ES2260415T3 - Triazolopiridinas como agentes antiimflamatorios. - Google Patents

Triazolopiridinas como agentes antiimflamatorios.

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ES2260415T3 ES02710260T ES02710260T ES2260415T3 ES 2260415 T3 ES2260415 T3 ES 2260415T3 ES 02710260 T ES02710260 T ES 02710260T ES 02710260 T ES02710260 T ES 02710260T ES 2260415 T3 ES2260415 T3 ES 2260415T3
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Kim F. Pfizer Global Res. & Dev. MCCLURE
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, que considerado junto con (R3)s -fenil se selecciona del grupo que consiste en: (Ver fórmula) cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno alquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterociclilo (C1C10) y cicloalquilo (C3-C10); en la que cada uno de los sustituyentes R1 alquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterociclilo (C1-C10) y cicloalquilo (C3-C10) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), perhalógenoalquilo (C1-C6), fenilo, heteroarilo (C1-C10), heterociclilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), hidroxi, alcoxi (C1-C6), perhalógenoalcoxi (C1-C6), fenoxi, heteroaril(C1-C10)-O-, -heterociclil(C1-C10)-O-, cicloalquil(C3-C10)-O-, alquil(C1-C6)-S-, alquil(C1-C6)-SO2-, alquil(C1-C6)-NH-SO2-, -NO2, amino, alquil(C1-C6)-amino, [alquil(C1-C6)]2-amino, alquil(C1-C6)-SO2-NH-, alquil(C1-C6)-(C=O)-NH-, alquil(C1-C6)-(C=O)-[(alquil(C1-C6))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C1-C6))-N]-, -CN, alquil(C1-C6)-(C=O)-, fenil(C=O)-, heteroaril(C1-C10)-(C=O)-, heterociclil (C1-C10)-(C=O)-, cicloalquil(C3-C10)-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C1-C6)-O-(C=O)-, H2N(C=O)- alquil(C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil(C1-C6)]2N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C1-C6))-N](C=O)-, heteroaril(C1-C10)-NH-(CO)-, heterociclil(C1-C10)-NH-(C=O)-, cicloalquil(C3-C10)-NH-(C=O)-, alquil(C1-C6)-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en la que se pueden considerar dos grupos R 1 alquilo (C1-C6) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de cinco a seis miembros.

Description

Triazolopiridinas como agentes antiinflamatorios.
La presente invención se refiere a nuevas triazolopiridinas, a productos intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de las MAP quinasas, preferiblemente la quinasa p38. Son útiles en el tratamiento de la inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide, cáncer, reperfusión o isquemia en la apoplejía o ataque cardiaco, enfermedades autoinmunes y otros trastornos.
La transducción intracelular de señales es el medio por el cual las células responden a estímulos extracelulares. Independientemente de la naturaleza del receptor de superficie celular (p. ej., proteína tirosina quinasa o proteína G con 7 dominios transmembrana acoplada), las proteína quinasas y fosfatasas junto con las fosfolipasas son la maquinaria esencial mediante la cual la señal es transmitida dentro de la célula. [Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteína quinasas se pueden clasificar en cinco clases, siendo las dos clases principales las tirosina quinasas y serina/treonina quinasas dependiendo de si la enzima fosforila su o sus sustratos en restos de tirosina o serina/treonina específicos [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
En la mayoría de las respuestas biológicas están implicadas múltiples quinasas intracelulares y una quinasa individual puede estar implicada en más de una ruta de señalización. Estas quinasas a menudo son citosólicas y se pueden translocar al núcleo o a los ribosomas donde pueden afectar a los procesos de transcripción y traducción, respectivamente. La implicación de las quinasas en el control de la transcripción ahora se entiende mucho mejor que su efecto en la traducción, como ilustran los estudios sobre la transducción de señales inducida por el factor de crecimiento que implican la MAP/ERK quinasa (Marshall. C.J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz. I., Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger. R., and Krebs. E.G. FASEB J., 726-735 (1995)].
Aunque muchas de las rutas de señalización son parte de la homeostasis celular normal, numerosas citoquinas (p. ej., IL-1 y TNF) y algunos otros mediadores de la inflamación (p. ej., COX-2 y iNOS) sólo se producen como respuesta a señales de estrés tales como lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Las pruebas previas que sugerían que la ruta de transducción de señales que conduce a la biosíntesis de citoquinas inducida por LPS implicaba proteína quinasas, procedían de estudios de Weinstein [Weinstein. y col., J. Immunol. 151,3829 (1993)] pero no se identificaron las proteína quinasas específicas implicadas. Trabajando con un perspectiva similar, Han [Han, y col., Science 265, 808 (1994)] identificó p38 murino como una quinasa que es fosforilada en la tirosina como respuesta a los LPS. Se proporcionaron pruebas adicionales de la implicación de la quinasa p38 en la ruta de transducción de señales estimuladas por LPS que conducía al inicio de la biosíntesis de citoquinas proinflamatorias, por el descubrimiento que hizo Lee [Lee, y col., Nature, 372, 739 (1994)] de la quinasa p38 (CSBP 1 y 2) como objetivo molecular para una nueva clase de agentes antiinflamatorios. Por lo tanto, los compuestos que inhiban p38 inhibirán la síntesis de IL-1 y TNF en los monocitos humanos. Dichos resultados han sido publicados por [Lee, y col., Int. J. Immunopharmac., 10(7) 835 (1988)] y [Lee, y col., Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
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Figura 1
Familia de MAP quinasas: Características generales
1 
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Ahora se acepta que CSBP/p38 es una de las diferentes quinasas implicadas en la ruta de transducción de señales de respuesta al estrés que es paralela y en gran medida independiente de la cascada de quinasas de proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) análoga (Figura 1). Las señales de estrés, incluyendo LPS, citoquinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y estrés osmótico, activan las quinasas corriente arriba de CSBP/p38 que a su vez fosforila CSBP/p38 en la treonina 180 y la tirosina 182 dando como resultado la activación de CSBP/p38. La MAPKAP quinasa-2 y MAPKAP quinasa 3 se han identificado como sustratos corriente abajo de CSBP/p38 que a su vez fosforilan la proteína de choque térmico Hsp 27. Ahora se sabe que la MAPKAP-2 es esencial para la biosíntesis de TNF\alpha inducida por LPS [Kotlyarov y col., Nature Cell Biol., 1, 94 (1999), véase también Cohen. P., Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
Además de inhibir la IL-1 y TNF, los inhibidores de CSBP/p38 quinasa también disminuyen la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias incluyendo IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. También se ha mostrado que los inhibidores de CSBP/p38 quinasa suprimen la expresión de VCAM-1 inducida por TNF en células endoteliales, la fosforilación inducida por TNF y la activación de PLA2 citosólico y la síntesis estimulada por IL-1 de la colagenasa y estromelisina. Estos y otros datos adicionales demuestran que CSBP/p38 está implicado no sólo en la síntesis de citoquinas, sino también en la señalización de citoquinas [CSBP/p38 quinasa revisada por Cohen, P., Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por una variedad de células tales como los monocitos y macrófagos. Se ha demostrado que IL-1 media una variedad de actividades biológicas que se piensa que son importantes en la inmunorregulación y en otras afecciones fisiológicas tales como la inflamación [Véase, p. ej., Dinarello y col., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluyen la activación de células T auxiliares, inducción de fiebre, estimulación de prostaglandinas o producción de colagenasa, quimiotactismo de neutrófilos, inducción de proteínas en fase aguda y la supresión de niveles de hierro en el plasma.
Hay muchos estados patológicos en los que está implicada la producción no regulada o excesiva de la IL-1 en la exacerbación y/o provocación de la enfermedad. Estos incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados patológicos inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, y sinovitis aguda. Pruebas recientes también conectan la actividad de IL-1 con la diabetes y las células \beta pancreáticas, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985).
La producción excesiva o no regulada del TNF se ha implicado en la mediación o exacerbación de una serie de enfermedades incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; sepsis, choque tóxico, choque endotóxico, sepsis por gram negativo, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, daño por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos a aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como influenza, caquexia secundaria a la infección o tumor maligno, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloide, formación de cicatriz de tejido, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o pirosis.
La interleuquina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos de células incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a partir de las células endoteliales es inducida por la IL-1, TNF o lipopolisacáridos (LPS). La IL-8 estimula una serie de funciones in vitro. Se ha mostrado que tiene propiedades quimioatractoras para los neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina de los basófilos tanto en individuos normales como atópicos, así como la liberación de la enzima lisosomial y el estallido respiratorio de neutrófilos. También se ha mostrado que la IL-8 aumenta la expresión de superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin la síntesis nueva de proteínas, lo cual puede contribuir a la mayor adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos. Las afecciones asociadas con un aumento de la producción de IL-8 (la cual es responsable del quimiotactismo de neutrófilos en el punto de inflamación) se beneficiarían de compuestos que son supresores de la producción de IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos, y estas citoquinas así como otras citoquinas derivadas de leucocitos son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados patológicos y afecciones. La inhibición de estas citoquinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados patológicos.
La inhibición de la transducción de señales por CSBP/p38, que además de la IL-1, TNF, IL-8 descritos antes, también es necesaria para la síntesis y/o acción de varias proteínas pro-inflamatorias adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina), se espera que sea un mecanismo altamente eficaz para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmunitario. Esta esperanza se basa en las actividades antiinflamatorias potentes y diversas descritas para los inhibidores de la CSBP/p38 quinasa [Badger, y col., J. Pharm. Exp. Thera., 279 (3); 1453-1461, (1996); Griswold y col., Pharmacol. Comm., 7. 323-229 (1996)].
Siguen siendo necesarios para el tratamiento en este campo, compuestos que sean fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas, es decir, compuestos que sean capaces de inhibir la CSBP/p38 quinasa.
Los inhibidores de la CSBP/p38/RK quinasa son conocidos por los expertos en la técnica. La publicación de patente internacional WO 00/40243, publicada el 13 de Julio, 2000, se refiere a compuestos de piridina sustituidos con piridina y expone que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/63204, publicada el 26 de Octubre, 2000, se refiere a compuestos de azol sustituidos y expone que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/31065, publicada el 2 de Junio, 2000, se refiere a determinados compuestos heterocíclicos y expone que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/06563, publicada el 10 de Febrero, 2000, se refiere a compuestos de imidazol sustituidos y expone que estos compuestos son inhibidores de p38. La publicación de patente internacional WO 00/41698, publicada el 20 de Julio, 2000, se refiere a determinados compuestos de difenil-urea sustituidos con \omega-carboxi-arilo y expone que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de Estados Unidos 5.716.955 se refiere a determinados compuestos de imidazol sustituidos y expone que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de Estados Unidos 5.716.972 se refiere a determinados compuestos de imidazol sustituidos con piridinilo y expone que estos compuestos son inhibidores de p38. La patente de Estados Unidos 5.756.499 se refiere a determinados compuestos de imidazol sustituidos y expone que estos compuestos son inhibidores de p38.
\newpage
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I
2
en la que Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, en el que al menos uno de dichos heteroátomos debe ser nitrógeno;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) u otros sustituyentes adecuados;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) u otros sustituyentes adecuados;
s es un número entero de cero a cinco;
y sales y profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados de esta invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen, pero no se limitan, a las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (p. ej., calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina) y las sales de (alcanol inferior)-amonio y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (p. ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (p. ej., enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereoisómeras y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos y los profármacos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras, incluyendo la forma de enol e imina, la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas dichas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de tautómeros en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
La presente invención también incluye atropoisómeros de la presente invención. Los atropoisómeros se refieren a compuestos de fórmula I que se pueden separar en isómeros con restricción rotacional.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
Un "sustituyente adecuado" se pretende que signifique un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no anule la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Dichos sustituyentes adecuados los pueden seleccionar de forma rutinaria los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan, a grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=O)-, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilamino-carbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares.
De forma más específica, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula
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en la que Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, que considerado junto con (R^{3})_{s}-fenilo se selecciona del grupo que consiste en:
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5
6
cada R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en la que cada uno de los sustituyentes R^{1} alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil (C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N](C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(CO)-,
heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en la que se pueden considerar dos grupos R^{1} alquilo (C_{1}-C_{6}) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de cinco a seis miembros;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y (R^{1})_{2}-N-; en el que cada uno de los sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) mencionados puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN- (C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-O- (C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil((C_{1}-C_{6}))-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi(C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, (fenil)_{2}
N-(C=O)-O-; en el que cuando dicho R^{2} fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes se pueden considerar opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en el que cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O), heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; en el que dos sustituyentes R^{3} adyacentes se pueden considerar opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros;
s es un número entero de cero a cinco;
R^{4} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-;
n es un número entero de cero a seis;
cada B es independientemente un enlace, -(CHR^{10})-, -O-, -S-, -(SO_{2})-, -(C=O)-, -O-(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-, -(O)-(C=O)-(NR^{10})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-.
Cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, fenil-(SO_{2})-, H_{2}N-(SO_{2})-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(SO_{2})-, [alquil(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(SO_{2})-, fenil-NH-(SO_{2})-, (fenil)_{2}N-(SO_{2})-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-,
heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, (fenil)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, y cicloalquil(C_{3}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N](C=O)-; en el que cada uno de los R^{5} y R^{7} sustituyentes fenilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar independientemente opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-,
heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en el que cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6});
p es un número entero de uno a seis;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CF_{3}, -CN, R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en el que cada uno de los sustituyentes R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))]-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(CO)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en el que dos sustituyentes adyacentes de dichos R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) pueden considerarse opcionalmente junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros;
m es un número entero de uno a seis;
R^{10} es hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{11}es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-,
-CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), fenil-(S=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, fenil-NH-SO_{2}-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-, (fenil)_{2}N-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, NO_{2}, amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en el que cada uno de los sustituyentes R^{14} fenilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-,
fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-,
fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, NO_{2}, amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH; en el que cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{15} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-;
cada R^{16} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógeno-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en el que dicho heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), bencilo, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino;
o R^{4} y R^{6} o R^{4} y R^{7} se pueden considerar junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo saturado, insaturado o aromático de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene de dos a tres heteroátomos independientemente seleccionados de NH, N, O, S, SO o SO_{2}; en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-S-, fenil-(S=O)-, fenil-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-SO_{2}-, fenil-NH-SO_{2}-, (fenil)_{2}-N-SO_{2}-, fenil-[Nalquil(C_{1}-C_{6})]-SO_{2}-, formilo, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil(C_{1}-C_{6})-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil((C_{1}-C_{6}))-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, formamidilo, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclil(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclil(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil(C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil(C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O- y cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-O-;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos mencionados en el presente documento (p. ej., alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario), y también pueden ser cíclicos (p. ej., ciclopropilo o ciclobutilo); opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados que son flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno de dichos alquilo" tal como se usa en la presente invención se refiere a cualquiera de los grupos alquilo precedentes en un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquilos preferidos incluyen alquilo (C_{1}-C_{4}), más preferiblemente metilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que opcionalmente contiene 1-2 dobles enlaces y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados que son flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). La frase "cada uno de dichos alquilo" tal como se usa en la presente invención se refiere a cualquiera de los grupos alquilo precedentes en un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los cicloalquilos preferidos incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo, o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo sustituido con halógeno" se refiere a un radical alquilo como se ha descrito antes sustituido con uno o más halógenos incluido, pero sin limitar, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes, tal como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitar, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados que son flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo (C_{2}-C_{6})" se usa en el presente documento para indicar radicales de cadena hidrocarburo lineal o ramificada que tienen un triple enlace incluyendo, pero sin limitar, etinilo, propinilo, butinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados que son flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en el presente documento, el término "carbonilo" o "(C=O)" (cuando se usa en frases tales como alquilcarbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxicarbonilo) se refiere a la unión del resto >C=O a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). Alcoxicarbonilamino (es decir, alcoxi(C=O)-NH-) se refiere a un grupo alquil-carbamato. El grupo carbonilo también se define de forma equivalente en este documento como (C=O). Alquilcarbonilamino se refiere a grupos tales como acetamida.
Tal como se usa en el presente documento, el término "fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amida disustituido de fórmula
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Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" significa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes, tal como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático normalmente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p. ej., 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (p. ej., 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p. ej., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p. ej., 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes, tal como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los más preferidos de los heteroarilos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}).
El término "heterociclilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cíclico que contiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, S o NR'. Los ejemplos de dichos anillos incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo y similares. Los ejemplos de dichos sistemas anulares monocíclicos, saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se han definido antes, tal como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}). Los heterociclilos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Una realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclilo (C_{1}-C_{10}).
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), -CN, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-CO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-O- opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-NH-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-NH- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]- opcionalmente sustituido.
Una realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}).
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH, fenil-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, (fenil)_{2}N-(C=O)-O-; en los que cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}); más preferiblemente dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O- y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es heterociclilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH, fenil-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, (fenil)_{2}N-(C=O)-O-; en los que cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}); más preferiblemente dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), -CN, perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O- y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es heteroarilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH, fenil-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, (fenil)_{2}N-(C=O)-O-; en los que cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}); más preferiblemente dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O- y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-.
Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-
N]-, fenil-O-(C=O)-NH, fenil-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-
(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, (feniC_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil(C_l)_{2}N-(C=O)-O-; en los que cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}); más preferiblemente dichos sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-NH, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O- y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-O-.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es (R^{1})_{2}-N- en el que cada R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en el que cada uno de los sustituyentes R^{1} mencionados alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en el que dos grupos R^{1} alquilo (C_{1}-C_{6}) se pueden considerar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de cinco a seis miembros.
Una realización más preferida de la presente invención son los grupos de los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es (R^{1})_{2}-N- en el que cada R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y heterociclilo (C_{1}-C_{10}); en el que dichos alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)- y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; más preferiblemente opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metilo, hidroxi y amino.
Otra realización de la presente invención, denominada las fenil-pirrolil-triazolopiridinas, son los grupos de compuestos de fórmula I, en la que el compuesto tiene la fórmula
8
Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I(a) combinados con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención, denominada las fenil-pirazolil-triazolopiridinas, son los grupos de compuestos de fórmula I, en la que el compuesto tiene la fórmula
9
Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I(c) combinados con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención, denominada las fenil-oxazolil-triazolopiridinas, son los grupos de compuestos de fórmula I, en la que el compuesto tiene la fórmula
10
Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I(e) combinados con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención, denominada las fenil-isoxazolil-triazolopiridinas, son los grupos de compuestos de fórmula I, en la que el compuesto tiene la fórmula
11
Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I(e) combinados con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención, denominada las fenil-pirazolil-triazolopiridinas, son los grupos de compuestos de fórmula I, en la que el compuesto tiene la fórmula
12
Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I(f) combinados con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención, denominada las fenil-tiazolil-triazolopiridinas, son los grupos de compuestos de fórmula I, en la que el compuesto tiene la fórmula
13
Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I(g) combinados con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención, denominada las fenil-isotiazolil-triazolopiridinas, son los grupos de compuestos de fórmula I, en la que el compuesto tiene la fórmula
14
Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I(h) combinados con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es hidrógeno combinados con las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}- y n es cero. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}- y n es cero, combinados con las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}- y n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}- y n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres, combinados con las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es un enlace y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-, n es cero; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH) combinados con las realizaciones mencionadas de R^{2}. Son realizaciones más preferidas de la invención los compuestos de fórmula I (y I(c), (e) y (f)) en la que R^{4} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-, n es cero, R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, m es uno a seis, y R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; más preferiblemente en la que R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}- (más preferiblemente en la que R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-); m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es como se ha descrito antes, combinado con las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización preferida de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(R^{10}-N)-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}). Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(R^{10}-N)-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}amino, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), combinado con las realizaciones mencionadas de R^{2}. Las realizaciones más preferidas de la invención son los compuestos de fórmula I (y I(c), I(e) y I(f)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(R^{10}-N)-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; y R^{10}, R^{12} y R^{13} son cada uno hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es un enlace y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituidos; en el que cada uno de los sustituyentes R^{9} fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-,
heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es un enlace y R^{9} es como se ha descrito antes, combinado con las realizaciones de R^{2}.
Otra realización de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituidos; en los que cada uno de los sustituyentes R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-,
heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es como se ha descrito antes, combinado con las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es un enlace, y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituidos; en los que cada uno de los sustituyentes R^{9} fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es un enlace y R^{9} es como se ha descrito antes, combinado con las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituidos; en los que cada uno de los sustituyentes R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es como se ha descrito antes, combinado con las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es un enlace y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es un enlace y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es como se ha descrito antes, combinado con las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{4} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres; B es -(C=O)-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es R^{13}-
(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente de los grupos que consis-
ten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es como se ha descrito antes, combinado con las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en la que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- fenil-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O) y cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-;
en el que cada uno de los sustituyentes fenilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo de R^{7} mencionados, puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-,
cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en el que cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino. Las realizaciones más preferidas de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I(c) en la que R^{7} es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en la que R^{7} es como se ha definido antes, combinado con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{4} I(c) y I(f) y con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en la que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituidos. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en la que R^{7} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{4} I(c) y I(f) y con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Otra realización preferida de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en la que R^{7} es R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-; p es uno a seis, preferiblemente uno a cuatro; y R^{14} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O), heterociclil(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O), hidroxi, R^{16}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en el que cada uno de dichos sustituyentes de R^{14} fenilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en los que cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino o [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino;
cada R^{15} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógeno-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-;
cada R^{16} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógeno-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en la que R^{7} es como se ha definido antes, combinado con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{4} I(c) y I(f) y con cada una de las realizaciones mencionadas de R^{2}.
Una realización más preferida de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en la que R^{7} es R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-; p es uno a seis, preferiblemente uno a cuatro; y R^{14} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), fenoxi, amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, en el que cada uno de dichos sustituyentes R^{14} fenilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo mencionados, puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]- y R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-;
cada R^{15} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógeno-alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en el que no más de dos de dichos grupos R^{15} pueden ser distintos de hidrógeno; y
cada R^{16} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógeno-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(c) y I(f)) en la que R^{7} es como se ha definido antes, combinado con cada una de las realizaciones de R^{4} I(c) y I(f) mencionadas y con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Una realización más preferida de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I(c) en la que R^{7} es R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-; p es uno a cuatro; R^{14} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo (C_{2}-C_{4}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{3})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{3})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{2})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{3}), amino, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, [alquil(C_{1}-C_{4})]_{2}-amino y alquil(C_{1}-C_{3})-(C=O)-NH-, y cada R^{15} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), hidroxi y amino. Los compuestos más preferidos de fórmula I(c) son los compuestos en los que el peso molecular combinado de los sustituyentes R^{4} y R^{7} es menor que 200 uma. Más preferiblemente, el peso molecular combinado de los sustituyentes R^{4} y R^{7} es menor que 100 uma.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de formula I (y I(a), I(d), I(g)) en la que R^{6} es hidrógeno. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de formula I (y I(a), I(d), I(g)) en la que R^{6} es hidrógeno, combinados con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de formula I (y I(a), I(d), I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de formula I (y I(a), I(d), I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero, combinados con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de formula I (y I(a), I(d), I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de formula I (y I(a), I(d), I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es un número entero de uno a cinco, combinado con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de formula I (y I(a), I(d), I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es un enlace y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CF_{3}, -CN, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en el que cada uno de los heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)- y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de formula I (y I(a), I(d), I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B-(CH_{2})_{n}- y n es cero; B es un enlace y R^{9} es como se ha definido antes, combinado con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >(C=O)-, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o fenilo; en el que los fenilo y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-,
alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N(alquil(C_{1}-C_{6}))]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)- y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >(C=O)-, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, >(C=O)-, -O-(C=O)-, -(R^{10}-N)-(C=O)- o -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-(alquil(C_{1}-C_{6})]-, fenil-SO_{2}-[N-(alquil(C_{1}-C_{6})]-, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[N-(alquil(C_{1}-C_{6}))]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[N-(alquil(C_{1}-C_{6}))]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-
(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil(C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, >(C=O)-, -O-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; y R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(R^{10}-N)-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}). Otras realizaciones de la presente invención incluyen los grupos de compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es cero; B es -(R^{10}-N)-; R^{9} es hidrógeno o R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es como se ha definido antes, combinado con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los grupos de compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es de uno a seis, preferiblemente de uno a cuatro; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)- o -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[N-(alquil(C_{1}-C_{6})]-, fenil-SO_{2}-[N-(alquil(C_{1}-C_{6})]-, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil(C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-;
n es de uno a cuatro; B es -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)- o -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; R^{12} es hidrógeno o metilo; y R^{13} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de (R^{3})_{s} mencionadas.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres; B es un enlace, y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituidos; en los que cada uno de los sustituyentes R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-,
heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}, n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres; B es un enlace y R^{9} es como se ha descrito antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres; B es -(C=O)-(R^{10}N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-, y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituidos; en los que cada uno de los sustituyentes R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}, n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres; B es -(C=O)-(R^{10}N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; y R^{9} es como se ha descrito antes, combinado con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención es el grupo de compuestos de fórmula I (y I(a), I(d) y I(g)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}-; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres; B es un enlace; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-; m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[N-(alquil(C_{1}-C_{6}))]-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(e), I(f) y I(h)) en la que R^{6} es R^{9}-B(CH_{2})_{n}; n es un número entero de uno a seis, más preferiblemente de uno a cinco, más preferiblemente de uno a tres; B es -(C=O)-(R^{10}N)-, -(R^{10}-N)-, -SO_{2}-(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-; R^{9} es R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-;
m es 1-6; R^{10} es hidrógeno o metilo; cada R^{12} se selecciona independientemente de los grupos que consisten en hidrógeno o metilo; y R^{13} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{4} I(a) mencionadas, o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a cuatro y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-,
heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O), heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a cuatro y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}) y perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}). Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a cuatro, y cero, uno o dos de R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CN y H_{2}N(C=O)-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a cuatro y uno de R^{3} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}). Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a cuatro y uno de R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- y alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a cuatro y uno de R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH- y fenil-(C=O)-[-N-(alquil(C_{1}-C_{6}))]-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinado con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a cuatro y uno de R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O), y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a tres y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, -CN y H_{2}N(C=O)-. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinados con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a dos y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y -CN. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinado con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Otra realización de la presente invención son los compuestos de fórmula I en la que s es un número entero de cero a tres y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro y metilo. Otras realizaciones de la presente invención incluyen los compuestos de fórmula I (y I(a), I(c), I(d), I(e), I(f) y I(g)) en la que R^{3} es como se ha definido antes, combinado con cada una de las realizaciones de R^{6}, realizaciones de R^{7}, realizaciones de R^{4} mencionadas o con cada una de las realizaciones de R^{2} mencionadas.
Los ejemplos de compuestos específicos preferidos de fórmula I son los siguientes:
3-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Etil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclobutil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclobutil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Etil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclobutil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-oxazol-5-il]-3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
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Otros compuestos de triazolopiridina específicos de fórmula I incluyen los siguientes:
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Difluorometil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isoxazol-5-il-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-(4-Fenil-oxazol-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-tiazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
[3-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-isoxazol-5-il]-metanol;
[4-(4-Fluoro-fenil)-5-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-oxazol-2-il]-metanol;
[4-(2,4-Difluoro-fenil)-5-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-oxazol-2-iI]-metanol;
6-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(2,4-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-iI]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-pirrolidin-3-il-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-oxazol-5-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3H-imidazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(3,4-Difluoro-fenil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(2,4-Difluoro-fenil)-2-metil-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-Azetidin-3-il-5-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-2-metil-tiazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Cloro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(3-Cloro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-Cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(3-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
Amida del ácido 2-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il))-1H-imidazol-2-il]-etanosulfónico;
Amida del ácido 4-(4-fluoro-fenil)-5-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
Ácido 4-(4-fluoro-fenil)-5-(3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-imidazol-2-carboxílico;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-(5-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Fenil-6-(5-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-pirrolidin-3-il-3H-imidazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-(3-pirrolidin-3-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-(2-metil-5-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-pirazin-2-il-1H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
N-[4-(4-Fluoro-fenil)-5-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-imidazol-2-il]-acetamida;
N-[4-(4-Fluoro-fenil)-5-(3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-1H-imidazol-2-il]-acetamida;
3-Isopropil-6-(2-pirazin-2-il-5-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
N-[5-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-il]-acetamida;
N-[5-(3-Fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-4-m-tolil-1H-imidazol-2-il]-acetamida;
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
3-Isopropil-6-(2-piperidin-4-il-5-m-tolil-3H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isotiazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
Amida del ácido 3-(4-fluoro-fenil)-4-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-isotiazol-5-carboxílico;
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-isotiazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-isotiazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-(2-Cloro-fenil)-6-[3-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
4-[3-(2-Cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-5-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina;
3-(2-Cloro-fenil)-6-(3-m-tolil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
4-[3-(2-Cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-5-m-tolil-2H-pirazol-3-ilamina;
Éster de etilo del ácido {6-[3-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}-acético
Éster de etilo del ácido {6-[5-amino-3-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}-acético;
N-Etil-2-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}-acetamida;
2-{6-[5-Amino-3-(4-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}-N-etil-acetamida;
6-[3-(3-Cloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
5-(3-Cloro-fenil)-4-(3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2H-pirazol-3-il-amina;
6-[3-(3-Cloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
5-(3-Cloro-fenil)-4-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2H-pirazol-3-ilamina;
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
5-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2H-pirazol-3-ilamina;
\newpage
N-[5-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2H-pirazol-3-il]-N',N'-dimetil-etan-1,2-diamina;
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-pirazol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
6-[3-(4-Cloro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[3-(4-Fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
5-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2H-pirazol-3-ilamina;
6-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
5-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2H-pirazol-3-ilamina;
2-[3-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-pirazol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
6-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
2-[3-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-pirazol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
6-[4-(3-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
Éster de etilo del ácido [6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-acético,
3-(2-Cloro-fenil)-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
3-Fenil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los citados en la Fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos son sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{38}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Se prefieren en particular los isótopos tritiados, es decir ^{3}H, y de carbono 14, es decir ^{14}C, por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos, en general se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los siguientes Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
Los compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar para fabricar un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado patológico en un ser humano u otro mamífero, el cual es exacerbado o producido por la producción excesiva o no regulada de citoquinas por las células de dicho mamífero, tal como, pero sin limitar, monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir las citoquinas proinflamatorias, tales como la IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, y por lo tanto son útiles en terapia. La IL-1, IL-6, IL-8 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos en una amplia variedad de estados patológicos y afecciones. La inhibición de estas citoquinas proinflamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos estados patológicos.
Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden inhibir proteínas proinflamatorias inducibles, tales como la COX-2, también denominada con muchos otros nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), y por lo tanto son útiles para usar en terapia. Estos mediadores lipídicos proinflamatorios de la ruta de la ciclooxigenasa (COX) son producidos por la enzima COX-2 inducible. Por lo tanto, la regulación de la COX-2, que es la responsable de estos productos derivados del ácido araquidónico, tales como las prostaglandinas, afecta a una amplia variedad de células y tejidos. Los compuestos de Fórmula (I) no efectúan la expresión de la COX-1. Se acepta que esta inhibición selectiva de la COX-2 alivia o combate la liabilidad ulcerogénica asociada con la inhibición de la COX-1, inhibiendo así las prostaglandinas esenciales para los efectos citoprotectores. Así, la inhibición de estos mediadores proinflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados patológicos. Más en particular, se han implicado estos mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas en el dolor, tal como en la sensibilización de los receptores del dolor o edema. Por lo tanto, este aspecto del tratamiento del dolor incluye el tratamiento del dolor neuromuscular, cefalea, dolor en el cáncer, y dolor en la artritis. Los compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles en terapia en un ser humano u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles en la terapia de cualquier estado patológico en un ser humano u otro mamífero, que es exacerbado o producido por la producción excesiva o no regulada de IL-1, IL-8 o TNF por células de mamíferos, tales como, pero sin limitar, los monocitos y/o macrófagos.
Hay muchos estados patológicos en los que la producción excesiva o no regulada de la IL-1 está implicada en la exacerbación y/o producción de la enfermedad. Estos incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, apoplejía isquémica o hemorrágica, daño por traumatismo craneoencefálico/cerrado, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados patológicos inflamatorios agudos o crónicos tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, y sinovitis aguda. Las pruebas recientes también conectan la actividad de la IL-1 con la diabetes, enfermedad pancreática de células \beta, y enfermedad de Alzheimer.
El uso de un inhibidor de p38 para el tratamiento de estados patológicos mediados por p38, puede incluir, pero no se limita, enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, etc. En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para inhibir la producción del TNF en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La producción excesiva o no regulada del TNF se ha implicado en la mediación o exacerbación de una serie de enfermedades que incluyen la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque tóxico, choque endotóxico, sepsis por gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, apoplejía, malaria cerebral, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, daño por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, reacción de injerto contra huésped, rechazos a aloinjertos, fiebre y mialgias debido a infección, tales como por influenza (incluyendo formas inducidas por el VIH), malaria cerebral, meningitis, apoplejía isquémica o hemorrágica, caquexia secundaria a infección o tumor maligno, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloide, formación de cicatriz de tejido, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis.
Los compuestos de Fórmula (I) también son útiles para tratar infecciones víricas, en las que dichos virus son sensibles a la regulación positiva por el TNF o provocan la producción de TNF in vivo. Los virus contemplados para el tratamiento en el presente documento son los que producen TNF como resultado de la infección, o los que son sensibles a la inhibición, tal como por una menor replicación, directa o indirectamente, por los compuestos de Fórmula (I) inhibidores del TNF. Dichos virus incluyen, pero no se limita, VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y el grupo de virus del Herpes, tal como, pero sin limitar, Herpes Zoster y Herpes Simplex. Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para tratar un mamífero afectado por un virus de inmunodeficiencia humano (VIH) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz inhibidora de TNF de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden usar asociados con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de seres humanos, que necesiten la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades para tratamiento mediadas por el TNF en animales incluyen estados patológicos como los indicados antes, pero en particular infecciones víricas. Los ejemplos de dichos virus incluyen, pero no se limitan, infecciones por lentivirus tales como, virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus visna o virus maedi, o infecciones por retrovirus, tales como, pero sin limitar, virus de inmunodeficiencia felina (VIF), virus de inmunodeficiencia bovina, o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovíricas.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden usar por vía tópica en el tratamiento de estados patológicos tópicos mediados o exacerbados por la producción excesiva de citoquinas, tales como por IL-1 o TNF respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eccema, psoriasis dermatitis de contacto y otras afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares; afecciones inflamatorias de los ojos incluyendo la conjuntivitis; piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación. La enfermedad periodontal también se ha implementado en la producción de citoquinas, tanto por vía tópica como sistémica. Por lo tanto, el uso de los compuestos de Fórmula (I) para controlar la inflamación asociada con la producción de citoquinas en dichas enfermedades perorales tales como la gingivitis y periodontitis, es otro aspecto de la presente invención.
También se ha mostrado que los compuestos de Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (interleuquina-8, NAP). Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Hay muchos estados patológicos en los que la producción excesiva o no regulada de la IL-8 está implicada en la exacerbación y/o producción de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos tales como en la psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, daño por reperfusión cardiaca y renal, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con la mayor producción de IL-8 que es responsable del quimiotactismo de los neutrófilos en el sitio de la inflamación. A diferencia de otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), la IL-8 tienen la propiedad única de promover el quimiotactismo y activación de neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquinas, en particular de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, de forma que se regule negativamente a niveles normales, en algún caso a niveles por debajo del normal, para así mejorar o prevenir el estado patológico. Los niveles anómalos de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, significa: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos a célula) mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualesquiera IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociados a célula; o (iii) la presencia de RNAm de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles base en células o tejidos en los que se producen IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF, se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) en la producción de la IL-1, IL-8 y TNF en ensayos in vitro que se describen en el presente documento o son conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "que inhibe la producción de IL-1 (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:
a) una disminución de los niveles excesivos de citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) in vivo en un ser humano, a niveles normales o por debajo de los normales, por inhibición de la liberación in vivo de la citoquina por todas las células, incluyendo, pero sin limitar, los monocitos o macrófagos;
b) una regulación negativa, a nivel genómico, de los niveles excesivos de las citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) in vivo en un ser humano, a niveles normales o por debajo de los normales;
c) una regulación negativa, por inhibición de la síntesis directa de las citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como un suceso postraduccional, a niveles normales o por debajo de los normales; o
d) una regulación negativa, a nivel de traducción, de los niveles excesivos de las citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) in vivo en un ser humano, a niveles normales o por debajo de los normales.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedad o estado patológico mediado por el TNF" se refiere a cualquiera y todos los estados patológicos en los que el TNF desempeña una función, por la producción del propio TNF, o porque el TNF produzca la liberación de otra monoquina, tal como, pero sin limitar, IL-1, IL-6 o IL-8. Por lo tanto, un estado patológico, en el que, por ejemplo, la IL-1 sea un componente mayoritario y cuya producción o acción sea exacerbada o secretada como respuesta al TNF, se consideraría un estado patológico mediado por el TNF.
Tal como se usa en el presente documento, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células, y es una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero no se limita, monoquinas y linfoquinas, independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, una monoquina se refiere a que es producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monoquinas, tales como las células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos del cerebro, células de estroma de la médula ósea, queratinocitos epidermales y linfocitos B. En general las linfoquinas se refieren a que son producidas por células linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero no se limitan, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y factor beta de necrosis tumoral (TNF-\beta).
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "que interfiere en las citoquinas" o "cantidad supresora de citoquinas" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) que producirá una disminución de los niveles in vivo de las citoquinas a niveles normales o por debajo de los normales, cuando se administra a un paciente para el tratamiento de un estado patológico que es exacerbado o producido por una producción excesiva o no regulada de citoquinas.
Tal como se usa en el presente documento, la citoquina a la que se hace referencia en la frase "inhibición de una citoquina para usar en el tratamiento de un ser humano infectado por el VIH" es una citoquina que está implicada (a) en el inicio y/o mantenimiento de la activación de células T y/o expresión y/o replicación de genes del VIH mediados por células T activadas y/o (b) cualquier enfermedad mediada por citoquinas asociada a problemas tales como caquexia o degeneración muscular.
Puesto que el TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) tiene una homología estructural cercana al TNF-\alpha (también conocido como caquectina) y puesto que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, los compuestos de la presente invención inhiben tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta, y por lo tanto se hace referencia a ellos en el presente documento de forma general como "TNF" salvo que específicamente se defina otra cosa.
Varios laboratorios [véase Lee y col., Nature, Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)] han identificado un miembro relativamente nuevo de la familia de las MAP quinasas, denominado alternativamente CSBP, p38 o RK. Se ha observado la activación de esta proteína quinasa por doble fosforilación en diferentes sistemas celulares tras estimulación por un amplio espectro de estímulos, tales como estrés físicoquímico y tratamiento con lipopolisacáridos o citoquinas proinflamatorias tales como interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citoquinas de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I), son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de quinasa de CSBP/p38/RK. Estos inhibidores son útiles para determinar la implicación de las rutas de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, se puede establecer una ruta de transducción de señales definitiva en la acción de los lipopolisacáridos en la producción de citoquinas en macrófagos. Además de las enfermedades ya indicadas en el presente documento, también se incluyen el tratamiento de la apoplejía, traumatismo craneoencefálico/SNC, daño por reperfusión cardiaca, cerebral y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células \beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, psoriasis, quemaduras solares, y
conjuntivitis.
Posteriormente se ensayó la actividad antiinflamatoria de los inhibidores de citoquinas en una serie de modelos animales. Se eligieron sistemas de modelo que eran relativamente insensibles a los inhibidores de ciclooxigenasa con el fin de poner de manifiesto las actividades únicas de los agentes supresores de citoquinas. Los inhibidores presentaron actividad significativa en muchos de dichos estudios in vivo. Lo más destacado es su eficacia en el modelo de artritis inducido por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque endotóxico. En este último estudio, la reducción del nivel en el plasma de TNF se correlacionaba con la supervivencia y protección de la mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También es muy importante la eficacia de los compuestos en la inhibición de la resorción ósea en un sistema de cultivo de órgano de hueso largo fetal de rata. Griswold y col., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, y col (1989) Circ. Shock 27. 51-61. Voltta y col., (1994) in vitro. Bone 15. 533-538: Lee y col. (1993) B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
También se reconoce que tanto la IL-6 como la IL-8 son producidas durante las infecciones por rinovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis del resfriado común y a la exacerbación del asma asociado con la infección por HRV (Turner y col., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p. 840; Teren y col. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p. 1362; Grunberg y col. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 156, p. 609 y Zhu y col., J. Clin. Invest. (1996). Vol. 97, p 421). También se ha demostrado in vitr2 que la infección de las células epiteliales pulmonares con el HRV da como resultado la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste y col., J. Clin. Invest. (1995), Vol. 96, p. 549). Las células epiteliales representan el sitio principal de infección por el HRV. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es un procedimiento de tratamiento para reducir la inflamación asociada con la infección por rinovirus, que no es necesariamente un efecto directo del propio rinovirus.
Los inhibidores de p38/citoquina como se describen en el presente caso, se usan para el tratamiento de enfermedades angiogénicas o proliferativas o inflamatorias crónicas que son producidas por la angiogénesis excesiva o inadecuada.
Las enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inadecuado son diferentes neovascularizaciones oculares, tales como la retinopatía diabética y degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de la vasculatura son el crecimiento de tumor y la metástasis, la aterosclerosis y algunas afecciones artríticas. Por lo tanto, los inhibidores de citoquinas serán útiles para bloquear el componente angiogénico de los estados patológicos.
La expresión "proliferación excesiva o incrementada de la vasculatura por angiogénesis inadecuada" tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita, enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades oculares.
La expresión "angiogénesis inadecuada" tal como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita, enfermedades que se caracterizan por proliferación de vesículas acompañada de proliferación tisular, tal como ocurre en el cáncer, metástasis, artritis y aterosclerosis.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en procedimientos para tratar o prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir por inhibición de ERK/MAP en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención también se pueden usar en un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por la quinasa p38 en un mamífero que lo necesita, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades mediadas por p38 preferidas para el tratamiento incluyen, pero no se limitan, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque tóxico, choque endotóxico, sepsis por gram negativo, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, apoplejía isquémica y hemorrágica, daño por traumatismo craneoencefálico/cerrado, asma, enfermedad de insuficiencia respiratoria en el adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, malaria cerebral, meningitis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, daño por reperfusión cardiaca, daño por reperfusión cerebral y renal, insuficiencia renal crónica, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción de injerto contra huésped, rechazo a aloinjerto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad neurodegenerativa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento de tumor y metástasis, enfermedad angiogénica, infección por rinovirus, enfermedad peroral, tal como gingivitis y periodontitis, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
El término "tratar", tal como se usa en el presente documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance o prevenir el trastorno o la afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dichos trastorno o afección. El término tratamiento, tal como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, como se acaba de definir inmediatamente "tratar".
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en artritis, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque tóxico, choque endotóxico, sepsis por gram negativo, síndrome de choque tóxico, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, traumatismo craneoencefálico, asma, enfermedad de insuficiencia respiratoria en el adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reestenosis, daño por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes, reacción de injerto contra huésped, rechazo a aloinjerto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares o choque por conjuntivitis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que se puede tratar por inhibición de la ERK/MAP quinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección que se puede tratar por inhibición de la quinasa p38 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos aminoácido están unidos de forma covalente mediante enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales normalmente designados por símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están unidos de forma covalente a los sustituyentes de fórmula I anteriores por el carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
La invención también abarca composiciones de liberación sostenida.
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar una serie de enfermedades. Un experto en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diferentes agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores del TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D_{2}E_{7}) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel®), inhibidores de COX-2 (tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib), metotrexato en dosis baja, lefunomida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro oral o parenteral.
Los compuestos de la invención también se pueden usar combinados con agentes terapéuticos existentes para tratar la osteoartritis. Los agentes adecuados para usar combinados incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (en los sucesivo NSAID) tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de VegF, y antimetabolitos tales como metotrexato.
Los compuestos de la invención también se pueden usar combinados con agentes antivíricos tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisepsis tales como Valant.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores de los canales de calcio, agentes que disminuyen los lípidos tales como estatinas, fibratos, bloqueadores beta, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de la angiotensina 2 e inhibidores de la agregación de plaquetas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar combinados con agentes para la osteoporosis, tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. Salvo que se indique lo contrario, m, n, p, s, B, R^{1} a R^{16} y Het y la fórmula estructural I en los siguientes esquemas de reacción y discusión son como se han definido antes.
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I en dos etapas a partir de compuestos de fórmula III. En relación con el Esquema 1, los compuestos de fórmula III, en la que L es un grupo saliente adecuado tal como flúor, bromo, cloro o mesilo (MeSO_{2}), preferiblemente bromo o cloro, se convierten en el correspondiente compuesto de fórmula II por reacción con hidrazina para formar una hidrazino-piridina, seguido de reacción con un agente de acilación. La reacción de un compuesto de fórmula III con hidrazina se lleva a cabo en un disolvente polar tal como piridina, etanol o terc-butanol, o en hidrazina pura, preferiblemente en hidrazina pura. La reacción con la hidrazina se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente aproximadamente 15 minutos. La acilación de la hidrazino-piridina resultante para dar los compuestos de fórmula II se lleva a cabo con un cloruro de ácido en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, preferiblemente diclorometano, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 120 minutos, preferiblemente aproximadamente 30 minutos, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 22ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC. Alternativamente, la hidrazino-piridina se puede acilar con un ácido carboxílico para dar los compuestos de fórmula II usando agentes de acoplamiento de tipo amida de una forma conocida por los expertos en la técnica.
El compuesto de fórmula II se puede convertir en un compuesto de fórmula I usando un agente de deshidratación adecuado o en condiciones que promuevan la ciclo-deshidratación. Los agentes de deshidratación adecuados para la conversión de los compuestos de fórmula II a los compuestos de fórmula I incluyen oxicloruro de fósforo y diclorotrifenilfosforano, preferiblemente oxicloruro de fósforo. Las reacciones que usan oxicloruro de fósforo se llevan a cabo en oxicloruro de fósforo puro a una temperatura entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 110ºC, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 16 horas. Las reacciones que usan diclorotrifenilfosforano se llevan a cabo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente polar tal como acetonitrilo, a temperaturas de aproximadamente 60ºC a temperatura de reflujo, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema 2.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula III, que son productos intermedios útiles para preparar compuestos de fórmula I, en el Esquema 1. En relación con el Esquema 2, un compuesto de fórmula III, en el que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (c) o (f), se puede preparar a partir de compuestos de fórmula VII por reacción con un reactivo de aminación. Los reactivos de aminación adecuados incluyen hidrazinas de fórmula H_{2}N-NH-R^{7} en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como etanol, propanol, butanol o mezclas de alcoholes y ácido acético, preferiblemente etanol o etanol/ácido acético. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 22ºC a 65ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (e), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VII por reacción con clorhidrato de hidroxilamina, y una base. Las bases adecuadas incluyen piridina o una trialquilamina, preferiblemente piridina. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o piridina, preferiblemente piridina. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 20 horas.
El compuesto de fórmula VII se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV por reacción con un acetal, tal como dimetilformamida-dimetilacetal, a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente aproximadamente 80ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (c) o (f), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VIII por reacción con un reactivo de aminación tal como H_{2}N-NH-R^{7} de acuerdo con procedimientos análogos a la conversión de los compuestos de fórmula VII en compuestos fórmula III.
Alternativamente, los compuestos de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (e), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VIII por reacción con clorhidrato de hidroxilamina de acuerdo con procedimientos análogos a la conversión de los compuestos de fórmula VII en compuestos de fórmula III.
El compuesto de fórmula VIII se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV por reacción con un isotiocianato. Los isotiocianatos adecuados incluyen compuestos de fórmula R^{4}-N=C=S. Las reacciones con isotiocianatos se facilitan por adición de una base, tal como hidruro sódico, diisopropilamiduro de litio u otras bases fuertes adecuadas. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada incluyen piridina, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, preferiblemente piridina. La reacción mencionada se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 4 horas, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC. A la reacción de desprotonación con dichas bases le sigue la adición de un isotiocianato adecuado y se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 horas, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente aproximadamente 22ºC, durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas.
Alternativamente, un compuesto de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (d), se puede preparar a partir de compuestos de fórmula VI por reacción con un aldehído de fórmula R^{6}-(C=O)-H en presencia de acetato cuproso y una fuente de amoniaco en un disolvente polar. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen trifluoroacetato amónico, amoniaco y acetato amónico, preferiblemente acetato amónico. La reacción mencionada se puede llevar a cabo sola o en presencia de un disolvente tal como alcoholes (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente solo en condiciones de aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula VI se prepara a partir de un compuesto de fórmula V por reacción con metóxido sódico o etóxido sódico o terc-butóxido sódico, preferiblemente metóxido sódico, en un disolvente de tipo alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, preferiblemente metanol, a una temperatura de 0ºC a 30ºC, preferiblemente a 22ºC, durante un periodo de tiempo de 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente 30 minutos. A la reacción mencionada le sigue un tratamiento con ácido acuoso.
El compuesto de fórmula V se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV por reacción con Br_{2} en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, cloroformo o cloruro de metileno, preferiblemente ácido acético. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente) durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 30 minutos.
Alternativamente, un compuesto de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (a), se puede preparar a partir de compuestos de fórmula IX por reacción con una fuente de amoniaco y acetato cuproso y un disolvente polar. Las fuentes de amoniaco adecuadas incluyen trifluoroacetato amónico, amoniaco y acetato amónico, preferiblemente acetato amónico. La reacción mencionada se puede llevar a cabo sola o en presencia de un disolvente tal como alcoholes (metanol, etanol o butanol) y ácido acético. La reacción mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente solo en condiciones de aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula IX se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV por reacción con un reactivo de fórmula
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en la que L es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o mesilato, en presencia de una base y un disolvente. Las bases adecuadas incluyen NaH y n-butil-litio. Los disolventes adecuados incluyen THF y DMF. La reacción mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente temperatura de reflujo del disolvente, durante un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula III(e), se pueden preparar a partir del compuesto de fórmula IV de acuerdo con procedimientos descritos en los documentos US 5.859.257 o US 5.633.272.
Los compuestos de fórmula IV y VI se preparan de acuerdo con los procedimientos del Esquema 6. Se describen rutas adicionales para sintetizar compuestos relacionados con la fórmula IV en la bibliografía: Davies. I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.; Joumet. M.; Cai, D.- W.; Palucki, M.; Wu. J.; Larsen. R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele. L; Dormer, P.; Reider P. J.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000). El compuesto de fórmula X se prepara por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de fórmula III (g) y (h) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IV de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía (Gauthier, J. Y.; Leblanc, Y.; Black, C; Chan, C.-C.; Cromlish, W. A.; Gordon, R.; Kennedey, B. P.; Lau, C. K.; Léger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini. J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92).
El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (b) o (d), que son productos intermedios en el Esquema 1, útiles para preparar los compuestos de fórmula I. En relación con el Esquema 3, un compuesto de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (b), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XI por reacción con un compuesto de fórmula
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en presencia de un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida, cloroformo, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y etanol, preferiblemente N,N-dimetilformamida. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente 60ºC, durante un periodo de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 4 días, preferiblemente 4 horas.
Alternativamente, un compuesto de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (d), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XI, por reacción con un aldehído de fórmula R^{6}-(C=O)-H en presencia de un catalizador y una fuente de amoniaco de acuerdo con procedimientos análogos a los de la conversión de los compuestos de fórmula VI en compuestos de fórmula III, en el Esquema 2.
El compuesto de fórmula XI, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (d), se prepara a partir de un compuesto de fórmula XII por reacción con metóxido sódico o etóxido sódico o terc-butóxido sódico, preferiblemente metóxido sódico, en un disolvente de tipo alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, preferiblemente metanol, a una temperatura de 0ºC a 30ºC, preferiblemente a 22ºC, durante un periodo de tiempo de 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente 30 minutos. A la reacción mencionada le sigue un tratamiento con ácido acuoso.
El compuesto de fórmula XII se prepara a partir del compuesto de fórmula XIV por reacción con Br_{2} en un disolvente polar o no polar. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, diclorometano, cloroformo, preferiblemente ácido acético. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 22ºC (temperatura ambiente), durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a cuatro horas, preferiblemente 30 minutos.
El compuesto de fórmula XIV se prepara a partir de un compuesto de fórmula XV, en la que P^{2} y P^{3} son de forma independiente alquilo (C_{1}-C_{6}), por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula (R^{3})_{s}-fenil-(CH_{2})-M, en la que M es un grupo activante tal como bromuro o cloruro de magnesio, en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, dimetiletil-éter, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC, preferiblemente aproximadamente 22ºC, durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas.
El compuesto de fórmula XV se puede preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, véase Gomtsyan, A., Org. Lett., 2, 11-13 (2000). Los reactivos de fórmula (R^{3})_{s}-fenil-(CH_{2})-M están disponibles en el comercio o los puede preparar un experto en la técnica.
El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (b) o (d), R^{6} es hidrógeno y L es un grupo saliente adecuado como se describe en el Esquema 1. En relación con el Esquema 4, los compuestos de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (d), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XVI por reacción con un isocianuro de fórmula
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en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, trietilamina y piperazina, preferiblemente carbonato potásico. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, preferiblemente en N,N-dimetilformamida. La reacción mencionada se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 22ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente aproximadamente a 22ºC, durante un periodo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas, seguido de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas a una temperatura de aproximadamente 70ºC.
Los compuestos de fórmula III, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (b), se pueden preparar de una forma análoga preparando primero la imina intermedia de fórmula XVIII, por reacción de compuestos de fórmula XVI con una amina adecuada de fórmula NH_{2}R^{5} en condiciones deshidratantes. Dichas condiciones incluyen el tratamiento de los compuestos de fórmula XVI y una amina NH_{2}R^{5} en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano con un agente de deshidratación tal como sulfato magnésico anhidro o tamices moleculares. Alternativamente, se puede preparar la imina de fórmula XVIII y posteriormente hacerla reaccionar en un medio acuoso como se describe en la bibliografía: (Sisko, J.; Kassik, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Allen, A.; Olsen, M. A.; J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524). Las reacciones de iminas de fórmula XVI con isocianuros adecuados de fórmula XVII se llevan a cabo a aproximadamente 22ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 21 días, preferiblemente aproximadamente 1 día.
Los compuestos de fórmula XVI se conocen en la bibliografía (cuando L es cloro véase: Corey, E. J.; Loh, T-P.; AchyuthaRao, S.; Daley, D. C.; Sarshar. S., J. Org. Chem., 1993, 58, 5600-5602) o se pueden preparar de una forma conocida por el experto en la técnica.
El Esquema 5 se refiere a preparaciones alternativas de los compuestos de fórmula III, que son productos intermedios en el Esquema 1, útiles para preparar compuestos de fórmula I. En relación con el Esquema 5, un compuesto de fórmula III se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XIX por procedimientos descritos previamente en el Esquema 2.
Un compuesto de fórmula XIX se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XX por reacción con un éster de fórmula (R^{3})_{s}-fenil-CO_{2}P^{1}, en la que P^{1} es metilo o etilo, en presencia de una base y un disolvente. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico, diisopropilamiduro de litio o alcóxidos de sodio, preferiblemente etóxido sódico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 65ºC, preferiblemente aproximadamente 50ºC, durante un periodo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 20 horas.
El compuesto de fórmula XX se puede preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
El Esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de fórmulas IV y VI, que son productos intermedios en el Esquema 2, útiles para preparar compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXI, en la que OL es acetoxi, bromo o cloro, por reacción con un agente de reducción. Los agentes de reducción adecuados para reducir los compuestos de fórmula XXI, cuando OL es acetoxi, incluyen titanio sobre grafito, cloruro de níquel y borohidruro sódico. Los agentes de reducción adecuados para la reducción de compuestos de fórmula XXI, cuando OL es bromo o cloro, incluyen cinc en polvo, naftaluro sódico y yoduro de samario.
Los compuestos de fórmula XXI, en la que OL es un grupo saliente tal como acetoxi, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI por reacción con un reactivo de acilación tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base tal como piridina, a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 65ºC, preferiblemente a aproximadamente 50ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. Los compuestos de fórmula XXI, en la que OL es un grupo saliente tal como cloro o bromo, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI por reacción con un reactivo de halogenación tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo y oxicloruro de fósforo, bromo en ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 65ºC, preferiblemente aproximadamente a 50ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXII por reacción con un reactivo de Grignard sustituido de forma adecuada de fórmula (R^{3})_{s}-fenil-M, en la que M es un grupo activante tal como bromuro o cloruro de magnesio (véase por ejemplo: Jackson. W. R.; Jacobs, H. A.; Jayatilake, G. S.; Matthews, B. R.; Watson, K. G. Aust. J. Chem. 1990, 43, 2045-2062). Los reactivos de fórmula (R^{3})_{s}-fenil-M están disponibles en el comercio o los puede preparar un experto en la técnica.
La preparación y conversión de compuestos de fórmula XVI en trimetilsilil-cianhidrinas de fórmula XXII se pueden llevar a cabo por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo Pirrung, M.; Shuey, S. W.; J. Org. Chem. 1994, 59, 3890-3897.
El Esquema 7 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IV, que son productos intermedios para preparar los compuestos de fórmula III en el Esquema 2. En relación con el Esquema 7, un compuesto de fórmula IV se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXIII por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula (R^{3})_{s}-fenil-M, en la que M es un grupo activante, tal como bromuro de magnesio o cloruro de magnesio en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano, dimetiletil-éter o éter dietílico, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78ºC a 0ºC, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. Los reactivos de fórmula (R^{3})_{s}-fenil-M están disponibles en el comercio o los puede preparar un experto en la técnica.
Un compuesto de fórmula XXIII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXIV, por reacción con una hidroxilamina de fórmula
XXVH
\delm{N}{\delm{\para}{P ^{2} }}
--- O --- P^{3}
en la que P^{2} y P^{3} son de forma independiente alquilo (C_{1}-C_{6}), preferiblemente metilo, y un agente activante. Los agentes activantes adecuados incluyen carbonildiimidazol o cloruro de oxalilo, preferiblemente carbonildiimidazol. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno o dicloroetano.
Los compuestos de fórmula XXIV se preparan a partir de compuestos de fórmula XXVI por hidrólisis ácida, tal como por reacción con ácido sulfúrico/agua (preferiblemente 1:1) a una temperatura de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 120ºC, preferiblemente aproximadamente 110ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas. Alternativamente, un compuesto de fórmula XXII se prepara por hidrólisis básica, tal como por reacción con hidróxido de litio en agua a una temperatura de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80ºC, durante un periodo de aproximadamente 4 a 10 horas.
El Esquema 8 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I, en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (b) o (d), y R^{6} es hidrógeno, que son productos intermedios en el Esquema 1, útiles para preparar los compuestos de fórmula I. En relación con el Esquema 8, un compuesto de fórmula I en la que (R^{3})_{s}-fenil-Het tiene la fórmula (b) o (d), y R^{6} es hidrógeno, se puede preparar a partir de aldehídos de fórmula XXVII como se ha descrito previamente en el Esquema 4, por conversión de compuestos de fórmula XVI en compuestos de fórmula III. Los compuestos de fórmula XXVII se preparan a partir de compuestos de fórmula XXVIII por una reacción de formilación. Las condiciones adecuadas para la formilación incluyen el intercambio de metal-halógeno con cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0ºC, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido de la adición de N,N-dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0ºC, seguido de un periodo de tiempo de aproximadamente 2,5 horas a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
Los compuestos de fórmula XXVIII se preparan como se describe en la bibliografía (Moran, D. B.; Morton. G. O.; Albright, J. D., J. Heterocycl. Chem., Vol. 23, pp. 1071-1077 (1986)) o a partir de compuestos de fórmula XXIX en la que L' es bromo o flúor como se describe en el Esquema 1 para la conversión de compuestos de fórmula III en compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula XXIX están disponibles en el comercio.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, a menudo en la práctica es conveniente aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y después simplemente convertir esta última otra vez en el compuesto básico libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención farmacéuticamente aceptables, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que también son de naturaleza ácida, p. ej., cuando R^{1}-R^{16} incluye un resto COOH o tetrazol, pueden formar sales de bases con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, y en particular las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en el presente documento. Estas sales de base no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando entre sí soluciones en alcanol inferior de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se usan cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que se complete la reacción y los rendimientos de productos máximos.
La actividad de los compuestos de la invención para las diferentes enfermedades descritas antes se puede determinar de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron, tenían una CI_{50} menor que 10 \muM en los ensayos in vitro de TNF\alpha y MAPKAP y una DE_{50} menor que 50 mg/kg en el ensayo de TNF\alpha in vivo.
Los compuestos de la presente invención también tienen una actividad diferencial (es decir son selectivos) para una o más quinasas p38 (es decir, \alpha, \beta, \gamma y \delta). Algunos compuestos son selectivos para p38\alpha frente a p38\beta, \gamma y \delta, otros compuestos son selectivos para p38\beta frente a p38\alpha, \gamma y \delta, otros compuestos son selectivos para p38 \alpha y \beta frente a p38 \gamma y \delta. La selectividad se mide en ensayos estándar como una relación de inhibición CI_{50} en cada ensayo.
Inhibición de la producción de TNF-alfa por monocitos humanos tratados con LPS
Se aislaron células mononucleares de sangre heparinizada (1,5 ml de heparina para inyección 1000 unidades/ml, Elkins-Sinn, Inc., añadidos a cada 50 ml de muestra) usando tubos Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma A-7054). Se añaden 35 ml de sangre entera a cada tubo y los tubos se centrifugan a 2100 rpm durante 20 minutos en una centrifugadora Beckman GS-6KR con el freno desconectado a temperatura ambiente. Se separan las células mononucleares que se recogen en la interfase, se diluyen con medio sin suero ni macrófagos (Gibco-BRL) (Medio) para lograr un volumen final de 50 ml, y se recogen por centrifugación durante 10 minutos. El líquido sobrenadante se descarta y el sedimento de células se lava 2 veces con 50 ml de Medio. Se coge una muestra de las células suspendidas antes del segundo lavado para el recuento. Basándose en este recuento, las células lavadas se diluyen con Medio que contiene FBS al 1% a una concentración final de 2,7 x 10^{6} células/ml y se añaden 75 \mul de la suspensión celular a cada pocillo de una placa de 96 pocillos.
Preparación del compuesto
Los compuestos se ensayan de forma rutinaria con concentraciones finales de 2 \muM a 0,016 \muM, pero se pueden ensayar con otras concentraciones, dependiendo de la actividad. Los agentes de ensayo se diluyen con DMSO a una concentración final 2 mM. A partir de esta solución madre, los compuestos primero se diluyen 1:25 (5 \mul de solución madre 2 mM + 120 \mul de Medio que contiene LPS 400 ng/ml y FBS al 1%) y después se diluyen 40 \mul de esta dilución con 360 \mul de Medio con LPS. Las diluciones seriadas (1/5) se llevan a cabo por transferencia de 20 \mul de esta dilución a 80 \mul de Medio que contiene tanto LPS como DMSO al 0,4%, dando como resultado soluciones que contienen agente de ensayo 8 \muM, 1,6 \muM, 0,32 \muM y 0,064 \muM.
Ensayo
El ensayo se inicia por adición de 25 \mul de los compuestos diluidos a la suspensión de células mononucleares e incubación de las células a 37ºC y CO_{2} al 5% durante 4 horas.
Después las placas de 96 pocillos se centrifugan durante 10 minutos a 2000 rpm a 4ºC en una centrifugadora Beckman GS-6KR para separar las células y los residuos celulares. Se separa una parte alícuota de 90 \mul de cada líquido sobrenadante y se transfiere a una placa de 96 pocillos de fondo redondo, y esta placa se centrifuga una segunda vez para asegurar que se separan todos los residuos celulares. Se separan 80 \mul de líquido sobrenadante y se transfieren a una placa de fondo redondo nueva.
En los líquidos sobrenadantes se analiza el contenido de TNF-\alpha usando ELISA R&D. Se añaden 25 \mul de cada muestra a un pocillo ELISA que contiene 25 \mul de diluyente de ensayo RD1F y 75 \mul de diluyente de ensayo RD5. El ensayo se lleva a cabo siguiendo las instrucciones del kit, excepto que se usan 100 \mul de soluciones de conjugado y sustrato.
Interpretación
La cantidad de inmunorreactividad de TNF-\alpha en las muestras se calcula como sigue:
% de control = (X-B)/(TOT-B) X 100
donde X = DO_{450} nm del pocillo del compuesto de ensayo
B = DO_{450} de los pocillos con reactivo blanco en el ELISA
Total = DO_{450} de células que se trataron sólo con DMSO al 0,1%.
Ensayo de MAPKAP quinasa-2 Preparación de monocitos
Las células mononucleares se recogen de sangre humana heparinizada como se ha detallado antes. Las células lavadas se siembran en placas de grupos de 6 pocillos con una densidad de 1 x 10^{7} células/pocillo (en 2 ml de Medio). Las placas se incuban a 37ºC en un entorno de CO_{2} al 5% durante 2 horas para permitir la adherencia de los monocitos, y después de este periodo de tiempo se separan los líquidos sobrenadantes del medio que contienen células no adherentes por aspiración y se añaden 2 ml de medio reciente a cada pocillo. Las placas se incuban toda la noche a 37ºC en un entorno de CO_{2} al 5%.
Activación celular
Los medios se separaron por aspiración. Las células unidas se aclaran 2 veces con Medio reciente, después se añaden 2 ml de medio D-MEM que contiene FBS térmicamente inactivado al 10% a cada pocillo. Los compuestos de ensayo se preparan como soluciones madre 30 mM en DMSO y se diluyen a 1250, 250, 50, 10, 2, y 0,4 \muM en D-MEM que contiene DMSO al 1% y FBS al 10%. A los pocillos individuales de los cultivos de monocitos se añaden 20 \mul de estas diluciones de agente de ensayo, dando como resultado concentraciones finales del agente de ensayo 12,5, 2,5, 0,5, 0,1, 0,02 y 0,004 \muM. Después de un periodo de preincubación de 10 minutos, se añaden 20 \mul de una solución de LPS 10 \mug/ml a cada pocillo y las placas se incuban a 37ºC durante 30 min. Posteriormente se separan los medios por aspiración, los monocitos unidos se aclaran dos veces con solución salina tamponada con fosfato, y después se añade 1 ml de solución salina tamponada con fosfato que contiene Triton X-100 al 1% (Tampón de lisis; también contiene 1 comprimido Complete® [Boehringer nº 1697498] por 10 ml de tampón) a cada pocillo. Las placas se incuban en hielo durante 10 minutos, después de lo cual los lisatos se recogen y se transfieren a tubos de centrifugación. Después de recoger todas las muestras, se clarifican mediante centrifugación (45.000 rpm durante 20 min) y se recuperan los líquidos sobrenadantes.
Inmunoprecipitación de MAPKAP quinasa-2
Se añaden 5 \mul de antisuero anti-MAPKAP quinasa-2 (Upstate Biotechnology nº 06-534) a un tubo de microcentrífuga (1 tubo por cada uno de los lisatos celulares anteriores) que contiene 1 ml de una suspensión al 5% de Proteína G-Sepharosa (Sigma nº P3296) en PBS. Estas mezclas se incuban durante 1 hora a 4ºC (con balanceo), después de lo cual se recuperan las perlas que contienen IgG unida por centrifugación y se lavan dos veces con 1 ml de Tris 50 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato 0,5 mM, 2-mercaptoetanol al 0,1%, Triton X-100 al 1%, pirofosfato sódico 5 mM, \beta-glicerofosfato sódico 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, leupeptina 1 \mug/ml, pepstatina 1 \mug/ml, y fluoruro sódico 50 mM (Tampón A) por centrifugación repetida. Después se transfiere un extracto celular de monocitos individuales (preparado antes) a cada tubo que contiene un sedimento de Proteína G-Sepharosa recubierta de IgG, y estas mezclas se incuban durante 2 horas a 4ºC (con balanceo). Posteriormente se recogen las perlas por centrifugación, y los sedimentos de perlas resultantes se lavan una vez con 0,5 ml de Tampón A que contiene NaCl 0,5 M, una vez con 0,5 ml de Tampón A, y una vez con 0,1 ml de un tampón compuesto de MOPS 20 mM, pH 7,2, \beta-glicerofosfato sódico 25 mM, EGTA 5 mM, ortovanadato 1 mM, y ditiotreitol (Tampón B) x 1mM.
Evaluación de la actividad de MAPKAP quinasa-2
Se prepara una mezcla de reacción madre de quinasa como sigue: 2,2 \mul de \gamma[^{32}P]ATP 10 mCi/ml, 88 \mul de solución de péptido sustrato de MAPKAP quinasa-2 1,3 \mug/ml (Upstate Biotechnology nº 12-240), 11 \mul de ATP 10 mM, 8,8 \mul de MgCl_{2} 1 M y 770 \mul de Tampón B. A cada uno de los sedimentos de inmunocomplejo-Proteína G, se añaden 40 \mul de mezcla de reacción de quinasa y los tubos se incuban durante 30 minutos a 30ºC. Después los tubos se clarifican por centrifugación y se aplican con manchas puntuales 25 \mul de cada líquido sobrenadante en un disco de papel de filtro P81 (Whatman nº 3698-023). Después de dejar que todo el fluido empape el filtro, se pone cada disco en un pocillo individual de placas de grupos de 6 pocillos y los filtros se lavan secuencialmente con 2 ml de ácido fosfórico al 0,75% (3 lavados/15 min cada uno) y una vez con acetona (10 min). Después los filtros se secan al aire y se transfieren a viales de centelleo de líquidos que contienen 5 ml de líquido de centelleo. La radiactividad se determina en un contador de centelleo de líquidos. La cantidad de radiactividad unida al filtro con cada concentración de agente de ensayo se expresa como un porcentaje de la observada en células estimuladas con LPS en ausencia de un agente de ensayo.
Inhibición in vivo del TNF\alpha
Se pesaron las ratas y se les administraron dosis con vehículo (metilcelulosa al 0,5%, Sigma) o fármaco. Una hora después, se inyectó a los animales por vía i.p. LPS (50 \mug/rata, Sigma L-4130). Noventa minutos más tarde los animales se sacrificaron por asfixia con CO_{2} y se desangraron por punción cardiaca. La sangre se recogió en tubos Vaccutainer y se centrifugaron durante 20 minutos a 3000 rpm. Se ensayó en el suero los niveles de TNF\alpha usando un ELISA (R&D Systems).
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I y procedimientos para tratar o prevenir que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos aminoácido están unidos de forma covalente mediante enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales normalmente designados por símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están unidos de forma covalente a los sustituyentes anteriores de fórmula I por el carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea) o administración rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil-celulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (p. ej., estearato magnésico, talco o sílice); disgregantes (p. ej., almidón de patata o almidón-glicolato sódico); o agentes humectantes (p. ej., lauril-sulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir por procedimientos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tener la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una forma convencional.
Los compuestos de fórmula I también se pueden formular para la liberación sostenida de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden encontrar ejemplos de dichas formulaciones en las patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o envases de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril sin pirógenos, antes de usar.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran de forma conveniente en forma de una solución o suspensión desde un envase de pulverización con bomba que el paciente aprieta o bombea, o como una presentación de pulverizador de aerosol desde un envase presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador, se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se ha hecho referencia antes (p. ej., inflamación) es de 0,1 a 200 mg de principio activo por dosis unitaria, que se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se ha hecho referencia antes (p. ej., el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto) en el ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contiene de 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 100 \mug a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se ha hecho referencia antes, en el ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de dicho compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones a las que se ha hecho referencia antes, en el ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de ERK quinasa, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de inhibidor de quinasa p38. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se dan en partes por millón (d) y tienen como referencia la señal de bloqueo del deuterio del disolvente de la muestra (deuterocloroformo salvo que se indique lo contrario). Los datos de los espectros de masa se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI equipado con un cromatógrafo de líquidos de alta eficacia con gradiente Gilson. Se usaron los siguientes disolventes y gradientes para el análisis. Disolvente A: 98% de agua/2% de acetonitrilo/0,01% de ácido fórmico y disolvente B: acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,005%. Típicamente se llevó a cabo un gradiente en un periodo de aproximadamente 4 minutos partiendo de 95% de disolvente A y acabando con 100% de disolvente B. Después, se obtuvo el espectro de masas del componente de elución mayoritario en el modo de ion positivo o ion negativo, con un barrido de un intervalo de peso molecular de 165 uma a 1100 uma. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Se usaron reactivos comerciales sin posterior purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a la cromatografía en columna usando gel de sílice de 32-63 mm y se realizó en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida significa que se usó un rotavapor.
Un experto en la técnica observará que en algunos casos pueden ser necesarios grupos protectores durante la preparación. Después de preparar la molécula objetivo, el grupo protector se puede eliminar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos por Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. (2^{nd} Ed., John Wiley & Sons. 1991).
Ejemplo 1 3-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
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A) 6-Cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida
A una solución de ácido 6-cloronicotina-carboxílico (40 g, 284 mmol) en diclorometano (500 ml) se añadieron 5 ml de N,N-dimetilformamida (DMF). A temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (167 ml, 330 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante dos horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de cloruro de ácido se concentró a vacío y se puso a vacío durante una hora. A una solución de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (32 g, 330 mmol) en diclorometano (400 ml) se añadió trietilamina (70 ml); después la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido previamente formado en diclorometano (100 ml) a una velocidad para mantener la temperatura a 0ºC. Después de la adición, se quitó el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Después la mezcla de reacción se dividió en fases con solución saturada de hidrogenofosfato sódico y la fase orgánica se extrajo, se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato sódico y se filtró. La solución se concentró a vacío dando el compuesto del título (48,9 g, 96%).
B) 6-Cloro-piridina-3-carbaldehído
Corey. E. J.; Loh, T-P.; AchyuthaRao, S.; Daley. D. C.; Sarshar, S. J. Org. Chem., 1993, 58, 5600-5602. En un matraz secado con llama en atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo una solución de 6-cloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida (5 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno 1,5 M (24,9 ml, 37 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura interna de la reacción por debajo de 20ºC. Después la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción completada se enfrió en un baño de hielo y se inactivó cuidadosamente con ácido clorhídrico 1 N. Se continuó agitando durante 15 minutos más sin el baño de hielo. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo; los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío dando un sólido amarillo (3,3 g). Los sólidos se disolvieron en éter y se filtraron a través de tierra de diatomeas para separar algo de material insoluble. El filtrado se diluyó con hexanos y éter de petróleo y el compuesto indicado se dejó cristalizar durante la noche. El precipitado se recogió y se secó (850 mg, 24%). Punto de fusión 77-78ºC. Se recogió una segunda cosecha y se secó (375 mg, 11%).
C) 2-Cloro-5-(4-fenil-oxazol-5-il)-piridina
Una solución de 6-cloro-piridina-3-carbaldehído (1,98 g, 14,0 mmol), isocianuro de fenil-tolilsulfonometilo (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W, Sheldrake, and Neil H, Baine, Organic Synthesis, Vol, 77, 198-205 (1999)) (3,8 g, 14,0 mmol), y carbonato potásico (2,13 g, 15,4 mmol) se disolvió en DMF (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se calentó a 70ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío dando un aceite oscuro. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexanos/acetato de etilo 4:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo 2,55 g (71%).
D) 5-(4-Fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il-hidrazina
Una suspensión de 2-cloro-5-(4-fenil-oxazol-5-il)-piridina (2,55 g, 9,9 mmol) en hidrazina (8 ml) se calentó a 70ºC hasta que se formó una solución (aproximadamente 20 minutos). Se quitó el calor al producto de hidrazina y se concentró a vacío proporcionando el compuesto indicado antes en forma de un sólido oscuro (2,5 g, 100%).
E) N'-[5-(4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-hidrazida del ácido isobutírico
A una solución de 5-(4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il-hidrazina (2,5 g, 9,9 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (8,6 ml, 50 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0°C se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (1,04 ml, 9,9 mmol); la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío hasta un sólido oscuro pegajoso. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexanos 3:1) dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
F) 3-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
La N'-[5-(4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-hidrazida del ácido isobutírico (730 mg, 2,26 mmol) se recogió en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se calentó a 75ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió con un baño de hielo, se añadió a un vaso de precipitados de agua (50 ml) y la mezcla se hizo básica por adición gota a gota de hidróxido sódico 3 N. La mezcla básica se extrajo con acetato de etilo (3x); las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío dando un aceite amarillo. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/metanol (95/5) proporcionando el compuesto del título en forma de cristales amarillos (294 mg, 43%). El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/metanol 97:3) dando más compuesto del título (220 mg, 32%). CL-EM (m/z) 305 M+1. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,44 7,49 (m, 4H), 3,29-3,34 (m, 1H), 1,51 (d, 6H, J = 7,2Hz).
Ejemplo 2 3-Etil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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27 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 3-metilfenil-tolilsulfonometilo (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W, Sheldrake, and Neil H, Baine, Organic Synthesis, Vol, 77, 198-205 (1999)); Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W, Sheldrake, and Neil H, Baine, Tetrahedron Letters, Vol, 37, No, 45, 8113-8116, (1996); documento US 5.756.499; preparado de una forma análoga partiendo del 3-metilbencilaldehído) en la etapa C y cloruro de propionilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 305 M+1.
Ejemplo 3 3-Ciclopropil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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28 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo (Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W, Sheldrake, and Neil H, Baine, Tetrahedron Letters, Vol, 37, No, 45, 8113-8116, (1996); documento US 5.756.499) en la etapa C y cloruro de ciclopropanocarbonilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 321 M+1.
Ejemplo 4 3-Ciclobutil-6-[4-(4-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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29 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo en la etapa C y cloruro de ciclobutanocarbonilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 335 M+1.
Ejemplo 5 3-Difluorometil-6-(4-fluoro-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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30 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del cloruro del ácido difluoroacético (preparado usando cloruro de oxalilo en diclorometano con 1 gota de DMF) en la etapa E y usando diclorotrifenil-fosforano en acetonitrilo con trietilamina en la etapa F. CL-EM (m/z) 313 M+1.
Ejemplo 6 3-Isoxazol-5-il-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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31 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del cloruro de ácido del ácido isoxazol-5-carboxílico (preparado usando cloruro de oxalilo en diclorometano con 1 gota de DMF) en la etapa E. CL-EM (m/z) 330 M+1.
Ejemplo 7 6-(4-Fenil-oxazol-5-il)-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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32 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del cloruro de ácido del ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (preparado usando cloruro de oxalilo en diclorometano con 1 gota de DMF) en la etapa E y usando diclorotrifenil-fosforano en acetonitrilo con trietilamina en la etapa F. CL-EM (m/z) 345 M+1.
Ejemplo 8 3-Ciclobutil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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33 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del cloruro de ciclobutanocarbonilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 317 M+1.
Ejemplo 9 3-Ciclopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
34
Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del cloruro de ciclopropanocarbonilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 303 M+1.
Ejemplo 10 3-Etil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
35
Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del cloruro de propionilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 291 M+1.
Ejemplo 11 3-Etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
36
Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo en la etapa C y cloruro de propionilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 309 M+1.
Ejemplo 12 6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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37 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo en la etapa C. CL-EM (m/z) 323 M+1.
Ejemplo 13 3-Ciclobutil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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38 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 3-metilfenil-tolilsulfonometilo en la etapa C y cloruro de ciclobutanocarbonilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 331 M+1.
Ejemplo 14 3-Isopropil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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39 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 3-metilfenil-tolilsulfonometilo en la etapa C. CL-EM (m/z) 319 M+1.
Ejemplo 15 6-[4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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40 
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Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 4-fluoro-3-metilfenil-tolilsulfonometilo (preparado a partir del 4-fluoro-3-metil-benzaldehído, preparado a partir del bromuro de 4-fluoro-3-metilfenilmagnesio y DMF) en la etapa C. CL-EM (m/z) 337 M+1.
Ejemplo 16 3-Ciclopropil-6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
41
Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 4-fluoro-3-metilfenil-tolilsulfonometilo en la etapa C y cloruro de ciclopropanocarbonilo en la etapa E. CL-EM (m/z) 335 M+1.
Ejemplo 17 6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
42
Este compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 1, partiendo del isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo en la etapa C y cloruro de benzoílo en la etapa E. CL-EM (m/z) 357 M+1.
Ejemplo 18 3-Isopropil-6-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina 
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43
A) 2-Cloro-5-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridina
A una solución agitada y enfriada (0°C) de 6-cloro-piridina-3-carbaldehído y 5 mg de yoduro de cinc en 3 ml de diclorometano se añadieron 0,40 ml de cianuro de trimetilsililo en atmósfera de nitrógeno mediante jeringuilla. Se quitó el baño de hielo y la solución/suspensión amarilla se agitó a 22ºC durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (2x). Los extractos se lavaron con agua, se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y el filtrado se concentró hasta un aceite amarillo. Este aceite se diluyó con 1 ml de éter dietílico seco (Et_{2}O) y se añadió lentamente con jeringuilla a una mezcla agitada de 1,1 ml de bromuro de fenilmagnesio (3 M en Et_{2}O) y 1 ml de Et_{2}O a 0ºC. La pasta resultante se calentó a reflujo después de añadir 2 ml más de Et_{2}O. Después de 1,75 horas la mezcla se enfrió a 22ºC y se diluyó con 6 ml de ácido clorhídrico 2 N, 2 ml de Et_{2}O y 2 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 1 hora y después se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua, salmuera, se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y el filtrado se concentró hasta un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexanos 35:65) dando la benzoina de la 2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-hidroxi-1-fenil-etanona. Después este material se concentró dos veces a partir de 1 ml de piridina y 0,75 ml de anhídrido acético. El acetato resultante se calentó a reflujo en 15 ml de ácido acético y 1,6 g de acetato amónico. La mezcla se enfrió a 22ºC y se concentró hasta un aceite amarillo, el cual se diluyó con bicarbonato sódico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y el filtrado se concentró hasta un aceite naranja que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1:3) dando 273 mg de 2-cloro-5-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridina en forma de un sólido amarillo claro.
B) 5-(2-Metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il-hidrazina
Una mezcla de 120 mg de 2-cloro-5-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridina en 1 ml de hidrazina (98%) se calentó a 70ºC durante 45 min antes de añadir 0,5 ml de diclorometano para obtener una mezcla mejor de la hidrazina y la cloropiridina. Después de evaporar el diclorometano se añadieron 0,5 ml de etanol y la mezcla se calentó durante 11 horas. Las fases se separaron. La fase de etanol se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato sódico acuoso (2x), se secó (sulfato magnésico), se filtró y el filtrado se evaporó dando 110 mg de 5-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il-hidrazina bruta en forma de un sólido naranja. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación.
C) N'-[5-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-hidrazida del ácido isobutírico
A una solución agitada y fría (0ºC) de 5-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il-hidrazina en 0,5 ml de diclorometano y 0,3 ml de DMF y 0,325 ml de N,N-diisopropiletilamina se añadieron 0,02 ml de cloruro de isobutirilo. Después de 5 minutos se añadieron 0,005 ml adicionales de cloruro de isobutirilo y la reacción se inactivó un minuto después con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x), se lavó con agua (2x), salmuera (1x), se secó (sulfato sódico), se filtró, y el filtrado se concentró hasta un aceite naranja oscuro. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexanos 5:1) dando 23 mg de N'-[5-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-hidrazida del ácido isobutírico en forma de un sólido naranja.
D) 3-Isopropil-6-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una mezcla de 23 mg de N'-[5-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-hidrazida del ácido isobutírico en 0,68 ml de oxicloruro de fósforo se calentó a 60ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 22ºC y se añadió cuidadosamente a 25 ml de agua. La mezcla acuosa se hizo básica con hidróxido sódico 3 N y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró hasta un aceite amarillo oscuro. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/metanol 97:3) dando 14 mg de 3-isopropil-6-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de un sólido amarillo claro. CL-EM (m/z) 319 M+1, RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,18 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 4H), 3,32-3,34 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,51 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
Ejemplo 19 6-[4-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3a]-piridina
44
El compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 18, partiendo de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en la etapa A. CL-EM (m/z) 337 M+1.
Los compuestos de los Ejemplos 20-33 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 1-19.
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45
46
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48
Ejemplo 33 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
49
A) 3-Isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carbaldehído
Una mezcla de 22,1 g de 5-bromo-2-fluoropiridina y 10 ml de hidrazina acuosa al 55% en 165 ml de piridina se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla se enfrió a 22ºC, y se concentró casi hasta sequedad. Los sólidos amarillo claro resultantes se suspendieron en hidróxido sódico acuoso y tolueno, se agitaron, y los sólidos se recogieron por filtración a vacío dando 22 g de 5-bromo-piridin-2-il-hidrazina en forma de un sólido amarillo claro.
A una solución agitada y fría (0ºC) de 5,5 g de 5-bromo-piridin-2-il-hidrazina en 40 ml de diclorometano, 30 ml de N,N-dimetilformamida y 26 ml de N,N-diisopropiletilamina se añadieron gota a gota 3,1 ml de cloruro de isobutirilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y se formó un precipitado. La mezcla se diluyó con agua y los sólidos se recogieron por filtración dando 5,9 g de N'-(5-bromo-piridin-2-il)-hidrazida del ácido isobutírico en forma de un sólido amarillo claro.
Una mezcla de 3 g de N'-(5-bromo-piridin-2-il)-hidrazida del ácido isobutírico en 25 ml de oxicloruro de fósforo se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se añadió lentamente a un vaso de precipitados de hidróxido sódico diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x); los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró dando 3,4 g de un aceite oscuro. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/hexanos 6:1) dando 2,0 g de 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en forma de un aceite oscuro.
A una solución agitada, enfriada (0ºC), marrón oscuro de 0,48 g de 6-bromo-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron lentamente 1,3 ml de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano 2 M. Después de 30 minutos se añadió N,N-dimetilformamida; se quitó el baño de hielo, y la mezcla se calentó a 50ºC durante 150 minutos. La mezcla se enfrió a 22ºC, se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se hizo básica con solución acuosa saturada de carbonato sódico, y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2x), se secaron (sulfato sódico), se filtraron, y el filtrado se concentró dando un sólido amarillo claro, el cual se cristalizó (acetato de etilo, hexanos y metanol) dando 0,19 g de 3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carbaldehído en forma de un sólido amarillo claro.
B) 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
Una solución de 0,2 g of 3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carbaldehído en 50 ml de tetrahidrofurano y 0,1 g de hidróxido amónico concentrado se agitó a 22ºC durante 18 horas. A la imina intermedia así formada se añadieron 0,09 g de piperazina y 0,3 g de isocianuro de 4-fluorofenil-tolilsulfonometilo. La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 24 horas antes de diluir la mezcla con agua y extraer con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua, salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con acetato de etilo/metanol 85:15) dando la 6-[5(4-fluoro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina que cristalizó al reposar en forma de un sólido blanco. CL-EM m/z 322 (M+1). Para trabajos relacionados véase Sisko, J.; Kassick, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Allen, A.; Olsen, M. A., J. Org. Chem. 2000, 65,1516-1524.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula
50
en la que Het es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, que considerado junto con (R^{3})_{s} -fenilo se selecciona del grupo que consiste en:
51
52
53
cada R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en la que cada uno de los sustituyentes R^{1} alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, -heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-,
fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N](C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(CO)-,
heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en la que se pueden considerar dos grupos R^{1} alquilo (C_{1}-C_{6}) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de cinco a seis miembros;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y (R^{1})_{2}-N-; en el que cada uno de los sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), y heterociclilo (C_{1}-C_{10}) mencionados, puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-,
H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil((C_{1}-C_{6}))-SO_{2}NH-,
fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi(C_{1}-C_{6}), fenoxi, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, H_{2}N-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, (fenil)_{2}N-(C=O)-O-; en el que cuando dicho R^{2} fenilo contiene dos sustituyentes adyacentes, dichos sustituyentes se pueden considerar opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros; en el que cada uno de dichos restos que contienen un fenilo alternativo, puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}) y perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
H_{2}N-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O), heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)- y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-; en el que dos sustituyentes R^{3} adyacentes se pueden considerar opcionalmente junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a seis miembros;
s es un número entero de cero a cinco;
R^{4} y R^{6} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno o
R^{9}-B-(CH_{2})_{n}-;
n es un número entero de cero a seis;
cada B es independientemente un enlace, -(CHR^{10})-, -O-, -S-, -(SO_{2})-, -(C=O)-, -O-(C=O)-, -(C=O)-O-, -(C=O)-NR^{10}-, -(R^{10}-N)-, -(R^{10}-N)-SO_{2}-, -(R^{10}-N)-(C=O)-, -SO_{2}-(NR^{10})-, -(R^{10}-N)-(C=O)-(NR^{11})-, -(O)-(C=O)-(NR^{10})- o -(R^{10}-N)-(C=O)-O-.
Cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, R^{14}-(CR^{15}H)_{p}-, fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-, fenil-(SO_{2})-, H_{2}N-(SO_{2})-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(SO_{2})-, [alquil(C_{1}-C_{6})-]_{2}N-(SO_{2})-, fenil-NH-(SO_{2})-, (fenil)_{2}N-(SO_{2})-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-,
heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, (fenil)_{2}N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, y cicloalquil(C_{3}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N](C=O)-; en el que cada uno de los sustituyentes R^{5} y R^{7} fenilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-,
heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en el que cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6});
p es un número entero de uno a seis;
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CF_{3}, -CN, R^{13}-(R^{12}CH)_{m}-, fenilo, heterociclilo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}); en el que cada uno de los sustituyentes R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) mencionados, puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(CO)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-; en el que dos sustituyentes adyacentes de dichos R^{9} fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) pueden considerarse opcionalmente junto con el carbono o heteroátomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros;
m es un número entero de uno a seis;
R^{10} es hidrógeno, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
cada R^{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, fenil-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6})]-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O- y fenil-(C=O)-O-;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), fenil-(S=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, fenil-NH-SO_{2}-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-, (fenil)_{2} N-SO_{2}-, formilo, -CN, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-,
fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, NO_{2}, amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH-; en el que cada uno de los sustituyentes R^{14} fenilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente independientemente sustituido con uno a cuatro restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, R^{16}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógeno-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), fenilo, bencilo, heterociclo (C_{1}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, formilo, -CN, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, fenil-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N-(C=O)-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, hidroxi, R^{16}-alcoxi(C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, fenoxi, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, NO_{2}, amino, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, R^{16}-alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH- y heteroaril(C_{1}-C_{10})-SO_{2}NH; en el que cada uno de dichos restos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perfluoroalquilo (C_{1}-C_{6}) y perfluoroalcoxi (C_{1}-C_{6});
cada R^{15} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-;
cada R^{16} se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, formamidilo y alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-; en el que dicho heterociclilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), bencilo, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino y [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino;
o R^{4} y R^{6} o R^{4} y R^{7} se pueden considerar junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo saturado, insaturado o aromático de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene de dos a tres heteroátomos independientemente seleccionados de NH, N, O, S, SO o SO_{2}; en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenoxi, heteroaril(C_{1}-C_{10})-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-S-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-S-, fenil-(S=O)-, fenil-SO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-SO_{2}-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-SO_{2}-, fenil-NH-SO_{2}-, (fenil)_{2}-N-SO_{2}-, fenil-[N(alquil(C_{1}-C_{6})]-SO_{2}-, formilo, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
fenil-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-O-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-O-(C=O)-, H_{2}N(C=O)- alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[alquil(C_{1}-C_{6})-N]-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)-, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquil((C_{1}-C_{6}))-SO_{2}NH-, fenil-SO_{2}NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-SO_{2}-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, formamidilo, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-NH, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, H_{2}N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-NH-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, (fenil-)_{2}N-(C=O)-NH-, (fenil)_{2}N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-NH-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heteroaril(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclil(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [heterociclil(C_{1}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-NH-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-HN-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil(C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, [cicloalquil(C_{3}-C_{10})]_{2}-N-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-(C=O)-O-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-(C=O)-O-, alquil(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-O-, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O-, heteroaril(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O-, heterociclil(C_{1}-C_{10})-NH-(C=O)-O- y cicloalquil(C_{3}-C_{10})-NH-(C=O)-O-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
"heteroarilo" significa un grupo heterocíclico aromático que contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, con opcionalmente hasta 4 átomos de N en el anillo, y cuyo grupo heterocíclico aromático puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
"heterociclilo" significa un grupo cíclico que contiene de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y cuyo grupo cíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
"arilo" significa fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, estando cada fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
"alquilo" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
"alquenilo" significa un radical insaturado de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}), y
"alquinilo" significa un radical de cadena hidrocarburo lineal o ramificada que tiene un triple enlace, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C_{6}-C_{10}), trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heteroarilo (C_{1}-C_{10}) o heterociclilo (C_{1}-C_{10}) opcionalmente sustituidos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), -CN, -NO_{2}, amino, alquil(C_{1}-C_{6})-amino, [alquil(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, HO-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-CO_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-, alquil(C_{1}-C_{6})-[(alquil(C_{1}-C_{6})-N]-(C=O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, alquil(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, fenil-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-O- opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, fenil-NH-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]-(C=O)- opcionalmente sustituido, fenil-(C=O)-NH- opcionalmente sustituido y fenil-(C=O)-[(alquil(C_{1}-C_{6}))-N]- opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
54
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
55 
\newpage
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
56
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula
57
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y fenilo, heteroarilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituidos.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{6} es hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que s es un número entero de cero a dos, y cada R^{3} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), perhalógenoalcoxi (C_{1}-C_{6}) y -CN.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
3-Isopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Etil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclobutil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclobutil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-(4-fenil-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Etil-6-(4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Etil-6-[4-(4-fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclobutil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-(4-m-tolil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Ciclopropil-6-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oxazol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-5-il]-3-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
3-Isopropil-6-(2-metil-4-fenil-oxazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
6-[4-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-oxazol-5-il]-3-isopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la ERK/MAP quinasa en un mamífero.
14. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección que se puede tratar por inhibición de la ERK/MAP quinasa en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en medicina.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en el tratamiento de una afección en la que la inhibición de la ERK/MAP quinasa es beneficiosa.
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