl) ₂N- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N]-, (Ci~C₅) alkyl-O- (C=O) -NH-, (Ci-Cs) alkyl-O- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N]fenyl-O- <C=0) -NH-, fenyl-O-(C=0) - [ {(Ci-Cg) alkyl)-N]-, <Ci-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO2NH-, (C1-C6) alkyl-SO₂“, fenyl-SO₂-, hydroxyskupiny, (C1-C&)alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-Cs) alkyl-(C=0)-0-, fenyl-(C=0)-0-, H₂N-(O0)-0-, (Ci-Cg)alkyl-HN-(C=0)-0-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-0-, fenyl-HN-(C=0)-0-, (fenyl) ₂N-(C=0)-0-; pričom každý z uvedených zvyškov, ktoré obsahujú fenylovú časť, je poprípade substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z (Ci-C₆)alkylskupiny, halogénu, (Ci~ Cg)-alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkylskupiny a perhalogén(Ci-Cg)alkoxyskupiny; pričom výhodnejšie sú substituenty nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cg)alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenyl skupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny, skupiny -CN, (Ci-Cg) alkyl-(C=0)HO-(C=O)-, (Ci-C_s)alkyl-O- (C=0) (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl]₂-N- (C—0) -, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cs) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci~C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Ci-C₆)alkyl-(C=O)-[ ((Ci-Cg)alkyl)-N]-, H₂N-(C-0)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN- (C=0) -NH-, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂N- (C=0) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-HN-(C=0)-[ ( (Ci-Cg)alkyD-N]-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-[ ( (Ci-C₆)alkyl)-N]-, hydroxyskupiny, (Ci-Cg) alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-0-, H₂N-(C—0)-0-, (Ci-Cg) alkyl-HN- (C=0) -O- a [ (Ci-Cg) alkyl] ₂N-(C=0)-0-,

Iné uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupiny zlúčenín obecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu (R¹)2-N-, kde každý R¹ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka (Ci~C6) alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heterocyklu a (C3-C10) cykloalkylskupiny; pričom každá z (Ci-Cg) alkylových, fenylových, (C1-C10) heteroarylových, (C1-C10) heterocyklických a (C3-C10) cykloalkylových skupín uvedená v definícii R¹ je poprípade substituovaná 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cg) alkylskupiny, (C₂-C₆)alkenylskupiny, (C₂-C_s) alkynyl skupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkyl34 skupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10)heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-C₆)alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10)heteroaryl-Ο-, (C3-C10)heterocyklus-O-, (C3-C10)cykloalkyl-O-, (Ci-Cs) alkyl-S-, (C1-C6)alkyl-SO₂~, (Ci-Cg) alkyl-NH-SO2-, -NO2, aminoskupiny, (Ci-C_s) alkylamínoskupiny, [ (Ci-Cô) alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH~, (Ci-C₆) alkyl-(OO)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl)-N}-, fenyl-(C-O)-NH-, fenyl-(C=O)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆)alkyl- (C=O)-, fenyl-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl-(C=O)-, (Ci-C₁₀)heterocyklus- (C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=O)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O- (CO) H₂N (C=O) - (C_rC₆) alkyl-NH- (C=O) -, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-NH- (C=O)-, fenyl-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-(C=O)-, (C1-C10)heteroaryl-NH- (C=O)-, (Ci-Ci₀) heterocyklus-NH- (CO)-, (C3-C10) cykloalkyl-NH-(CO)-, (Ci-C₆) alkyl-(CO)-O- a fenyl-(CO)-O-; pričom dve (Ci-C₆) alkylskupiny vo význame R¹ môžu byť zobraté spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až ôčlenného heterocyklického alebo heteroarylového kruhu.

Výhodnejšie uskutočnenie vynálezu tvorí skupiny zlúčenín obecného vzorca I, kde R² predstavuje skupinu vzorca (R¹)₂-N-, kde každý R¹ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka (C1-C4) alkylskupiny, fenylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklu; pričom táto (C1-C4) alkylskupina, fenylskupina a (C1-C10) heterocyklus sú poprípade substituované jedným až štyrmi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci~C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylamínoskupiny, [ (Ci-Cô) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci~C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci~C₆) alkyl- (CO) -NH-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-, HO-(CO)-, (C_L-C₆) alkyl-O-(CO)

H₂N(C=O)-( Ci-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(CO) - a (Ci-Ce)alkyl-(C=O)-O-; výhodnejšie poprípade substituované 1 až substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, metylskupiny, hydroxyskupiny a aminoskupiny.

Iné uskutočnenie tohoto vynálezu, označované ako fenylpyrolyltriazolopyridíny, tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I(a)

(Iía))

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I(a) v kombinácii s každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu, označované ako fenylimidazolyltriazolopyridíny, tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu Ib

(I(b))

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I(b) v kombinácii s každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Iné prednostné realizácie tohoto vynálezu, označované ako fenylpyrazolyltriazolopyridíny, tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I(c)

(I(c))

Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I(c) v kombinácii s každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Iné prednostné uskutočnenia tohoto vynálezu, označované ako fenyloxazolyltriazolopyridíny, tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I(d)

Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I(d) v kombinácii s každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Iné prednostné uskutočnenia tohoto vynálezu, označované ako fenylizoxazolyltriazolopyridíny, tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I(e)

Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I(e) v kombinácii s každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Iné uskutočnenia tohoto vynálezu, označované ako fenylpyrazolyltriazolopyridíny, tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I(f)

Ďalšie realizácie tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I(f) v kombinácii s každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Iné uskutočnenia tohoto vynálezu, označované ako fenyltiazolyltriazolopyridíny, tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I(g)

Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I(g) v kombinácii s každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Iné uskutočnenia tohoto vynálezu, označované ako fenylízotiazolyltriazolopyridíny, tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I(h)

Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I(h) v kombinácii s každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca X (a I (a), I(c), I (e), I(f) a I(h)), kde R⁴predstavuje vodík. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a 1 (h)) kde R⁴ predstavuje vodík v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I (a), I(c), I (e) , I(f) a I(h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n- a n predstavuje číslo 0.

Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca X (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n- a n predstavuje číslo 0, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c) , I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n- a n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5 a ešte výhodnejšie 1 až 3. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)n^- a n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5 a ešte výhodnejšie 1 až 3, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďal šie prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I (h) ), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje väzbu a R⁹ predstavuje skupinu R¹³- (R¹²CH) m-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje R⁹-B- (CH₂)_n ^-/ n predstavuje číslo 0 a R⁹predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH), v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R². Výhodnejšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(c), (e) a (f)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-, n predstavuje číslo 0, R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH)m~_z m predstavuje číslo 1 až 6, a každý z R¹² a R¹³ predstavuje vodík.

Ďalšie uskutočnení tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu - (C=O) - (R¹⁰-N)-r -(R¹⁰-N)-, -SO₂-<R¹⁰-N)-,

- (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹} - alebo - (R¹⁰-N) - (C=O)-O-; a R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a skupiny R¹³-(R¹²CH)m-; výhodnejšie kde R⁹ predstavuje skupinu R¹³- (R¹²CH)m-; m predstavuje celé číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a metylskupiny; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-Cg)alkylskupiny, (C₂Ce) alkenylskupiny, fenylskupi-ny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny, (Ci-Cio) heterocyklu, (C3-C10) -cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Cg) alkoxyskupiny, perhalogén (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx~Cio) -heteroaryl-Ο-, (Ci~

Cio) heterocyklus-Ο-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci~Cg) alkyl-S-, (Ci~ Cg) alkyl—SO₂~, (Ci~Cg) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci~

C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂-amino-skupiny, skupiny (Ci-Cg)alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C-O)-NH-, (Ci-Cg)alkyl(C-O) - [ ((Ci-Cg) alkyl)-N]f enyl-(C-O)-NH-, fenyl—(C=O)-[((CiC₆) alkyl)-N]-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Ci~C₆)alkylSO₂-[ UCi-C₆)alkyl)-N]-, fenyl-SO₂-[ ((Ci-C₆) alkyl) —N]-CN, (Ci~Cg) alkyl- (C-O)-, f enyl-(C-O)-, (C1-C10) hetero-aryl-(C-O) (Ci-Ci₀) heterocyklus-(C-O)-, (C3-C10) cykloalkyl—(C=O)-, (CiC10)heteroaryl-NH- (C-O)(Ci-Cio)heterocyklus-NH—(C=O)-, (C₃C10) cykloalkyl-NH-(C—O)-, HO-(C-O)-, (Ci-C_s) alkyl—O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (Ci-Cg)alkyl-NH-(C-O)-, [ (Ci-C₆) alkyl] _z—N-(C=O)-, fenyl-NH-(C-O)-, fenyl-[( (Ci-Cg) alkyl)-N] - (C-O)(Ci-Cg) alkyl(C-O)-O- a fenyl-(C-O)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I (a), I(c), I(e), I<f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n ^-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu - (C-O) - (R¹⁰-N)-(R¹⁰-N)-,

-SO2- (R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N) - (C-O) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C-O) -O-; R⁹predstavuje vodík alebo skupinu R¹³-(R¹²CH) m-, (výhodnejšie, kde R⁹ predstavuje skupinu R¹³- (R¹²CH)m-); m predstavuje celé číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a metylskupiny; a R¹³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I (c), I(e), I (f) a I (h) ), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B- (CH2)n~; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu -(R¹⁰-N)-; R⁹ predstavuje vodík alebo skupinu R¹³- (R¹²CH)m~; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰predstavuje vodík alebo metylskupinu; R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-Cg) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci~

Cg)alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci-Cg)alkylaminoskupiny, [ (CiC₆) alkyl] ₂amino-skupiny, (C₂-C_s) alkenylskupiny, (C₂43

C_s) alkynylskupiny, fenylsku-piny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (Cj-Cio) heterocyklu a (C3-C10)-cykloalkylskupiny. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I (a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B—(CH2) n—; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu -(R^lo-N)-; R⁹ predstavuje vodík alebo skupinu r¹³-(r¹²CH)m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (CiCs) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxysku-píny, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂aminoskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-Cg) alkynylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (Ci-Ci₀) heterocyklu a (Cg-Cio)cykloalkylskupiny, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R². Výhodnejšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvoria zlúčeniny obecného vzorca I (a I(c), I(e) a I(f)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu -(R¹⁰-N)-; R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R²CH) n-; m predstavuje číslo 1 až 6; a každý z R¹⁰, R¹² a R¹³predstavuje vodík.

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2) n~; n predstavuje číslo 0; B predstavuje väzbu a R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z poprípade substituovanej fenylskupiny, (C1-C10)heterocyklu, (C1-C10) heteroarylskupiny a (C3-C10) cykloalkylskupiny; pričom každá z fenylskupín, (C1-C10) heteroarylskupín, (C1-C10) heterocyklov a (C3-C10) cykloalkylskupín uvedených v definícii R⁹ je poprípade substituovaná 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cg) alkylskupiny, (C2-Cg)alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (C_x-C_s) alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C1.0) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Ce) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Ce) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Οχ-Οχο) heteroaryl-Ο-, (Οχ-Οχο) heterocyklus-Ο-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-Ο-, (Cx-C_s) alkyl-S-, (Cx-C₆) aikyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO2-, -NO₂, aminoskupiny, (Οχ-Οε) alkylamínoskupiny, [ (Οχ-Οε) alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny (0χ-0₆) alkyl-SO₂-NH~, (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (0χ-0₆) alkyl-(C=0) - [ ( (Οχ-Οε) alkyl)-N) fenyl-(0=0)-NH-, fenyl- (C=0) -[( (0χ-0₆) alkyl) -N]-, -CN, (Οχ-Cs)alkyl-(0=0)-, f enyl- (0=0)-, (Οχ-Ο₁₀) heteroaryl- (0=0)-, (Οχ-Cio) heterocyklus- (0=0) -, (C₃-Cxo) cykloalkyl- (0=0) -,

HO-(0=0)-, (Οχ-Cs) alkyl-O-(0=0)-, H₂N (0=0) - (Οχ-Ο₆) alkyl-NH-(0=0)-, [ (Cx-C₆) alkyl] 2-N-(0=0)-, fenyl-NH- (0=0)-, fenyl[ ( (Cx-Cs) alkyl) -N] - (C=0) -, (Οχ-Οχο) heteroaryl-NH- (0=0) -, (Οχ-Οχο) heterocyklus-NH- (C=0) -, (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH- (0=0) -, (Οχ-Οε) alkyl-(0=0)-O- a fenyl-(0=0)-O-. Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I (e), I(f) a I (h)), kde R⁴ predstavuje skupinu

R⁹-B- (CH₂)_n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje väzbu, a R⁹má vyššie uvedený význam, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I (f) a I(h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B- (CH2)n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)~, -S02-(R¹⁰-N)

- (R^lo-N) - (C=0) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (0=0)-0-; a R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z poprípade substituovanej fenylskupiny, (Οχ-Οχο) heterocyklu, (Οχ-Οχο) heteroarylskupiny a (C3-C10) cykloalkylskupiny; pričom každá z fenylskupín, (Οχ-Οχο) heteroarylskupín, (Οχ-Οχο) heterocyklov a (C3-Cxo) cykloalkylskupín uvedená v definícii R⁹ je poprípade substituovaná 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (ΟχΟε) alkyl-skupiny, (C2-C₆) alkenyl skupiny, (Cž-Cg) alkynyl skupiny, perhalogén (0χ-0₆) alkyl skupiny, fenyl skupiny, (CiCxo) heteroaryl- skupiny, (Οχ-Οχο) heterocyklu, (C₃Οχο) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Οχ-Οε) alkoxy skupiny, perhalogén (0χ-0₅) alkoxy- skupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Οχ45

Cio) heteroaryl-Ο-, (C1-C10) -heterocyklus-Ο-, {C3-C10) cykloalkyl0-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-C₆) -alkyl-SO₂-, (Ο_χ-Ο₆) alkyl-NH-S0₂-,

-N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) -alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl]₂aminoskupiny, skupiny (Οι-Οε) alkyl-SO₂-NH~, (Ci-Cô) alkyl(C-O)-NH-, (Ci-C₆) alkyl*-(C=0)- - [ ((Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl(C-O)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Ci-C₆)-alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl(C=0)-, fenyl-(C=0)-, (C1-C10)-heteroaryl-(C=0)-, (CiC10) heterocyklus (C=0)-, (C1-C10) cyklo-alkyl- (C=0)-, H0-(C=0)-, (Ci-C₆)alkyl-O- (C=0)-, H₂N(C=0) - (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=0)-, [(CiC₆) alkyl] z-Ν-(C=0)-, fenyl-NH— (C=0)fenyl-1 ((C^Ce) alkyl)N]-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl—NH-(C=O)-, (C1-C10) heterocyklusNH-(C-O)-, (C3-C10) cykloalkyl—NH-(C-O)-, (C_x-C₆) alkyl- (C=0) -0a fenyl-(C=0)-0-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I (e), I(f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B~ (CH₂) _n~; n predstavuje číslo 0;

B predstavuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -S0₂-(R¹⁰-N)-,

- (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹)- alebo - (R¹⁰-N) - (C=0)-0-; a R⁹ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I (h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2) n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3/ B predstavuje väzbu, a R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z poprípade substituované fenylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C1-C10) heteroarylskupiny a (C3-C10)cykloalkylskupiny; pričom každá z fenylskupín (Ci-Cio)heteroarylskupín, (C1-C10) heterocyklov a (C3-C10) cykloalkylskupín uvedených v definícii R⁹ je poprípade substituovaná 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cs) alkylskupiny, (C₂-C6) alkenylskupiny, (C₂-Cs) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxys kupiny, (C1-C5) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10)46 heteroaryl-Ο-, (Ci-Cio) heterocyklus-Ο-, (C₃-Ci₀) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci~C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci~C₆) alkylamínoskupiny, [ (Ci-Cg) alkyl]₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH~, (Cp-Cg) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-[ ((Ci-C₆) alkyl )-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl- (C=O) - [ ((Ci-C₆) alkyl) -N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)fenyl- (C=O) -, (C1-C10) heteroaryl- (C=O) -, (Ci-C₁₀) heterocyklus- (C=O) -, (C₃-C_i0) cykloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C_x-C₆) alkyl-O-(C=O)-,

H₂N (C=O) - (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=O) -, [ (Ci-C₆) alkyl]₂-N- (C=O) fenyl-NH-(C=O)-, fenyl- [( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=O)-, (C1-C10) heteroaryl-NH-(C=O)(C1-C10) heterocyklus-NH-(C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl -NH- (C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-(0=0)-0- a fenyl-(C=0)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I (e), I(f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂) n^-/ n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje väzbu, a R⁹ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje skupinu - (C=O) - (R^lo-N)-, - (R¹⁰-N)-, -S02- (R¹⁰-N- )-, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) - alebo - (R¹⁰-N) - (C=O)-0-; a R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z poprípade substituovanej fenylskupiny, (Ci-Cio) -heterocyklu, (Ci-Ci₀) heteroarylskupiny a (C₃Cio) cykloalkyl-skupiny; pričom každá z fenylskupin (C_xCio) heteroarylskupín, (Ci-Cio) heterocyklov a (C₃-Ci₀)cykloalkylskupín uvedených v definícii R⁹ je poprípade substituovaná 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkyl-skupiny, (C₂Cs) alkenylskupiny, (C₂-C_s) alkynylskupiny, perhalogén(C_xC₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny, (CiC₁₀) heterocyklu, (C₃-C_Xo) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (C_x47

C_s) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10)-heteroaryl-Ο-, (C1-C10) heterocyklus-O-, (C3-C10) cykloalkyl-O-, (Ci-Ce) alkyl-S-, (C1-C6) alkyl-SO₂-, (Ci-Cô) alkyl-NH-SO2-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-Cs) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl]₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-Cg) alkyl-SOz-ΝΗ-, (C_x-C₆) alkyl-(OO)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-[( (Ci-C₆)alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[( (C1-C6) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-, fenyl- (C=O)-, (C1-C10) heteroaryl- (C=O) -, (C1-C10) heterocyklus- (C=O) (C3-C10) cykloalkyl- (C=O)

HO-(C=O)-, (Ci-Ce) alkyl-O-(C=O)-, H₂N (C-O) - (Ci-Ce) alkyl-NH-(C=O)~, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-(C=O)fenyl-NH- (C=O)-, fenyl[ ((Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=0) -, (C1-C10)heteroaryl-NH- (CO) -, (C1-C10) heterocyklus-NH- (CO) -, (C3-C10) cykloalkyl-NH- (CO) -, (Ci-Cô)alkyl-(CO)-O- a fenyl-(C=O)-O-. Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a),

I (c), I(e), I(f) a I (h)), kde R⁴ je R⁹-B-(CH2)n~; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B je - (CO) - (R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -S02-(R^lo-N)-,

- (R^lo-N) - (CO) - (NR¹¹)- alebo - (R¹⁰-N) - (CO)-0-; a R⁹ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I (f) a I(h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje väzbu, R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH) m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a metylskupiny; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (C1-C6) alkylskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Ce)alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Cs) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-Ο-, (Ci-C₁₀) heterocyklus-Ο-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆)~ alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂~, -N0₂, aminoskupiny, (C_x-C6) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cô) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (C_x-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (C_x-C₆)alkyl-(C=O)-[((C_x-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[ ( (Ci-C₆)alkyl)-N]-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Cx-CeJalkyl-SOa-f ( (Ci-C₆) alkyl)-N]fenyl-SO₂- [ ( (C_x-C₆) alkyl) -N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C-O)-, fenyl-(C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-(C=O)-, (Cj-Cio) heterocyklus-(C=O)(C3-C10) cykloalkyl-(C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-NH- (C=O)-, (C1-C10) heterocyklus-NH-(C=O)-, (C₃-Cio) cykloalkyl-NH- (C=O)HO-(C=O)-, (Ci~C₆)alkyl-O-(C=O)H₂N(C=O)-, (C_x-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [<Ci-C₆)alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[( (Ci-Cg) alkyl)-N]-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl- (C=O) -O- a fenyl-(C=O)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n~; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje väzbu; R⁹ predstavuje skupinu R⁹- (R¹²CH)_m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a metylskupiny; a R¹³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(c), X(e), I(f) a I(h)), kde R⁴predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-, -SO2- (R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)- (C=O) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O)-0-; R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH)m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a metylskupiny; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-C5) alkylskupiny, (Ci~C₆)alkoxyskupiny, fenylskupiny, (C1-C10)heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C₃-C_J0) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C_e) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-Ο-, (C1-C10) heterocyklus-O-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆) -alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl]2-aminoskupiny, skupiny (Ci-Cs) alkyl-SO2-NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci~C₆) -alkyl- (C=O) - t ( (C_x-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[((Ci-C₆)alkyl)-N]-, (Ci-C₆)alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-[ ((Ci-C₆)alkyl)-N]-, fényl-SO₂-[ ((Ci-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-, fenyl-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl- (C=O)-, (C1-C10) heterocyklus- (C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O)-, (C3.-C10) heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10) heterocyklus-NH- (C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, (Ci-Ce)-alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Ci-C₆)-alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-0a fenyl-(C=0)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I (e), I(f) a I(h)), kde R⁴ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje skupinu - (C=0) - (R¹⁰-N)-(R¹⁰-N)-, -S02-(R¹⁰-N)-,

- (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹) - alebo - (R¹⁰-N) - (C=0)-0-; R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH)_m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a metylskupiny; a R¹³má vyššie uvedený význam, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ je zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín R^1S- (Ci-Cô) alkyl- (C=0)-, fenyl-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl- (C=O) -, (C1-C10) heterocyklus- (C=O) -, (C3-C10) cykloalkyl-(C=0)-, (Ci~C₆) alkyl-O-(C=0)-, H_ZN-(C=O)-, (Ci-C₆)alkyl-NH-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)heteroaryl-NH-(C=0)-, (C1-C10) heterocyklus-NH-(C=0) - a (C3-C10) cykloalkyl-NH- (C=O)-;

pričom každý z uvedených fenylových, heterocyklických, hete50 roarylových alebo cykloalkylových R⁷ substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, R^1S (Cx-Cg) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (Cx-C₆) alkylskupiny, (C3-C10)cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, skupiny (Cx~C₆) alkyl-SO₂-, formylskupiny, skupiny -CN, (Cx~C₆) alkyl-(C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O)-, fenyl- (C=O)-, (Οχ—C₁₀) heterocyklus- (C=O)-, (C1-C10) heteroaryl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci~C₆)— alkyl-O- (C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-O-(C=O)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-O-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl-O-(C=O)-, (Οχ-Cg) alkyl-NH-(C=O)-_Z (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0)-, (Οχ-Οχο) heterocyklus-NH- (C=0) -, (Cx-Cxo) heteroaryl-NH- (C=0) -, [ (Cx-C₆) alkyl] 2-N- (C=0) -, fenyl- [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] - (C=0) -, hydroxyskupiny, (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, perhalogén (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (C3-CX0) cykloalkyl-Ο-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cxo) heterocyklus-O-, (Οχ-Cio) heteroaryl-O-, (Οχ-Cg) alkyl-(0=0)-0-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-(C=0)-0-, fenyl-(C=0)-0-, (Cx-Cx₀) heterocyklus- (C=0) -0-, (Cx-C₁₀) heteroaryl- (C=0) -0-, -N0₂, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Οχ-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny (Οχ-Cg)alkyl-(C=0)-NH-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=0)-NH-, fenyl- (C=0) -NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus- (C=0) -NH-, (Cx-Cxo) heteroaryl- (C=0)-NH-, (Οχ-Cg) alkyl- (C=0) - t ( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, fenyl-(C=0) - [ ((Οχ-Cg) alkyl)-N]-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀) cykloaikyi-S0₂NH-, fenyl-S0₂NH-, (Cx-Cxo) heterocyklus-S0₂NH- a (Οχ-Οχο) heteroaryl-S0₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových a heteroarylových zvyškov je poprípade substituovaný 1 alebo 2 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Cx-Cg) alkylskupiny, (ΟχCg)-alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny a [(Cx~C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny. Výhodnejšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (c), kde R⁷predstavuje vodík. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z uskutočnení R⁴uvedených vyššie v súvislosti s obecnými vzorcami I(c) a I(f) a každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Ďalší uskutočnení tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a poprípade substituovanej fenylovej, (C1-C10)heteroarylovej, (C3-C10)heterocyklickej a (C₃Cio)cykloalkylovej skupiny. Ďalšia uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(c) a I (f)), kde R⁷ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z uskutočnení R⁴uvedených vyššie v súvislosti s obecnými vzorcami I(c) a I(f) a každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Ďalšie prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(c) a !(£)), kde R⁷predstavuje skupinu R¹⁴-(CR¹⁵H) p-; p predstavuje číslo 1 až 6, prednostne číslo 1 až 4; a R¹⁴ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-Ce)alkylskupiny, (C2C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén(CiC₆) alkylskupiny, (C₃-Cio) -cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (CiC10) heterocyklu, (C1-C10) -heteroarylskupiny, formylskupiny, skupiny -CN, (Ci~C₆) alkyl—(C=0)-, fenyl-(C=0)-, (Ci~

C10) heteroaryl-(C=0)-, (C1-C10) -heterocyklus- (C=0)-, (C₃C₁₀) cykloalkyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, R¹⁶- (Ci-C6) alkyl-O- (C=O)-, (C3C10) cykloalkyl-O-(C=0)-, (C1-C10) -heterocyklus-O- (C=O)-, (CiC10) heteroaryl-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R⁶- (Ci-C6) alkyl-NH- (C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-NH- (C=0)-, fenyl—NH-(C=O)-, (Ci~

C10) heterocyklus-NH-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl—NH-(C=O)-, [(Cr—

C_s) alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-[( (Ci-C₆) alkyl)—N] - (C=O)-, (Ci~

C10) heteroaryl- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=O) -, (C1-C10) heterocyklus[ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=0) -, (C3-C10) cyklo-alkyl- [ ( (Ci-C₆) alkyl) N]-(C=O)-, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Ci-C₆) -alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (C3-C10) -cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10)heterocyklus-Ο-, (Cx52

Cio) heteroaryl-Ο-, R^1S- (Ci-Cô) alkyl- (OO) -0-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=0)-O-, fenyl-(OO)-O-, (C1-C10)heterocyklus-(C=0)-0-, (C1-C10) heteroaryl-(C=0)-0-, aminoskupiny, R¹⁶- (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Cx-C6) alkyl- (C=0) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=0) -NHfenyl- (OO) -NH-, (C1-C10) heterocyklus- (OO) -NH-, (C1-C10) heteroaryl- (OO) -NH-, R¹⁶- (Ci-C6) -alkyl- (C=0) - [ ( (C_x-C₆) alkyl) -N] -, fenyl-(00)-( (Ci-C₆) alkyl-N] -, R¹⁵-(Ci-Cg) alkyl-SO2NH-, (C3-C10) cykloalkyl-S02NH-, fenyl-SO2NH-, (C1-C10)heterocyklus-S02NH- a (C1-C10)heteroaryl-S02NH-; pričom každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových alebo cykloalkylových R¹⁴substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, R¹⁶- (Οχ-Οβ) alkylskupiny, (02-0β) alkenylskupiny, (C₂Οβ) alkynyl-skupiny, perhalogén (Cx-Ce) alkylskupiny, (C₃C10)cykloalkyl-skupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (C_xC10) heterocyklu, (Οχ-Ο₁₀) heteroarylskupiny, skupiny (Οχ-Ο₆) alkyl S0₂-, formyl-skupiny, skupiny -CN, R¹⁶- (Ci-C6) alkyl- (OO)-, (C3Cxo) cyklo-alkyl-(OO)-, fenyl- (OO)-, (C1-C10) heterocyklus(OO)-, (C1-C10) heteroaryl-(OO)-, ΗΟ-(ΟΟ)-, (Οχ-Οε) alkyl0-(0=0)-, (C3-C10) cykloalkyl-O-(C=0)-, (C1-C10) heterocyklusO-(OO)-, (Οχ-Οχο) heteroaryl-Ο- (OO)-, H2N-(O0)-, R¹⁶-(CXCg) alkyl-NH--(OO)-, (C3-C10) cykloalkyl-NH- (OO)-, fenylNH- (0=0)-, (C1-C10)heterocyklus-NH-(C=0)-, (Cx-C₁₀)heteroarylNH-(C=0)-, [ (Ci-Cs) alkyl] ₂-N- (OO)-, fenyl- [( (Ci-C₆) alkyl) N]-(C=O)-, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₅)-alkoxyskupiny, skupiny (C3-C10) cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cxo) heterocyklus-O-, (ΟχΟχο) heteroaryl-Ο-, R¹⁵- (Οχ-Οβ) alkyl- (OO) -0-, (C3-C10) cykloalkyl(0=0)-0-, fenyl-(C=O)-0-, (Οχ-Οχο) heterocyklus-(C=O)-0-, (ΟχΟχο) heteroaryl-(OO)-0-, -N02, aminoskupiny, R^1S-(CxC_s) alkylaminoskupiny, [ (Cx~C_s) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R^1S-(C_x-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (C₃C10) cykloalkyl- (OO) -NH-, fenyl- (OO) -NH-, (Οχ-Ο₁₀) heterocyklus53 (C=O)-NH-, (C1-C10) heteroaryl—(C=O)-NH-, R¹⁶- (Ci-C₆) alkyl(C=O) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N]fenyl— (C=O) - [ { (Ci-C₆) alkyl) -N]

R¹⁶- (Ci-C₆)alkyl-SO₂NH-, (C3-C10) -cykloalkyl-S0₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (C1-C10) heterocyklus-S0₂NH- a (C1-C10) heteroaryl-S0₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových a heteroarylových zvyškov je poprípade substituovaný 1 alebo 2 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆)alkylskupiny, (Ci~

C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny a [ (CiC₆) alkyl] ₂-aminoskupiny;

každý R¹⁵ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny, skupiny HO- (C-O)-, (Ci-C₆)alkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (Ci-C_s)alkyl-NH-(O0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, hydroxyskupiny, (Ci-Cg)alkoxyskupiny, perhalogén(C1-C6) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci-Ce) alkylaminoskupiny, [ (C3.-C6) alkyl]2-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-NH-; a každý R¹⁶ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-Ce) alkylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Ci-Ce) alkyl-O- (C=O)-, H₂N-(C=O)-, (Ci~C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-(C=0)hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, (Ci~C₆) alkyl-(C-O)-O-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, f ormamidyl skúp iny a skupiny (Ci-C₆)alkyl-(C=0)-NH-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z uskutočnení R⁴uvedených vyššie v súvislosti s obecnými vzorcami I(c) a I(f) a každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Výhodnejším uskutočnením tohoto vynálezu je skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ predstavuje skupinu R¹⁴-(CR¹⁵H)p-; p predstavuje číslo 1 až 6, prednostne číslo 1 až 4; R¹⁴ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci~C6) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₃-Cx₀)cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Ci-Cio) heterocyklu, (Ci-C₁₀)heteroarylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, R¹⁵- (Οχ-Οβ) alkyl-O- (C=0) H2N-(C=O)-, r¹⁶- (Ci-C6) alkyl-NH- (C=0)-, fenyl-NH-(C=O)-, (Ci-Cio) heterocyklus-NH- (C=O)-, [ (Ci-Cg) alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl- [ ( (Ci~C₆) alkyl)-N] - (C=O)-, hydroxyskupiny, R¹⁵- (Ci-C6) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, aminoskupiny, R¹⁶- (Ci-Cé) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cg) alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny R^ie- (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, pričom každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových alebo cykloalkylových R¹⁴ substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu,

R¹⁶-(Ci-C6) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2-C6) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-C6) alkylskupiny, skupiny (Ci~C6) alkyl-S02-, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁶- (Ci-C6) alkyl- (C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O- (C=0)-, H₂N-(C=O)-, R^1S- (Ci-C6) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Ci-C6) alkyl]2-N-(C=O)-, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Ci-C6) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny R^1S- (Ci-C6) alkyl- (C=O) -0-, aminoskupiny, R¹⁶- (Ci-C6) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny,

R¹⁵- (Ci-C6) alkyl- (C=0) -NH-, R¹⁶- (Ci~C6) alkyl- (C=0) - [ ( (C_x-C₆) alkyl)-N]- a R¹⁶-(Ci~Cs) alkyl-SO₂N- H-;

každý R¹⁵ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Ci~C₆) alkyl0- -(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=0)-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén(Ci~C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cs) alkyl] ₂~aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Ci-Cô) alkyl-(C=0)-NH-; pričom najvyššie dva zo zvyškov R¹⁵ môžu byť odlišné od vodíka; a každý R¹⁶ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂“C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynyl skupiny, perhalogén (Οι-Οβ) alkylskupiny, skupiny HO-(0=0)-, (Ci-C₆) alkyl-O- (C=O)-, H₂N-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-(C=0)hydroxyskupiny, (Ci~C₆)alkoxyskupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C₆)alkyl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-NH-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(c) a I(f)), kde R⁷ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z uskutočnení R⁴uvedených vyššie v súvislosti s obecnými vzorcami I(c) a I(f) a každým z vyššie uvedených uskutočnení R².

Výhodnejším uskutočnením tohoto vynálezu je skupina zlúčenín obecného vzorca I(c), kde R⁷ predstavuje skupinu R⁴-(CR¹⁵H)p-; p predstavuje číslo 1 až 4; R¹⁴ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (C₂-C₄)alkenylskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Ci-C₃) alkyl-O-(C=0)H₂N-(C=0)-, (C1-C3) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci~C₂) alkyl] ₂-N-(C=0)-, hydroxyskupiny, (C1-C3)alkoxyskupiny, aminoskupiny, (C1-C4) alkylaminoskupiny, [ (C1-C4) alkyl]₂-aminoskupiny a skupiny (C1-C3) alkyl- (C=0) -NH-; a každý R¹⁵ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (C1-C2)alkylskupiny, hydroxyskupiny a aminoskupiny. Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám obecného vzorca I (c), v ktorých je kombinovaná molekulová hmotnosť substituentov R⁴ a R⁷ menej ako 200 jednotiek. Výhodnejšie je kombinovaná molekulová hmotnosť substituentov R⁴ a R⁷ menej ako 100 jednotiek.

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(b)), kde R⁵ predstavuje vodík. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(b)), kde R⁵ predstavuje vodík, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R².

Ďalšie prednosti uskutočnenia tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(b)), kde R⁵ predstavuje (C1-C10) heterocyklus alebo (Cx-Cxo) heteroarylskupinu; pričom každý z uvedených heterocyklických a heteroarylových substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (Cx-Cg) alkoxyskupiny, skupiny HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O- (OO)-, H₂N-(O0)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(OO) - a [(Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I (b)), kde R⁵ predstavuje vyššie popísanú poprípade substituovanú (CiCio) heterocyklickú alebo (Ci-Cio) heteroarylskupinu, v kombinácii s vyššie popísanými uskutočneniami R². Výhodnejšími heterocyklickýmí zlúčeninami sú pyrrolidinyl, piperidinyl a azetidinyl.

Ďalšie prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I (b)), kde R⁵ predstavuje skupinu R¹⁴-(CHR¹⁵) p-, p predstavuje číslo 1 až 6; a R¹⁴ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Cx-C6) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogén (Cx-Cs) alkylskupiny, (C₃-Ci₀)cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (Ci-Cio)heteroarylskupiny, skupiny fenyl-(S=O)-, (Ci-Cô)alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, H₂N-SO₂~, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, fenyl-NH-SO₂~, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-SO₂-, (Ci-C_s) alkyl-(OO)-, fenyl-(OO)-, <Ci-C₁₀) heteroaryl- (OO) -, (Ci-Ci₀) heterocyklus- (OO) (C3-C10) cykloalkyl-(OO)-, HO-(C=O)-, R^1S-(0χ-0₆) alkyl-O-(C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-O- (OO) -, (Cx-Cxo) heterocyklus-O- {C-0) -, (C1-C10) heteroaryl-O- (OO) -, H₂N- (C=0) -, (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=0) -, (C3-C10) cykloalkyl-NH-(OO)-, fenyl-NH-(OO)-, (C1-C10) heterocyklus-NH-(C=O)(Οχ-Οχ₀) heteroaryl-NH-(OO)-, [<Ci-C₆)alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-[( (Cx-C₆) alkyl)-N] - (OO)-, (Οχ-Οχ₀) heteroaryl- [N- (Ci-C₆) alkyl] - (C=0) -, (Οχ-Οχο) heterocyklus[ ( (Cx-Ce) alkyl) -N] - (C=O) (C3-C10) cykloalkyl [ ( (0χ-0₆) alkyl) -N]-(C=O)~, hydroxyskupiny, R¹⁶-(Cx-Cs) alkoxyskupiny, perhalo57 gén (Ci-Cg) alkoxyskupiny, skupiny (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heterocyklus-Ο-, (C1-C10) heteroaryl-O-, R¹⁶-(Ci-C₆) alkyl-(C=O)-0-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=0) -0-, fenyl-(C=0)-0-, (C1-C10) heterocyklus-(C=0)-0-, (C1-C10) heteroaryl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny, R¹⁶- (Ci~Cg) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-aminoskupiny, f ormamidyl skupiny, skupiny R¹⁵- (Ci-C5) alkyl- (C=0) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=0) -NH-, fenyl-(C=O)-NH-, R¹⁶- (Cx-C6) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-S0₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (C1-C10) heterocyklus-S0₂NH- a (C1-C10) heteroaryl-SO₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových alebo cykloalkýlových R¹⁴ substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, R¹⁶-(Ci-C6) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2-C6) alkynylskupiny, perhalogén (Ci~C6) alkylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C1-C10) heteroarylskupiny, skupiny (Ci-C6) alkyl-SO2-, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁵- (Ci-C6) alkyl-(C=0)-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=0)-, fenyl- (C=0)-, (C1-C10) heterocyklus- (C=0) -, (C1-C10) heteroaryl- (C=0) -, HO-(C=O)~, (Ci-C_s) alkyl-O- (C=0)-, (C3-C10) cykloalkyl-O-(C=0)-, (C1-C10) heterocyklus-O- (C=0) -, (C1-C10) heteroaryl-O- (C=0) -,

H₂N-(C=0)-, R¹⁶-(Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, (C3-C10) cykloalkyl-NH- (C=0)—, fenyl-NH- (C=0)-, (C1-C10) heterocyklus-NH- (C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-NH-(C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N- (C=0)-, fenyl- [ ((Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=0)-, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Ci-Cg) alkoxyskupiny, perhalogén (C1-C6) alkoxyskupiny, skupiny (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10)heterocyklus-O-, (C1-C10) heteroaryl-Ο-, R¹⁶- (Ci-Cé) alkyl- (C=0) -0-, (C3-C10) cykloalkyl- (C—O) -0-, fenyl-(C=0)-0-, (Cj-Cio) heterocyklus- (C=0) -0-, (C1-C10) heteroaryl-(C=0)-0-, -N02, aminoskupiny, R¹⁶-(Ci-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C6) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Ci-C₆) alkyl- (C=0) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (C1-C10) heterocyklus- (C=0) -NH-, (Ci-Cio) heteroaryl- (C=0) -NH-, R¹⁶- (Ci-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) 58 alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-[ (Ci~C₆) alkyl-N]-, R¹⁶- (Ci-C6) alkyl-SO2NH-, (C3-C10) cykloalkyl-S02NH-, fenyl-SO2NH-, (C1-C10) heterocyklic-S02NH- a (C1-C10)heteroaryl-SO2NH-; pričom každý z uvedených fenylových a heteroarylových zvyškov je poprípade substituovaný 1 alebo 2 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cg) alkylskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupíny, aminoskupiny, (Ci-Cg) alkylamínoskupiny a ((C1-Cg)alkyl] 2-aminoskupiny. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I (b)), kde R⁵predstavuje skupinu R¹⁴- (CHR¹⁵)p-, p predstavuje číslo 1 až 6; a R¹⁴ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým s vyššie popísaných uskutočnení R².

Ďalšie prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(b)), kde R⁵ predstavuje skupinu R¹⁴-(CHR¹⁵)p-, p predstavuje číslo 1 až 6; a R¹⁴ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (C^-Cg) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C1-C10) heteroarylskupiny, skupiny H0-(C=0)-, R¹⁵- (Ci-C6) alkyl-O- (C=O)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(Ci~Cg)alkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=O)-, (C1-C10)heterocyklus-NH— (C=0)—, [ (Ci-Cs) alkyl] z-N-(C=O)-, fenyl-[((C^Cg) alkyl)-N]-(C=0)-, hydroxyskupiny, R¹⁶- (Ci-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, aminoskupiny, R¹⁶- (Cj-Cg) alkylamínoskupiny, [(Ci-Cg)alkyl] ₂-amino skúp iny, skupiny R¹⁵- (Ci-Cô) alkyl-(C=O) -ΝΉ-, pričom každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových alebo cykloalkylových R¹⁴ substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, R¹⁶- (Ci-C6) alkylskupiny, (C2-Cs) alkenylskupiny, (C2-Ce) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-Ce) alkylskupiny, skupiny (Ci~C6) alkyl-SO2~, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁵- (Ci-C6) alkyl- (C=0)-, HO-(C=O)-, (C_L-C₆)alkyl-O-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, R¹⁶- (CiC6) alkyl-NH- (C=O)-, [ (Cx-Cg) alkyl] 2-N-(C=0)-, hydroxyskupiny, R¹⁵- (Ci~C6) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkoxyskupiny, skupiny R¹⁵-(Ci-Cs) alkyl59

-(0=0)-0-, aminoskupiny, R¹⁶- (Οχ-Οδ) alkylaminoskupiny, [ (Οχ-Οδ)alkyl] 2-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶-(Οχ-Οδ)alkyl-(0=0)-NH-, R¹⁶- (0χ-06) alkyl- (0=0) - [ ( (Cx-C6) alkyl) -N] - a R^1S- (Ci-C6) alkyl-SO₂NH-;

každý R¹⁵ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Οχ—C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny, skupiny HO-(C=0)-, (Οχ-Ο₆) alkyl0--(0=0)-, H₂N-(C=0)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (0χ-0₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci-Οδ) alkylaminoskupiny, [ (Οχ-Οε) alkyl] 2-aminoskupiny, formamidyl skupiny a skupiny (Οχ-Οβ) alkyl-(0=0)-NH-; pričom najvyššie dvaja zo zvyškov R¹⁵môžu byť odlišné od vodíka; a každý R¹⁶ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (0χ-0₆) alkylskupiny, (C₂-C₅) alkenylskupiny, (0₂-0δ) alkynylskupiny, perhalogén (Οχ-Οδ) alkylskupiny, skupiny HO-(0=0)-, (Cx-C₆) alkyl-O- (0=0)-, H₂N-(C=0)-, (0χ-0₆) alkyl-NH-(0=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N- (0=0)-, hydroxyskupiny, (0χ-0₆) alkoxyskupiny, perhalogén (0χ-0₆) alkoxyskupiny, skupiny (Οχ-Οβ) alkyl-(0=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny, (0χ-0₆)alkylaminoskupiny, [ (Οχ-Οβ) alkyl] 2-aminoskupiny, formamidyl skupiny a (Cx-C₆) alkyl- (C=O)-NH-.

Ako iné uskutočnenia vynálezu možno uviesť skupinu zlúčenín obecného vzorca I (a I(b)), kde R⁵ predstavuje skupinu R¹⁴-(CHR¹⁵)_p-, p predstavuje číslo 1 až 6; a R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ majú vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Výhodnejším uskutočnením tohoto vynálezu je skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(b)), kde R⁵ predstavuje skupinu

R¹⁴-(CHR¹⁵) _p-, p predstavuje číslo 1 až 6; a R¹⁴ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (C₂-C₄) alkenylskupiny, (Οχ-Ο₁₀) heterocyklu, skupiny HO-(0=0)-, (Οχ-Οβ)alkyl-O-(0=0)-, H₂N60

-(C=O)-, (C1-C3) alkyl-NH- (C=O) hydroxyskupiny, (C1-C3)alkoxyskupiny, aminoskupiny, (C1-C3) alkylaminoskupiny a [ (Ci-C₂) alkyl] 2-aminoskupiny/ a každý R¹⁵ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-C_s) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C3) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci~C₂) alkylaminoskupiny, [(Ci-C₂)alkyl] 2-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Ci-Cô) alkyl-(C=O)-NH-; pričom najvyššie dve skupiny R¹⁵ môžu byť odlišné od vodíka.

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvoria zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje vodík. Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d),

I(g) ), kde R⁶ predstavuje vodík, v kombinácii s každým z I(a)

R⁴ uskutočnení popísaných , I (b) R⁵ uskutočnení popísaných vyššie alebo každým z uskutočnení R² popísaných vyššie.

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I (a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-, a n predstavuje číslo 0.

Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I (g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n~, a n predstavuje číslo 0, v kombinácií s každým z vyššie popísaných I(a) R⁴ uskutočnení,

I (b) R⁵ uskutočnení alebo každým z uskutočnení R² popísaných vyššie.

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I (a), I(b), I(d), I (g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n~, a n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n- a n predstavuje celé číslo 1 až 5, v kombinácii s každým z vyššie popísaných I(a) R⁴ uskutočnení, I(b) R⁵uskutočnení alebo každým z uskutočnení R² popísaných vyššie.

Ďalšie prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-, n predstavuje číslo 0;

B predstavuje väzbu, a R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -CF₃, -CN, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀)heterocyklu a (C₃-Cxo) cykloalkylskupiny; pričom každý z uvedených (Cx-Cxo) heteroarylových, (Cx-Cxo) heterocyklických a (C₃-Cio) cykloalkylových skupín je poprípade substituovaný 1 až 3 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C_á) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (Cx-C₆)alkynylskupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (C1-C6) alkoxyskupiny, perhalogén (Cx-Cs) alkoxyskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-C_s) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci~C_s) alkylamínoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx-Cs) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-Cs) alkyl- (C=O) -NH-, (Cx-Cs) alkyl-(C=O)-[( (Cx-Ce) alkyl)-N]-, -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (Cx-Cs) alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O) - a (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n ^-0/ n predstavuje číslo 0; B predstavuje väzbu a R⁹ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení I(a) R⁴, I(b) R⁵uskutočnení alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvoria zlúčeniny obecného vzorca I (a I (a), I(b), I(d), I (g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n~; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu - (C=O) -NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N)-SO2~,

- (R¹⁰-N) - (C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, SO₂(NR¹⁰)-,

- (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹)-; a

R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (C3-C10) cykloalkylskupiny a fenylskupiny; pričom vyššie uvedená fenylová a (C3-C10)cykloalkylová skupina je poprípade substituovaná 1 až 3 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂C₆) alkynyl-skupiny, perhalogén (Ci-Cé) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Cx-Cô)-alkoxyskupiny, perhalogén(CiC₆) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-Cô) -alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-Cs) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, amino-skupíny, (ChC₅) alkylaminoskupiny, [ (Cx~C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Cx~ C₅) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (Ci-C₆)-alkyl(C=O) - [N(Ci-C₆) alkyl]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl- (C=0)HO-(CO)-, (Ci-C₆) alkyl-0-(CO)-, H₂N (CO) - (Ci-C₆) alkyl-NH—(CO)-, [(CxC₆) alkyl] 2-N-(C=0) - a (Cx-C₆) alkyl-(CO)-0-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a),

I (b) , I(d), I(g)), kde R⁶ predstavuje skupinu R⁹-B- (CH2) n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu - (CO) -NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N)-SO2-, - (R¹⁰-N) - (CO)-, >CO, -O-(CO)-,

-SO₂- (NR¹⁰)-, - (R¹⁰-N) - (CO) - (NR¹¹)-; a R⁹ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení I (a) R⁴, uskutočnení I (b) R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Ďalšie prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu tvoria zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu -(CO)-NR¹⁰-, -(R^lo-N)-, >C=O, -O-(CO)-,

- (R¹⁰-N) - (CO) - nebo - (R¹⁰-N) - (CO) - (NR¹¹)-; R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH) ; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci~C₆) alkylskupiny, (Ci-Cď) alkoxyskupiny, fenylskupiny, (Ci-CO heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, aminoskupiny, (Ci-C₅) alkylaminoskupiny, [ (Ci~C₆)alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (C1-C6) alkyl-SO₂-NH-, fenyl63

-SOz-NH-, (Ci-Cs) alkyl-SO₂- [N- (Ci“C₆) alkyl] fenyl-SO₂- [N- (Ci-Cg) alkyl)hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-Ο-, (C1-C10) heterocyklus-Ο-, (C₃-Ci₀) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆)alkyl-S-, (Ci-C_G) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-Cô) alkylamínoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, <Ci-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci-C₆)alkyl-(C=O) - [N(Ci-Ce) alkyl]-, f enyl- (C=O) -NH-, fenyl-(C=O)- [N-(Ci-Cg) alkyl]-, -CN, (Ci~C₆) alkyl-(C=O)-, fenyl-(C=O)-, (Ci-Cio) heteroaryl- (C=O) -, (C1-C19) heterocyklus- (C=O) -, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10) heterocyklus-NH-(C=O)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-NH-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci-Cg) alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, [ (C1-C9) alkyl] 2-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[N-( (Ci-C₆)alkyl)](C=O)-, (Ci~C₆)alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu

- (C=O)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, - (R^l0-N)-SO2^-, - (R¹⁰-N) - (C=O)-, >C=O, -O-(C=O)-, -SO2-(NR¹⁰)-, - (R^lo-N) - (C=O) - (NR¹¹)-; a R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH) _m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a R¹³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení I(a) R⁴ , uskutočnení I(b) R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Ďalšie prednostné uskutočnenie tohoto vynálezu tvoria zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu -(R¹⁰-N)-; R⁹ predstavuje vodík alebo skupinu R¹³-(R¹²CH) m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-C₆) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Cg) alkoxy64 skupiny, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx—C₆)^_ alkyl] ₂aminoskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu a (C3-C10)cykloalkylskupiny. Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b),

I (d) , I (g) ), kde R⁶ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n predstavuje číslo 0; B predstavuje skupinu -(R¹⁰-N)~; R⁹predstavuje vodík alebo skupinu R¹³- (R¹²CH)m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; R¹²predstavuje vodík alebo metylskupinu; a R¹³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení I(a) R⁴, uskutočnení I(b) R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvoria zlúčeniny obecného vzorca I (a I (a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n ^-; n predstavuje číslo 1 až 6, prednostne číslo 1 až 4; B predstavuje skupinu - (C=O)-NR¹⁰-,

- (R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N)--(C=0) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O) - (NR¹¹)-; R⁹predstavuje skupinu R¹³- (R¹²CH)_m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Οχ-ύθ) alkyl-skupiny, (Οχ-Οδ) alkoxyskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heteroaryl-skupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3~Cx) cykloalkylskupiny, amino-skupiny, (Cx~

C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (CxC₆) alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Cx~C₆) alkyl-SO₂-[N—(CxCe) alkyl]-, fenyl-SO₂-[N-(Cx-C₆) alkyl]-, hydroxyskupiny, (CxC₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-Ο-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-O-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-Ο-, (Ci~C₆) alkyl-S-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci~C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-Cô) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny (Ci~C_s) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-[( (Cx-C₅)alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[( (Ci~C₆) alkyl)-N]-,

-CN, (Ci-C₆) alkyl- (C=0)-, fenyl-(C=0)-, (C1-C10) heteroaryl- (C-O) -, (Cx-Cio) heterocyklus- (C-O) -, (C3-C10) cykloalkyl- (C-O) -, (C1-C10) heteroaryl-NH- (C-O) -, (Ci-C₁₀)heterocyklus-NH- (C-O) -, (C3-C10) cykloalkyl-NH- (C-O)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C-O)-,

H₂N (C-O) - (Ci-Cg) alkyl-NH- (C-O) -, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N- (C-O) -, fenyl-NH-(C-O)-, fenyl- [( (Ci-C₆) alkyl) -N] - (C-O)-, (Ci-C₆) alkyl-(C-O)-O- a fenyl-(C-O)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶ predstavuje skupinu R⁹-B- (CH2)n-; n predstavuje číslo 1 až 4; B predstavuje skupinu -(C-O)-NR¹⁰-, -(R^lo-N)-, - (R¹⁰-N) - (C—O) - nebo - (R¹⁰-N) - (C-O) - (NR¹¹)-; R⁹predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH) m-; m predstavuje číslo 1 až 6;

R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; R¹² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a R¹³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení I(a) R⁴, uskutočnení I(b) R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení (R³)_s·

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂) _n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje väzbu, a R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z poprípade substituovanej fenylskupiny, (Οχ-Cio) heterocyklu, (Ci~

C10) heteroarylskupi-ny a (C3-C10) cykloalkylskupiny; pričom každý z uvedených fenylových, (C1-C10) heteroarylových, (Ci~

C10) heterocyklických a (C3-C10) cykloalkýlových R⁹ substituentov je poprípade substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Οχ-Οε) alkylskupiny, (C₂C₆) alkenylskupiny, (0₂-0δ) alkynylskupiny, perhalogén(ΟχCg) alkylskupiny, fenyl-skupiny, (Οχ-Cxo) heteroarylskupiny, (CxC10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (CiC₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) -heteroaryl-Ο-, (Ci~

C10) heterocyklus-Ο-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-Ο-, (Cx-Cg) alkyl-S-, (Ci66

Cg) alkyl-SO₂-, (Ci-Cg) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (C_xC₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Cg) alkyl ] ₂ ^-amino-skupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SOa-NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci~C₆) alkyl(C=O)-[ ( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl—(C=O)-[( (C_xC_s) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-, fenyl—(C=O)-, (C_xCio) heteroaryl- (C=O)-, (C1-C10) heterocyklus- — (C=O)—, (C₃Cio) cykloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C_x-C₆) alkyl-O— (C=O)

H₂N (C=O) - (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=O) -, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂—N- (C=O) -, fenyl-NH-(C=O)fenyl-[( (Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=O)-, (C_xCio) heteroaryl-NH- (C=O)-, (Ci-C_xo) heterocyklus-NH- (C=O)(C₃Cio) cykloalkyl-NH- (C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I (b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH₂)_n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje väzbu, a R⁹ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení I (a) R⁴, uskutočnení I(b) R⁵alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje skupinu - (C=O) - (R¹⁰-x\^T)-, -(R¹⁰-N)-, -SO2- (R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N)(C=O) - (NR¹¹) - alebo - (R¹⁰-N) - (C=O) -O-; a R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z poprípade substituovanej fenylskupiny, (C_xCio) heterocyklu, (Ci~C₁₀) heteroarylskupiny a (C₃Cio) cykloalkylskupiny; pričom každý z uvedených fenylových, (Ci-Cio) heteroarylových, (Ci~Ci₀) heterocyklických a (C₃Cio)cykloalkylových R⁹ substituentov je poprípade substituovaný 1 až 4 zbytky nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cô) alkylskupiny, (C₂-Cs) -alkenylskupiny, (C₂C_s)alkynylskupiny, perhalogén (Ci~C_s) alkylskupiny, fenylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny, (Ci-C₁₀) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C_s)~ alkoxyskupiny, perhalogén (C1-C6) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10)-heteroaryl-Ο-, (C1-C10) heterocyklus-O-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Ce) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O) -[((Ci-C₆)alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl- (C=O)-, fenyl-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl- (C=O) -, (C1-C10) heterocyklus- (C=O) -, (C3-C10) cykloalkyl- (C=O) -,

HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=O)-, H₂N (C=O) - (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(0=0)-, fenyl-NH- (0=0)-, fenyl[ ( (Ci-Cg) alkyl)-N] - (C=0)-, (Ci-C₁₀)heteroaryl-NH-(C=0)-, (C1-C10) heterocyklus-NH- (C=0) -, (C3-C10) cykloalkyl-NH- (C=0) -, (C1-C6)alkyl-(C=0)-O- a fenyl-(0=0)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a),

I (b), I (d), I (g) ), kde R⁶ predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje skupinu -(C=0)-(R^lo-N) -(R¹⁰-N)-, -S02- (R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N) - (0=0) - (NR¹¹) - alebo

- (R¹⁰-N) - (0=0) -0-, a R⁹ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení I(a) R⁴, uskutočnení I (b) R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Ďalšie uskutočnenie tohoto vynálezu tvorí skupina zlúčenín obecného vzorca I (a I (a), I(b), I(d), I(g)), kde R⁶predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2)n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje väzbu, a R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH)m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰ predstavuje vodík alebo metylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a metylskupiny; a R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-Ce) -alkylskupiny, (C1-C6) alkoxyskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C1) cykloalkylskupiny, aminoskupiny, (CiCg) alkylaminoskupiny, [ (Ci~Cs) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny (Cj68

C₆) alkyl-SOz-ΝΗ-, fenyl-SO₂-NH~, (Cx-Cg) alkyl-SO₂- [N- (CxCg) alkyl]-, fenyl-SO₂-[N-(Cx~C₆) alkyl]-, hydroxyskupiny, (CxCg) alkoxyskupiny, perhalogén (Cx-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cio)heteroaryl-Ο-, (Cx-C₁₀)heterocyklus-O-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Cx~C_s) alkyl-S-, (Cx-Cg) alkyl-SO2-, (Cx-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-C₅) alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] 2-aminoskupiny, skupiny (Cx~C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=O)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=O) -[ ( (Cx-Cg) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)-[( (Ci~C_s)alkyl)-N]-, -CN, (C_x-C₆) alkyl-(C=O)-, fenyl- (C=O)-, (Cx-C₁₀)heteroaryl-(C=O)-, (Cx-Cxo) heterocyklus-(C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O)-, (Cx-Cxo)heteroaryl-NH- (C=O)-, (Cx-Cxo)heterocyklus-NH-(C=0)-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-NH-(C=O)-, HO--(C=O)-, (Cx-C₆) alkyl-O- (C=O) -, H₂N(C=O) - (0χ-0₆) alkyl-NH- (C=O) -, [ (Cx-Cg) alkyl]₂-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[( (Cx~C₆)alkyl)-N]-(C=O)-, (Cx-Cg)alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-O-.

Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(c), I(e), I(f) a I(h)), kde R⁵predstavuje skupinu R⁹-B-(CH2) n-; n predstavuje celé číslo 1 až 6, výhodnejšie 1 až 5, ešte výhodnejšie 1 až 3; B predstavuje skupinu -(C=O) — (R¹⁰-N)-, -(R¹⁰-N)-z -SO₂- (R¹⁰-N)-,

- (R^lo-N) - (C=O) - (NR¹¹) - nebo - (R¹⁰-N) - (C=O)-O-; R⁹ predstavuje skupinu R¹³-(R¹²CH) _m-; m predstavuje číslo 1 až 6; R¹⁰predstavuje vodík alebo metylskupinu; každý R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a metylskupiny; a R¹³má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení I(a) R⁴, uskutočnení I(b) R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 4, a každý R³ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Cx-Cg) alkylskupiny, (C₂-C_s) alkenylskupiny, (C2~Cg) alkynylskupiny, perhalogén (Cx-Cg) alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-Cxo) heterocyklu, (C₃-Cx₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cl-Cio)heteroaryl-O-, (C1-C10)heterocyklus-Ο-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-Cg) alkyl-S-, (Ci-C₆)alkyl-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-C₆)alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆)alkyl]₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆)alkyl-SO₂-NH-, (C,-C₆) alkyl-(C=O)-NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-[ ( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=O)[ ( (Ci-Cô) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-, fenyl-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl- (C=O) -, (C1-C10) heterocyklus- (C=O) -, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=O)-, H₂N(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=O)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[((Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=O)-, (C1-C10) heteroaryl-NH-(C=O)-, (C1-C10) heterocyklus-NH-(C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-NH-(C=O)- a (Ci-C₆)alkyl-(C=O)-O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b),

I (c), I(d), I(e), I(f) a I(g)), kde R³ má vyššie uvedený význam v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R⁶, uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 4 a každý R³ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, skupiny -CN, (Ci-C₅) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny a perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a),

I (b), I(c), I(d), I(e), I(f) a I (g) ) , kde R³ má vyššie uvedený význam v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R⁶, uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 4, a 0, 1 alebo 2 zvyšky R³ sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkylskupiny, hydroxys kupiny, (Cj-Cg) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C₆)alkyl]2-aminoskupiny a skupiny -CN a H₂N(C=O)-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I (c), I(d), I (e), I (f) a I(g)), kde R³má vyššie uvedený význam v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R⁶, uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 4 a jeden zo zvyškov R³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z fenylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny, (Ci-Cio) heterocyklu a (C₃-Ci₀) cykloalkylskupiny . Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(c), I(d), I(e) ,

Z (f) a I (g) ) , kde R³ má vyššie uvedený význam v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R°, uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 4 a jeden zo zvyškov R³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C_e) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-Cio) heteroaryl-Ο-, (Ci-Ci₀) heterocyklus-O-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-Cg) alkyl-S-, (Οχ-Οε) alkyl-S0₂- a (C1-C6)alkyl-NH-SO₂-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a) , I (b), I(c),

I(d), I(e), I (f) a I(g)), kde R³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R^s, uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 4 a jeden zo zbytkov R³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z aminoskupiny, (Cx-Cô) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, fenyl-(C=O)-NH- a fenyl- (C=O) - [N- (Ci-C₆) alkyl]-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I (b), I(c), I (d), I(e), I(f) a I(g)), kde R³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R⁶ uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 4 a jeden zo zvyškov R³ je zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín (CiC₆) -alkyl- (C=0)fenyl-(C=0)-, (Ci-Cio) heteroaryl-(C=0)-, (C_xCio) -heterocyklus- (C=O)-, (C₃-Cxo) cykloalkyl- (C=O)-, (Ci~

C10) hete-roaryl-NH-(C=0)-, (C1-C10)heterocyklus-NH- (C=0)-, (C₃C10) cyklo-alkyl-NH-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O- (C=0)-,

H₂N(C=O)--(Ci-C₆) alkyl-NH- (C=O) -, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N- (C=0) -, fenyl-NH—(C=O)-, f enyl- [ ( (Cx-Cg) alkyl) -N] - (C=O) - a (CiCô)alkyl-(C=O)—O-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I (a), I(b), I(c),

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 3 a každý zo zvyškov R³ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, perhalogén (Cx-Cg) alkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆)alkoxyskupiny, perhalogén(Cx~

Cs) alkoxyskupiny, skupiny -NO₂, aminoskupiny, (Cx~

Cg) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Cg)-alkyl] ₂-aminoskupiny a skupiny

-CN a H₂N(C=O)-. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I (b) , I(c), I(d), I(e),

I(f) a I(g)) , kde R³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R⁶, uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 2 a každý R³ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-Cg)alkylskupiny, perhalogén (Ci-Cs) alkylskupiny, (Ci-Cs) alkoxyskupiny, perhalogén(Ci-Cs)alkoxyskupiny a skupiny -CN. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I (b) , I(c), I (d), I(e), I(f) a I(g)), kde R³má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R⁶, uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Iným uskutočnením tohoto vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 3 a každý R³ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z fluóru, chlóru a metylskupiny. Ďalšie uskutočnenia tohoto vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I (a I(a), I(b), I(c), I(d), I(e),

I (f) a I (g) ) , kde R³ má vyššie uvedený význam, v kombinácii s každým z vyššie popísaných uskutočnení R⁶, uskutočnení R⁷, uskutočnení R⁴, uskutočnení R⁵ alebo každým z vyššie popísaných uskutočnení R².

Ako príklady konkrétnych prednostných zlúčenín obecného vzorca I možno uviesť:

3-izopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]~ pyridín;

3-etyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-cyklopropyl-6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín;

3-cyklobutyl-6-[4-(4-fluorfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-cyklobutyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-cyklopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-etyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-etyl-6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-cyklobutyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-izopropyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pyridín;

6-[4-(4-fluór-3-metylfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-cyklopropyl-6-[4-(4-fluór-3-metylfenyl)oxazol-5-yl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6- [4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-izopropyl-6-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]pyridín; a

6-[4-(4-fluórfenyl)-2-metyloxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín.

Ako iné konkrétne triazolopyridínové zlúčeniny obecného vzorca I možno uviesť:

6-[3-(4-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl]-3-izopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-difluórmetyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-izoxazol-5-yl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-(4-fenyloxazol-5-yl)-3-(2,2,2-trifluóretyl)-[1,2,4]triazolo [4, 3-a]pyridín;

6-[3-(4-fluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]tri azolo[4,3-a]pyridín;

6-[4-(2,4-difluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín;

6-[4-(4-fluórfenyl)tiazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[4-(2,4-difluórfenyl)tiazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín;

6-[3-(2,4-difluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[3-(2,4-difluórfenyl)-5-metylizoxazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

[3-(4-fluórfenyl)-4-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-y1)izoxazol-5-yl]metanol·;

[4-(4-fluórfenyl)-5-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridin-6-yl)oxazol-2-yl]metanol;

[4-(2,4-difluórfenyl)-5-(3-ízopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)oxazol-2-yl]metanol;

6-[4-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[5-(2,4-difluórfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[5-(4—fluórfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[5-(4-fluórfenyl)-3-metyl-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl[1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyrrolidin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[4-(4-fluórfenyl)-2-metyloxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[5-(4-fluór-3-metylfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-fenyl[1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[4-(4-fluór-3-metylfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo [4, 3-a]pyridín;

6-[3-(2, 4-difluórfenyl)-5-metyl-lH-pyrazol-4-yl]-3-izopropyl[1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridin;

6-[3-(4-fluórfenyl)-5-metyl-lH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[3-(4-fluórfenyl)-5-metyl-lH-pyrazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[4-(3, 4-difluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo [4, 3-a] pyridin;

Τ6

6-[5-(3,4-difluórfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[5-(3,4-difluórfenyl)-3-metyl-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[5-(2,4-difluórfenyl)-2-metyl-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[3-azetidin-3-yl-5-(4-fluórfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[4-(2,4-difluórfenyl)-2-metyltiazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4, 3-aJpyridin;

6-[4-(4-chlórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[4-(3-chlórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

6-[5-(4-chlórfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín;

6-[4-(3-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[5-(4-fluórfenyl)-2-piperidin-4-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pyridín;

amid 2-[4-(4-fluórfenyl)-5-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-lH-imidazol-2-yl]etánsulfónovej kyseliny;

amid 4-(4-fluórfenyl)-5-(3-izopropyl-[l,2,4]triazolo[4,3-a]~ pyridin-6-yl)-lH-ímidazol-2-karboxylovej kyseliny;

4- (4-fluórfenyl)-5-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pyridín-6-yl)-lH-imidazol-2-karboxylovú kyselinu;

6-[5-(4-fluórfenyl)-lH-imidazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-izopropyl-6-(5-m-tolyl-lH-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-fenyl-6-(5-m-tolyl-lH-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyrrolidin-3-yl-3H-imidazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[5-(4-fluórfenyl)-2-metyl-lH-imidazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-izopropyl-6-(3-pyrrolidin-3-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl) - [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-izopropyl-6- (2-metyl-5-m-tolyl-lH-imidazol-4-yl) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6- [5-(4-fluórfenyl)-2-pyrazin-2-yl-lH-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

N-[4-(4-fluórfenyl)-5-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-lH-imidazol-2-yl]acetamid;

N-[4-(4-fluórfenyl)-5-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin -6-yl)-lH-imidazol-2-yl]acetamid;

3-izopropyl-6-(2-pyrazin-2-yl-5-m-tolyl-lH-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

N-[5-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-4-m-tolyl-lH-imidazol-2-yl]acetamid;

N-[5-(3-fenyl-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-4-m-tolyl-lH-imidazol-2-yl]acetamid;

6-[5-(4-fluórfenyl)-2-piperidin-4-yl-lH-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3-izopropyl-6-(2-piperidin-4-yl-5-m-tolyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[3-(4-fluórfenyl)izotiazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín;

amid 3-(4-fluórfenyl)-4-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)izotiazol-5-karboxylovej kyseliny;

6-[3-(4-fluórfenyl)izotiazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

6-[3-(4-fluórfenyl)-5-metylizotiazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

3- (2-chlórfenyl)-6-[3-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

4- [3-(2-chlórfenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín-6-yl]-5-(4 -fluórfenyl)-2H-pyrazol-3-ylamín;

3- (2-chlórfenyl)-6-(3-m-tolyl-lH-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

4- [3-(2-chlórfenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]-5-m-tolyl-2H-pyrazol-3-ylamín;

etylester {6-[3-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo [4,3-a]-pyridin-3-ylJoctovej kyseliny;

etylester {6-[5-amino-3-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl}octovej kyseliny;

N-etyl-2-{6-[3-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín-3-yl}acetamid;

2-{6-[5-amino-3-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-[1,2,4] triazolo [4,3-a]pyridin-3-yl}-N-etylacetamid;

6-[3-(3-chlórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

5- (3-chlórfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamín;

6- [3-(3-chlórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo [4, 3-a]pyridín;

5- (3-chlórfenyl)-4-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin -6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamín;

6- [3-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo [4, 3-a]pyridín;

5- (4-fluórfenyl)-4-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin -6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamín;

N-[5-(4-fluórfenyl)-4-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-N’, N’-dimetyletán-1,2-diamín;

2-[3-(4-fluórfenyl)-4-(3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)pyrazol-l-yl] -Ν,Ν-dimetylacetamid;

6- [3-(4-chlórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín;

6-[3-(4-fluórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

5- (4-fluórfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-2H-pyrazol-3-ylamín;

6- [3-(2,4-difluórfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín;

5- (2,4-difluorfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-β-yl)-2H-pyrazol-3-ylamín;

2-[3-(4-fluórfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)pyrazol-1-yl]-N,N-dimetylacetamid;

6- [3-(2,4-difluórfenyl)-5-metyl-lH-pyrazol-4-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

2- [3-(2,4-difluórfenyl)-4-(3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)pyrazol-1-yl]-N,N-dimetylacetamid;

6-[4-(3-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín;

etylester [6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]octovej kyseliny;

3- (2-chlórfenyl)-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pyridín a

3-fenyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín.

Do rozsahu vynálezu tiež patria zlúčeniny označené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami obecného vzorca I až na to, že v nich je jeden atóm alebo viacej atómov nahradené atómami s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akými sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možno začleniť do nových medziproduktov podľa tohoto vynálezu je možno uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je ²H, ³H, -*-³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, 31p, ³²P, 35_Sz 18_{f a} 36_cl> zlúčeniny podľa vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín alebo proliečiv, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov taktiež patria do tohoto vynálezu. Určité izotopovo označené zlúčeniny pódia vynálezu, napríklad zlúčeniny označené rádioaktívnymi izotopmi, ako ³H alebo ¹⁴C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiovaným izotopom, t.j. ³H, a izotopom, pretože je možno ľahko pripravovať a detekovať.

Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, t.j. ³H, je možno dosiahnuť určitých terapeutických výhod vyplývajúcich z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženia polčasu in vivo alebo zníženia potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Izotopovo označené zlúčeniny obecného vzorca I podía tohoto vynálezu a ich proliečivá možno zvyčajne pripravovať uskutočňovaniami spôsobov znázornených v schémach a/alebo popísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reakčné činidlo neznačené izotopom nahradí ľahko dostupným činidlom označeným izotopom.

Zlúčeniny obecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli je možno používať pri výrobe liečiv pre prevenciu alebo liečenie akéhokolvek chorobného stavu u človeka alebo iného živočícha, ktorý sa zhoršuje alebo je vyvolaný nadmernou alebo neregulovanou produkciou cytokínov takými bunkami, ako sú napríklad monocyty a/alebo makrofágy, ale nielen oné.

Zlúčeniny obecného vzorca I sú schopné inhibovať prozápalové cytokíny, ako IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, a sú teda užitočné pri liečení. IL-1, IL-6, IL-8 a TNF pôsobia na rad rôznych buniek a tkanív. Tieto a tiež iné cytokíny pochádzajúce z leukocytov sú dôležitými a rozhodujúcimi mediátormi zápalu u radu rôznych chorobných stavov. Inhibícia týchto prozápalových cytokínov je užitočná pri potláčaní a zmierňovaní radu týchto chorobných stavov.

Predmetom tohoto vynálezu je teda spôsob liečenia choroby sprostredkovanej cytokínmi, ktorého podstata spočiva v tom, že sa podáva zlúčenina obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pre interferenciu s cytokínmi.

Niektoré zlúčeniny obecného vzorca I sú schopné inhibovať indukovatelné prozápalové proteíny, ako COX-2, ktorá je tiež označovaná radom iných názvov, ako prostaglandín endoperoxid syntáza-2 (PGHS-2), a sú teda užitočné pri liečení.

Prozápalové lipidové mediátory cyklooxygenázovej (COX) dráhy sú produkované indukovatelným COX-2 enzýmom. Regulácia COX-2, ktorá je zodpovedná za tieto produkty odvodené od arachidónovej kyseliny, ako prostaglandíny, teda ovplyvňuje rad rôznych buniek a tkanív. Na expresiu COX-1 zlúčeniny obecného vzorca 1 nepôsobí. Táto selektívna inhibícia COX-2 je považovaná za spôsob, ktorým možno zmierniť ulcerogénne riziko spojené s inhibíciou COX-1, pri ktorej dochádza k inhibícii prostaglandinov, ktoré sú nezbytné pre cytoprotektívny účinok. Inhibícia týchto prozápalových mediátorov je užitočná pri potlačovaní a zmierňovaní radu chorobných stavov. Tieto mediátory zápalu, najmä prostaglandíny, sa podieľajú na bolesti, ako na senzitizácii receptorov bolesti, alebo opuchu. V tomto ohľade teda zvládanie bolesti zahrnuje liečenie neuromuskulárnej bolesti, bolesti hlavy, bolesti pri rakovine a artritickej bolesti. Zlúčeniny obecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli možno používať pri liečení ludí alebo iných živočíchov, v ktorého rámci sa inhibuje syntéza enzýmu COX-2.

Predmetom vynálezu je teda spôsob inhibície syntézy COX-2, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia ludí alebo iných živočíchov, pri ktorom sa inhibuje syntéza enzýmu COX-2.

Konkrétne sú zlúčeniny obecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli užitočné pri liečení akéhokolvek chorobného stavu u človeka alebo iného živočícha, ktorý sa zhoršuje alebo je vyvolaný nadmernou alebo neregulovanou produkciou IL-1, IL-8 alebo TNF takými cicavčími bunkami, ako sú napríklad monocyty a/alebo makrofágy, ale nielen oné.

Podlá ďalšieho aspektu je teda predmetom vynálezu spôsob inhibície produkcie IL-1 u cicavcov, ktoré takú inhibíciu potrebujú, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.

Existuje rad chorobných stavov, na ktorých exacerbácii a/alebo vzniku sa podiela nadmerná alebo neregulovaná produkcia IL-1. Ako ich príklady možno uviesť reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, meningitídu, ischemickú a hemoragickú apoplexiu, neurotrauma/uzatvorené poranenie hlavy, apoplexiu, endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku, iné akútne alebo chronické zápalové chorobné stavy, ako je zápalová reakcia indukovaná endotoxínom, zápalová choroba čriev, tuberkulóza, ateroskleróza, svalová degenerácia, roztrúsená skleróza, kachexia, resorpcia kosti, psoriatická artritída, Reiterov syndróm, reumatoidná artritída, dna, traumatická artritída, artritída spôsobená rubeolou a akútna synovitída. Nedávny dôkaz tiež dáva do súvislosti aktivitu IL1 s diabetom, chorobou pankreatických β buniek a Alzheimerovou chorobou.

Ako chorobné stavy sprostredkované p38, pri ktorých liečeniach možno použiť inhibítora p38, je možno uviesť neurodegeneratívne choroby, ako Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, roztrúsenú sklerózu atď. Podía ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu spôsob inhibície produkcie TNF u cicavca, ktorý takú inhibíciu potrebuje, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podá účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorce I nebo jej farmaceutický vhodné soli.

Nadmerná alebo neregulovaná produkcia TNF sa podiela na sprostredkovaní alebo exacerbácii radu chorôb, ako sú reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída, artritída spôsobená dnou a iné artritické stavy; sepsa, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku, syndróm respiračnej tiesne u dospelých, mozgová malária, chronická pľúcna zápalová choroba, silikóza, pľúcna sarkoidóza, choroby spojené s resorpciou kosti, reperfúzne poškodenie srdca, mozgu alebo obličiek, reakcia graft verzus hosť, odmietnutie alloštiepu, horúčka a myalgia vyvolaná infekciou, ako chrípkou, {vrátane HIVindukovaných foriem), mozgovou maláriou, meningitída, ischemická a hemoragická apoplexia, sekundárna kachexia pri infekcii alebo zhubnom ochorení, sekundárna kachexia pri syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), tvorba keloidov, tvorba jazvového tkaniva, zápalová choroba čriev, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída alebo pyróza.

Zlúčeniny obecného vzorca I sú tiež užitočné pri liečení vírusových infekcií, ktoré sú citlivé na pozitívnu reguláciu prostredníctvom TNF alebo vyvolávajú produkciu TNF in vivo. V súvislosti s liečením podía vynálezu prichádzajú v úvahu vírusy, ktoré produkujú TNF ako výsledok infekcie, alebo vírusy, ktoré sú citlivé na inhibíciu, napríklad znížením replikácie, priamo alebo nepriamo, pomocou zlúčenín obecného vzorca I inhibujúcich TNF. Ako neobmedzujúce príklady takých vírusov možno uviesť HIV-1, HIV-2 a HIV-3, cytomegalovírus (CMV), chrípkové vírusy, adenovírusy a vírusy Herpes, ako Herpes zoster a Herpes simplex. Predmetom vynálezu je teda tiež spôsob liečenia cicavcov postihnutých infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii TNF.

Zlúčeniny obecného vzorca I je tiež možno používať pri veterinárnom liečení cicavcov, ktoré potrebujú inhibíciu TNF, ktoré sa líši od liečenia ludí. Ako príklady liečených chorôb u zvierat možno uviesť stavy uvedené vyššie, ale najmä vírusové infekcie. Takými vírusovými infekciami sú napríklad lentivírusové infekcie, ako infekcia vírusom konskej infekčnej anémie, vírusom artritídy u kôz, vírusom visna, vírusom maedi alebo retrovírusové infekcie, ako infekcia vírusom imunitnej nedostatočnosti mačiek (FIV), vírusom imunitnej nedostatočnosti hovädzieho dobytka alebo vírusom imunitnej nedostatočnosti psov alebo iné retrovírusové infekcie.

Zlúčeniny obecného vzorca I je tiež možno používať topicky pri liečení topických chorobných stavov, ktoré sú sprostredkované alebo zhoršované nadmernou produkciou cytokínov, ako IL-1 alebo TNF. Ako príklady takých stavov možno uviesť zápaly kĺbov, ekzémy, kontaktná dermatitída, psoriáza a iné zápalové stavy kože, ako spáleniny od slnka; zápalové očné stavy, ako konjunktivitída; pyróza, bolesť a iné stavy spojené so zápalmi. Produkcia cytokínov bola detekovaná tiež u periodontálnej choroby, a to lokálna i systemická. Použitie zlúčenín obecného vzorca I pri potlačovaní zápalu spojeného s produkciou cytokínov u takých orálnych chorôb, ako je gingivitída a periodontitída, je tiež predmetom tohoto vynálezu.

Také sa ukázalo, že zlúčeniny obecného vzorca I inhibujú produkciu IL-8 (interleukínu-8, NAP). Predmetom vynálezu je teda taktiež spôsob inhibície IL-8 u cicavca, ktorý takú inhibíciu potrebuje, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.

Existuje rad chorobných stavov, na ktorých exacerbácii a/alebo vzniku sa podieľa nadmerná alebo neregulovaná produkcia IL-8. Ako tieto choroby, pre ktoré je charakteristická masívna infiltrácia neutrofilov, je možno uviesť psoriázis, zápalovú chorobu čriev, astmu, reperfúzne poškodenie srdca a obličiek, syndróm respiračnej tiesne u dospelých, trombu a glomerulonefritídy. Všetky tieto choroby sú spojené so zvýšenou produkciou IL-8, ktorý je zodpovedný za chemotaxiu neutrofilov do miesta zápalu. IL-8 má oproti iným zápalovým cytokínom (IL-1, TNF a IL-6) jedinečnú schopnosť iniciovať chemotaxiu a aktiváciu neutrofilov. Inhibícia produkcie IL-8 teda môže viesť k priamemu zníženiu infiltrácie neutrofilov.

Zlúčeniny obecného vzorca I sa podávajú v množstve, ktoré je dostatočné pre inhibíciu produkcie cytokínu, najmä IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF, ktorá je reguláciou znižovaná na normálnu úroveň alebo v niektorých prípadoch na subnormálnu úroveň tak, že dochádza ku zmierneniu alebo prevencii chorobného stavu. V súvislosti s týmto vynálezom abnormálnu hladinu IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF tvorí (i) hladina volného (neviazaného v bunke) IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF vyššia alebo rovná 1 pg/ml; (ii) všetok IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF asociovaný s bunkou; alebo (iii) prítomnosť mRNA IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF vyššia, ako je bazálna hladina v bunkách alebo tkanivách, ktoré IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF produkujú.

Zistenie, že zlúčeniny obecného vzorca I sú inhibítormi cytokínov, najmä IL-1, IL-6, IL-8 a TNF, je založené na ich účinkoch na produkcii IL-1, IL-8 a TNF pri in vitro stanoveniach, ktoré sú popísané v tomto texte alebo sú známe odborníkom v tomto odbore.

Pod pojmem inhibícia produkcie IL-1 (IL-6, IL-8 alebo TNF) sa rozumie

a) zníženie nadmernej hladiny cytokínov (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) in vivo u človeka na normálnu alebo subnormálnu hladinu prostredníctvom inhibície uvolňovania cytokínov in vivo všetkými bunkami, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú monocyty a makrofágy;

b) negatívne regulácie nadmernej hladiny cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) na genómovej úrovni in vivo u človeka na normálnu alebo subnormálnu hladinu;

c) negatívne regulácie prostredníctvom inhibície priamej syntézy cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) ako posttranslačného javu na normálnu alebo subnormálnu hladinu; alebo

d) negatívne regulácie nadmernej hladiny cytokínu (IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF) na translačnej úrovni in vivo u človeka na normálnu alebo subnormálnu hladinu.

Pod pojmom množstvo, ktoré je účinné pre interferenciu s cytokínmi alebo množstvo potlačujúce cytokíny sa rozumie účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré po podaní pacientovi pri liečení chorobného stavu, ktorý sa zhoršuje alebo je vyvolaný nadmernou alebo neregulovanou produkciou cytokínov, vyvolá zníženie hladiny cytokínu in vivo na normálnu alebo subnormálnu úroveň.

Pod pojmem cytokín sa vo slovnom spojení inhibícia cytokínu pre použitie pri liečení človeka infikovaného HIV rozumie cytokín, ktorý sa podieľa na (a) iniciácii a/alebo udržovaní aktivácie T buniek a/alebo génovej expresií a/alebo replikácii HIV sprostredkovanej T bunkami a/alebo (b) problému spojenom s chorobou sprostredkovanou cytokínom, ako je kachexia alebo svalová degenerácia.

Pretože TNF-β a TNF-α (tiež známy ako kachektín) vykazujú vzájomne blízku štruktúrnu homológiu, indukujú podobné biologické odpovedi a viažu sa k rovnakému bunkovému receptoru, sú obaja inhibované zlúčeninami podlá vynálezu, a teda uvádzané pod súhrnným označením TNF”, pokiaľ konkrétne nie je uvedené inak.

Relatívne nový člen rodiny MAP kináz, alternatívne označovaný ako CSBP, p38 alebo RK, bol identifikovaný v niekoľkých laboratóriách [viď Lee et al., Náture, zv. 300, n(72), 739 až 746 (1994)]. Aktivácia tejto proteín kinázy prostredníctvom duálnej fosforylácie bola pozorovaná u rôznych bunkových systémov po stimulácii širokým spektrom stimulov, ako je fyzikálne-chemický stres a aplikácia lipopolysacharidu alebo prozápalových cytokínov, ako interleukínu-1 a faktora nekrózy nádorov. Zistilo sa, že inhibítory biosyntézy cytokínov podľa vynálezu, zlúčeniny obecného vzorca I, sú účinnými a selektívnymi inhibítormi aktivity kinázy CSBP/p38/RK. Tieto inhibítory možno použiť pri stanovení účasti signálnych dráh na zápalových odpovediach. Konkrétne najmä je určitú dráhu transdukcie signálu možno pripísať pôsobeniu lipopolysacharidu pri produkcii cytokínov v makrofázach. Okrem chorôb, ktoré už boli uvedené vyššie, možno tiež liečiť choroby, ako je apoplexía, neurotrauma/CNS poranenie hlavy, reperfúzne poškodenie srdca, mozgu a obličiek, trombóza, glomerulonefritída, diabetes a choroba pankreatických β buniek, roztrúsená skleróza, svalová degenerácia, ekzém, psoriázis, spáleniny od slnka a konjunktivitída.

Inhibítory cytokínov boli následne skúšané na protizápalovú aktivitu na radu zvieracích modelov. Boli zvolené modely relatívne necitlivé na inhibítory cyklooxygenázy, aby sa mohla prejaviť špecifická aktivita činidiel potlačujúcich cytokíny. Tieto inhibítory vykazujú významnú aktivitu u veľa takých štúdií in vivo.

Najpozoruhodnejšia je ich účinnosť pri modelovej skúške artritídy indukovanej kolagénom a inhibícii produkcie TNF na modelu endotoxického šoku. Pri neskoršej štúdii zníženie hladiny TNF v plazme korelovalo s prežitím a ochranou pred mortalitou pri endotoxickom šoku. Velmi významná je tiež účinnosť týchto zlúčenín pri inhibícii resorpcie kosti u kultivačného systému dlhých kostí fétu potkana [Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406 až 1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51 až 61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533 až 538; Lee et al., (1993), B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170].

Tiež sa zistilo, že IL-6 i IL-8 sú produkované počas infekcií rinovírusom (HRV) a podieľajú sa na patogenéze bežného nachladenia a exacerbácii astmy spojenej s infekciou HRV (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., zv. 26, str. 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Čare Med., sv. 155, str. 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Čare Med., zv. 156, str. 609 a Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), zv. 97, str. 421). In vitro sa taktiež preukázalo, že infekcia buniek pľúcneho epitelu HRV vedie k produkcii IL-6 a IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest. (1995), zv. 96, str. 549). Bunky epitelu predstavujú primárne miesto infekcie HRV. Predmetom vynálezu je teda tiež spôsob potlačovania zápalu, ktorý súvisí a infekciou rinovírusom a nezbytne nemusí byť priamo vyvolaný vírusom samým.

Predmetom vynálezu je tiež nové použitie týchto inhibítorov p38/cytokínov pre liečenie chronických zápalových alebo proliferačných alebo angiogénnych chorôb, ktoré sú vyvolané nadmernou alebo neprimeranou angiogenézou.

Chronickými chorobami, na ktorých sa podieľa neprimeraná angiogenéza, sú rôzne očné neovaskularizácie, ako diabetická retinopatia a degenerácia makuly. Ako iné chronické choroby, pri ktorých dochádza k nadmernej alebo zvýšenej proliferácii vaskulatúry, možno uviesť nádorové bujnenie a metastázy, aterosklerózu a určité artritické stavy. Inhibítory cytokínov teda budú užitočné pri blokovaní angiogénnej zložky týchto chorobných stavov.

Pod pojmom nadmerná alebo zvýšená proliferácia vaskulatúry sa rozumejú napríklad choroby, pre ktoré sú charakteristické hemangiómy, očné choroby apod.

Pod pojmom neprimeraná angiogenéza” sa rozumejú choroby, pre ktoré je charakteristická vesikulárna proliferácia so sprievodnou proliferáciou tkaniva, ako k nej dochádza u rakoviny, metastáz, artritídy, aterosklerózy apod.

Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia alebo prevencie porúch, ktoré možno liečiť alebo ktorým možno predchádzať inhibíciou ERK/MAP u cicavcov, prednostne ludí, ktorých podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podá účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I.

Predmetom vynálezu je teda spôsob liečenia chorôb sprostredkovaných kinázou p38 u cicavca, ktorý také liečenie potrebuje, prednostne človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.

Ako neobmedzujúce príklady prednostných liečených chorôb je možno uviesť psoriatickú artritídu, Reiterov syndróm, reumatoidnú artritídu, dnu, traumatickú artritídu, artritídu spôsobenú rubeolou, akútnu synovitídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, artritídu spôsobenú dnou a iné artritické stavy, sepsu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, Alzheimerovu chorobu, apoplexiu, ischemickú a hemoratickú apoplexiu, neurotraumu/uzatvorené poranenie hlavy, astmu, syndróm respiračnej tiesne u dospelých, chronickú obštrukčnú plúcnu chorobu, mozgovú maláriu, meningitídu, chronickú plúcnu zápalovú chorobu, silikózu, plúcnu sarkostózu, choroby, pri ktorých dochádza k resorpcii kosti, osteoporózu, restenózu, reperfúzne poškodenie srdca, reperfúzne poškodenie mozgu a obličiek, degenerácii makuly, reakciu graft verzus hosť, odmietnutie alloštiepu, zápalovú chorobu čriev, Crohnovu roztrúsenú sklerózu, svalovú degeneráciu, diabetickú retinopatiu, degeneráciu makuly, nádorové bujnenie a metastázovanie, angiogénne choroby, rinovírusové infekcie, choroby úst, ako gingivitída a periodontitída, ekzémy, kontaktná dermatitída, psoriázis, spáleniny od slnka a konjunktivitída.

Pod pojmom liečenie sa v tomto texte rozumie revertovanie, zmierňovanie, zastavenie progresie alebo prevencie choroby alebo vzťahu, ku ktorým sa pojem liečenie vzťahuje, alebo jedného alebo viacej symptómov takejto choroby alebo stavu.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície pre liečenie stavu zvoleného zo súboru zostávajúceho z psoriatickej artritídy, Reiterovho syndrómu, reumatoidnej artritídy, dny, traumatickej artritídy, artritídy spôsobenej rubeolou, akútnej synovitídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, artritídy spôsobenej dnou a iných artritických stavov, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, Alzheimerovej choroby, apoplexie, ischemickej a hemoragickej apoplexie, neurotraumy/uzatvoreného poranenia hlavy, astmy, syndrómu respiračnej tiesne u dospelých, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby, mozgovej malárie, meningitídy, chronickej pľúcnej zápalovej choroby, silikózy, pľúcnej sarkostózy, chorôb, pri ktorých dochádza k resorpcii kosti, osteoporózy, restenózy, reperfúzneho poškodenia srdca, reperfúzneho poškodenia mozgu a obličiek, degenerácie makuly, reakcie graft verzus hosť, odmietnutia alloštiepu, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitidy, neurodegeneratívnych chorôb, roztrúsenej sklerózy, svalovej degenerácie, diabetickej retinopatie, degenerácie makuly, nádorového bujnenia a metastázovania, angiogénnych chorôb, rinovírusových infekcií, chorôb úst, ako gingivitída a periodontitída, ekzémov, kontaktnej dermatitídy, psoriázis, spálenín od slnka a konjunktivitídy, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia pre liečenie stavu, ktorý možno liečiť inhibíciou ERK/ΜΆΡ kinázy, u cicavca, ako človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia pre liečenie stavu, ktorý je možno liečiť inhibíciou p38 kinázy u cicavca, ako človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.

Do rozsahu vynálezu tiež patria farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú proliečivá zlúčenín obecného vzorca I.

Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré obsahujú volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny alebo skupiny karboxylovej kyseliny, je možno realizovať na proliečivá. Ako proliečivá je možno uviesť zlúčeniny, v ktorých k voľnej amidoskupine, aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine zlúčeniny obecného vzorca I je kovalentne, prostredníctvom peptidovej väzby, pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacej (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov. Aminokyselinové zvyšky zahrnujú 20 prirodzených aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom, a ďalej 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metyl-histidín, norvalín, beta-alanín, gammaaminomaslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín sulfón. Do rozsahu proliečiv tiež patria zlúčeniny, v ktorých k vyššie uvedeným substituentom zlúčeniny obecného vzorca I sú prostredníctvom karbonylového uhlíka postranného reťazca proliečiva pripojené karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.

Do rozsahu vynálezu patria tiež kompozície s predĺženým uvolňovaním.

Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečení radu rôznych chorôb a že pri liečení konkrétnych chorôb možno zlúčeniny podía vynálezu kombinovať s rôznymi už jestvujúcimi terapeutickými činidlami, ktoré sú užitočné pri liečení takých chorôb.

Pri liečení reumatoidnej artritídy je zlúčeniny podía vynálezu možno kombinovať s takými činidlami, ako sú inhibítory TNF-α, ako anti-TNF monoklonálne protilátky (ako je Remicade, CSP-780 a D2E7) a molekulami imunoglobulínu receptora TNF (ako je Enbrel®) , inhibítormi COX-2 (ako je celekoxib, rofekoxib, valdekoxib a etorikoxib), nízkou dávkou metotrexatu; lefunomidom, hydroxychlorochinom, d-penicilaminom, auranofinom alebo parenterálnym alebo perorálnym zlatom.

Zlúčenín podlá vynálezu možno tiež použiť v kombinácii s jestvujúcimi terapeutickými činidlami pre liečenie osteoartritídy. Ako činidlá vhodné pre túto kombináciu je možno uviesť štandardné nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako piroxikam, diklofenak, propiónové kyseliny, ako naproxén, flubiprofón, fenoprofón, ketoprofén a ibuprofén, fenamáty, ako mefenámovú kyselinu, indometacín, sulindak, apazon, pyrazolóny, ako fenylbutazón, salicyláty, ako aspirín, inhibítory COX-2, ako celekoxib, valdekoxib, etorikoxib a rofekoxib, analgetiká, a intraartikulárne terapie, ako kortikosteroidy a hyalurónové kyseliny, ako hyalgán a synvisc.

Zlúčenín podľa vynálezu je ďalej možno používať v kombinácii s protirakovinnými činidlami, ako je endostatín a angiostatín, alebo cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, taxol, taxotér a alkaloidy, ako je vinkristín, a antimetabolity, ako je metotrexát.

Zlúčenín podlá vynálezu možno tiež použiť v kombinácii s protivírusovými činidlami, ako je Verancept, AZT, aciklovír a famciklovír, a antiseptickými zlúčeninami, ako je Valant.

Zlúčenín podlá vynálezu možno taktiež použiť v kombinácii s kardiovaskulárnymi činidlami, ako sú blokátory vápnikového kanála, činidla znižujúceho lipidy, ako statíny, fibráty, beta-blokátory, inhibítory Ace, antagonisti receptora angiotenzínu-2 a inhibítory agregácie doštičiek.

Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možno kombinovať s CNS činidlami, ako sú antidepresíva (ako sertralín), antiparkinsoniká (ako deprenyl, L-dopa, Requib, Mirapex, inhibítory MAC®, ako selegín a rasagilií, inhibítory comP, ako Tasmar, inhibítory A-2, inhibítory spätného vychytávania dopamínu, antagonistu NMDA, agonistu nikotínu, agonistu dopamínu a inhibítory neuronálneho oxidu dusnatého syntézy) a antialzheimerovské liečivá, ako donepezil, takrín, inhibítory COX-2, propentofylín alebo metryfonat.

V úvahu tiež prichádzajú kombinácie zlúčenín podía vynálezu s činidlami proti osteoporóze, ako je roloxifén, droloxifén, lasofoxifén alebo fosomax a imunosupresivá, ako je FK-506 a rapamycín.

Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.

Zlúčeniny obecného vzorca I je možno pripravovať spôsobom znázorneným v nasledujúcich reakčných schémach a popísaných v nadväzujúcej diskusii. Pokial nie je uvedené inak, v týchto schémach a diskusii majú obecné symboly m, n, p, s. B, R¹ až R¹⁶ a Het a obecný vzorec I vyššie uvedený význam.

’’

III

Schéma 4

100

101

χχι

IV

102

Schéma 7

XXVI

o

103

Schéma 8

XXIX

XXVIII

XXVII

I

104

V schéme 1 je znázornený dvojstupňový spôsob výroby zlúčenín obecného vzorca I zo zlúčenín obecného vzorca III.

Pri postupe podľa schémy 1 sa zlúčenina obecného vzorca III, kde L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako fluór, bróm, chlór alebo metánsulfonylskupinu (MeSO₂), prednostne bróm alebo chlór, prevedie na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca II reakciou s hydrazínom za vzniku hydrazinopyridínu a potom sa uskutoční reakcia s acylačným činidlom. Reakcia zlúčeniny obecného vzorca III s hydrazínom sa uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako v pyridíne, etanole alebo terc-butanole, alebo v hydrazíne in substancia, prednostne v hydrazíne in substancia. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 40 do asi 80°C, prednostne pri asi 70°C, po dobu asi 10 minút až asi 60 minút, prednostne asi 15 minút. Acylácia získaného hydrazinopyridínu za vzniku zlúčeniny obecného vzorca II sa uskutočňuje za použitia chloridu kyseliny za prítomnosti bázy, ako trietylamínu, v rozpúšťadle, ako dichlórmetánu, tetrahydrofuránu, N,N-dimetylformamidu, prednostne dichlórmetánu, po dobu asi 10 minút až asi 120 minút, prednostne asi 30 minút, pri teplote od asi 0 do asi 22°C, prednostne pri asi 0°C. Alternatívne je hydrazinopyridín možno acylovať za vzniku zlúčeniny obecného vzorca II za použitia karboxylovej kyseliny a amidového kopulačného činidla spôsobom, ktorý je odborníkom v tomto odbore dobre známy.

Zlúčeninu obecného vzorca II je možno previesť na zlúčeninu obecného vzorca I za použitia vhodného dehydratačného činidla alebo za podmienok, ktoré podporujú dehydratačnú cýklizáciu. Ako dehydratačné činidlá vhodné pre prevod zlúčenín obecného vzorca II na zlúčeniny obecného vzorca I možno uviesť fosforoxychlorid a dichlórtrifenylfosforán, prednostne fosforoxychlorid. Reakcie za použitia fosforoxychloridu sa uskutočňujú vo fosforoxychloride in substancia pri teplote od asi 60 do asi

110°C po dobu asi 2 až asi 16 hodín. Reakcie za použitia

105 dichlórtrifenylfosforánu sa uskutočňujú za prítomnosti bázy, ako trietylamínu, v polárnom rozpúšťadle, ako acetonitrilu, pri teplote od asi 60°C do teploty spätného toku po dobu asi 1 hodiny až asi 8 hodín.

Zlúčeniny obecného vzorca III je možno pripravovať spôsobmi znázornenými v schéme 2.

Schéma 2 sa týka prípravy zlúčenín obecného vzorca III, ktoré sú medziproduktami užitočnými pri príprave zlúčenín obecného vzorca I podlá schémy 1. Pri postupe podía schémy 2 sa zlúčenina obecného vzorca III, kde zvyšok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu c alebo f, je možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca VII reakciou s aminačným činidlom. Ako vhodné aminačné činidlá možno uviesť hydrazíny vzorca H₂N-NH-R⁷ v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá je možno spomenúť alkoholy, ako etanol, propanol, butanol a zmesi alkoholov s kyselinou octovou, prednostne etanol alebo zmes etanolu a kyseliny octovej. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 10 do asi 100°C, prednostne od asi 22 do 65°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodín, prednostne po dobu asi 3 hodín.

Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca III, kde zbytok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu e, možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca VII reakciou s hydrochloridom hydroxylamínu a bázou. Ako vhodné bázy možno uviesť pyridín alebo trialkylamín, prednostne pyridín. Ako rozpúšťadla je možno použiť N,N-di-metylformamid, tetrahydrofurán alebo pyridín, prednostne pyridín. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 100°C, prednostne pri asi 60°C, podobu od asi 1 hodiny do asi 48 hodín, prednostne po dobu asi 20 hodín.

Zlúčeniny obecného vzorca VII sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca IV reakciou s acetálom, ako dimetylformamiddimetylacetálom, pri teplote od asi 60 do asi 90°C, prednostne

106 pri asi 80°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodín, prednostne po dobu asi 3 hodín.

Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca III, kde zbytok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu c alebo f, možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca VIII reakciou s aminačným činidlom, ako činidlom obecného vzorca H₂N-NH-R⁷, podobným spôsobom, akým sa zlúčeniny obecného vzorca VII prevádzajú na zlúčeniny obecného vzorca III.

Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca III, kde zbytok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu e, možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca VIII reakciou s hydrochloridom hydroxylamínu podobným spôsobom, akým sa zlúčeniny obecného vzorca VII prevádzajú na zlúčeniny vzorca III.

Zlúčeniny obecného vzorca VIII sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca IV reakciou s izotiokyanátom. Ako vhodné izotiokyanáty možno uviesť zlúčeniny obecného vzorca R⁴-N=C=S. Reakcia s izotiokyanátom sa ulahčí prídavkom bázy, ako hydridu sodného, diizopropylamidu lítneho alebo inej vhodnej silnej bázy. Ako rozpúšťadlá vhodné pri vyššie popísanej reakcii možno uviesť pyridín, Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, prednostne pyridín. Táto reakcia sa uskutočňuje po dobu asi 0,5 hodiny až asi 4 hodín pri teplote od asi 0 do asi 30°C. Po deprotonačnej reakcii s vyššie uvedenými bázami sa pridá vhodný izotiokyanát a reakcia sa uskutočňuje po dobu asi 10 minút až asi 20 hodín pri teplote od asi 0 do asi 30°C, prednostne pri asi 22°C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 24 hodín.

Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca III, kde zvyšok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu d, možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca VI reakciou s aldehydom obecného vzorca R³-(C=O)-H za prítomnosti octanu meďného a zdroja amónnych iónov v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné zdroje

107 amónnych iónov možno uviesť trifluóracetát amónny, amoniak a octan amónny, prednostne octan amónny. Vyššie uvedená reakcia sa môže uskutočňovať in substancia alebo za prítomnosti rozpúšťadla, ako alkoholu (metanolu, etanolu alebo butanolu) a kyseliny octovej. Možno ju uskutočňovať pri teplote od asi 20 do asi 80°C po dobu asi 15 minút až asi 4 hodín, prednostne in substancia pri asi 60°C po dobu 2 hodín.

Zlúčeniny obecného vzorca VI sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca V reakciou s metoxidom sodným, etoxidom sodným alebo terc-butoxidom sodným, prednostne metoxidom sodným, v alkoholickom rozpúšťadle, ako v metanole, etanole alebo izopropylalkohole, prednostne metanole, pri teplote od 0 do 30°C, prednostne pri 22°C, po dobu 15 minút až asi 3 hodín, prednostne po dobu 30 minút. Po tejto reakcii sa uskutočňuje spracovanie vodnou kyselinou.

Zlúčeniny obecného vzorca V sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca IV reakciou s brómom (Br₂) v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá možno uviesť kyselinu octovú, chloroform alebo metylénchlorid, prednostne kyselinu octovú. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 30°C, prednostne pri asi 22°C (izbovej teplote), po dobu asi 10 minút až asi 4 hodín, prednostne po dobu asi 30 minút.

Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca III, kde zbytok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu a, možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca IX reakciou so zdrojom amónnych iónov a octanom meďným v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné zdroje amónnych iónov možno uviesť trifluóracetát amónny, amoniak a octan amónny, prednostne octan amónny. Vyššie uvedená reakcia sa môže uskutočňovať in substancia alebo za prítomnosti rozpúšťadla, ako alkoholu (metanolu, etanolu alebo butanolu) a kyseliny octovej. Možno ju uskutočňovať pri teplote od asi 20

108 do asi 80°C po dobu asi 15 minút až asi 4 hodín, prednostne in substancia pri asi 60°C po dobu 2 hodín.

Zlúčeniny obecného vzorca IX sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca IV reakciou s činidlom vzorca X

(X) kde L predstavuje odstupujúcu skupinu, ako chlór, bróm, jód alebo metánsulfonylskupinu, za prítomnosti bázy a rozpúšťadla. Ako vhodné bázy možno uviesť hydrid sodný a n-butyllítium. Ako vhodné rozpúšťadlá možno uviesť tetrahydrofurán a dimetylformanid. Túto reakciu je možno uskutočňovať pri teplote od asi -30 °C približne do teploty spätného toku rozpúšťadla po dobu asi 5 minút až asi 24 hodín.

Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca III(e) možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca IV za použitia spôsobov popísaných v US patente č. 5 859 257 alebo 5 633 272.

Zlúčeniny obecných vzorcov IV a VI sa pripravujú spôsobmi znázornenými v schéme 6. Ďalšie spôsoby syntézy zlúčenín podobných zlúčeninám obecného vzorca IV sú popísané v literatúre: Davies, I. W.; Marcoux, J. F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D. W,; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.;

109

Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., zv. 65, str. 8415 až 8420 (2000). Zlúčeniny obecného vzorca X sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.

Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca III(g) a (h) možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca IV za použitia spôsobov popísaných v literatúre (Gauthier, J. Y.; Leblanc,

Y.; Black, C.; Chán, C.-C.; Cromlish, W. A.; Gordon, R.; Kennedey, B. P.; Lau, C. K.; Lger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92).

Schéma 3 sa týka prípravy zlúčenín obecného vzorca III, kde zbytok (R³) s-fenyl-Het odpovedá vzorcu b alebo d, čo sú medziprodukty užitočné pri príprave zlúčenín obecného vzorca I podlá schémy 1. Pri postupe podlá schémy 3 je zlúčeniny obecného vzorca III, kde zbytok (R³)s-fenyl-Het odpovedá vzorcu b, je možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca XI reakciou so zlúčeninou obecného vzorca XIII (XIII) za prítomnosti polárneho rozpúšťadla. Ako vhodné rozpúšťadlá je možno uviesť Ν,Ν-dimetylformamid, chloroform, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán a etanol, prednostne Ν,Ν-dimetylformamid. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 15 do

110 asi 80°C, prednostne pri 60°C, po dobu asi 4 hodín až asi 4 dní, prednostne po dobu asi 4 hodín.

Alternatívne je zlúčeniny obecného vzorca III, kde zvyšok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu d, možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca XI reakciou s aldehydom vzorca R⁶-(C=O)-H za prítomnosti katalyzátora a zdroja amónnych iónov podobnými spôsobmi, akých sa používa pre uskutočnenia zlúčenín obecného vzorca VI na zlúčeniny obecného vzorca III podía schémy 2.

Zlúčeniny obecného vzorca XI, kde zvyšok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu d, sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca XII reakciou s metoxidom sodným, etoxidom sodným alebo tercbutoxidom sodným, prednostne metoxidom sodným, v alkoholickom rozpúšťadle, ako v metanole, etanole, izopropylalkohole, prednostne metanole, pri teplote 0 až 30°C, prednostne pri 22°C, po dobu 15 minút až asi 3 hodín, prednostne po dobu 30 minút.

Po tejto reakcii sa uskutoční spracovanie vodnou kyselinou.

Zlúčeniny obecného vzorca XII sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca XIV reakciou s brómom (Br₂) v polárnom alebo nepolárnom rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá možno uviesť kyselinu octovú, dichlórmetán a chloroform, prednostne kyselinu octovú. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 30°C, prednostne pri asi 22°C (izbovej teplote) po dobu asi 10 minút až 4 hodín, prednostne po dobu 30 minút.

Zlúčeniny obecného vzorca XIV sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca XV, kde každý z P² a P³ nezávisle predstavuje (Ci~C6)alkylskupinu, reakciou s Grignardovým činidlom vzorca (R^J) s-fenyl·-(CH₂)-M, kde M predstavuje aktivačnú skupinu, ako magnéziumbromid alebo chlorid, v rozpúšťadle. Ako vhodné

111 rozpúšťadlá možno uviesť tetrahydrofurán, dietyléter, dioxán, dimetyletyléter, prednostne tetrahydrofurán. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 30°C, prednostne pri asi 22°C, po dobu asi 6 až asi 48 hodín, prednostne po dobu asi 6 hodín.

Zlúčeniny obecného vzorca XV je možno pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe [viď Gomtsyan, A., Org. Lett., 2, 11-13 (2000)]. Činidlá vzorca (R³) _s-fenyl-(CH₂)-M sú dostupné na trhu alebo je možno pripravovať známymi spôsobmi.

Schéma 4 sa týka prípravy zlúčenín obecného vzorca III, kde zbytok (R³) s-fenyl-Het odpovedá vzorcu b alebo d, R⁶predstavuje vodík a L predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako odstupujúcu skupinu popísanú v súvislosti so schémou 1. Pri postupe podlá schémy 4 je zlúčeniny obecného vzorca II, kde (R³) s-fenyl-Het odpovedá vzorcu d, možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca XVI reakciou s izokyanidom obecného vzorca XVII '3 '

(XVII)

112 za prítomnosti bázy. Ako vhodná báza možno uviesť uhličitan draselný, trietylamín a piperazín, prednostne uhličitan draselný. Vhodnými rozpúšťadlami môžu byť polárne rozpúšťadlá, ako tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, prednostne Ν,Νdimetylformamid. Túto reakciu je možno uskutočňovať pri teplote od asi 22 do asi 70°C, prednostne pri asi 22°C, po dobu asi 2 až asi 4 hodín a potom pri teplote asi 70°C po dobu asi 6 až asi 10 hodín.

Podobne je možno pripravovať zlúčeniny obecného vzorca III, kde zbytok (R³) s-fenyl-Het odpovedá vzorcu b, tak, že sa najskôr reakciou zlúčeniny obecného vzorca XVI s vhodným amínom vzorca NH2R⁵ za dehydratačných podmienok pripraví intermediárny imín vzorca XVIII. Ako príklad takých podmienok možno uviesť reakciu zlúčeniny obecného vzorca XVI a amínu vzorca NH2R⁵ v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo dichlórmetáne za prítomnosti dehydratačného činidla, ako bezvodého síranu horečnatého alebo molekulárneho sita. Alternatívne je možno pripraviť imín obecného vzorca XVIII, ktorý sa potom nechá reagovať vo vodnom médiu spôsobom popísaným v literatúre (Sisko, J.; Kassik, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Alien, A; Olsen, M. A.; J. Org. Chem. 2000, 65, 1516 až 1524). Reakcia imínu obecného vzorca XVI s vhodným izokyanidom obecného vzorca XVII sa uskutočňuje pri asi 22°C po dobu asi 1 dňa až asi 21 dní, prednostne po dobu asi 1 dňa.

Zlúčeniny obecného vzorca XVI sú známe z literatúry (zlúčeniny, kde L predstavuje chlór viď Corey, E. J.; Loh, T

P.; Achyutha Rao, S.; Daley, D. C. ; Sarshar, S. J. Org.

Chem., 1993, 58, 5600 až 5602) alebo je možno pripravovať za použitia spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.

Schéma 5 sa týka alternatívnych spôsobov výroby zlúčenín obecného vzorca III, ktoré sú medziproduktami užitočnými pri

113 výrobe zlúčenín obecného vzorca I podía schémy 1. Pri postupe podía schémy 5 je zlúčeniny obecného vzorca III možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca XIX za použitia spôsobu popísaného vyššie v súvislosti so schémou 2.

Zlúčeniny obecného vzorca XIX je možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca XX reakciou s esterom obecného vzorca (R³) s-fenyl-CC^P¹, kde P¹ predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, za prítomnosti bázy a rozpúšťadla. Ako vhodné bázy možno uviesť hydrid sodný, diizopropylamid lítny alebo alkoxid sodný, prednostne etoxid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možno spomenúť alkoholy, ako metanol, etanol, propanol, butanol, alebo tetrahydrofurán, prednostne etanol. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 23 do asi 65°C, prednostne pri asi 50°C, po dobu asi 2 hodín až asi 24 hodín, prednostne po dobu asi 20 hodín.

Zlúčeniny obecného vzorca XX je možno pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.

Schéma 6 sa týka prípravy zlúčenín obecného vzorca IV a VI, ktoré sú medziproduktami užitočnými pri príprave zlúčenín obecného vzorca I podía schémy 2.

Zlúčeniny obecného vzorca IV je možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca XXI, kde OL predstavuje acetoxyskupinu, bróm alebo chlór, reakciou s redukčným činidlom. Ako činidlá vhodné pre redukciu zlúčenín obecného vzorca XXI, kde OL predstavuje acetoxyskupinu, možno uviesť titán na grafite, chlorid nikelnatý a tetrahydroboritan sodný. Ako činidlá vhodné pre redukciu zlúčenín obecného vzorca XXI, kde OL predstavuje bróm alebo chlór, je možno uviesť zinkový prach, naftalid sodný a jodid samaritý.

Zlúčeniny obecného vzorca XXI, kde OL predstavuje odstupujúcu skupinu, ako acetoxyskupinu, je možno pripravovať

114 zo zlúčenín obecného vzorca VI reakciou s acylačným činidlom, ako acetylchloridom alebo acetanhydridom, za prítomnosti bázy, ako pyridínu, pri teplote od asi 10 do asi 65°C, prednostne pri asi 50°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodín, prednostne po dobu 2 hodín. Zlúčeniny obecného vzorca XXI, kde OL predstavuje odstupujúcu skupinu, ako chlór alebo bróm, je možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca VI reakciou s halogenačným činidlom, ako oxalylchloridom, tionylchloridom, chloridom fosforečným a fosforoxychloridom, brómom v kyseline octovej, pri teplote od asi 10 do asi 65°C, prednostne pri asi 50 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodín, prednostne po dobu asi 2 hodín.

Zlúčeniny obecného vzorca VI je možno pripravovať zo zlúčenín obecného vzorca XXII reakciou s vhodne substituovaným Grignardovým činidlom vzorca (R³) s-fenyl-M, kde M predstavuje aktivačnú skupinu, ako magnéziumbromid alebo chlorid (viď napríklad Jackson, W. R.; Jacobs, H. A.; Jayatilake, G. S.; Matthews, B. R.; Watson, K. G. Aust. J. Chem. 1990, 43, 2045 až 2062). Činidlá vzorca (R³) s-fenyl-M sú dostupné na trhu alebo ich odborníci v tomto odbore sú schopní pripraviť.

Zlúčeniny obecného vzorca XVI je možno pripravovať a prevádzať na trimetylsilylkyanohydriny obecného vzorca XXII za použitia spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe (viď napríklad Pirrung, M.; Shuey, S. W.; J. Org. Chem. 1994, 59, 3890 až 3897) .

Schéma 7 sa týka prípravy zlúčenín obecného vzorca IV, ktoré sú medziproduktami užitočnými pri príprave zlúčenín obecného vzorca III podľa schémy 2. Pri postupe podľa schémy 7 sa zlúčeniny obecného vzorca IV pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca XXIII reakciou s Grignardovým činidlom vzorca (R³) _s-f enyl-M, kde M predstavuje aktivačnú skupinu, ako magnéziumbromid alebo magnéziumchlorid, v rozpúšťadle. Ako

115 vhodné rozpúšťadlá je možno uviesť tetrahydrofurán, dioxán, dimetyletyléter alebo dietyléter, prednostne tetrahydrofurán. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -78°C do 0°C po dobu asi 10 minút až asi 24 hodín, prednostne po dobu asi 2 hodín. Činidlá vzorca (R³) _s-fenyl-M sú dostupné na trhu alebo ich sú schopní pripravovať odborníci v tomto odbore.

Zlúčeniny obecného vzorca XXIII sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca XXIV reakciou s hydroxylamínom obecného vzorca XXV

HN—O—P³ (XXV)

I p² kde P² a P³ predstavuje každý nezávisle (Ci-Cg)alkylskupinu, prednostne metylskupinu, a aktivačným činidlom. Ako vhodné aktivačné činidlo možno uviesť karbonyldiimidazol alebo oxalylchlorid, prednostne karbonyldiimidazol. Ako vhodné rozpúšťadlá možno uviesť metylénchlorid alebo dichlórmetán.

Zlúčeniny obecného vzorca XXIV sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca XXVI kyslou hydrolýzou, ako reakciou so zmesou kyseliny sírovej a vody (prednostne v pomere 1:1) pri teplote od asi 100 do asi 120°C, prednostne pri asi 110°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 6 hodín, prednostne po dobu asi 4 hodín. Alternatívne sa zlúčeniny obecného vzorca XXII pripravujú bázickou hydrolýzou, ako reakciou s hydroxidom lítnym vo vode, pri teplote od asi 23 do asi 100°C, prednostne asi 80°C, po dobu asi 4 až 10 hodín.

Schéma 8 sa týka prípravy zlúčenín obecného vzorca I, kde zbytok (R³) _s-fenyl-Het odpovedá vzorcu b alebo d, a R⁵predstavuje vodík, ktoré sú medziproduktami užitočnými pri príprave zlúčenín obecného vzorca I podľa schémy 1. Postupom podľa schémy 8 je zlúčeniny obecného vzorca I, kde (R³) s-fenylHet odpovedá vzorcu b alebo d, a R⁶ predstavuje vodík, možno

116 pripravovať z aldehydov obecného vzorca XXVII za použitia spôsobu, ktorý je popísaný vyššie v súvislosti so schémou 4 pre prevod zlúčenín obecného vzorca XVI na zlúčeniny obecného vzorca III. Zlúčeniny obecného vzorca XXVII sa pripravujú zo zlúčenín obecného vzorca XXVIII formylačnou reakciou. Ako vhodné formylačné podmienky možno uviesť výmenu kov-halogén za použitia izopropylmagnéziumchloridu v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, ktorá je uskutočňovaná pri teplote asi 0°C po dobu asi 30 minút, po ktorej sa pri 0°C pridá N,Ndimetylformamid a reakcia sa nechá realizovať 2,5 hodiny pri teplote asi 50°C.

Zlúčeniny obecného vzorca XXVIII sa pripravujú spôsobmi popísanými v literatúre (Moran, D. B.; Morton, G. O.;

Albright, J. D., J. Heterocycl. Chem., zv. 23, str. 1071-1077 (1986)) alebo zo zlúčenín obecného vzorca XXIX, kde Ľ predstavuje bróm alebo fluór, spôsobom, ktorým sa prevádzajú zlúčeniny obecného vzorca III na zlúčeniny obecného vzorca I podľa schémy 1. Zlúčeniny obecného vzorca XXIX sú dostupné na trhu.

Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu sú schopné tvoriť rad rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu tieto soli musia byť pre podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiaduce izolovať zlúčeninu obecného vzorca I z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom tuto nevhodnú sol previesť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec previesť vzniklú voľnú bázu na adičnú soľ s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podía vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alebo vo vhodnom organickom

117 rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú sol je potom možno získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.

Pre prípravu farmaceutický vhodných adičných solí bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa používa kyselín, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t.j. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možno uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty a pamoáty (t.j. 1,1’metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, napríklad kde R¹ až R¹⁵ obsahuje skupinu COOH alebo tetrazolový zbytok, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúce rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možno uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodných báz, ktorých sa môže používať ako reakčných činidiel pri výrobe farmaceutický vhodných solí s bázami podlá tohoto vynálezu, je možno uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie popísanými kyslými zlúčeninami obecného vzorca I. Netoxické soli týchto zlúčenín s bázami zahrnujú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možno lahko vyrábať tak, že sa na odpovedajúcu kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom, ktorý obsahuje požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniklý roztok odparí do sucha, prednostne za zníženého tlaku. Alternatívne sa také soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nižšom alkanole uvedie do styku s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniklý

118 roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol popísaný vyššie. V oboch prípadoch sa prednostne používa stechiometrických množstiev reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.

Účinnosť zlúčenín podía vynálezu pri liečení rôznych chorôb uvedených vyššie je možno stanoviť za použitia ďalej popísaných skúšok. Všetky zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré boli skúšané, vykazujú pri TNF-α a MAPKAP in vitro stanovení hodnotu IC50 menej ako ΙΟμΜ a pri TNF-α stanovení in vivo hodnotu ED50 menej ako 50 mg/kg.

Zlúčeniny podlá vynálezu tiež vykazujú rôznu aktivitu (t.j. selektivitu) v prípade jednotlivých kináz p38 (t.j. a, β, y a δ). Niektoré zlúčeniny sú selektívne voči p38a oproti ρ3θβ, γ a δ, iné sú selektívne pre ρ38β oproti ρ38α, γ a δ, iné sú selektívne pre p38a a β oproti p38y a δ. Selektivita sa meria štandardnými skúškami ako pomer IC50 u inhibície pri každej skúške.

Inhibícia produkcie TNF-α u ľudských monocytov stimulovaných LPS

Jednojadrové bunky sa izolujú z heparinizovanej krvi (do každých 50 ml vzorky sa pridá 1,5 ml 1000 jednotiek/ml heparínu pre injekcie, Elkins-Sínn, Inc.) za použitia skúmaviek Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma A-7054). Do každej skúmavky sa pridá 35 ml plné krvi. Skúmavky sa 20 minút pri izbovej teplote centrifugujú pri 2100 min¹ v centrifúge Beckman GS-6KR s odbrzdením. Jednojadrové bunky, ktoré sa zhromaždili na deliacej ploche sa oddelia, zriedia médiom bez séra Macrophage-SF (Gibco-BRL) (ďalej médium) do konečného objemu 50 ml a zhromaždí lOminútovou centrifugáciou. Supernatant sa odloží a bunková peleta sa premyje 2 x 50 ml

119 média. Pred druhým premytím sa odoberie vzorka suspendovaných buniek a zráta sa. Na základe tohoto počtu sa premyté bunky zriedia médiom, ktorý obsahuje 1% FBS na konečnú koncentráciu 2,7 x 10⁶ buniek/ml. Táto bunková suspenzia sa navzorkuje na 96jamkovú platňu (75 μΐ/jamka).

Príprava zlúčenín

Zlúčeniny sa rutinne skúšajú pri konečných koncentráciách 2μΜ až Ο,ΟΙβμΜ, ale v závislosti od aktivity je možno skúšať i pri iných koncentráciách. Skúšané činidlá sa zriedia dimetylsulf oxidom na konečnú koncentráciu 2mM. Tento zásobný roztok sa najskôr zriedi v pomere 1 : 25 (5 μΐ 2mM zásobného roztoku + 120 μΐ média obsahujúceho LPS (400 ng/ml) a 1% FBS, potom sa 40 μΐ takto zriedeného roztoku zriedi 360 μΐ média s LPS. Sériové riedenie (1/5) sa uskutoční tak, že sa 20 μΐ takto zriedeného roztoku pridá do 80 μΐ média obsahujúceho LPS a 0,4% DMSO, takže sa získajú roztoky obsahujúce skúšané činidlo v 8μΜ, 1,6μΜ, 0,32μΜ a 0,064μΜ koncentrácii.

Skúška

Skúška sa zaháji tak, že sa k suspenzii jednojadrových buniek pridá 25 μΐ zriedených roztokov zlúčenín a bunky sa inkubujú 4 hodiny pri 37°C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.

96jamkové platne sa potom 10 minút centrifugujú pri 2000 min'¹ a 4°C v centrifúge Beckman GS-6KR, aby sa odstránili bunky a bunkové fragmenty. Odoberie sa 90μ1 alikvotnej časti každého supernatantu, ktorý sa navzorkuje na platňu s 96 jamkami s gulatým dnom. Táto platňa sa ešte jeden raz centrifuguje, aby sa zaistilo úplné odstránenie bunkových fragmentov. Odoberie sa 80 μΐ supernatantu, ktoré sa navzorkujú na novú platňu s jamkami s gulatým dnom.

Supernatanty sa analyzujú na obsah TNF-α za použitia R&D ELISA. 25 μΐ každého vzorku sa pridá do misky pre ELISA

120 obsahujúcej 25 μΐ skúškového riedidla RD1F a 75 μΐ skúškového riedidla RD5. Skúška sa uskutočňuje podía pokynov priložených ku kitu s tým rozdielom, že sa použije 100 μΐ roztokov konjugátu a substrátu.

Interpretácia

Množstvo imunoreaktivity TNF-a vo vzorkách sa vypočíta podlá nasledujúceho vzorca % kontroly = (X-B)/(CELK-B) x 100 kde

X = OD₄₅o jamky so skúšanou zlúčeninou

B = OD450 jamiek bez činidla na ELISA

CELK = OD450 buniek, ktoré boli ošetrené iba 0,1% DMSO

Skúška s MAPKAP kinázou-2

Príprava monocytov

Jednojadrové bunky sa zhromaždia z heparinizovanej krvi spôsobom popísaným vyššie. Premyté bunky sa navzorkujú na 6jamkovej blokovej platni v hustote 1 x 10⁷ buniek/jamka (v 2 ml média). Platne sa inkubujú 2 hodiny pri 37°C v atmosfére 5% CO2, čo umožní ich prilipnutie. Potom sa odsajú supernatanty, ktoré obsahujú nechytené bunky a do každej jamky sa pridajú 2 ml čerstvého média. Platne sa inkubujú cez noc pri 37 °C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.

Aktivácia buniek

Médium sa odsaje. Prichytené bunky sa dvakrát premyjú čerstvým, médiom a potom sa do každej jamky pridajú 2 ml D-MEM média obsahujúceho 10% tepelne inaktivovanej FBS. Skúšané zlúčeniny sa pripravia ako 30mM zásobné roztoky v DMSO, ktoré

121 sa za použitia D-MEM obsahujúceho 1% DMSO a 10% FBS zriedia na 1250, 250, 50, 10, 2 a 0, 4μΜ koncentráciu. Do jednotlivých jamiek s kultúrami monocytov sa pridá vždy 20 μΐ roztoku skúšaného činidla o každej koncentrácii, takže konečné koncentrácie skúšaného činidla sú 12,5, 2,5, 0,5, 0,02 a 0,004μΜ. Po lOminútovej preinkubácii sa do každej jamky pridá 20 μΐ roztoku LPS o koncentrácii 10 pg/ml. Platne sa inkubujú 30 minút pri 37°C a potom sa odsaje médium. Prichytené monocyty sa dvakrát premyjú solným roztokom pufrovaným fosforečnanom. Do každej jamky sa pridá 1 ml solného roztoku pufrovaného fosforečnanom, ktorý obsahuje 1% Triton X-100 (lyzačný pufor; ktorý taktiež obsahuje 1 tabletu Complete® (Boehringer č. 1697498) na 10 ml pufra). Platne sa 10 minút inkubujú na lade. Lyzáty sa zoberú a umiestnia do centrifugačných skúmaviek. Po zhromaždení všetkých vzoriek sa vzorky vyceria centrifugáciou (45 000 min^-1, po dobu 20 minút). Izolujú sa supernatanty.

Imunoprecipitácia MAPKAP kinázy-2

Do mikrocentrifugačnej skúmavky obsahujúcej 1 ml 5% suspenzie proteínu G na Sepharose (Sigma č. P3296) v PBS sa pridá 5 μΐ antiséra proti MAPKAP kináze-2 (Upstate Biotechnology č. 06—534) (1 skúmavka na každý z vyššie uvedených bunkových lyzátov). Tieto zmesi sa 1 hodinu inkubujú pri 4°C (za trepania). Potom sa perly s naviazaným IgG izolujú centrifugáciou a dvakrát premyjú 50mM Tris (pH 7,5), ktorý obsahuje EDTA (ImM), EGTA (lmM), ortovanadičnan (0,5mM), 2merkaptoetanol (0,1%), Triton X-100 (1%), pyrofosforečnan sodný (5mM), β-glycerofosfát sodný (lOmM), fenylmetylsulfonylfluorid (0,lmM), leupeptín (1 pg/ml), pepstatín (1 pg/ml) a fluorid sodný (50mM) [pufor A] s opakovanou centrifugáciou. Do každej skúmavky obsahujúcej peletu proteínu G na Sepharose s naviazaným IgG sa pridajú jednotlivé extrakty monocytov (pripravené vyššie popísaným

122 spôsobom). Vzniklé zmesi sa 2 hodiny inkubujú pri 4°C (za trepania). Perly sa pozbierajú centrifugáciou a pelety sa premyjú jedenkrát 0,5 ml pufra A obsahujúceho 0,5M chlorid sodný, jedenkrát 0,5 ml pufra A a jedenkrát 0,1 ml pufra o nasledujúcom zložení: 20mM MOPS, pH 7,2, 25mM β-glycerofosfát sodný, 5mM EGTA, lmM ortovanadičnan a lmM ditiotreitol (pufra B) .

Stanovenie aktivity MAPKAP kinázy-2

Pripraví sa zásobný roztok kinázovej reakčnej zmesi o nasledujúcom zložení: 2,2 μΐ lOmCi/ml y[³²P]ATP, 88 μΐ roztoku peptidového substrátu MAPKAP kinázy-2 (Upstate Biotechnology č. 12-240) (1,3 pg/ml), 11 μΐ lOmM ATP, 8,8 μΐ IM chloridu horečnatého a 770 μΐ pufra B. Ku každej z peliet s imunitným komplexom a proteínom G sa pridá 40 μΐ kinázovej reakčnej zmesi. Skúmavky sa 30 minút inkubujú pri 30°C a potom vyceria centrifugáciou. 25 μΐ každého supernatantu sa nanesie na kotúčik filtračného papiera P81 (Whatman č. 3698-023). Všetka kvapalina sa nechá nasiaknuť do filtra. Každý kotúčik sa umiestni do jednotlivých jamiek 6jamkových blokových platní a filtre sa postupne premyjú 2 ml 0,75% kyseliny fosforečnej (3 premytia každých 15 minút) a jeden raz acetónom (10 minút), vysuší vzduchom a umiestni do flaštičiek pre kvapalinovú scintiláciu, ktoré obsahujú vždy 5 ml scintilačnej kvapaliny. Rádioaktivita sa stanoví v kvapalinovom scintilačnom zariadení. Množstvo rádioaktivity naviazanej na filter pri každej koncentrácii skúšaného činidla sa vyjadrí ako percentný podiel vzhíadom na rádioaktivitu zistenú u buniek stimulovaných LPS za neprítomnosti skúšaného činidla.

Inhibícia TNF-α in vivo

Potkane sa zvážia a podá sa im vehikulum (0,5% metylcelulóza, Sigma) alebo liečivo. Po jednej hodine sa zvieratám injekčné (i.p.) podá LPS (50 pg/potkan, Sigma L-4130). Po

123 ďalších 19 minútach sa zvieratá usmrtia udusením oxidom uhličitým a vykrvácajú srdcovou punkciou. Krv sa zhromaždí v skúmavkách Vaccutainer a 20 minút centrifuguje pri 3000 min^-1. Za použití ELISA (R&D Systems) sa stanoví hladina TNF-a.

Do rozsahu vynálezu tiež patria farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú proliečivá zlúčenín obecného vzorca I a ďalej spôsoby liečenia alebo prevencie, pri ktorých sa takých proliečiv používa. Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré obsahujú volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny alebo skupiny sulfónamidu alebo karboxylové kyseliny, je možno previesť na proliečivá. Ako proliečivá je možno uviesť zlúčeniny, v ktorých k voľnej amidoskupine, aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine zlúčeniny obecného vzorca I je kovalentne, prostredníctvom peptidovej väzby, pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacej (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov. Aminokyselinové zvyšky zahrnujú 20 prirodzených aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom, a ďalej 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, gammaaminomaslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homo-serín, ornitín a metionín sulfón. Do rozsahu proliečiv tiež patria zlúčeniny, v ktorých k vyššie uvedeným substituentom zlúčeniny obecného vzorca I sú prostredníctvom karbonylového uhlíka postranného reťazca proliečivá pripojené karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny.

Zlúčeniny podía vynálezu je možno formulovať obvyklými spôsobmi za použitia jedného alebo viacej farmaceutický vhodných nosičov. Účinné zlúčeniny podía vynálezu je teda možno spracovávať na formy pre perorálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intrámuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podávanie

124 alebo na formy vhodné pre podávanie inhaláciou alebo insufláciou.

Farmaceutické kompozície pre perorálne podávanie môžu mať napríklad formu tabliet alebo toboliek, ktoré sa pripravujú obvyklými spôsobmi za použitia farmaceutický vhodných excipientov, ako sú spojivá (napríklad predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikanty (napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo silika); rozvolňovadlá (napríklad zemiakový škrob alebo sodná sol škrobového glykolátu); alebo zmáčadlá (napríklad nátriumlaurylsulfát). Tablety možno obaľovať spôsobmi dobre známymi v tomto odbore. Kvapalné prípravky pre perorálne podávanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo formu suchého produktu určeného pre prípravu kvapalného prípravku pred aplikáciou za použitia vody alebo iného vhodného vehikulá. Kvapalné prípravky je možno pripravovať obvyklými spôsobmi za použitia farmaceutický vhodných prídavných látok, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačné činidlá (napríklad lecitín alebo glejovina); nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etanol) a konzervačné činidlá (napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxy-benzoát alebo kyselina sorbová).

Kompozície pre bukálne podávanie môžu mať formu tabliet alebo pastiliek pripravovaných obvyklými spôsobmi.

Účinné činidlá možno formulovať na prostriedky s trvalým uvoľňovaním za použitia spôsobov známych odborníkom v tomto odbore. Príklady takých formulácií možno nájsť v US patentoch č. 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119, 742 a 3 492 397.

125

Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je možno spracovávať na kompozície pre parenterálne podávanie pomocou injekcií, vrátane použitia obvyklých katetrizačných techník, alebo infúzií. Kompozície pre injekčné podávanie môžu mať podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad v ampulách alebo viacdávkových kontajneroch a môžu obsahovať konzervačné činidlá. Kompozície môžu byť formulované ako suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať formulačné činidlá, ako suspenzné, stabilizačné a/alebo disperzné činidlá. Účinná zložka môže alternatívne byť v suchej forme, ktorá slúži pre rekonštitúciu pred aplikáciou za použitia vhodného vehikula, napríklad sterilní apyrogénnej vody.

Účinné zlúčeniny podlá vynálezu možno tiež formulovať ako rektálne kompozície, ako capíky alebo retenčné črevné nálevy, ktoré napríklad obsahujú obvyklé základy pre výrobu čapíkov, ako kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Pri intranazálnom podávaní alebo inhalačnom podávaní sa zlúčenina podlá vynálezu obvykle aplikuje vo forme roztoku alebo suspenzie zo sprejovej nádobky vybavenej pumpičkou, ktorú stláča pacient, alebo ako aerosólový sprej z tlakovej nádobky alebo zahmlovacieho zariadenia za použitia obvyklých propelentov, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakových nádobiek možno dávkovaciu jednotku vymedziť pomocou ventilu pre dodávku odmeraného množstva. Tlakové nádobky alebo zahmľovacie zariadenia môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Možno tiež pripravovať tobolky alebo patróny (napríklad zo želatíny) pre použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podlá

126 vynálezu a vhodného práškového základu, ako laktózy alebo škrobu.

Navrhovaná dávka účinných zlúčenín podía vynálezu pre perorálne, parenterálne alebo bukálne podávanie priemernému dospelému človekovi pri liečení stavov uvedených vyššie (napríklad zápalu) je 0,1 až 200 mg účinnej prísady na jednotkovú dávku, ktorú možno podávať napríklad jedenkrát až štyrikrát za deň.

Aerosólové formulácie pre liečenie vyššie uvedených stavov (napríklad syndrómu respiračnej tiesne u dospelých) u priemerného dospelého človeka sú prednostne nastavené tak, aby každá uvolňovaná dávka alebo výstrek aerosólu obsahoval 20 pg až 1000 pg zlúčeniny podía vynálezu. Celková denná dávka pri podávaní vo forme aerosólu leží v rozmedzí od 100 pg do 10 mg. Aerosól možno podávať niekolkokrát za deň, napríklad 2, 3, alebo 8x, pričom sa vždy podáva napríklad 1, 2 alebo 3 dávky.

Aerosólové kombinačné formulácie pre liečenie vyššie uvedených stavov sú v prípade priemerného dospelého človeka prednostne nastavené tak, aby každá uvolňovaná dávka alebo výstrek aerosólu obsahoval asi 0,01 mg až asi 100 mg účinnej zlúčeniny podlá vynálezu, prednostne asi 1 mg až asi 10 mg takej zlúčeniny. Aerosól možno podávať niekolkokrát za deň, napríklad 2, 3, 4 alebo 8x, pričom sa vždy podáva napríklad 1, alebo 3 dávky.

Aerosólové formulácie pre liečenie vyššie uvedených stavov sú v prípade priemerného dospelého človeka prednostne nastavené tak, aby každá uvolňovaná dávka alebo výstrek aerosólu obsahoval asi 0,01 mg až asi 2000 mg inhibítora ERK kinázy, prednostne asi 200 mg inhibítora kinázy p38. Aerosól

127 možno podávať niekoľkokrát za deň, napríklad 2, 3, 4 alebo 8x, pričom sa vždy podáva napríklad 1, 2 alebo 3 dávky.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Uvádzané teploty topenia sú nekorigované. NMR dáta sú uvádzané v dieloch na milión dielov (δ) a sú vztiahnuté na zaklučovaný signál deutéria zo vzorky rozpúšťadla (ktorým je deuteriochloroform, pokial nie je uvedené inak). Dáta hmotnostného spektra boli získané za použitia hmotnostného spektrometra Micromass ZMD APCI vybaveného gradientným vysoko účinným kvapalinovým chromatografom (Gilson). Pri analýze sa používa nasledujúcich rozpúšťadiel a gradientov: rozpúšťadlo A: 98 % voda/2 % acetonitril/O,01 % kyselina mravčia; a rozpúšťadlo B: acetonitril obsahujúci 0,005 % kyseliny mravčej. Typicky sa elúcia uskutočňuje po dobu asi 4 minút za použitia elučného gradientu 95% rozpúšťadlo A až 100% rozpúšťadlo B. Potom sa stanoví hmotnostné spektrum hlavnej elučnej zložky so záznamom kladných alebo záporných iónov pri molekulárnej hmotnosti v rozmedzí od 165 do 1100. Špecifické rotácie sa merajú pri izbovej teplote za použitia čiary sodíka D (589 nm). Činidiel, ktoré sú dostupné na trhu, sa používa bez ďalšieho prečistenia. Pod skratkou ”THF” sa rozumie tetrahydrofurán a pod skratkou DMF sa rozumie Ν,Νdimetylformamid. Pod pojmom chromatografia sa rozumie chromatografia na stĺpci silikagélu (32 až 33 mm) realizovaná pod tlakom dusíka (blesková chromatografia). Pod pojmom izbová teplota alebo teplota okolia sa rozumie teplota 20 až 25°C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa z dôvodu účelnosti a maximalizácie výťažkov uskutočňujú pod atmosférou dusíka. Skoncentrovaním za zníženého tlaku sa rozumie použitie rotačného odparovača.

128

Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že počas prípravy môže vyvstať potreba použitia chrániacich skupín. Po získaní cieľovej molekuly je chrániace skupiny možno odstraňovať o sebe známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi popísanými v Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (2. vydanie, John Wiley & Sons, 1991).

Príklady uskutočnenia

Príklad 1

3-Izopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pyridín

A) 6-Chlór-N-metoxy-N-metylnikotinamid

K roztoku 6-chlórnikotínkarboxylovej kyseliny (40 g, 284 mmol) v dichlórmetáne (500 ml) sa pridá 5 ml N,N-dimetylformamidu. Ku vzniklej zmesi sa pri izbovej teplote prikvapká 2M roztok oxalylchloridu v dichlórmetáne (167 ml, 330 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva na 40°C a potom 18 hodín mieša pri izbovej teplote. Vzniklý roztok chloridu kyseliny sa skoncentruje za zníženého tlaku a na 1 hodinu umiestni do vákua. K roztoku hydrochloridu N, O-dimetylhydroxylamínu (32 g,

129

330 mmol) v dichlórmetáne (400 ml) sa pridá trietylamín. Výsledná zmes sa ochladí na 0°C a prikvapká sa k nej roztok skoršie pripraveného chloridu kyseliny v dichlórmetáne (100 ml) takou rýchlosťou, aby sa udržala teplota 0°C. Po dokončení prídavku sa ladový kúpe! odstaví. Reakčná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a 20 hodín mieša, načo sa k nej pridá nasýtený hydrogenfosforečnan sodný. Organická vrstva sa extrahuje, premyje vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrační roztok sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (48,9 g, 96 %) .

B) 6-Chlórpyridín-3-karbaldehyd

Viď Corey, E. J,; Loh, Τ-P.; Achyutha Rao, S.; Daley, D. C. ; Sarshar, S.; J. Org. Chem. 1993, 58, 5600 až 5602. Roztok 6-chlór-N-metoxy-N-metylnikotínamidu (5 g, 25 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) v nádobe vysušenej plameňom sa pod atmosférou dusíka ochladí v ladovom kúpeli. K tomuto roztoku sa pridá 1,5M roztok diizobutylalumíniumhydridu v toluéne(24,9 ml, 37 mmol) takou rýchlosťou, aby sa vnútorná teplota reakčnej zmesi udržala pod 20°C. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri izbovej teplote. Výsledná reakčná zmes sa ochladí v ladovom kúpeli a opatrne rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou. Získaná zmes sa mieša ďalších 15 minút bez chladenia v ladovom kúpeli a potom extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatýrn, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Žltý pevný zbytok (3,3 g) sa rozpustí v éteri. Éterový roztok sa prefiltruje cez infuzóriovú hlinku, aby sa odstránili nerozpustné látky. Filtrát sa zriedi hexánmi a petroléterom. Uvedená zlúčenina sa cez noc nechá vykryštalizovať. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí a vysuší (850 mg, 24 %); Teplota topenia 78 až 78°C. Druhá frakcia sa zhromaždí a vysuší (375 mg, 11 %) .

130

C) 2-Chlór-5-(4-fenyloxazol-5-yl)pyridín

Roztok 6-chlórpyridín-3-karbaldehydu (1,98 g, 14,0 mmol), fenyltolylsulfonometylizokyanidu (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake, a Neil H. Baine, Organic Synthesis, sv. 77, 198 až 205 (1999)) (3,8 g, 14,0 mmol) a uhličitanu draselného (2,13 g, 15,4 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote okolia a potom 18 hodín zohrieva na 70°C. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa za zníženého tlaku skoncentruje. Tmavý olejovitý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (2,55 g, 71 %) .

D) 5-(4-Fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazin

Suspenzia 2-chlór-5-(4-fenyloxazol-5-yl)pyridínu (2,55 g, 9,9 mmol) v hydrazíne (8 ml) sa zohrieva na 70°C, dokiaľ nevznikne roztok (asi 20 minút). Vzniklý produkt sa odstaví od zdroja tepla a skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená vyššie vo forme tmavej pevnej látky (2,5 g, 100 %) .

E) N’-[5-(4-Fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl]hydrazid izomaslovej kyseliny

K roztoku 5-(4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazínu (2,5 g, 9,9 mmol) a N,N-diizopropyletylamínu (8,6 mL, 50 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) sa pri 0°C prikvapká izobutyrylchlorid (1,04 ml, 9,9 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0°C a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vodným

131 chloridom sodným, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku na tmavú lepkavú pevnú látku. Tento zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátov a hexánov v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky.

F) 3-Izopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

N'-[5-(4-Fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl]hydrazid izomaslovej kyseliny (730 mg, 2,26 mmol) sa vyberie do fosforoxychloridu (10 ml). Vzniklá zmes sa 18 hodín zohrieva na 75°C, potom ochladí v ladovom kúpeli a pridá do kadičky s vodou (50 ml). Vodná zmes sa zalkalizuje prikvapkaním 3M hydroxidu sodného. Bázická zmes sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Žltý olejovítý zvyšok sa prekryštaluje zo zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 95 : 5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltých kryštálov (294 mg, 43 %). Filtrát sa prečistí okamihovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 97:3 ako elučného činidla. Získa sa ďalšia dávka zlúčeniny uvedenej v nadpise (220 mg, 32 %) . LCMS (m/z) 305 M+l. ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,22 (s 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H, J=9,8 Hz), 7,64-7, 66 (m, 2 H), 7, 44 7, 49 (m, 4 H), 3,29-3,34 (m, 1 H), 1,51 (d, 6 H, J=7,2 Hz) .

Príklad 2

3-Etyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

132

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 3-metylfenyltolylsulfonometylizokyanidu (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake a Neil H. Paine, Organic Synthesis, sv. 77, 198 až 205 (1999); Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake, a Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, zv. 37, č. 45, 8113 až 8116, (1996); U.S. patent č. 5 756 499; pripraveného za použitia podobného spôsobu z 3-metylbenzylaldehydu) v stupni C a propionylchloridu v stupni E. LCMS (m/z) 305 M+1.

Príklad 3

3-Cyklopropyl-6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl)-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]pyridín

133

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 4-fluórfenyltolylsulfonometylizokyanidu (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake a Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, zv. 37, č. 45 8113-8116, (1996); US patent č. 5 756 499) v stupni C a cyklopropánkarbonylchloridu v stupni E. LCMS (m/z) 321 M+1.

Príklad 4

3-Cyklobutyl-6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridin

134

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 4-fluórfenyltolylsulfonometylizokyanidu ako východzej látky v stupni C a cyklobutánkarbonylchloridu v stupni E. LCMS (m/z) 335 M+l.

Príklad 5

3-Difluórmetyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príkladel, za použitia acylchloridu odvodeného od difluóroctovej kyseliny (pripraveného za použitia oxalylchloridu v dichlórmetáne s 1 kvapkou dimetylformamidu) v stupni E a dichlórtrifenylfosforánu v acetonitrile s trietylaminom v stupni F. LCMS (m/z) 313 M+l.

Príklad 6

3-Izoxazol-5-yl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

135

N

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia acylchloridu izoxazol-5-karboxylovej kyseliny (pripraveného za použitia oxalylchloridu v dichlórmetáne s 1 kvapkou dimetylformamidu) v stupni E. LCMS (m/z) 330 M+l.

Príklad 7

6-(4-Fenyloxazol-5-yl)-3-(2,2,2-trifluóretyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín

O

136

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia acylchloridu 3,3,3trifluórpropiónovej kyseliny (pripraveného za použitia oxalylchloridu v dichlórmetáne s 1 kvapkou dimetylformamidu) v stupni E a za použitia dichlórtrifenylfosforánu v aceonitrile s trietylamínom v stupni E. LCMS (m/z) 345 M+l.

Príklad 8

3-Cyklobutyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

H

O

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia cyklobutánkarbonylchlorídu v stupni E. LCMS (m/z) 317 M+l.

Príklad 9

3-Cyklopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia cyklopropánkarbonylchloridu v stupni E. LCMS (m/z) 303 M+1.

Príklad 10

3-Etyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

M

Príklad 11

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia propionylchloridu v stupni

E. LCMS (m/z) 291 M+1.

138

3-Etyl-6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 4-fluórfenyltolvlsulfonometylizokyanidu v stupni C a propionylchloridu v stupni E. LCMS (m/z) 309 M+1.

Príklad 12

6-[4-(4-Fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]tríazolo [4,3-a]pyridín

139

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 4-fluórfenyltolylsulfono metylizokyanidu v stupni C. LCMS (m/z) 323 M+l.

Príklad 13

3-Cyklobutyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 3-metylfenyltolylsulfono metylizokyanidu v stupni C a cyklobutánkarbonylchloridu v stupni E. LCMS (m/z) 331 M+l.

Príklad 14

3-Izopropyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

140

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 3-metylfenyltolylsulfonometylizokyanidu v stupni C. LCMS (m/z) 319 M+1.

Príklad 15

6-[4-(4-Fluór-3-metylfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridín

141

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 4-fluór-3-metylfenyltolylsulfonometylizokyanidu (pripraveného z 4-fluór-3-metylbenzaldehydu, pripraveného z 4-fluór-3-metylfenylmagnéziumbromidu a DMF) ako východzej látky v stupni C. LCMS (m/z) 337 M+l.

Príklad 16

3-Cyklopropyl-6-[4-(4-fluór-3-metylfenyl)oxazol-5-yl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 4-fluór-3-metylfenyltolylsulfonometylizokyanidu ako východzej látky v stupni C a cyklopropánkarbonylchloridu v stupni E. LCMS (m/z) 335 M+l.

Príklad 17

6-[4-(4-Fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

142

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 1, za použitia 4-fluórfenyltolylsulfonometylizokyanidu ako východzej látky v stupni C a benzoylchloridu v stupni E. LCMS (m/z) 357 M+1.

Príklad 18

3-Izopropyl-6-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridín

A) 2-Chlór-5-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridín

K chladnému (0°C) roztoku 6-chlórpyridin-3-karbaldehydu 5 mg jodidu zinočnatého v 3 ml dichlórmetánu sa za miešania pod atmosférou dusíka injekčnou striekačkou pridá 0,40 ml tri metylsilylkyanidu. Ľadový kúpeľ sa odstaví a vzniklý žltý roztok/suspenzia sa 1,5 hodiny mieša pri 22°C. Potom sa reakčná zmes zriedi zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (2x).

143

Extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Žltý olej ovitý zvyšok sa zriedi 1 ml suchého dietyléteru a pomocou injekčnej striekačky pri 0°C pomaly pridá k miešanej zmesi 1,1 ml fenylmagnéziumbromidu (3M v dietyléteri) a 1 ml dietyléteru. Výsledná pasta sa po prídavku ďalších 2 ml dietyléteru zohrieva k spätnému toku. Po 1,75 hodiny sa zmes ochladí na 22°C a zriedi 6 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej, 2 ml dietyléteru a 2 ml etylacetátu. Vznikla zmes sa 1 hodinu mieša a potom extrahuje etylacetátom (3x). Etylacetátové extrakty sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Žltý olejovitý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátov a hexánov v pomere 35:65 ako elučného činidla. Získa sa benzoín 2-(6-chlórpyridin-3-yl)-2hydroxy-l-fenyletanón. Táto látka sa potom dva razy skoncentruje z 1 ml pyridínu a 0,75 ml acetanhydridu. Výsledný acetát sa v 15 ml kyseliny octovej a 1,6 g octanu amónneho zohrieva ku spätnému toku. Získaná zmes sa ochladí na 22°C a potom skoncentruje. Žltý olejovitý zbytok sa zriedi vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom (2x). Spojené extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Oranžový olejovitý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátov a hexánov v pomere 1:3 ako elučného činidla.. Získa sa 273 mg 2-chlór-5- (2metyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridínu vo forme svetlo žltej pevnej látky.

B) 5-(2-Metyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazín

Zmes 120 mg 2-chlór-5-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridínu v 1 ml hydrazínu (98%) sa 45 minút zohrieva na 70°C, načo sa k nej pridá 0,5 ml dichlórmetánu, aby sa dosiahlo lepšieho zmiešania hydrazínu a chlórpyridínu. Po odparení dichlórmetánu

144 sa k zmesi pridá 0,5 ml etanolu. Výsledná zmes sa 11 hodín zohrieva. Vrstvy sa oddelia. Etanolická vrstva sa zriedi etylacetátom a etylacetátová zmes sa premyje vodným uhličitanom sodným (2x), vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 110 mg surového 5(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazínu vo forme oranžového oleja. Získaného produktu sa v nasledujúcom stupni použije bez ďalšieho prečistenia.

C) N'-[5-(2-Metyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl]hydrazid izomaslovej kyseliny

K chladnému (0°C) roztoku 5-(2-metyl-4-fenyloxyzol-5-yl)pyridin-2-ylhydrazínu v 0,5 ml dichlórmetánu a 0,3 ml dimetylformamidu a 0,325 ml Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa za miešania pridá 0,02 ml izobutyrylchloridu. K vzniklej zmesi sa po 5 minútach pridá ďalšia dávka (0,005 ml) izobutyrylchloridu. Po 1 minúte sa reakčná zmes rozloží vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x), premyje vodou (2x) a vodným chloridom sodným (lx), vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje na tmavo oranžový olej. Tento zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátov a hexánov v pomere 5 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 23 mg N’-[5-(2-metyl-4-fenyloxazol-5yl)pyridin-2-yl]-hydrazidu izomaslovej kyseliny vo forme oranžovej pevnej látky.

D) 3-Izopropyl-6-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

Zmes 23 mg N'-[5-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)pyridin-2-yl]hydrazidu izomaslovej kyseliny v 0,68 ml fosforoxychloridu sa 16 hodín zohrieva na 60°C, potom ochladí na 22°C a opatrne pridá k 25 ml vody. Vodná vrstva sa zalkalizuje 3M hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným,

145 prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Tmavo žltý olejovitý zbytok sa prečistí bleskovou chromatografiou za použitia zmes etylacetátu a metanolu v pomere 97:3 ako elučného činidla. Získa sa 14 mg 3-izopropyl-6-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)[1, 2,4]triazolo[4, 3-a]pyridínu vo forme svetlo žltej pevnej látky. LCMS (m/z) 319 M+l. ^ΣΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,18 (s, 1H) , 7,85 (d, 1 H, J=9,8 Hz), 7,60-7, 62 (m, 2 H), 7,42-7,49 (m, 4 H), 3,32-3,34 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 1,51 (d, 6 H, J=6, 7 Hz) .

Príklad 19

6-[4-(4-Fluórfenyl)-2-metyloxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4] triazolo[4,3a]-pyridín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je popísaný v príklade 18, za použitia 4fluórfenylmagnéziumbromidu ako východzej látky v stupni A. LCMS (m/z) 337 M+l.

Zlúčeniny z príkladov 20 až 33 možno pripravovať podlá príkladov 1 až 19.

146

Tabulka 1

Príklad číslo	Molekulárna štruktúra	Názov podlá IUPAC	LCMS m/ z
20	Q		Etylester {6-[4-(4-	367
			fluórfenyl)oxazol-5-
	fO	^CH,	-yl]-[1,2,4]triazolo-
			[4,3-a]pyridin-3-yl}~ octovej kyseliny
21			3-(2-Chlórfenyl)-6-(4-	387
	JL JL		-m-tolyloxazol-5-yl)-
			[1,2,4]triazolo[4,3-a]-
			pyridín
	O f
	pi

22			6-[4-(2-Fluór-5-	337
	fV^F		metylfenyl)oxazol-5-
	_jQ A*		-yl]-3-izopropyl-
		[1,2,4]triazolo-
		[4,3-a]pyridín

	CH,

147

23	V	5o CH» ϋ	6-[4-(4-Fluórfenyl)- oxazol-5-yl]-3-o-tolyl- [1,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridín	371
24		La	3-(2-Fluórfenyl)-6-(4- -m-tolyloxazol-5-yl)-	371
		X/	[1,2,4]triazolo-
			[4,3-a]pyridín
		• F
		ys
25			{6-[4-(4-Fluórfenyl)-	324
		JU,	oxazol-5-yl]-[1,2,4]-
		triazolo[4,3-a]pyridin-
		H 5
		j)	3-yl}dimetylamín


	hJ

148

26	F. J nW /	)	X)·	6-[4- (4-Fluór-3-metyl- fenyl)oxazol-5-yl]-3- -fenyl-[1,2, 4]triazolo- [4,3-a]pyridín	371
27				6- [4-(3-Chlór-4-fluór-	357
	\Ä			fenyl)oxazol-5-ylJ-3-
	u			-izopropyl-[1,2,4]-
			0	triazolo[4,3-a]pyridín
			>-*o

	ζγ
	v.		-CH,
28				6-[4-(3-Fluórfenyl)-	323
		H*	5v“·	oxazol-5-yl]-3-izopro-
			n u
		sgS	J <*»	pyl-[1,2,4]triazolo-
	Ov			[4,3-a]pyridín
•	x	J

149

29		3-(2-Chlórfenyl)-6-[4- -(4-fluórfenyl)oxazol- -5-yl]-[1,2,4]triazolo- [4,3-a]pyridin	391
V r	X> s
30	F		6-[4-(3,4-Difluór-	341
	’Ό.	✓N	fenyl)oxazol-5-yl]-3- —izopropyl-[1,2,4]-
		tt	triazolo[4,3-a]pyridín
	fcFT
31	TF's/-^		6-[4-(4-Fluórfenyl)-2-	371
	I	y-	-metyloxazol-5-yl]-3- fenyl[1,2,4]triazolo-
		[4,3-a]pyridin
	►ΓΪ

150

32	F	6-[4-(3-Fluórfenyl)-	357
	M	oxazol-5-yl]-3-fenyl-
		[1,2,4]triazolo[4,3-a]-
	ľ	pyridín

Príklad 33

6-[5-(4-Fluórfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín

A) 3-Izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-karbaldehyd

Zmes 22,1 g 5-bróm-2-fluórpyridínu a 10 ml 55% vodného hydrazínu v 165 ml pyridínu sa 7 hodín zohrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na 22°C a skoncentruje takmer do sucha. Svetlo žltý pevný zvyšok sa suspenduje vo vodnom hydroxidu sodnom a toluéne. Vzniklá suspenzia sa mieša, načo

151 sa z nej vákuovou filtráciou oddelí pevná látka. Získa sa 22 g

5-brómpyridin-2-ylhydrazínu vo forme slabo žltej pevnej látky.

K chladnému (0°C) roztoku 5,5 g 5-brómpyridin-2ylhydrazínu v 40 ml dichlórmetánu, 30 ml N,N-dimetylformamidu a 26 ml Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa za miešania prikvapká 3,1 ml izobutyrylchloridu. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a dôjde k vzniku zrazeniny. Zmes sa zriedi vodou a pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 5,9 g N’-(5-brómpyridin-2-yl)hydrazidu izomaslovej kyseliny vo forme svetlo žltej pevnej látky.

Zmes 3 g N’-(5-brómpyridin-2-yl)hydrazidu izomaslovej kyseliny v 25 ml fosforoxychloridu sa 18 hodín zohrieva na 80°C. Reakčná zmes sa ochladí v ladovom kúpeli a pomaly pridá do kadičky obsahujúcej zriedený hydroxid sodný. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3x). Extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje na 3,4 g hnedého oleja. Tento olej sa prečistí bleskovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 6;1 ako elučného činidla. Získa sa 2,0 g 6-bróm-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu vo forme tmavého oleja.

K chladnému (0°C) tmavo hnedému roztoku 0,48 g 6-bróm-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu v 5 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pomaly pridá 1,3 ml 2M izopropylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. K vzniklej zmesi sa po 30 minútach pridá N,N-dimetylformamid. Ľadový kúpel sa odstaví a zmes sa 150 minút zohrieva na 50°C, ochladí na 22°C a zriedi IM kyselinou chlorovodíkovou. Zriedená zmes sa 10 minút mieša, potom zalkalizuje nasýteným vodným uhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú etylacetátom (3x). Spojené extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (2x), vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Svetlo

152 žltý pevný zvyšok sa nechá vykryštalizovať (etylacetát, hexány a metanol). Získa sa 0,19 g 3-izopropyl[1.2.4] triazolo [4, 3-a]pyridín-6-karbaldehydu vo forme žltkastej pevnej látky.

B) 6-[5-(4-Fluórfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl[1.2.4] triazolo[4,3-a]pyridín

Roztok 0,2 g 3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín-6-karbaldehydu v 50 ml tetrahydrofuránu a 0,1 g koncentrovaného hydroxidu amónneho sa 18 hodín mieša pri 22°C. K takto vzniklému intermediárnemu imínu sa pridá 0,09 g piperazínu a 0,3 g 4-fluórfenyltolylsulfonometylizokyanidu. Vznikla zmes sa 24 hodín mieša pri 22°C, potom zriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú vodou a vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Zbytok sa prečistí bleskovou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 85:15 ako elučného činidla. Získa sa 6-[5-(4-fluórfenyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridín, ktorý počas stacionárnej polohy vykryštalizuje ako biela pevná látka. LCMS m/z 322 (M+l). Podobné práce viď Sisko, J.; Kassick, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Alien, A.; Olsen, M. A. J. Org. Chem. 2000, 65, 1516 až 1524.

153

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny obecného vzorca I (I) kde

Het predstavuje poprípade substituovanú päťčlennú heteroarylskupinu, ktorá dohromady so skupinou (R³)_s-fenyl tvorí zvyšok zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín vzorca a, b, c, d, e, f, g a h

154

W) (e)

R⁸ (h) (9)

R¹ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-C6)alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu a (C3-C10)cykloalkylskupiny; pričom každý z (Ci-Cô)alkylových, fenylových, (C3.-C10) heteroarylových, (C1-C10) heterocyklických a (C3-C10)cykloalkylových substituentov uvedených vyššie v definícii R¹ je poprípade substituovaný jedným až štyrmi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúce z halogénu, (Ci~C6) alkylskupiny, (C₂C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén(CiCs) alkylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Ce)-alkoxyskupiny, perhalogén(Ci—

C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (CiC10) heteroaryl-Ο-, (C1-C10) heterocyklus-Ο-, (C₃C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-Cg) alkyl-S-, (Ci-Cg) -alkyl-SO₂-, (Ci~ Cg)a1ky1—NH—SO₂ —, -NO₂, aminoskupiny, (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Ci~Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny,

155 skupiny (Cx-Ce) alkyl-SO₂-NH-, (Ci-Cg) alkyl-(C=0)-NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Cx~C₆) alkyl) -N] -, fenyl- (C=0) -NH-, fenyl-(C=0)-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0)-, (Cx-Cxo) heteroaryl-(C=0)-, (CxCxo) heterocyklus- (C=O) (C3-C10) cykloalkyl- (C=O) -,

HO-(C-O)-, (Ci-Ce)alkyl-O- (C=O)-, H₂N(C-O)~ (Ci-C₆) alkylNH- (C=O)-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[ ( (Cx-C₆)-alkyl)-N] - (C=O)-, (Ci-C₁₀)heteroarylNH-(C=O)-, (C1-C10) -heterocyklus-NH- (C=O)-, (C3C10) cykloalkyl-NH-(C=O)(Cx-C₆) alkyl- (C=O) -O- a fenyl(C=O)-O-; pričom dve R¹ (Cx-C₆)alkylskupiny môžu byť vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až 6členného heterocyklického alebo hetetoarylového kruhu;

R² je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -CN, (Ci-C6) alkylskupiny, (C2-C6) alkenylskupiny, (C2-C6) alkynylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, (Cx-C10) heterocyklu a skupiny (R¹)2-N-; pričom každý z uvedených (C1-C6) alkylových, (C3-C10)cykloalkylových, fenylových, (Cx-C₁₀)heteroarylových a (CxCxo) heterocyklických substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (C1-C6) alkylskupiny, (C₂C₆) -alkenylskupiny, (C₂-Cg) alkynylskupiny, perhalogén (CiCg) -alkylskupiny, fenylskupiny, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (Cx-C₁₀) heterocyklu, formylskupiny, skupiny -CN, (Ci~C₆) alkyl- (C=O)-, fenyl-(C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆)alkyl-O-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-(C-O)-, fenyl-NH-(C=O)fenyl- [ ( (Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=O)-, -NO₂, aminoskupiny, (Cx-C₆)~ alkylaminoskupiny, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂amino s kupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl- (C=0) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=O)-[((C_T-C₆)alkyl)-N]

H₂N-(C=O)-NH-, (Cx-C₆)alkyl-HN-(C=O)-NH-, [(Cx-C₆)156 alkyl] ₂N- (C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl-HN- (C=0) - [ ( (0χ-0₆) alkyl)-N]-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-(C=O)-[ ( (Ci-Ce) alkyl)-N]-, fenyl-HN- (C=O) -NH-, (fenyl) ₂N-(C=O)-NH-, fenyl-HN-(C=O)-[ ((Cx-CeJalkyD-N]-, (fenyl-) ₂N-(C=O)-[( (Cx-C₆) alkyl)-N] (Cx-C₆) alkyl-O- (C=0) -NH-, (Cx-C₆) alkyl-O- (C=0) - [ ( (Cx-C_e) alkyl)-N]-, fenyl-O-(C=O)-NH-, fenyl-O-(C=O)-[( (Οχ-Ο₆) alkyl)-N]-, (Cx-C₆) alkyl-SO₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Cx-C₆)alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂~, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-C₆) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Οχ-Οβ)alkyl-(C=O)-0-, fenyl-(C=0)-0-,

H₂N-(C=0)-0-, (Cx-c₆) alkyl-HN-(0=0)-0-, [ (Οχ-Ο₅) alkyl] ₂N-(0=0)-0-, fenyl-HN-(C=0)-O-, (fenyl)₂N-(C=0)-0-; pričom keď fenylskupina v R² obsahuje dva susediace substituenty, potom takéto substituenty môžu byť poprípade zobraté dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, za vzniku 5- až 6členného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu; pričom každý z uvedených zvyškov obsahujúcich fenyl je poprípade substituovaný jedným alebo dvomi zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z (Cx-C₆)-alkylskupiny, halogénu, (CxCe) alkoxyskupiny, perhalogén- (Οχ-Οε) alkylskupiny a perhalogén (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny;

R³ je pri každom svojom výskyte nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Cx-Ce) alkylskupiny, (C₂-Ce)alkenylskupiny, (C₂-Ce) alkynyl skupiny, perhalogén (Οχ-Οβ)alkylskupiny, fenylskupiny, (Ci-Cxo)heteroarylskupiny, (Οχ-Οχο) heterocyklu, (C₃-C₁₀) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Οχ-Οχο) heteroaryl-Ο-, (Cx-Cxo) heterocyklus-Ο-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Cx-C₆)alkyl-S-, (0χ-0₆) alkyl-SO₂~, (Οχ-Ο₆) alkyl-NH-S0₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, [ (Cx-Ce) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Οχ-Οβ) alkyl-SO₂-NH~, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-NH-, (Cx-Ce) alkyl-(0=0)-[( (Cx-Ce) alkyl)-N]-, fenyl157

-(C=O)-NH-, fenyl-(C=0)-[ ( (Ci-C₅) alkyl)-N]-, -CN, (Ci-C₆) alkyl-(C=0)-, fenyl-(C=0)-, (Ci-Ci₀)heteroaryl-(C-0)-, (C1-C10) heterocyklus- (C=O) -, (C3-C10) cykloalkyl- (C=O) -,

HO-(C=O)-, (Ci-Cg) alkyl-O-(C=0)-, H₂N(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(0=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl]₂-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl- [ ((Ci-C₆) alkyl) -N] - (C=O) -, (C1-C10) heteroaryl-NH- (C==O) —, (C1-C10) heterocyklus-NH-(C=0)-, (C3-C10) cykloal kyl-NH- (C=O) - a (Ci-Cô) alkyl- (C=O) -O-; pričom dva susedné R³ substituenty môžu byť poprípade zobraté dokopy s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, za vzniku 5- až 6členného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu;

s predstavuje celé číslo 0 až 5;

R⁴ a R⁶ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu a skupiny R⁹-B-(CH₂)_n-;

n predstavuje celé číslo 0 až 6;

B predstavuje pri každom svojom výskyte nezávisle väzbu, skupinu - (CHR¹⁰)-, -0-, -S-, -(S02)-, -(C=0)-, -0-(C=0)-, -(C=0)-0-, - (C=0)-NR¹⁰-, -(R¹⁰-N)-, - (R¹⁰-N)-SO2~,

- (R¹⁰-N) - (C=0) -, -S0₂-(NR¹⁰)-, - (R¹⁰-N) - (C=0) - (NR¹¹)

- (0) - (C=0) - (NR¹⁰) - alebo - (R¹⁰-N) - (C=0)-0-;

R⁵ a R⁷ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny R¹⁴-(CR¹⁵H) p-, fenylskupiny, (C1-C10)heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, skupiny (Ci-C6) alkyl-(S02)-, fenyl-(S02)-, H2N-(SO2)-, (Ci-C6) alkyl-NH-(S02)~, [ (Ci-C6) alkyl] 2N-(S02)-, fenyl-NH-(S02)-, (fenyl) 2N- (S02)-, R¹⁶- (Cx-C₆) alkyl- (C=0)-, fenyl-(C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-(C=0)-, (C1-C10) heterocyklus- (C=0)-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=0)-, (Ci-Cô) alkyl-O-(C=0)-, (C1-C10) heterocyklus-O-(C=0)-, (C3-C10) cykloalkyl-0-(C=0)-, H₂N-(C=0)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, fenyl-NH-(C=0)-, (C1-C10)heteroaryl-NH- (C=0)-, (C1-C10)hetero158 cyklus-NH- (C=0)-, (C3-C10) cykloalkyl-NH-(C=0)[(C_x-C₆)alkyl]₂N-(C=0)-, (fenyl) ₂N-(C-0)-, fenyl- [( (C_x-C₆) alkyl)-N] - (C=0) -, (C1-C10) heteroaryl- [ ( (C_x-C₆) alkyl) -N] - (C=O) (C1-C10) heterocyklus-[ ((Ci-Ce) alkyl)-N] - (C=0) - a (C₃-C_X0)cykloalkyl-[ ( (C1-C6) alkyl)-N] - (C=O)pričom každý z vyššie uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových alebo cykloalkylových R⁵ a R⁷ substituentov je nezávisle poprípade substituovanýl až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, R¹⁵-(C_x-C₆) alkyl-skupiny, (C₂-C₅) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (Ci-Cs) alkylskupiny, (C₃C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (C_xC10) heterocyklu, (C_x-C_xo)-heteroarylskupiny, (C_x-C₆) alkylS0₂—, formylskupiny, skupiny -CN, (C_x-Ce) alkyl- (C=O)-, (C;

C10) cykloalkyl-(C=O)-, fenyl- (C=O)-, (C_x-C_xo) heterocyklus(C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-(C=O)-, HO-(C=O)~, (C_x-C₆) alkyl

O-(C=O)-, (C₃-C_x0) cykloalkyl-O-(C=O)(C_xC10) heterocyklus-O-(C=O)-, (C_x-C₆) alkyl-NH-(C=O)-, (C₃C10) cykloalkyl-NH-(C=O)-, fenyl-NH-(C=0)(C_xC10) heterocyklus-NH-- (C~0) -, (C_x-Cio) heteroaryl-NH- (C=O) -, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(C=O)-, f enyl-[ ( (C_x-C₆) alkyl)-N] - (C=O)-, hydroxyskupiny, (Ci-Cô)alkoxyskupiny, perhalogén(C_xCs) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-C_xo) cykloalkyl-O-, fenoxyskupiny, skupiny (C_x-C_xo)heterocyklus-Ο-, (C_xC10)heteroaryl-Ο-, (C_x-C₆) -alkyl- (C=O) -0-, (C₃C10) cykloalkyl-(C=O)-0-, fenyl—(C=0)-0-, (C_xC10) heterocyklus- (C=0) -0-, (C_x-C_xo) hetero-aryl- (C-0) -0-, -N0₂, aminoskupiny, (C_x-C₆) alkylamino-skupiny, [(C_xC₆) alkyl] ₂-ain.inoskupiny, formamidylskupiny, skupiny (C_xCe) alkyl-(C=0)-NH-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl-(C=0) -NH-, fenyl(C=0) -NH-, (C1-C10) heterocyklus- (C=0) -NH-, (Ci-C₁₀) heteroaryl- (C=0) -NH-, (C_x-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (C_x-C₆) alkyl)-N]-, f enyl-(C=0)-[ (C_x-C₆) alkyl-N] -, (C_x-C₆) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C_xo) cykloalkyl-S0₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (C_x-C₁₀) 159 heterocyklus-S0₂NH- a (C1-C10) heteroaryl-SO₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových a heteroarylových zvyškov je poprípade substituovaný 1 alebo 2 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (CiCe) alkylskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perfluór(CiCô) alkylskupiny a perfluór (Ci-Ce) alkoxyskupiny;

p predstavuje celé číslo 1 až 6;

R⁹ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, skupiny -CF3 -CN, R¹³- (R¹²CH) m-, fenylskupiny, (Ci-Cio) heterocyklu, (Ci-Cio) heteroarylskupiny a (C₃-Ci₀) cykloalkylskupiny; pričom každý z vyššie uvedených R⁹ fenylových, (Ci-Cio)heteroarylových, (Ci-Cio)heterocyklických a (C3-C10) cykloalkylových substituentov je poprípade substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkylskupiny, fenylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny, (Ci~Ci₀) heterocyklu, (C₃-Cio) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C₆)alkoxyskupiny, perhalogén (Ci-Cô) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Ci-Cio)heteroaryl-Ο-, (Ci-Cio)heterocyklus-Ο-, (C₃-Cio) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-Ce) alkyl-SO₂-, (Ci-Cg) alkyl-NH-SO₂-, -NO₂, aminoskupiny (Ci-C₆) alkylamínoskupiny, [ (Cj-Cg) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C_s) alkyl-SO₂-NH-, <Ci-C₆) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=O) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N) -, fenyl- (C=O) -NH-, fenyl-(C=O)-[ ( (Ci-Cg) alkyl)-N]-CN, (Cx-Cg) alkyl- (0=0) fenyl-(C=0)-, (Ci-Cio) heteroaryl- (C=0)-, (C_x-Cio) heterocyklus- (C=0)-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=0)-, HO-(C=O)-, (Ci-Cg) alkyl-O- (C=0)-, H₂N(C=O)- (Ci-Cg) alkyl-NH- (C=0) -, [(Ci-Cg) alkyl] ₂-N-(C=O)-, fenyl-NH-(C=0)-, fenyl-[((Ci~C₆)alkyl)-N]-(C=0)-, (C1-C10) heteroaryl-NH- (C=0)-, (C1-C10)heterocyklus-NH-(C=0)-, (C3-C10)cykloalkyl-NH-(C=0)-, (Ci-Cg) alkyl-(C=0)-O- a fenyl-(C=0)-0-; pričom dva

160 susediace substituenty uvedených fenylových, (C1-C10)heteroarylových, (C1-C10) heterocyklických a (C3-C10) cykloalkylových R⁹ substituentov môžu byť zobraté dohromady s uhlíkovým atómom alebo heteroatómom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- alebo 6členného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu;

m predstavuje celé číslo 1 až 6;

R¹⁰ predstavuje vodík alebo skupinu (Ci-Cô) alkyl-SO₂- alebo (Ci-Cď) alkylskupinu;

R¹¹ predstavuje vodík alebo (Ci-C₆) alkylskupinu;

R¹² je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, aminoskupiny, (Οι-Οβ) alkoxyskupiny a (Ci-Ce) alkylskupiny;

R¹³ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, (Ci-C₆) alkyl skupiny, (Ο₂-Οδ) alkenylskupiny, (C₂-C6) alkynylskupiny, fenylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklu, (C3-C10) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Ci-Ce)alkoxyskupiny, perhalogén (C1-C6) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heteroaryl-Ο-, (C1-C10) heterocyklus-0-, (C3-C10) cykloalkyl-Ο-, (Ci-C₆) alkyl-S-, (Ci-C₆) alkyl-SO2-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, -N0₂, aminoskupiny, (Ci-C_s)~ alkylaminoskupiny, ( (Ci-Cô) alkyl] ₂-aminoskupiny, skupiny (Ci-C₆) alkyl-SO₂-NH-, fenyl-SO₂-NH-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] -, fenyl-SO₂- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] -, (Cx-Cs) alkyl- (C=O) -NH-, (Ci-C₆) alkyl- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) ·

-N]-, fenyl-(C=O)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Ci-C₆) alkyl)-N]-, -CN, (Cí-Cô) alkyl-(C=O)-, fenyl-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl

-(C=O)~, (C1-C10) heterocyklus- (C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O)-, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=0)-, H₂N(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=O)-, [ (Ci~C₆) alkyl] ₂-N- (C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[( (Ci-C₆) alkyl)-N]-(C=O)-, (0χ-0₁₀)heteroaryl-NH- (C=O) -, (C1-C10) heterocyklus-NH- (C=0) -,

161 (C3-C10) cykloalkyl-NH- (C-O)(Ci-Cô) alkyl-(C=O)-O- a fenyl-(C=O)-O-;

R¹⁴ je zvolený zo súboru zostávajúce z vodíka, halogénu, (CiC₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂-C₆) alkynylskupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkylskupiny, (C3-C10) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, (Ci-C₁₀) heterocyklu, (C1-C10) heteroarylskupiny, skupiny fenyl-(S=O)-, (Ci~Cs) alkyl-SO₂-, fenyl-SO₂-, H₂N-SO₂-, (Ci-C₆) alkyl-NH-SO₂-, fenyl-NH-SO₂-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂N-SO₂-, (fenyl) ₂N-SO₂-, formylskupiny, -CN, (Ci-C₆) alkyl- (C=0)-, fenyl-(C=O)-, (C1-C10) heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10) heterocyklus-(C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-<C=0)-, HO-(C=O)-, R¹⁶-(Ci-C₅) alkyl-O-(C=O)-, (C₃-Ci₀)cykloalkyl-O- (C=O) -, (C1-C10)heterocyklus-O- (C=O) -,

H₂N- (0=0) -, R¹⁶- (Ci-C6) alkyl-NH- {C=0) -, (C3-C10) cykloalkyl-NH-(C=O)-, fenyl-NH-(C=0)-, (C1-C10)heterocyklus-NH- (C=0) -, (C1-C10) heteroaryl-NH-(C=0)[ (Ci-C6) alkyl] 2-N-(C=0)-, fenyl-[((Ci-Ce) alkyl)-N] - (C=0)(Cx-Cio) heteroaryl- [ ((Ci-C6) alkyl) -N] - (C=0) -, (Ci-C10) heterocyklus[ ( (Ci-C6) alkyl) -N] - (C=0) -, {C3-C10) cykloalkyl [ ( (Ci-C6) alkyl)-N] - (C=0)-, hydroxyskupiny, R¹⁶-(Ci-C6) alkoxyskupiny, perhalogén (C1-C6) alkoxyskupiny, skupiny (C₃-Ci₀) cykloalkyl-0-, fenoxyskupiny, skupiny (C1-C10) heterocyklus-Ο-, - (C₃C10) heteroaryl-Ο-, R¹⁶-(Ci-Οδ) alkyl-(C=0)-0-, (C₃-Cio) cykloalkyl-(C=0)-0-, fenyl-(C=0)-0-, (C1-C10) heterocyklus-(0=0)-0-, (C1-C10) heteroaryl-(C=0)-0-, -N0₂, aminoskupiny,

R^16- (C1-C6) alkylaminoskupiny, [ (C1-C6) alkyl]₂-aminoskupiny, formamidylskupiny, skupiny R¹⁶- (Ci-Cs) alkyl- (C=0) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl- (C=O)-NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (Cx-Cio) heterocyklus-(C=0)-NH-, (C1-C10)heteroaryl-(C=0)-NH-,

R¹⁶- (Ci-C6) alkyl- (C=0) - [ ( (Ci-C6) alkyl) -N] fenyl- (C=0) -[ ( (Οχ-Cs) alkyl)-N]-, R¹⁶- (Cx-C6) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀)cykloalkyl-S0₂NH-, fenyl-SO₂NH-, (Cx-C₁₀)heterocyklus-SO₂NH- a (C1-C10) heteroaryl-SO₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových, heterocyklických, heteroarylových

162 alebo cykloalkylových R¹⁴ substituentov je poprípade nezávisle substituovaný 1 až 4 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, R¹⁶-(Cx~

C₅) alkyl-skupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂C_s) alkynyl skupiny, perhalogén (Ci~C₆) alkylskupiny, <C₃Cio) cykloalkylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, (CxCxo) heterocyklu, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny, skupiny (CxCg) alkyl-SO₂-, formylskupiny, skupiny -CN, R¹⁶- (Ci—

C₆) alkyl- (C=0)-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl- (C=0)-, fenyl-(C=O)-, (Ci-Cio)heterocyklus- (C=O) -, (C_x-Cio)heteroaryl- (C=O) -, HO-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-O-(C=O)-, (C₃-C₁₀) cykloalkylO-(C=O)-, (C1-C10) heterocyklus-O- (C=O)-, (CxCxo) heteroaryl-O-(C=0)H₂N-(C=O)-, R¹⁶-(Ci-C₆) alkylNH-(C=0)-, (C3-C10) cykloalkyl-NH-(C=O)-, fenyl-NH-(C=O)-, (Ci-Cio) heterocyklus-NH— (C=O) -, (Cx-Οχο) heteroarylNH-(C=O)-, [ (Cx-Cs) alkyl] 2-N-(C=0)-, fenyl-[( (Cx-C₆) alkyl) N]-(0=0)-, hydroxyskupiny, R¹⁶-(Οχ-Cg) alkoxyskupiny, perhalogén (Cx-C6) alkoxyskupiny, skupiny (C3-C10) cykloalkyl 0-, fenoxyskupiny, skupiny (Cx-Cxo) heterocyklus-Ο-, (CxCxo) heteroaryl-Ο-, R¹⁶-(Cx-Cg) alkyl-(C=0)-0-, (C3Cxo) cykloalkyl-(C=0)-0-, fenyl-(C=0)-0-, (CxCxo) heterocyklus- (C-0) -0-, (Cx-Cxo) -heteroaryl- (C=0) -0-, -NO2, aminoskupiny, R¹⁶- (Cx-C6)-alkylaminoskupiny, [ (ΟχCg) alkyl] 2-amino skupiny, formami-dylskupiny, skupiny R¹⁶- (Ci-Cg) alkyl- (C=0) -NH-, (C3-C₁₀) -cykloalkyl- (C=0) -NH-, fenyl-(C=0)-NH-, (Οχ-Ο₁₀) hetero-cyklus-(C=0) -NH-, (CxCxo) heteroaryl- (C=0) -NH-, R¹⁶- (Cx-Cg) alkyl- (C=0) - [ ( (CxCg) alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-[( (Cx-C6) alkyl)-N]-, R¹⁶-(CiC6) alkyl-SO₂NH-, (C₃-C₁₀) -cykloalkyl-S0₂NH-, f enyl-SO₂NH-, (Cx-Cxo) heterocyklus—SO₂NH- a (Ci-C₁₀) heteroaryl-S0₂NH-; pričom každý z uvedených fenylových a heteroarylových zvyškov je poprípade substituovaný 1 alebo 2 zvyškami nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu,

163 (Ci-C₆)-alkylskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, perfluór(ΟχC₆) alkyl-skupiny a perfluór (Οχ-Οε) alkoxyskupiny;

R¹⁵ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, perhalogén(0χ-0₆)alkylskupiny, skupiny HO-(C=O) (Ci-C₆) alkyl-O-(C=0)-, H₂N-(C=O)-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(C=0)-, [ (Ci-C₆) alkyl ] ₂-N- (C=O) hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, skupiny (Cx-C₆) alkyl-(C=O)-0-, aminoskupiny, (Οχ-Οβ) alkylaminoskupiny, [ (Οχ-Οε) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Cx-C₆) alkyl- (C=0) -NH-;

R¹⁶ je každý nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka, halogénu, (0χ-0₆) alkylskupiny, (C₂-Ce) alkenylskupiny, (0₂-0β) alkynyiskupiny, perhalogén (Οχ-Οε) alkylskupiny, (Οχ-Οχο) heterocyklu, skupiny H0-(C=0)-, (0χ-0₆)alkyl-O-(0=0)-, H₂N-(C=0)-, (Cx-C₆) alkyl-NH- (C=0)-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N- (C=0)-, hydroxyskupiny, (Cx-C₆) alkoxyskupiny, perhalogén (0χ-0_δ) alkoxyskupiny, skupiny (Cx~C₅)alkyl-(C=0)-0-, -N0_2/ aminoskupiny, (Οχ-Οε) alkylaminoskupiny, [ (Ci-Ce) alkyl] ₂-aminoskupiny, formamidylskupiny a skupiny (Οχ-Οε) alkyl- (C=O) -NH-; pričom (Cx-C₁₀) heterocyklus je poprípade substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Οχ-Οβ) alkylskupiny, (0χ-0₆) alkoxyskupiny, benzylskupiny, aminoskupiny, (Cx-C₆) alkylaminoskupiny a [ (Cx-C₆) alkyl] ₂aminoskupiny;

alebo

R⁴ a R⁶ alebo R⁴ a R⁷ alebo R⁵ a R^s môžu byť zobraté dokopy s atómami, ku ktorým sú pripojené, za vzniku poprípade substituovaného 5- až lOčlenného nasýteného, nenasýteného alebo aromatického kruhu, ktorý poprípade obsahuje 2 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z NH, N, 0, S, SO a S0₂; pričom tento kruh je poprípade

164 substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z súboru zostávajúceho z oxoskupiny, halogénu, (Cx-C₆)alkylskupiny, fenylskupiny, (Cx-C₁₀)heteroarylskupiny, (Ci-Cio) heterocyklu, (C₃-Cxo) cykloalkylskupiny, hydroxyskupiny, (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, fenoxyskupiny, skupiny (Cr-Cxo) heteroaryl-Ο-, (Οχ-Cxo) heterocyklus-Ο-, (C3-C10)cykloalkyl-Ο-, (Cx-C₆) alkyl-S-, (Οχ-Cg) alkyl-SO₂-, fenyl-S-, fenyl-(S=0)-, fenyl-SO₂-, (Cx-Cg) alkyl-NH-SO₂-, [ (Ci-C₆) alkyl] 2-N-SOz-, fenyl-NH-SO₂-, (fenyl) ₂-N-SO₂-, fenyl-íN(Ci-Ce) alkyl]-SO₂-, formylskupiny, skupiny (Cx-Cg) alkyl-(C=O)-, fenyl-(C=O)-, (Ci-Cio) heteroaryl-(C=O)-, (C1-C10) heterocyklus (C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=O)-,

HO-(C=O)-, (Ci-Cô) alkyl-O-(C=0)-, (Οχ-Ο₁₀) heterocyklus-O-(C=O)-, (C3-C10) cykloalkyl-O-(C=O)-, H₂N-(C=O)-, (Ci-C₆)alkyl-NH-(C=O)-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N- (C==O)-, fenyl-NH-(C=O)-, fenyl-[ (Ci-C₆) alkyl)-N] - (C=0)-, (Οχ-Οχο) heteroaryl-NH- (C=0) -, (Οχ-Οχο) heteroaryl- [ (0χ-0₆) alkyl) -N] -(0=0)-, (Οχ-Οχο) heterocyklus-NH-(C=0)-, (Cx-Cxo) heterocyklus- [ ( (Οχ-Cg) alkyl) -N] - (C=0) -, (C3-CX0) cykloalkyl-NH-(C=O)-, (C₃-Cxo) cykloalkyl-[ ( (Οχ-Cs)alkyl) -N]- (C=0)-, aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, [ (Οχ-Cg) alkyl ] ₂aminoskupiny, skupiny (Οχ-Cg) alkyl-SO₂-NH~, fenyl-S0₂-NH-, (Cx-Cg) alkyl-SO₂- { ((Cx-C₆) alkyl) -N] -, fenyl-S0₂- [ ( (Οχ-Cg) alkyl)-N]-, formamidylskupiny, skupiny (Cx-Ce) alkyl-(C=O)-NH-, (Cx-Cg) alkyl-(C=0)-(((Cx-Cg) alkyl)-N]-, fenyl-(C=0)-NH-, fenyl-(C=0)-[((Cx-Cg) alkyl)-N], (Cx-C₁₀) hetero aryl- (C=0) -NH-, (Cx-C₁₀) heteroaryl- (C=0) - [ ( (Οχ-Cg) alkyl) -N]-, (Cx-Cxo)heterocyklus-(C=0)-NH-, (Cx-C₁₀)heterocyklus·

- (C=0) - [ ( (Οχ-Cg) alkyl) -N]-, (C₃-C₁₀) cykloalkyl- (C=0) -NH-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=0)-[ ( (Οχ-Cg) alkyl)-N]-, H₂N (C=0) -NH-, (Cx-Cg) alkyl-HN- (C=0) -NH-, (Οχ-Cg) alkyl-HN- (C=0) - [ ( (Οχ-Cg) alkyl)-N]-, [ (Cx-Cg) alkyl] ₂-N-(C=0)-NH-, [ (Cx-C₆) alkyl] ₂-N-(C=0)-[((Cx-Cg) alkyl)-N]-, fenyl-HN-(C=0)-NH-, fenyl-HN-(C=O)-[ ( (Οχ-Cg) alkyl)-N]-, (fenyl) ₂-N-(C=0)-NH-,

165 (fenyl) ₂-N- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] -, (C1-C10) heteroaryl-HN- (C=O) -NH-, (C1-C10) heteroaryl-HN- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl)

-N] [ (C1-C10) heteroaryl] ₂-N- (C=O) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] -, [ (C1-C10)heteroaryl] 2-N- (C=O) -NH-, (Cx-C₁₀) heterocyklus-HN- (C=O) -NH-, (C1-C10) heterocyklus-HN- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) alkyl) -N] [ (Cx-Cxo) heterocyklus] ₂-N- (C=O) - [ ( (Cx-C₆) - alkyl)-N]-, [ (Cx-Cxo) heterocyklus] ₂-N- (C=O) -NH-, (C₃-Cx₀)cykloalkyl-HN-(C=O)-NH-, (C₃-C₁₀)cykloalkyl-HN-(C=O)- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] -, [ (C₃~C₁₀) cykloalkyl]₂-N- (C=O) -[ ( (Ci-C₆) alkyl)-N]-, [ (C3-C10) cykloalkyl] ₂-N- (C=O) -NH-, (Ci-C₆) alkyl-(C=O)-0-, fenyl-(C=0)-0-, (Cx-C₁₀) heteroaryl-(0=0)-0-, (C1-C10) heterocyklus- (C=0) -0-, (C3-C10) cykloalkyl-(C=0)-0-, (Ci-C₆) alkyl-NH-(0=0)-0-, [ (Ci-C₆) alkyl] ₂-N-(0=0)-0-, fenyl-NH-(0=0)-0-, (Cx-C₁₀) heteroaryl-NH-(0=0)-0-, (C1-C10) heterocyklus-NH-(C=0)-O- a (C3-C10)cykloalkyl-NH-(C=0)-0-;

a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Zlúčeniny obecného vzorca I podía nároku 1, kde R²predstavuje poprípade substituovanú (Cx-Cg) alkylskupinu, fenylskupinu, (C3-C10) cykloalkylskupinu, (C1-C10) heteroarylskupinu alebo poprípade substituovaný (Cx-C₁₀)heterocyklus; a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Zlúčeniny obecného vzorca I podía nároku 1, kde R²predstavuje (Οχ-Οβ)alkylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná 1 až 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zostávajúceho z halogénu, hydroxyskupiny (Cx-C₆) alkylskupiny, (C₂-C₆) alkenylskupiny, (C₂Ce) alkynylskupiny, (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny, perhalogén (ΟχCe) alkylskupiny, perhalogén (Οχ-Οβ) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -NO2, aminoskupiny, (Όχ-Οβ) alkylaminoskupiny, [ (Ci-C_s) alkyl] ₂aminoskupiny, skupiny HO-(C=0)-, (Ci-C₆)alkyl-(C=0)-, (CxC₆) alkyl-0-(C=0) -, (Cx-C₆) alkyl-CO₂-, (Cx-C₆) alkyl-(C=0)-NH-,

166 (Ci-C₆) alkyl-NH- (C=0)(Ci-C₆) alkyl-- (C=0) - [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] (Ci-C₆) alkyl- [ ( (Ci-C₆) alkyl) -N] — (C=0)-, (Ci-C₆) alkyl-SO₂NH-, (C1-C6)alkyl-SO₂-, skupiny poprípade substituovaný fenyl(0=0)-, poprípade substituovaný fenyl-(C=0)-0-, poprípade substituované fenoxyskupiny, skupiny poprípade substituované fenyl-NH-(C=0)-, poprípade substituovaný fenyl-[((Ci-C₆)alkyl)N]-(C=0)-, poprípade substituovaný fenyl-(C=0)-NH- a poprípade substituovaný fenyl-(C=0) — [ ( (Ci~C₆) alkyl)-N]-; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. Zlúčeniny podlá nároku 1 obecného vzorca I(b) (I (b) ) a ich farmaceutický vhodné soli.
5. Zlúčeniny podía nároku 1 obecného vzorca I(c)

167

I

N~R (I (c) ) a ich farmaceutický vhodné soli,
6. Zlúčeniny podía nároku 1 obecného vzorca I(d) (I (d) ) a ich farmaceutický vhodné soli.
7. Zlúčeniny podía nároku 1 obecného vzorca I(e)

168 (I(e)) a ich farmaceutický vhodné soli.
8. Zlúčeniny podlá nároku 1 obecného vzorca I(f) a ich farmaceutický vhodné soli.
9. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde R⁴predstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
10. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorca I, kde R⁷ je zvolený zo súboru zostávajúceho z vodíka a poprípade

169 substituované fenylové, (Οχ-Οχο) heteroarylové, (ΟχΟχο) heterocyklické a (C3-C10) cykloalkylové skupiny; a ich farmaceutický vhodné soli.
11. Zlúčeniny podía nároku 1 obecného vzorca I, kde R⁶predstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
12. Zlúčeniny podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde s predstavuje celé číslo 0 až 2 a každý R³ je nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho z halogénu, (Οχ-Οε)alkylskupiny, perhalogén (Οχ-Οε) alkylskupiny, (Οχ-Οε) alkoxyskupiny, perhalogén (Οχ-Cs)-alkoxyskupiny a skupiny -CN; a ich farmaceutický vhodné soli.
13. Zlúčeniny podía nároku 1 zvolené zo súboru zostávajúceho z

3-izopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

3-etyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pyridínu;

3-cyklopropyl-6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridínu;

3-cyklobutyl-6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

3-cyklobutyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

3-cyklopropyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

3-etyl-6-(4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

3-etyl-6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]pyridínu;

170

6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

3-cyklobutyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyridínu;

3-izopropyl-6-(4-m-tolyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

6-[4-(4-fluór-3-metylfenyl)oxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

3-cyklopropyl-6-[4-(4-fluór-3-metylfenyl)oxazol-5-yl] [1,2,4] triazolo[4,3-a]pyridínu;

6-[4-(4-fluórfenyl)oxazol-5-yl]-3-fenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu;

3-izopropyl-6-(2-metyl-4-fenyloxazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu; a

6-[4-(4-fluórfenyl)-2-metyloxazol-5-yl]-3-izopropyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridínu.
14. Spôsob liečenia chorôb sprostredkovaných ERK/MAP kinázou u cicavcov, ktorí takéto liečenie potrebujú, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podá účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov.
15. Farmaceutická kompozícia pre liečenie stavov, ktoré možno liečiť inhibíciou ERK/MAP kinázy u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení a farmaceutický vhodný nosič.