SK12752000A3 - Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK12752000A3
SK12752000A3 SK1275-2000A SK12752000A SK12752000A3 SK 12752000 A3 SK12752000 A3 SK 12752000A3 SK 12752000 A SK12752000 A SK 12752000A SK 12752000 A3 SK12752000 A3 SK 12752000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
cooh
phenyl
indol
benzyl
Prior art date
Application number
SK1275-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasbir S. Seehra
John Mckew
Frank Lovering
Jean E. Bemis
Yibin Xiang
Lihren Chen
John L. Knopf
Original Assignee
Genetics Institute, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genetics Institute, Inc. filed Critical Genetics Institute, Inc.
Publication of SK12752000A3 publication Critical patent/SK12752000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka chemických inhibítorov činnosti rôznych fosfolipázových enzýmov, zvlášť fosfolipázových A2 enzýmov.
Doterajší stav techniky
Leukotriény a prostaglandíny sú dôležité mediátory zápalov, každá z týchto tried látok prispieva k rozvoju zápalovej odozvy iným spôsobom. Leukotriény zvolávajú zápalové bunky, ako napríklad neutrofily, na zapálené miesto, podporujú extravazáciu týchto buniek a stimulujú uvoľňovanie superoxidov a proteáz, ktoré poškodzujú tkanivo. Leukotriény tiež hrajú patofýziologickú úlohu pri hypersenzitivite pociťovanej astmatikmi [Pozri napríklad B. Samuelson a spol., Science, 237:1171 - 76 (1987)]. Prostaglandíny zosilňujú zápal zvýšením prietoku krvi a teda infiltráciou leukocytov do zapálených miest. Prostaglandíny tiež zosilňujú bolestivé odozvy vyvolané podráždením.
Prostaglandíny a leukotriény sú nestabilné a nie sú uložené v bunkách, ale namiesto toho sú syntetizované [W. L. Smith, Biochem. J. 145:315 - 324 (1989)] z kyseliny arachidonovej ako odozva na podráždenie. Prostaglandíny sú produkované z kyseliny arachidonovej pôsobením enzýmov COX-1 a COX-2. Kyselina arachidonová je tiež substrátom pre zvláštny enzýmový mechanizmus vedúci k tvorbe leukotriénov.
Kyselina arachidonová, ktorá vstupuje do týchto dvoch odlišných zápalových mechanizmov sa uvoľňuje z sn-2 polohy membránových fosfolipidov pomocou fosfolipázových A2 enzýmov (ďalej označovaných ako PLA2). Predpokladá sa, že reakcia katalyzovaná pomocou PLA2 predstavuje krok obmedzujúci rýchlosť pri procese lipidmi sprostredkovanej biosyntézy a pri tvorbe zápalových
-2prostaglandínov a leukotriénov. Ak je fosfolipidovým substrátom PI_A2 fosfotidylcholínová trieda látok s éterovou väzbou v Sn-1 polohe, produkovaný lysofosfolipid je priamym prekurzorom faktora aktivujúceho krvné doštičky (ďalej nazývaný PAF), ďalšieho silného mediátora zápalov [S.l. Wasserman, Hospital Practice, 15:49 - 58 (1988)].
Väčšina protizápalových terapií sa sústredila na zabránenie tvorby buď prostaglandínov alebo leukotriénov z týchto odlišných mechanizmov, ale nie na zabránenie tvorby oboch z nich. Napríklad ibuprofén, aspirín a indometacín sú všetko NSAID, ktoré inhibujú tvorbu prostaglandínov prostredníctvom COX-1/COX2, ale nemajú žiaden účinok na zápalovú tvorbu leukotriénov z kyseliny arachidónovej v iných mechanizmoch. Naopak, zileuton inhibuje len mechanizmus konverzie kyseliny arachidónovej na leukotriény, bez ovplyvnenia tvorby prostaglandínov. Žiadne z týchto široko používaných protizápalových činidiel neovplyvňuje tvorbu PAF.
Podl’a toho bola priama inhibícia činnosti PLA2 navrhnutá ako užitočný mechanizmus pre terapeutické činidlo, t.j. na interferenciu so zápalovou odozvou. [Pozri napríklad J. Chang a spol., Biochem. Pharmacol., 36: 2429 - 2436 (1987)].
Skupina PLA2 enzýmov charakterizovaná prítomnosťou sekvencie sekrečného signálu a napokon vylučovaná bunkou, bola sekvencovaná a štrukturálne definovaná. Tieto vylučované PLA2 majú molekulovú hmotnosť približne 14 kD a obsahujú sedem disulfidových väzieb, ktoré sú potrebné pre ich činnosť. Tieto PLA2 sa nachádzajú vo veľkých množstvách v pankrease cicavcov, včelom jede a rôznych hadích jedoch. [Pozri napríklad odkazy 13 až 15 v Chang a spol., citovanom vyššie; a E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205 - 220 (1987).] Predpokladá sa však, že pankreatický enzým slúži na tráviacu funkciu a ako taký by nemal byť dôležitý pri tvorbe zápalových mediátorov, ktorých tvorba musí byť silne regulovaná.
Bola určená primárna štruktúra prvého ľudského nepankreatického PLA2. Tento nepankreatický PLA2sa nachádza v krvných doštičkách, synoviálnej tekutine a slezine a je tiež vylučovaným enzýmom. Tento enzým je členom vyššie zmienenej skupiny. [Pozri J.J. Seilhamer a spol., J. Biol. Chem., 264: 5335 - 5338 (1989); R.
-3M. Kramer a spol., J. Biol. Chem., 264: 5768 - 5775 (1989); a A. Kando a spol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163;42 - 48 (1989)]. Je však pochybné, či tento enzým je dôležitý pri syntéze prostagiandínov, leukotriénov a PAF, pretože nepankreatický PLA2 je extracelulárnou bielkovinou, ktorá by sa ťažko regulovala, a ďalšie enzýmy v biosyntetickom mechanizme týchto látok sú vnútrobunkové proteíny. Naviac existuje dôkaz, že PLA2je regulovaný pomocou proteínkinázy C a G [R. Burch a J Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S 84: 6374 - 6378 (1989)], ktoré sú cytosólovými proteínmi, ktoré musia pôsobiť na vnútrobunkové proteíny. Bolo by nemožné pre nepankreatický PLA2 pôsobiť v cytosóle, pretože vysoký redukčný potenciál by redukoval disulfidové väzby a inaktivoval enzým.
V myších makrofágových bunkových kmeňoch bol identifikovaný myší PLA2, označovaný ako RAW 264.7, špecifická aktivita 2 mol/min./mg, odolná redukčným podmienkam, a uvádza sa v spojení s približne 60 kD molekulou. Avšak tento protein nebol vyčistený na homogénnu látku. [Pozri C. C. Leslie a spol., Biochem. Biophys. Acta., 963: 476 - 492 (1988)]. Odkazy citované vyššie sú včlenené v tomto dokumente ako informácia týkajúca sa funkcie fosfolipázových enzýmov, zvlášť PLA2.
Identifikovaný a klonovaný bol tiež cytosólový fosfolipázový A2 (ďalej označovaný “cPLA2”). Pozri U.S. Patenty č. 5,322,776 a 5,354,677, ktoré sú včlenené v tomto dokumente ako odkaz ako celok. Enzým týchto patentov je vnútrobunkový PLA2 enzým, očistený od jeho prírodného zdroja alebo inak produkovaný v čistej forme, ktorý pôsobí vnútrobunkovo na tvorbu kyseliny arachidonovej pri odozve na zápalové podnety.
Teraz je potrebné identifikovať farmaceutický užitočné látky, ktoré inhibujú pôsobenie týchto fosfolipázových enzýmov, na použitie pri liečení alebo na zabránenie zápalovým stavom, zvlášť tam, kde inhibícia tvorby prostagiandínov, leukotriénov a PAF sú požadovanými výsledkami pôsobenia. V tejto oblasti teda zostáva potreba identifikácie takýchto protizápalových činidiel na terapeutické použitie pri rozličných chorobných stavoch.
Mnohými dôkazmi bola podporená centrálna úloha cPLA2 pri biosyntéze lipidových mediátorov: cPLA2 je jediný enzým, ktorý je vysoko selektívny pre
-4fosfolipidy obsahujúce kyselinu arachidonovú v sn-2 polohe (Clark a spol., 1991, 1995; Hanel & Gelb, 1993); aktivácia cPLA2 alebo jeho zvýšená expresia boli zviazané so zvýšenou leukotriénovou a prostaglandínovou syntézou (Lin a spol., 1992a, 1992b, 1993); a po aktivácii sa cPLA2 premiestni do jadrovej membrány, kde je umiestnená spolu s cyklooxygenázou a lipoxygenázou, ktoré metabolizujú arachidonát na prostaglandíny a leukotriény (Schievella a spol., 1995; Glover a spol., 1995). Hoci sú tieto údaje pôsobivé, najrozhodnejší dôkaz centrálnej úlohy cPLA2 pri produkcii eikozanoidu a PAF prišiel od myší upravených na nedostatok cPLA2 pomocou homologickej rekombinácie (Uozumi a spol., 1997; Bonventre a spol., 1997). Peritoneálne makrofágy získané z týchto zvierat neprodukovali leukotriény, prostaglandíny alebo PAF. Myši s nedostatkom cPLA2 majú tiež informačnú úlohu o cPLA2pri ochorení, pretože tieto myši sú odolné na prieduškovú hyperreaktivitu pri anafýlaxovom modeli používanom na napodobenie astmy (Uozumi a spol., 1997). Teda napriek veľkosti fosfolipázovej A2 superrodiny, cPLA2 je podstatný pre tvorbu prostaglandínov, leukotriénov a PAF.
Clark, J. D., Lin, L.-L., Kriz, R. W., Ramesha, C. S., Sultzman, L. A., Lin, A. Y., Milona, N. a Knopf, J. L. (1991). Novel arachidonic acid-selective cytosolic PLA2 contains a Ca2+-dependent translocation domain with homology to PKC and GAP. Celí 65, 1043 - 1051, Hand, A. M., a Gelb, M. H. (1993). Processive interfacial catalysis by mammalian 85-kilodalton phospholipase A2 enzýme on productcontaining vesicles; application to the determination of substráte preferences. Biochemistry 32, 5949 - 5958.
Lin, L.-L., Lin, A. Y. a DeWitt, D. L. (1992a) IL-1 _ induces the accumulation of cPLA2 and the release of PGE2in human fibroblasts. J. Biol. Chem. 267, 23451 23454. Lin, L.-L., Lin, A. Y. a Knopf, J. L. (1992b) Cytosolic phospholipase A2 is coupled to hormonally regulated release of arachidonic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 6147 - 6151, Lin, L.-L., Warrmann, M., Lin, A. Y., Knopf, J. L., Set, A. a Davis, R. J. (1993) cPI_Ä2 is phosphorylated and activated by MAP kinase. Celí 72, 269 - 278.
Glover, S., de Carvalho, M., Bayburt, T., Jonas, M., Chi, E., Leslie, E. a Gelb, M. (1995) Translocation of the 85-kDa Phospholipase A2from cytosol to the
-5nuclear envelope in rat basophilic leukémia cells stimulated with calcium ionophore or IgE/antigen. J. Biol. Chem. 270, 15359 - 15367, Schievella, A. R., Regier, M. K., Smith, W. L. a Lin, L.-L. (1995). Calcium-mediated translocation of cytosolic phospholipase Az to the nuclear envelope and endoplasmic reticulum. J. Biol. Chem. 270, 30749 - 30754.
Uozumi, N., Kume, K., Nagase, T., Nakatani, N., Ishii, S., Tashiro, F., Komagata, Y., Maki, K., Ikuta, K., Ouchi, Y., Miyazaki, J-i. a Shimizu, T. (1997). Role of cytosolic phospholipase A2 in allergic response and parturition. Náture 390, 618 - 622, Bonventre, J. V., Huang, Z., Reza Taheri, M., O'Leary, E., Li, E., Moskowitz, M. A. a Sapirstein, A. (1997) Reduced fertility and postischaemic brain injury in mice deficient in cytosolic phospholipase A2 Náture 390, 622 - 625.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca
kde
R1 a R1' sú nezávisle vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -ΟΓΟ10 alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, -S-C1-C10 alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -Sbenzyl; alebo kruhové zoskupenie zo skupín a), b) alebo c), uvedených nižšie, priamo viazané na indolový kruh alebo viazané na indolový kruh pomocou -S-, -Oalebo -(CH2)n- mostíka;
-6a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne ΟΓΟ6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo
b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C,-Ce alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo-OH; alebo
c) bicyklické kruhové zoskupenie voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolin, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín, alebo naftyridín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén,· CrC10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C1-C10alkoxy, výhodne Ο,-Οθalkoxy, -CHO, -NO2, -NH2,-CN,-CF3alebo-OH; alebo
d) zoskupenie vzorcov
R® R®
R7 alebo
R®
Z je O alebo S;
R® je vybrané z relevantných členov skupiny: H, -CF3, alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -Obenzyl, alebo -S-benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne Ο,-Οβ alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3, alebo -OH;
R7 je vybrané z relevantných členov skupiny: -OH, -CF3, CrC10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH^-Cg alkyl), -N(ΟΓΟ6 alkyl)2, -(ΟΗ^-ΝΗ-ίΟ,-Οβ alkyl), -(CH2)n-N·^,-^ alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl; alebo
a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidin, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN alebo -CF3;
alebo
b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín,
-8tiadizín, oxazín, alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl. ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
c) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, nafta lén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne CrC6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3 alebo-OH;
n je celé číslo 0 až 3;
R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C^C^, alkoxy, výhodne Ο,-Ο6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NHZ, -NHΟ,-Cg alkyl, -N^-Cgalkyl);,, -N-SO^-Cg alkyl alebo -SO^C^Cg alkyl;
R3 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol,
alebo
ΖΓ°Η J
OH
-9alebo zoskupenie vzorca -L1-M1;
kde L1 je mostíková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
ΟΗ alebo
R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -O-(CH2)n-COOH, -O-CH2-C=CCOOH, -O-C=C-CH2-COOH, -ΝΗ(ΟγΟ6 alkyl), -N^-Cg alkyl)2, -N-C(O)-(CH2)nCOOH, -N-SO2-(CH2)n-COOH, -C(O)-N-(CH2)n-COOH;
R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, -Ο,-Οθ alkyl, -Ο-Ο,-Οθ alkyl, -0-(0,-^ alkyl)-(OH)n, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -Ν-Ο(Ο)-Ν-(ΟΓΟ6 alkyl)-(OH)2,
N
(Ο,-Cg nižší alkyl)
R11 je vybrané zo skupiny: H, C^Cg nižší alkyl, ΟΓΟ6 cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CHz)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
s výhradou, že úplná skupina na indole alebo indolíne v 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu karboxylovú kyselinu, tetrazol alebo skupinu vzorca
n je celé číslo 0 až 3;
-12R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, CrC6 nižší alkyl, ΟΓΟ6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C^Cg alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2:
L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CHz)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(O)C(O)X;
kde X je O alebo N;
M2 je vybrané zo skupiny:
a) CrCg nižší alkyl, 0Γ06 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tento cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, alkyl, výhodne 0,-Cg alkyl, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -N02,-NH2,-CN alebo-CF3; alebo
b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín, alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Ο10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo-OH; alebo
d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, toto bicyklické kruhové zoskupenie
-13býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^C.,,, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2i -CN,-CF3 alebo -OH;
R5 je vybrané zo skupiny: CrC6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl alebo zo skupín:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benztiazol alebo skupiny vzorcov:
(CH2)n·
kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2,
Y je C3-C6 cykloalkyl, fenyl, bifenyl, každý voliteľne substitutovaný 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny: halogén, C,-C10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C,-Cw alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NO2,-NH2, -CN alebo -CF3; alebo
a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C^j alkyl, výhodne ^-Cg alkyl, C^C,,, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NOZ, -NH2, -CN, -CF3, alebo jeden fenylový kruh, tento
-14fenylový kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C,-Ce alkyl, ΟΓϋ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo
b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín, alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C,,, alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2l -CN, -CF3 alebo-OH; alebo
c) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolin, cinolín, ftalazín, alebo naftyridín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3 alebo -OH;
d) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
D· kde
D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo-(CH2)n-CF3;
B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každá voliteľne substitutovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2, substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -CrCe alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2, -N^-Cg),, -NH^-Cg), -N-CíOH^-Cg), -NO2, alebo 5- alebo 6členným heterocyklickým alebo heteroaromatickým kruhom obsahujúcim 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z O, N alebo S, ako je napríklad morfolín;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
- 15Jednou skupinou látok podľa vynálezu sú látky, ktorých indol alebo indolin v 2-polohe (R4) je substitutovaný len vodíkom a substituenty v iných indolových alebo indolínových polohách sú opísané vyššie.
Iným R3 je -L1-M1, kde L1 je definované vyššie, výhodnejšie, kde L1 je chemická väzba a M1 je skupina:
a R9 je definované v širokom rozsahu vyššie.
Iná skupina látok podľa tohto vynálezu obsahuje látky, v ktorých R2 a R4 sú vodík a skupiny R1, R11, R3 a R5 sú definované vyššie. V tejto skupine sú dve ďalšie výhodné skupiny. V prvej je R1 v indolovej alebo indolínovej 5 polohe a v druhej je R1 v indolovej alebo indolínovej 6 polohe.
V ďalšej výhodnej skupine týchto látok je R1 v indolovej alebo indolínovej 5polohe a je to benzyloxyskupina, R2 a R4 sú vodíky a R3 a R5 sú definované vyššie.
Medzi výhodnejšími látkami podľa tohto vynálezu sú látky nasledujúcich všeobecných vzorcov:
kde
R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, výhodne -Ο,-Οθ alkyl, -S-C1-C10 alkyl, výhodne-S-CtCs alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne Ο,-Οβ alkoxy, -CN, -NO2, -NH2i fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl alebo skupina vzorca:
-16R®
R6
R'
R'
O
O
alebo
R'
R6 je vybrané zo skupiny: H, C^Cg alkyl, C,-C6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -0-, benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^-Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -N02, -NH2, -CN, -CF3i alebo -OH;
R7 je vybrané zo skupiny: -OH, -CF3, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NH-^-Cg alkyl), -N-ÍCľCg alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl a tiazolyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, -CN, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -N02, -NH2l -CF3i alebo-OH;
R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3,-OH, -Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N(C^Cg alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -SO^C^Cgalkyl;
R3 je vybrané zo skupiny: -COOH, -C(O)COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)nCOOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol, (C,-Cs nižší alkyl) o
(C^Cg nižší alkyl) alebo s
>5-P-0H || x O O
OH
-17alebo zoskupenie vzorca -L1-M1;
kde L1 je mostíková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R5)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
OH
V alebo
ΌΗ
R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CYalkyl, -O-CfC6alkyl, -NH(C,-C6alkyl) alebo -NíC.-Cg alkyl)2;
R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, (CH2)n-C(O)COOH, -Cj-Cgalkyl, -0-0,-06alkyl, -NH^-Cg alkyl), -NíCľCgalkyl^,
(CH2)n-
rb alebo (CH2),
**R9
R11 je vybrané zo skupiny: H, CpCg nižší alkyl, ΟΓΟ6 cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)„-C(O)-COOH,
s výhradou, že úplná skupina v indolovej alebo indolínovej 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R11 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu: karboxylová kyselina, tetrazol alebo skupina vzorca:
OH alebo
n je celé číslo 0 až 3;
-19R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, CrC6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -ΟΓΟ6 alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2:
L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-;
M2 je vybrané zo skupiny: C^Cg nižší alkyl, C,-C6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tieto cykloalkylové, fenylové alebo benzylové kruhy bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy,-N02,-NH2,-CN alebo -CF3; alebo
a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, výhodne 0,-06 alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok pyridín, pyrimidín, piperidín, piperazín, alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C^C,,, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
c) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok benzofurán, indol, indolín, nafta lén, purín, alebo chinolín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C1-C10alkoxy, výhodne C^Cgalkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3alebo -OH;
R5 je vybrané zo skupiny: 0,-06 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl alebo zo skupiny:
-20a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benztiazol alebo skupina vzorca:
Αγ ^χ·(0Η2)η\^ ^/(εΗ2)π\^ (CHgJris^ ^(CHa)^^ (CH2)rr^Y kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C5 cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, benztiazol a pyrimidinyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C^-Ce alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -CN, -NHZ, -NO2 alebo päť členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z N, S, alebo O, výhodne S alebo O; alebo
b) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
B kde
D je H, C^Cg nižší alkyl, ΟΓΟ6 nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;
B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každý voliteľne substitutovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2, substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -Cf-Cealkyl, 0Γ06 alkoxy,-NH2 alebo -NO2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
-21 Jedna skupina látok podľa tohto vynálezu sú látky, v ktorých indolová alebo indolínová 2-poloha (R4) je substitutovaná len vodíkom a substituenty v iných indolových alebo indolínových polohách sú opísané vyššie.
V inej výhodnej skupine látok podľa tohto vynálezu je R1 v indolovej alebo indolínovej 5- alebo 6- polohe a je to cyklopentylkarboxamid alebo cyklopentyloxykarbonylaminoskupina, R2 a R4 sú vodíky a R3 a R5 sú definované vyššie.
Ďalšia výhodná skupina látok podľa tohto vynálezu má R1 a R2 v indolovej alebo indolínovej 5- a/alebo 6- polohe a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: CrC6 alkoxy, kyanoskupinu, sulfonyl a halogén, R2 a R4 sú vodíky a R3 a R5 sú definované vyššie.
Iná skupina látok podľa tohto vynálezu obsahuje látky, v ktorých R2 a R4 sú vodíky a skupiny R1, R3 a R5 sú definované vyššie. V tejto skupine sú dve ďalšie výhodné skupiny. V prvej je R1 v indolovej alebo indolínovej 5- polohe a v druhej je R1 v indolovej alebo indolínovej 6- polohe.
V ďalšej výhodnej skupine podľa tohoto vynálezu je R1 v indolovej alebo indolínovej 5- polohe a je to benzyloxyskupina, R2 a R4 sú vodíky a R3 a R5 sú definované vyššie.
Výhodná skupina látok podľa vynálezu je nasledujúcich všeobecných
alebo
kde
R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -Ο,-Οθ alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl alebo skupina vzorca:
R6 R6
-22R6 R6
R7-^ alebo R7 || o θ
R6 je vybrané zo skupiny: H, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Οβ alkyl, CrC6 alkoxy, -NH2, -NO2, -CF3 alebo -OH;
R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, CrCealkyl, C^Cg alkoxy, -NH-^-Cg alkyl), -N-(CrC6 alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl a tiazolyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ6 alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NH2, -NO2, -CF3 alebo -OH;
R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, 0,-0^, alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NHC^Cg alkyl, -NíC^Cgalkyl^, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -SO^C^Cg alkyl;
R3 je vybrané zo skupiny: -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)nCOOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol,
alebo zoskupenie vzorca -L1-M1;
-23kde L1 je môstiková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
•OH alebo
ΌΗ
R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6alkyl, -0-0Γ06alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6alkyl), -N^-Cgalkyl);,;
R10 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CHz)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ο,-Οθalkyl, -O-CrC6alkyl, -NH^-Cgalkyl), -N^-Cgalkyl),,
A %··° (CrCg nižší halogénalkyl)
R11 je vybrané zo skupiny: H, C^Cg nižší alkyl, Ο,-Cg cykloalkyl -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
s výhradou, že úplná skupina v indolovej alebo indolínovej 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupiny alebo obsahujúcu skupinu: karboxylová kyselina, tetrazol alebo skupina vzorca:
—P—OH II O
alebo
-25n je celé číslo 0 až 3;
R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, CrC6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -Ο,-Cg alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2:
L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-,-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)„-;
M2 je vybrané zo skupiny:
a) C^Cg nižší alkyl, CpCg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tieto cykloalkylové, fenylové alebo benzylové kruhy bývajú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne 0,-Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne Ο,-Cgalkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo-CF3; alebo
b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10alkyl, výhodne CrCe alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrazín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín, alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Οη-Ο10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo-OH; alebo
d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolin, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C,-C10 alkyl, výhodne ΟΓΟ6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
R5 je vybrané zo skupiny: C,-Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5-26cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5-cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo zo skupiny:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benztiazol alebo skupina vzorca:
*0‘
Ύ /(CH2U
Y
(CHaU
O kde n je celé číslo z O až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-Cs cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl benztiazol alebo pyrimidinyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C^-Ce alkyl, 0Γ06 alkoxy, -N02, -NH2 alebo päť členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
b) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
/ c B kde
D je H, C^Cg nižší alkyl, Ο,-Οβ nižší alkoxy, -(CH2)n-CF3alebo-CF3;
B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každý voliteľne substitutovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2, substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -Ο,-Οθ alkyl, C,-C6 alkoxy, -NH2 alebo-N02;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
-27Výhodnou skupinou medzi vyššie uvedenými látkami vyššie sú tie látky, v ktorých R1 substitúcia je na indolovom alebo indolínovom kruhu v 5-polohe a iné substituenty sú, ako je definované vyššie.
Inou výhodnou skupinou látok podľa tohto vynálezu sú látky všeobecného vzorca
(I)
kde
R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -ΟΓΟβ alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy,-NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl alebo skupina vzorca:
alebo
R6 je vybrané zo skupiny: H, Ο,-Οβ alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -0benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, 0Γ06 alkyl, C^-Cg alkoxy, -N02, -CF3, alebo -OH;
R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, CrCe alkyl, C^Cg alkoxy, -NH-ÍCrCg alkyl), -N-ÍC^Cg alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl alebo tiazolyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3
-28substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ6 alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NH2,-NO2, -CF3 alebo -OH;
R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C.,-C10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -NíC^Cgalkyl^, -N-SO^C^Cgalkyl alebo -SO^C^Cgalkyl;
R3 je vybrané zo skupiny: -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)nCOOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol,
(CrCg nižší alkyl)
Zp—OH alebo o
II
-r» o
alebo zoskupenie vzorca -L1-M1;
kde L1 je môstiková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
R8je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
OH alebo
R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C^Cg alkyl, -O-CrC6alkyl, -NH^-Cg alkyl), -Ν(Ο-,-Ο6 alkyl)2;
R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C,.Ce alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH^-Cg alkyl), -NíCrCgalkyl^,
(CrCg nižší alkyl)
(C,-C6 nižší alkyl)
(CrCg nižší halogénalkyl)
-30R11 je vybrané zo skupiny: H, ΟΓΟ6 nižší alkyl, ΟΓ(36 cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
R8 R8
s výhradou, že úplná skupina v indolovej alebo indolínovej 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu karboxylovú kyselinu, tetrazol alebo skupinu vzorca:
£>—P—OH alebo II n je celé číslo 0 až 3;
R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3l C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C^Cgalkyl-Ca-Cn, cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2: L2 znamená spojovaciu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-;
M2 je vybrané zo skupiny:
a) C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tieto cykloalkylová, fenylové alebo benzylové kruhy bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C3-C10alkoxy, výhodne C^Cgalkoxy, -NO2, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cq alkyl, C^C^ alkoxy,
-31 výhodne CrC6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrazín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo-OH; alebo
d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolin, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ1οalkyl, výhodne CrC6 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2l -CN, -CF3 alebo -OH;
R5 je vybrané zo skupiny: C,-C6 nižší alkyl, Ο,-Οβ nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je vybrané zo skupiny:
D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, alebo -CF3;
R12jeH, Ο,-Οβ nižší alkyl, Ο,-Cg nižší alkoxy, alebo -CF3;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšie látky podľa tohto vynálezu majú nasledujúce všeobecné vzorce:
kde
(I)
-33R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -ΟΓΟ6 alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NO2, -NH2i fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl alebo skupina vzorca:
R6 R6 R6
R6 je vybrané zo skupiny: H, C,-C6 alkyl, Ο,-Οβ alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl,-0benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Cg alkyl, 0Γ06 alkoxy,
-NH2, -N02i -CF3 alebo -OH;
R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, 0Γ06 alkyl, 0Γ06 alkoxy, -NH-ÍC^Cg alkyl), -NCC^Cg alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, pyrazolyl, tiazolyl, -O-fenyl, benzyl alebo -O-benzyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C,-C6 alkyl, 0Γ06 alkoxy, -NH2, -N02, -CF3 alebo -OH;
R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, Οη-Ο10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Ct-Ck, alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NHCrCg alkyl, -N(C1-C6alkyl)2, -N-SOj-C^Cg alkyl alebo-SO^C^Cg alkyl;
R3 je vybrané zo skupiny: -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)nCOOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol,
(C^Cg nižší alkyl)
(C^Cg nižší alkyl)
F
O
OH alebo
II s
n
OH alebo zoskupenie vzorca -L1-M1 alebo L2-M2;
L1 je môstiková alebo spájajúca skupina vybraná zo skupiny: chemická väzba, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
M1 je vybrané zo skupiny: -COOH, -(CH2)n-COOH,-(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
L2 je môstiková alebo spájajúca skupina vybraná zo skupiny: chemická väzba, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-,
-C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
M2 je skupina Re
R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CHz)n-COOH,
-35-(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol, s
£) P OH gigbQ .ζθ.
X o ' XOH
R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C.-Cg alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl), -N^-Cgalkyl),;
R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, (CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6alkyl), -NCC^Cgalkyl)^
R11 je vybrané zo skupiny: H, ΟΓΟ6 nižší alkyl, ΟΓΟ6 cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
s výhradou, že úplná skupina v indolovej alebo indolínovej 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, L2, M2, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu karboxylovú kyselinu, tetrazol alebo skupinu vzorca:
-36-r-°H o
alebo
n je celé číslo 0 až 3;
R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, C,-C6 nižší alkyl, Ο,-Ο6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -Ο,-Ο6 alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L3-M3:
L3 znamená spájajúca alebo mostíková skupina vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-;
M3 je vybrané zo skupiny:
a) C,-C6 nižší alkyl, C,-C6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tieto cykloalkylové, fenylové alebo benzylové kruhy bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C,-C10 alkyl, výhodne 0,-06 alkyl, 0,-0,,, alkoxy, výhodne 0,-06 alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol, alebo tetrazol, päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Ο10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -NO2,-NH2, -CN alebo -CF3; alebo
c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrazín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne 0Γ06 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo
-37skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2,-CN, -CF3alebo -OH;
R5 je vybrané zo skupiny: C^Cg nižší alkyl, C,-C6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-Cs cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo skupina:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benztiazol alebo skupina vzorca:
x Λ.
'“J I S o
>k0X(CH2)n\y /(CH2)n\0X /(CH2)n\s^ (CHXY /(CH2)n\ (0Η2),^ o γ kde n je celé číslo z 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C5 cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, benztiazol alebo pyrimidinyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NH2, - NO2 alebo päť členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
b) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
kde
D je H, Ο,-Cg nižší alkyl, ΟΓΟ6 nižší alkoxy, -CF3alebo-(CH2)n-CF3;
B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každý voliteľne substitutovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2, substituentami
-38vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NH2 alebo-NO2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Inou výhodnou skupinou látok podľa tohto vynálezu sú látky všeobecného
kde
R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén,-CF3, -OH, -C^Cg alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy,-NO2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl alebo skupina vzorca:
R6
alebo
R6
R6 je vybrané zo skupiny: H, Ο,-Ο6 alkyl, CrC6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -Obenzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C,-Ce alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NH2, -NO2, -CF3 alebo-OH;
R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -ΝΗ-(ΟΓΟ6 alkyl), -N(CrC6alkyl)2 pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl a tiazolyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^Cg alkyl, ΟΓΟβ alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3 alebo -OH;
R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CN, -CHO, -CF3,-OH, Οη-Ο10 alkyl, výhodne
-39CpCg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2 -NHC^Cg alkyl, -N(C.,-C6alkyl)2 -N-SOj-O^Cg alkyl alebo -SO2-CrCe alkyl;
R3 je vybrané zo skupiny: -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)nCOOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)nC(O)NS(O)(O)(CrC6 nižší alkyl), -(CH2)NC(O)NS(0)(0)(0^06 nižší halogénalkyl),
R8 je vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH;
R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH,
-40-(CH2)n-C(O)-COOH, -0,-0, alkyl, -O-C,-C6 alkyl, -NH(C,-C6 alkyl), -N(C,-C6 alkyl)2;
R10 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)„-C(O)-COOH, -C,-C, alkyl, -0-0,-0,,alkyl, -NH(C,-C6 alkyl), -N(CrC6alkyl)2,
(-C6 nižší halogénalkyl)
R11 je vybrané zo skupiny: H, C, C6 nižší alkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, alebo
n je celé číslo O až 3;
R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, C,-C6 nižší alkyl, C,-C6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -CrC6 alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2:
L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CHz)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)„-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-;
M2 je vybrané zo skupiny:
a) 0,-06 nižší alkyl, CrCenižší alkoxy, C3-C10cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tieto cykloalkylové, fenylové alebo benzylové kruhy bývajú voliteľne substitutované
-41 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10alkoxy, výhodne ΟΓΟ6alkoxy, -NO2, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrazín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo-OH; alebo
d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, nafta lén, purín, chinolín alebo izochinolín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C^ alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo-OH;
R5 je vybrané zo skupiny C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-Cs cykloalkyl alebo -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je vybrané zo skupiny:
D je H, C^-Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy alebo -CF3;
R12 je H, C,-C6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy alebo -CF3;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Látky podl’a tohto vynálezu majú nasledujúce všeobecné vzorce:
-43R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl alebo skupina vzorca:
Re R®
R6 je vybrané zo skupiny: H, ΟΓΟ6 alkyl, Ο,-Ο6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -Obenzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^Cg alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NO2l -NH2, -CF3 alebo-OH;
R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, 0Γ06 alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NH-Y-Cg alkyl), -NY-Cg alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, pyrazolyl, tiazolyl, -O-fenyl, benzyl alebo -O-benzyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3 alebo -OH;
R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, 0,-0^ alkyl, výhodne C^Cgalkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -NíC^Cgalkyl)^ -N-SO^C^Cgalkyl alebo -SO2-C)-C6alkyl;
R3 je vybrané zo skupiny: -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)nCOOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol,
X
(CrC6 nižší alkyl)
II —P—OH ιι O alebo o
alebo zoskupenie vzorca -L1-M1;
kde L1 je môstiková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-,
-S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -<CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
-45o
-P—OH alebo
O
OH
R9je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -C,-Cealkyl, -0-0^ alkyl, -NH(CrC6alkyl), -N(C,-C6alkyl)2;
R10 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH,
-(CH2)n-C(O)-COOH, -Ο,-Ce alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗίΟ,-Οβalkyl), -N^-Cgalkyl),,
(CľCg nižší alkyl)
X
N (CrCe nižší halogénalkyl)
R11 je vybrané zo skupiny: H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg cykloalkyl, -CF3, -COOH,
-(CH2)n-COOH, -(CH2)2-C(O)-COOH,
s výhradou, že úplná skupina v indolovej alebo indolínovej 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu karboxylovú kyselinu, tetrazol alebo skupinu vzorca:
-46alebo
D-ŕJ-OH 7 O n je celé číslo 0 až 3;
R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, CrC6 nižší alkyl, ΟΓΟ6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C^-Cg alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2:
L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-,-0-,-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)C(O)X;
kde X je O alebo N,
M2 je vybrané zo skupiny:
a) 0Γ06 nižší alkyl, Ο,-Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tieto cykloalkylové, fenylové alebo benzylové kruhy bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, 0,-0^, alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne CpCg alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrazín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -CHO, -N02l -NH2, -CN, -CF3 alebo-OH; alebo
d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín,
-47izoindolín, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2,-NH2, -CN, -CF3 alebo-OH;
R5 je vybrané zo skupiny: -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo zo skupín:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)„-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benztiazol alebo skupina vzorca:
(CH2)^y kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C5 cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, benztiazol alebo pyrimidinyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -CpCg alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2l -NH2, alebo päť členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
b) skupina vzorca -(CH2)n-Y, kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl benztiazol alebo pyrimidinyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3l -OH, -Ο,-Cg alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NH2, -NO2, alebo päť členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
c) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
-48kde
D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-CF3 alebo-CF3;
B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl. furyl, tienyl alebo pyrolyl, každý voliteľne substitutovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2, substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V ďalšej výhodnej skupine vyššie uvedeného poddruhu je R1 benzyloxyskupina a R4, R3 a R5 sú definované vyššie.
Ešte iná výhodná skupina látok podľa tohoto vynálezu sú látky všeobecného vzorca:
alebo
kde
R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C^-Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl alebo skupina vzorca:
R6 je vybrané zo skupiny: H, Ο,-Ο6 alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-49benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC6 alkyl, C,-C6 alkoxy, -NH2, -NO2, -CF3 alebo -OH;
R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, C,-C6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NH-(CrC6 alkyl), -N(C1-C6alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, pyrazolyl alebo tiazolyl, kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟβ alkyl, CrC6 alkoxy, -NH2, -NO2, -CF3 alebo -OH;
R3 je vybrané zo skupiny: -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)nCOOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C,-C6 nižší alkyl), -(CH2)nC(O)NS-
COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrCg alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl) alebo -N(CrC6 alkyl)2;
R10 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6alkyl, -Ο-ΟΓΟ6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6alkyl), -N^-Cgalkyl),,
nižší halogénalkyl)
R11 je vybrané zo skupiny: H, C^Cg nižší alkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH alebo
R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, ΟΓΟ6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy alebo halogén; R5 je vybrané zo skupiny C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5cykloalkyl alebo zo skupín:
-51 a) -C(O)-O-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl, -(CH2)n-S-fenyl, -(CH2)nfenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(OCH2-fenyl)2, -C(O)-O-fenyl, -C(O)-O-benzyl, -C(O)-O-pyridinyl, -C(O)-O-naftyl, -(CH2)n-S-naftyl, -(CH2)n-S-pyridinyl, -(CH2)n-pyridinyl alebo naftyl, fenylové, pyridinylové a naftylové kruhy týchto skupín bývajú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C6 alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NH2 alebo -NO2; alebo
b) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
B kde
D je H, CrC6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy alebo -CF3;
B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každý voliteľne substitutovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2, substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V tomto dokumente sa pojmy “aryl a “substitutovaný aryl používajú tak, že zahrnujú monocyklické, zvlášť zahrnujúc päť- a šesť-členné monocyklické, aromatické a heteroaromatické kruhové skupiny a bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhové skupiny, zvlášť zahrnujúc skupiny, ktoré majú 9 až 10 kruhových atómov. Medzi týmito arylovými skupinami sa uvažujú fenylové kruhy, zahrnujúc kruhy nachádzajúce sa vo fenoxyskupine, benzyle, benzyloxyskupine, bifenyle a iných takýchto skupinách. Arylová a heteroarylová skupina podľa tohto vynálezu tiež zahrnujú nasledujúce skupiny:
a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol alebo oxatiazol; alebo
b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové
-52heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín; alebo
c) bicyklické kruhové zoskupenie voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín.
Skupiny substitutovaný aryl zahrnujú podľa tohto vynálezu takéto skupiny, ktoré sú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy, -CHO, -COOH alebo ich estery, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH, alebo ich kombinácie, ako napríklad -CH2CF3, -NH(CH3), atď.
Výhodná podskupina týchto skupín, voliteľne substitutovaných ako sú práve opísané, zahrnuje skupiny tvorené z kruhov benzénu, pyridínu, naftalénu alebo chinolínu. Ďalšia výhodná skupina zahrnuje kruhy furánu, pyrolu, tiofénu, pyrimidínu a morfolínu. Výhodná skupina bicyklických aromatických skupín zahrnuje kruhy benzofuránu, indolu, naftalénu a chinolínu.
V tomto dokumente uvádzané alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny označujú tie skupiny, ktoré majú 1 až 10, výhodne 1 až 6 uhlíkových atómov, a môžu byť priame, rozvetvené alebo cyklické. Ak to nie je uvedené inak, je výhodné, keď tieto skupiny sú priame alebo rozvetvené. Halogény sa v tomto dokumente chápu tak, že zahrnujú F, Cl, Br a I.
V tomto dokumente sa používa aktivita fosfolipázových enzýmov” tak, že znamená pozitívny prejav pri skúške metabolizmu fosfolipidov (výhodná skúška je opísaná v Príklade 116 uvedenom nižšie). Látka má inhibičnú aktivitu na fosfolipázový enzým, keď inhibuje aktivitu fosfolipázy (výhodne cPLA2) v ktorejkoľvek dostupnej skúške (výhodná skúška je opísaná nižšie v Príklade 116 alebo Príklade 117) enzýmovej aktivity. Vo výhodných uskutočneniach má látka (1) hodnotu IC50 menej než asi 25 pmol/l, výhodne menej než asi 6 μηηοΙ/Ι, v skúške LysoPC; (2) hodnotu IC50 menej než asi 50 pmol/l v pluzgierikovej skúške; (3)
-53hodnotu IC50 menej než asi 1 gmol/l v skúške PMN; (4) hodnotu IC50 menej než asi 15 gmol/l v Kumarínovej skúške; a/alebo (5) merateľnú aktivitu (výhodne najmenej asi 5 % zníženie edému, výhodnejšie najmenej asi 10 % zníženie, výhodnejšie najmenej asi 15 %, najvýhodnejšie 20 až 30 %) v teste karagénanom vyvolaného edému labiek potkanov.
Látky podľa tohto vynálezu sú užitočné na inhibovanie aktivity fosfolipázových enzýmov (výhodne cPLA2) a preto sú užitočné na liečenie (t.j. liečenie, prevenciu alebo zlepšenie) zápalovej alebo so zápalom spojenej odozvy alebo stavov (napríklad, reumatoidná artritída, psoriáza, astma, zápalová choroba vnútorností a iné choroby sprostredkované prostaglandínmi, leukotriénmi alebo PAF) a iných stavov, ako napríklad osteoporóza, kolitída, myelogénna leukémia, cukrovka, chradnutie a ateroskleróza.
Tento vynález zahrnuje aj farmaceutické prostriedky a terapeutické spôsoby liečenia alebo použitia, ktoré používajú látky podľa tohto vynálezu.
Látky podľa tohto vynálezu môžu byť použité vo farmaceutickom prostriedku v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Takéto prostriedky môžu tiež obsahovať (okrem látky alebo látok podľa tohto vynálezu a nosiča) zried’ovadlá, plnivá, soli, pufre, stabilizátory, solubilizéry a iné materiály známe v tomto odbore. Pojem farmaceutický prijateľný znamená netoxický materiál, ktorý neinterferuje s účinkami biologickej aktivity aktívnej zložky(iek). Charakteristiky nosiča budú závisieť od spôsobu podávania. Farmaceutické prostriedky môžu ďalej obsahovať iné protizápalové činidlá. Takéto dodatočné faktory a/alebo činidlá môžu byť zahrnuté vo farmaceutickom prostriedku na to, aby spôsobili synergický účinok s látkami podľa tohto vynálezu, alebo na minimalizovanie vedľajších účinkov spôsobených látkou podľa tohto vynálezu.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme lipozómov, v ktorých látky podľa tohto vynálezu sú kombinované, okrem iných farmaceutický prijateľných nosičov, s amfipatickým činidlom, ako sú napríklad lipidy, ktoré existuje v agregovanej forme ako micely, nerozpustné monovrstvy, kvapalné kryštály, alebo lamelárne vrstvy vo vodnom roztoku. Vhodné lipidy pre lipozómové
-54prípravky zahrnujú, bez obmedzenia, monoglyceridy, diglyceridy, sulfatidy, lyzolecitín, fosfolipidy, saponín, žlčové kyseliny a podobne. Príprava takýchto lipozómových prípravkov je na úrovni skúsenosti v tomto odbore, ako je opísané napríklad v U.S. Patente č. 4,235,871; U.S. Patente č. 4,501,728; U.S. Patente č. 4,837,028; a U.S. Patente č. 4,737,323, ktoré sú všetky včlenené v tomto dokumente ako odkaz.
Pri používaní v tomto dokumente, pojem terapeuticky účinné množstvo znamená celkové množstvo každej aktívnej zložky farmaceutického prostriedku alebo spôsobu, ktoré je dostatočné na preukázanie významného úžitku pacientovi, t.j. liečenie, hojenie, prevencia alebo zlepšenie zápalovej odozvy alebo stavu, alebo vzrast rýchlosti liečenia, hojenia, prevencie alebo zlepšenia takýchto stavov. Pri aplikovaní na individuálnu aktívnu zložku, podávanú samotnú, tento pojem zodpovedá tejto zložke samotnej. Pri aplikovaní na kombináciu, tento pojem zodpovedá spojeným množstvám aktívnych zložiek, ktoré spôsobujú terapeutický účinok, pri podávaní v kombinácii, postupne alebo súčasne.
Pri vykonávaní spôsobu liečenia alebo použitia podľa tohto vynálezu, sa terapeutický účinné množstvo látky podľa tohto vynálezu podáva cicavcom, ktoré majú stav, ktorý sa má liečiť. Látky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané v zhode so spôsobom tohto vynálezu buď samotné alebo v kombinácii s inými terapiami, ako napríklad liečenie s použitím iných protizápalových činidiel, cytokínov, lymfokínov alebo iných hematopoetických faktorov. Keď sa spoločne podávajú s jedným alebo viacerými inými protizápalovými činidlami, cytokínmi, lymfokínmi alebo inými hematopoetickými faktormi môžu byť látky podľa tohto vynálezu podávané buď súčasne s iným protizápalovým činidlom(ami), cytokínom(mi), lymfokínom(mi), iným hematopoetickým faktorom(mi), trombolytickým alebo anti-trombotickým faktorom, alebo sekvenčne. Ak sa podávanú sekvenčne, dozerajúci lekár rozhodne o vhodnej sekvencii podávania látky podľa tohto vynálezu v kombinácii s iným protizápalovým činidlom(ami), cytokínom(mi), lymfokínom(mi), iným hematopoetickým faktorom(mi), trombolytic-kým alebo antitrombotickým faktorom.
Podávanie látky podľa tohto vynálezu použitej vo farmaceutickom
-55prostriedku alebo na uskutočnenie spôsobu podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť rozličnými konvenčnými cestami, ako napríklad orálnym požitím, inhaláciou, alebo kutánnou, subkutánnou alebo intravenóznou injekciou.
Keď sa terapeutický účinné množstvo látky podľa tohto vynálezu podáva orálne, látky podľa tohto vynálezu budú vo forme tablety, kapsuly, prášku, roztoku alebo elixíru. Keď sa podávajú v tabletovej forme, farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu môže ďalej obsahovať tuhý nosič, ako je napríklad želatína alebo vehikulum. Tableta, kapsula a prášok obsahujú asi 5 až 95 % hmotnostných látky podľa tohto vynálezu a výhodne asi 25 až 90 % hmotnostných látky podľa tohto vynálezu. Keď sa podávajú v kvapalnej forme, môže sa pridať kvapalný nosič, ako je napríklad voda, petrolej, oleje živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, ako napríklad podzemnicový olej, minerálny olej, sójový olej, alebo sézamový olej, alebo syntetické oleje. 'Kvapalná forma farmaceutického prostriedku môže ďalej obsahovať fýziologický soľný roztok, dextrózu alebo iný sacharidový roztok, alebo glykoly, ako napríklad etylénglykol, propylénglykol alebo polyetylénglykol. Pri podávaní v kvapalnej forme, farmaceutický prostriedok obsahuje asi 0,5 až 90 % hmotnostných látky podľa tohto vynálezu a výhodne asi 1 až 50 % hmotnostných látky podľa tohto vynálezu.
Keď sa terapeuticky účinné množstvo látky podľa tohto vynálezu podáva intravenózne, kutánnou alebo subkutánnou injekciou, látky podľa tohto vynálezu budú vo forme bezpyrogénového, parenterálne prijateľného vodného roztoku. Príprava takýchto parenterálne prijateľných proteínových roztokov, ktorá venuje potrebnú pozornosť k pH, izotonicite, stabilite a podobne, sa robí podľa skúseností v tomto odbore. Výhodný farmaceutický prostriedok na intravenóznu, kutánnu, alebo subkutánnu injekciu by mal obsahovať okrem látky podľa tohto vynálezu izotonické vehikulum ako napríklad injekčný chlorid sodný, Kruherovu injekciu, dextrózovú injekciu, injekciu dextrózy a chloridu sodného, laktátovú Kruherovú injekciu, alebo iné vehikulum známe v tomto odbore. Farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu môže tiež obsahovať stabilizátory, konzervačné látky, pufre, antioxidanty, alebo iné aditíva známe odborníkom v tejto oblasti.
Množstvo látky(ok) podľa tohto vynálezu vo farmaceutickom prostriedku
-56podľa tohto vynálezu bude závisieť od povahy a ťažkosti liečeného stavu a od povahy predchádzajúcich liečení, ktoré pacient podstúpil. Napokon, dozerajúci lekár rozhodne o množstve látka podľa tohto vynálezu, s ktorým lieči každého individuálneho pacienta. Počiatočné bude dozerajúci lekár podávať nízke dávky látky podľa tohto vynálezu a pozorovať pacientovu odozvu. Väčšie dávky látky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať dovtedy, kým sa nedosiahne optimálny terapeutický účinok pre pacienta a od tohoto bodu sa dávka ďalej nezvyšuje. Uvažuje sa, že rôzne farmaceutické prostriedky použité pri vykonávaní spôsobu podľa tohto vynálezu by mali obsahovať asi 0,1 pg až asi 100 mg (výhodne asi 0,1 mg až asi 50 mg, výhodnejšie asi 1 mg až asi 2 mg) látky podľa tohto vynálezu na kg telesnej hmotnosti.
Trvanie intravenóznej terapie s použitím farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu sa bude meniť v závislosti od ťažkosti liečenej choroby a stavu a potenciálnej idiosynkratickej odozvy u každého individuálneho pacienta. Uvažuje sa, že trvanie každej aplikácie látky podľa tohto vynálezu bude v rozsahu 12 až 24 hodín kontinuálneho intravenózneho podávania. Napokon dozerajúci lekár rozhodne o vhodnom trvaní intravenóznej terapie s použitím farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu.
Látky podľa tohto vynálezu sa môžu vyrobiť podľa spôsobov a príkladov opísaných nižšie. Syntézy výhodných látok podľa tohto vynálezu sú opísané v príkladoch uvedených nižšie.
Spôsob A
Indol sa môže alkylovať v c-3 polohe s príslušným alkylbromidom a opracovaním s lewisovou kyselinou, ako je napríklad oxid strieborný alebo tetrafluórboritan strieborný v rozpúšťadle, ako je napríklad dioxán alebo THF pri zvýšených teplotách 50 °C až 100 °C. Alternatívne sa môže alkylovať v dvojkrokovom postupe pomocou opracovania indolu s n-BuLi v rozpúšťadle, ako je napríklad THF alebo éter, po čom nasleduje opracovanie pomocou ZnCI2 a potom skoncentrovať a opracovať s príslušným alkylačným činidlom v rozličných
-57rozpúšťadlách, ako je napríklad THF, éter, toluén alebo benzén. Indolový dusík sa môže potom alkylovať pomocou opracovania so silnou zásadou ako napríklad bis(trimetylsilyl)amid sodný, n-BuLi, hydrid sodný alebo hydrid draselný v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, DMSO alebo THF, po čom nasleduje expozícia príslušným alkylhalogenidom. Ester sa môže hydrolyzovať za bázických podmienok s hydroxidom sodným vo vode a metanole a THF. Alternatívne sa môže štiepiť pomocou opracovania s tiometoxidom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad THF alebo DMF pri zvýšených teplotách (50 °C až 100 °C). Vytvorená kyselina sa môže kopulovať na sulfónamid pomocou pôsobenia rozličných kopulačných činidiel, ako napríklad DCC, EDCI alebo karbonyldiimidazol v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, dichlórmetán, dichlóretán alebo DMF, v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín a/alebo A/,/V-dimetylpyridín. V prípade keď R1 = nitroskupina, sa môže nitroskupina redukovať pomocou expozície Pt/C v prítomnosti vodíka v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etylacetát alebo THF. Výsledný amín sa môže acylovať alebo sulfonylovať pomocou expozície príslušným činidlom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, hydrogenuhličitan sodný alebo pyridín v dvojfázovom rozpúšťadlovom systéme, ako je napríklad zmes dichlórmetán:voda (1:1) alebo THF:voda (1:1), alebo v monofázovom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, THF alebo DMF s trietylamínom. Výsledná kyselina sa môže potom hydrolyzovať tak, ako je opísané vyššie. V prípade R1 = Br, sa môže tiež nahradiť so soľou medi požadovaného nukleofilu, ako napríklad tiometoxidu, metoxidu alebo kyseliny sulfínovej. Spôsob A je znázornený v schéme A
Schéma A
-58Schéma A - pokračovanie
Pt/C h2
THF
CH2C12
EDCI
DMAP
R4SO2NH2
H, MeO alkyl, alkyl, arylkarbamát
R1 nh2, nitroskupina, halogénalkyl,
5,6-metyléndioxyskupina metoxyskupina alkenyl, heterocyklický alkylmočovina aryl aryl alkylamid arylamid sulfónamid
H, halogén, metoxyskupina
-59Spôsob B
Indolglyoxalylchlorid môže reagovať s požadovaným aminoesterom v dvojfázovom systéme s dichlórmetánom a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného alebo v monofázovom systéme s rozpúšťadlom, ako je napríklad dichlórmetán, etylacetát alebo THF a zásadou, ako je napríklad trietylamín, Hunigsova zásada alebo pyridín. Indolový dusík sa môže potom alkylovať s rozličnými alkylačnými činidlami v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, DMSO alebo THF, a zásadou, ako je napríklad hydrid sodný, n-BuLi alebo bis(trimetylsilyl)amid draselný. Ester sa môže potom hydrolyzovať s hydroxidom sodným alebo hydroxidom lítnym v rozpúšťadlovom systéme, ako je napríklad zmes voda:metanol:THF. Spôsob B je znázornený v schéme B.
Schéma B
Spôsob C
3-Karboxindol sa spracuje cestou redukčnej aminácie kondenzáciou aldehydu s aminoesterom v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo dichlórmetán s kyselinou octovou alebo bez nej. Výsledný imín sa redukuje in situ s redukčným činidlom, ako napríklad bórhydridom sodným, kyanobórhydridom sodným alebo triacetoxybórhydridom sodným. Kyselina sa potom pripraví pomocou
-60hydrolýzy výsledného esteru s hydroxidom sodným alebo hydroxidom lítnym v rozpúšťadlovom systéme, ako je napríklad zmes voda:metanol:THF. Spôsob C je znázornený v schéme C.
Schéma C
OR.
R1 = alkyl
tJ*' aleb0 hnAx°«
J''
Spôsob D
5-Benzyloxyindol sa môže opracovať so zásadou, ako napríklad metylalebo etyl-grignardovým činidlom a acylovať v 3-polohe etyloxychloridom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter alebo THF. Indolový dusík sa môže potom alkylovať s benzylbromidom pôsobením zásady, ako je napríklad hydrid sodný alebo n-butyllítium v rozpúšťadle, ako je napríklad THF alebo DMF. Ester sa potom hydrolyzuje za zásaditých podmienok s hydroxidom sodným alebo tetrabutyiamóniumhydroxidom vo vhodnom rozpúšťad lovom systéme, ako je napríklad zmes voda:MeOH:THF. Kopulácia príslušného aminoesteru sa môže potom uskutočniť pomocou použitia kopulačného činidla, ako je napríklad DCC
-61 alebo EDCI v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, THF alebo DMF. Cieľová kyselina sa môže potom uvoľniť pomocou hydrolýzy esteru za rovnakých podmienok diskutovaných vyššie. Spôsob D je znázornený v schéme D.
Schéma D
R1 = aryl
R2=H, aiyl, CO2H
Spôsob E
Kyselina indol-3-octová sa alkylovala s príslušným alkylbromidom, a potom sa podrobila Suzuki kopulačným podmienkam použitím Pd(PPh3)4 ako katalyzátora v zmiešanom rozpúšťadle (etanol-benzén-voda) pri zvýšenej teplote, čím sa poskytol 1-alkyl-5-substitutovaný indol. Spôsob E je znázornený v schéme E.
-62Schéma E
Br-*IXx ô* cf3 •
Cr'
Spôsob F
Alkylácia dusíkového atómu látky 1 s vhodnou zásadou, ako je napríklad hydrid sodný alebo uhličitan draselný a alkylhalogenidom, poskytla aldehyd II. Tento aldehyd sa transformoval na tiazolidíndión III použitím zásady, ako je napríklad piperidín a izoloval sa s kyselinou, ako je napríklad kyselina octová. Deprotonácia s vhodnou zásadou, ako je napríklad hydrid sodný a alkylácia na dusíkovom atóme tiazolidíndiónu s vybranými elektrofilmi, ako napríklad alkyl- alebo benzyl-halogenidmi, poskytla látky, ako je IV. Spôsob F je znázornený v schéme F.
Nitro-indol I sa konvertoval na nenasýtený ester cestou HornerovejWittigovej reakcie s trimetoxyfosfónacetátom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán. Redukcia nitroskupiny II sa môže vykonať cestou hydrogenácie s paládiom na uhlíku v prítomnosti vodíka a acylácia výsledného amínu za Schottenových-Bowmannnových podmienok poskytne amidy, ako je látka
III. Saponifikácia esterovej funkčnej skupiny poskytla indol-kyselinu IV. Spôsob G je znázornený v schéme G.
Schéma G ho o2n.
trimetoxyfosfónacetát
O, N.
,CO2Mc
-64Schéma G - pokračovanie
Spôsob H
5-Chlór-2-metylindol sa redukčné alkyloval v 3-polohe s vhodným aldehydom v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, a redukčným činidlom, ako je napríklad trietylsilán vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, čím sa poskytol ester II. Dusíkový atóm sa alkyloval pomocou opracovania s vhodnou zásadou, ako je napríklad hydrid sodný a difenylbróm-metán a výsledná látka III sa saponifikovala, čím sa poskytla látka IV. Spôsob H je znázornený v schéme H.
Schéma H
NaH
R-Br
(HO
-65SpôsobI
Na východiskovom indole sa v polohe C3 vytvorila funkčná skupina buď pomocou reakcie DMF/POCI3 alebo pomocou reakcie horečnatej soli indolu s metyloxalylchloridom. Výsledné estery a aldehydy sa potom /V-alkylovali pomocou opracovania soli indolu, generovanej pomocou opracovania indolu so silnou zásadou, s rozličnými alkylhalogenidmi. V prípade aldehydov, keď R' je nitroskupina, sa nitroskupina redukuje na amín použitím Pd/C a H2 alebo zmesou octan meďnatý/bórhydrid sodný a potom sa acyluje použitím rôznych chloridov kyselín, izokyanátov, chlórmravčanov alebo sa redukčné alkyluje použitím aldehydov a triacetoxybórhydridom sodným. Tieto aldehydy sa potom oxidovali na požadovanú kyselinu, ktorá sa kopulovala na aminoalkyl- alebo aryl-estery pomocou EDCI spôsobu kopulácie alebo najprv pomocou transformovania kyseliny na chlorid kyseliny za pôsobenia oxalylchloridu a reagovaním tejto látky s aminoalkyl- alebo aryl-esterom. Tieto látky sa potom hydrolyzovali, čím poskytli konečný produkt. Estery vytvorené vyššie sa opracovali podobným spôsobom. Ester sa hydrolyzoval a potom kopuloval na aminoalkyl- alebo aryl-estery pomocou EDCI spôsobu kopulácie alebo najprv pomocou transformovania kyseliny na chlorid kyseliny za pôsobenia oxalylchloridu a jeho reagovaním s aminoalkyl- alebo arylesterom. Vytvorené látky sa potom hydrolyzovali, čím poskytli konečný produkt.
Schéma l(a)
-66Schéma l(a) - pokračovanie
Spôsob J
Východiskový amín sa opracoval s rôznymi sulfonylchloridmi v prítomnosti pyridínu a potom sa prebytok sulfonylchloridu zachytil pomocou pridania polymérne viazaného amínu. Požadované produkty sa potom hydrolyzovali použitím hydroxidu sodného v THF/MeOH a reakčná zmes sa okyslila použitím vymieňača iónov IR120, čím sa poskytli požadované produkty. Spôsob J je znázornený v schéme J.
Spôsob K
1) NaOH/THF/MeOH
2) AmberlitIR120
Východiskový indol sa bis-alkyloval pomocou pridania silnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný, a potom alkylačného činidla, ako je napríklad alkyl- alebo aryl-halogenid, po čom nasledovala hydrolýza výsledného esteru hydroxidom sodným v zmesi THF/MeOH. Kyselina sa potom kopulovala s alkyl- alebo arylaminoesterom a potom sa hydrolyzovala, čím sa poskytla požadovaná kyselina.
Schéma K
-68Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina 4-[(5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1 -propyl-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Krok 1
Do roztoku 5-nitro-indolu (21,24 g, 131 mmol) v dioxáne (128 ml) v reakčnej nádobe obalenej v hliníkovej fólii sa pridal oxid strieborný (30,34 g, 131 mmol, 1,5 ekv.) a metyl-4-(brómmetyl)-3-metoxy-benzoát (34 g, 131 mmol) a zmes sa uviedla na 60 °C a premiešavala sa 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala cez Celíte, rozpustila sa v etylacetáte (500 ml), premyla sa soľankou (2x 50 ml), vysušila sa (MgSO4) a prefiltrovala. Surový materiál sa čistil pomocou silkagélovej chromatografie (15% etylacetát/hexány), čím sa poskytol požadovaný produkt (5,8 g, 55 %).
Krok 2
C3-alkylovaný indol (1,5 g, 4,4 mmol) sa rozpustil v 15 ml THF. V oddelenej banke sa suspendoval NaH (185 g, 4,61 mmol) v 25 ml THF pri 0 °C. Roztok východiskového materiálu sa pridal kanylou do NaH suspenzie, čím poskytol tmavočervený roztok. Ten sa potom ponechal premiešavať pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Pridal sa 1-jódopropán (0,47 ml, 1,1 mmol) a reakcia sa ponechala pokračovať počas noci pri laboratórnej teplote. Pretože reakcia nebola úplná (TLC), pridalo sa ďalších 0,5 ml 1-jódpropánu a reakcii pokračovala počas ďalších 3 hodín. Vtedy nebola zmena pri TLC a reakčná zmes sa vyliala do studenej 1 mol/l HCI a extrahovala sa s CH2CI2 (3x 75 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali sa a odparili, čím poskytli surový A/-alkylovaný nitroindol. Surový materiál sa absorboval na silikagél a dávkoval sa na silikagélovú kolónu. Kolóna sa eluovala so 100 % CH2CI2, čím sa poskytol čistý žltý /V-alkylovaný nitroindol (0,96 g, 57 %).
-69Krok 3 /V-alkylovaný nitroindol (0,95 g) sa rozpustil v 40 ml bezvodého THF. Systém sa premyl argónom. Do číreho žltého roztoku sa pridal Pt/C (0,452 g). Argón sa potom odstránil pomocou odsatia a do systému sa zaviedol vodík. Reakčná zmes sa premiešavala 6,5 hodiny. Vodík sa odstránil vákuom a cez systém sa premyl argón. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celíte s THF. Rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparovačky, čím sa poskytol surový amín ako tmavý olej. Chromatografia (5% etylacetát/CH2CI2) poskytla požadovaný produkt (0,7 g, 80 %)
Krok 4
Amín pripravený vyššie (0,7 g) sa rozpustil v 40 ml CH2CI2, potom sa pridal 4-metylmorfolín (0,3 ml, 3,0 mmol) a cyklopentyl-chlórmravčan (383 mg, 2,57 mmol), čím sa poskytol žltý/oranžový roztok. Reakcia sa nechala pokračovať pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa okyslila s roztokom 1 mol/l HCI a zmes sa extrahovala s 50 ml CH2CI2. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili sa nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali, čím sa poskytol surový karbamát. Surový produkt sa absorboval na silikagél a dávkoval sa na silikagélovú kolónu. Kolóna sa eluovala s 100 % CH2CI2, čím sa poskytol požadovaný produkt (0,87 g, 39 %) ako žltá pena.
Krok 5
Karbamát (0,831 g) sa rozpustil v hydrolýznom roztoku (2:1:1 THF:MeOH:2 mol/l NaOH) a reakcia sa nechala pokračovať počas 5,25 hodín. Reakčná zmes sa okyslila na pH 2 s roztokom 2 mol/l HCI a extrahovala sa s CH2CI2. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou. Spojené organické vrstvy sa potom vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili, čím poskytli surovú kyselinu, ktorá sa rekryštalizovala z CH2CI2, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu (0,575 g, 71 %) ako ružové kryštály. MS: m/z (M-1) 449.
-70Príklad 2
Cyklopentyl-/V-{3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl)amino}karbonyl)-benzyl]-1propyl-1 /-/-indol-5-yl}karbamát
Krok 1
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla.
Krok 2
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 3
Medziproduktový karbamát sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Príklad 3
Kyselina 4-[( 1 -benzhydryl-5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1 H-indol-3-yl)metyl]3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla.
Krok 2
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
-71 Krok 3
Medziproduktový karbamát sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Príklad 4
Kyselina 4-{[5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1 -(2-naftylmetyl)-1 H-i nd ol-3-y I]metyl}-3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla.
Krok 2
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 3
Medziproduktový karbamát sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu. MS: m/z (M-1) 547.
Príklad 5
Kyselina 4-{[5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1 -(cyklopropylmetyl)-l H-indol-3-yl]metyl}-3-metoxybenzoová
-72Krok 1
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla.
Krok 2
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 3
Medziproduktový karbamát sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acyiačného činidla.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu. MS: m/z (M-1) 461.
Príklad 6
Kyselina 4-{[5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1-(4-pyridinylmetyl)-1/7-indol-3-yl]metyl}-3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla.
Krok 2
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 3
Medziproduktový karbamát sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acyiačného činidla.
-73Krok4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Príklad 7
Kyselina 4-[(5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1 -izopropyl-1 H-indol-3-yl)metyl]-3metoxybenzoová
Krok 1
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla.
Krok 2
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 3
Medziproduktový karbamát sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu. MS: m/z (M-1) 449.
Príklad 8
Kyselina 4-[(1-cyklopentyl-5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1/7-indol-3-yl)metyl]3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla.
-74Krok2
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 3
Medziproduktový karbamát sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu. MS: m/z (M-1) 475.
Príklad 9
Kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-1H-indol-3-yl)metyl]-3metoxybenzoová
Medziprodutový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkyiačného činidla a medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím 5-nitroindolového medziproduktu. Medziproduktová močovina sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla. Látka z názvu tohoto príkladu pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím močovinového medziproduktu. MS: m/z (M-1) 560.
Príklad 10
Kyselina 4-({1 -benzhydryl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkyiačného činidla, po čom nasledovala príprava medziproduktového 5-aminoindolu ako v Príklade 1, krok 3, použitím 5-nitrolndol. Medziproduktový sulfónamid sa potom pripravil ako v Príklade 1, krok 4, použitím
-75príslušného acylačného činidla. Látka z názvu tohto príkladu sa potom pripravila ako v Príklade 1, krok 5, použitím sulfónamidového medziproduktu.
MS: m/z (M-1) 539.
Príklad 11
Kyselina 4-({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl)metyl)-3-metoxybenzoová
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla a medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3, použitím tohto 5-nitroindolového medziproduktu. Zodpovedajúci medziproduktový amid sa potom pripravil ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla. Konečná látka z názvu tohoto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím tohto amidového medziproduktu. MS: m/z (M-1) 557.
Príklad 12
Kyselina 4-[(1 -benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Medziproduktový 5-nitroindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla a Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím tohto medziproduktu. MS: m/z (M-1) 657.
Príklad 13
Kyselina 4-[( 1 -benzhydryl-5-bróm-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Medziproduktový 5-brómindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 1, použitím príslušného indolu a ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla. Látka z názvu tohto príkladu sa potom pripravila ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu. MS: m/z (M-1) 526.
-76Príklad 14
Kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-fluór-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Medziproduktový 5-fluórindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 1, použitím príslušného indolu a ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla. Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu. MS: m/z (M-1) 464.
Príklad 15
Kyselina 4-[(1 -benzhydryl-5-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Medziproduktový 5-metylindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 1, použitím príslušného indolu a ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla. Látka z názvu tohto príkladu sa potom pripravila ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu. MS: m/z (M-1) 460.
Príklad 16
Kyselina 4-[(5-benzhydryl-5/-/-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)metyl]-3-metoxy-benzoová
Medziproduktový 5,6-metyléndioxyindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 1, použitím príslušného indolu a ako v Príklade 1, krok 2, použitím príslušného alkylačného činidla. Látka z názvu tohto príkladu sa potom pripravila ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu. MS: m/z (M-1) 490.
Príklad 17
Kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-kyano-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Krok 1
Do medziproduktu z Príkladu 13, krok 2 (0,25 g, 0,46 mmol), v DMF (1 ml) sa pridal CuCN (0,05 g, 1,2 ekv.) a reakčná zmes sa premiešavala pri 145 °C počas noci a potom sa ochladila. Do ochladenej reakčnej zmesi sa pridal FeCI3 (0,09 g,
-η1,2 ekv.). Reakčná zmes sa premiešavala počas 5 minút, rozpustila sa v etylacetáte (30 ml), premyla sa soľankou (3x 10 ml), vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Produkt sa čistil pomocou silkagélovej chromatografie (zmes 20% etylacetát/hexány), čím sa poskytol medziproduktový ester (0,2 g, 89 %) ako bezfarebný olej.
Krok 2
Do medziproduktového esteru (0,2 g, 0,41 mmol) v DMF (2 ml) sa pridal tiometoxid sodný (0,1 g, 3,4 ekv.) a reakčná zmes sa premiešavala pri 90 °C počas 10 minút. Reakčná zmes sa ochladila, vyliala do etylacetátu (5 ml), premyla sa dihydrogenfosforečnanom sodným (1x 2 ml), soľankou (2x 2 ml), vysušila sa (MgSOJ, prefiltrovala a skoncentrovala. Čistenie pomocou silikagélovej chromatografie (1% kyselina octová, 25% etylacetát/hexány) poskytlo látku z názvu tohto príkladu (0,114 g, 59 %) ako bezfarebný amorfný prášok. MS: m/z (M-1) 471.
Príklad 18
Kyselina 4-{[1 -benzhydryl-5-(metylsulfonyl)-1 H-indol-3-yl]metyl}-3-metoxybenzoová
Krok 1
Do medziproduktu z Príkladu 13, krok 3 (1 g, 1,9 mmol), v roztoku THF [2 ml) a metanolu (2 ml) sa pridal hydroxid sodný (0,41 ml, 4,63 mol/l, 1 ekv.). Zmes sa premiešavala počas 20 minút a potom sa skoncentrovala. Zvyšok vody sa odstránil pomocou pridania toluénu a jeho odstránenia (3x), biely prášok (1 g, 100 %).
Krok 2
Do sodnej soli pripravenej vyššie (0,88 g, 1,6 mmol) v DMF (3 ml) sa pridala kyselina metánsulfínová, sodná soľ (0,72 g, 4,4 ekv.) a Cul (0,74 g, 2,4 ekv.). Reakčná zmes sa premiešavala pri 130 °C počas noci, ochladila sa, rozpustila v etylacetáte (50 ml) a kyseline octovej (14 ml), prefiltrovala sa (Celíte), premyla soľankou (4x 10 ml), vysušila sa (MgSOJ, prefiltrovala a skoncentrovala.
-78Silikagélová chromatografia (1% kyselina octová, 25% etylacetát/hexány až 1% kyselina octová, 50% etylacetát/hexány) poskytla látka z názvu tohto príkladu (4,2 g, 24 %) ako bezfarebnú amorfnú tuhú látku. MS: m/z (M-1) 524.
Príklad 19
Cyklopentyl-/\/-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(2-nľietylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1/-/-indol-5-yl}karbamát
Do produktu z Príkladu 3, krok 4 (0,5 g, 0,87 mmol), v CH2CI2 (4 ml) sa pridal EDCI (0,2 g, 1,0 mmol, 1,2 ekv.), DMAP (0,011 g, 0,087 mmol, 0,1 ekv.) a orto-toluén-sulfónamid. Reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote, rozpustila sa v etylacetáte (50 ml), premyla sa hydrogensiričitanom sodným (1x10 ml), soľankou (2x 10 ml), vysušila sa (MgSOJ, prefiltrovala a skoncentrovala. Silikagélová chromatografia (1% kyselina octová, 25% etylacetát/hexány) poskytla látku z názvu tohto príkladu (0,4 g, 63 %) ako bezfarebnú tuhú látku.
Príklad 20
Cyklopentyl-/V-{3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)-benzyl]-1propyl-1 /-/-indol-5-yl}-karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 1, krok 5, a príslušného sulfónamidu.
Príklad 21
Cyklopentyl-A/-{1-{cyklopropylmetyl)-3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]-amino}karbonyl)benzyl]-1/-/-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade vychádzajúc z produktu Príkladu 5, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 614.
-79Príklad 22
Cyklopentyl-/V-[3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1-(4pyridinylmetyl)-1H-indol-5-yl]karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 6, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 651.
Príklad 23
Cyklopentyl-A/-[3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1-(2naftylmetyl)-1H-indol-5-yl]karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 4, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 700.
Príklad 24
Cyklopentyl-/V-{1-izopropyl-3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1 H-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 7, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z [M-1) 602.
Príklad 25
Cyklopentyl-/V-{1-cyklopentyl-3-[2-metoxy-4-({[(2-nnetylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1W-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade vychádzajúc z produktu Príkladu 8, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 628.
-80Príklad 26
Cyklopentyl-A/-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1H-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z(M-1)704.
Príklad 27
Cyklopentyl-A/-[1-benzhydryl-3-{2-metoxy-4-{[{metylsulfonyl)amino]karbonyl}benzyl)1 /-/-indol-5-yl]karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z(M-1)650.
Príklad 28
Cyklopentyl-A/-{1-benzhydryl-3-[4-({[(2-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)-2metoxy-benzyl]-1H-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
Príklad 29
Cyklopentyl-/V-(3-{4-[({[5-(acetylimino}-4-metyl-4,5-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-yl]sulfonyl]amino)karbonyl]-2-metoxybenzyl}-1-benzhydryl-1/7-indol-5-yl)karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
-81 Príklad 30
Cyklopentyl-/V-(1-benzhydryl-3-{4-[({[5-(dimetylamino)-1-naftyl]sulfonyl}amino)karbonyl]-2-metoxybenzyl}-1H-indol-5-yl)karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
Príklad 31
Cyklopentyl-A/-[1-benzhydryl-3-(4-{[(benzylsulfonyl)amino]karbonyl}-2-metoxybenzyl)-1 /-/-indol-5-yl]karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z{M-1)726.
Príklad 32
Cyklopentyl-/V-{1-benzhydryl-3-[4-({[(2,4-dimetyl-1l3-tiazol-5-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)-2-metoxybenzyl]-1/-/-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z(M-1)747.
Príklad 33
Cyklopentyl-/V-{1-benzhydryl-3-[4-({[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)sulfonyllamino}karbonyl)-2-metoxybenzyl]-1/7-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z(M-1)731.
-82Príklad 34
Cyklopentyl-/\/-(3-{4-[({[5-(acetylamino)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]sulfonyl}amino)-karbonyl]-2-metoxybenzyl}-1 -benzhydryl-1 H-indol-5-yl)karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
Príklad 35
Cyklopentyl-A/-( 1 -benzhyd ry l-3-{2-metoxy-4-[({[4-(3-metyl-5-oxo-4,5-d ihyd ro-1Hpyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]benzyl}-1/-/-indol-5-yl)karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 3, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
Príklad 36 /V-{4-[(1-Benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}-2-metyl-benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade I9 vychádzajúc z produktu Príkladu 1 2, krok 2, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 644.
Príklad 37 /\/-{4-[(1-Benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}(trifluór)-metánsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 12, krok 2, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 622.
-83Príklad 38 /V44-[(1-Benzhydryl-5-bróm-1/7-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}-2-metyl-benzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 13, krok 2, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 679
Príklad 39 /V-{4-[(1-Benzhydryl-5-bróm-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}(trifluór)metánsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade I9 vychádzajúc z produktu Príkladu 13, krok 2, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 657.
Príklad 40 /V-{1-Benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)-benzyl]-1/-/indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 11, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 688.
Príklad 41 /V-[4-({1-Benzhydryl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1ŕ/-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoyl](trifluór)metánsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade vychádzajúc z produktu Príkladu 10, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 670.
-84Príklad 42
A/-{4-[(1-Benzhydryl-5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}-(trifluór)metánsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 9, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1)691.
Príklad 43
A/-{1-Benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1Hindol-5-yl}cyklopentánkarboxamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z produktu Príkladu 11, krok 4, a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z(M-1)710.
Príklad 44
Kyselina 4-({5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 -[fenyl-(2-pyridinyl)metyl]-1 H-indol-3yl}-metyl)-3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3.
Krok 2
Medziproduktový sulfónamid sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 3
Medziproduktová kyselina sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
-85Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z medziproduktu uvedeného vyššie a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 738.
Príklad 45 /V-[4-({1-Benzhydryl-5-[(benzylsulfonyl)amino]-1H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoyl]-(trifluór)metánsulfónamid
Krok 1
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3.
Krok 2
Medziproduktový sulfónamid sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 3
Medziproduktová kyselina sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z medziproduktu uvedeného vyššie a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 746.
Príklad 46 /V-{1-Benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(trífluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1Hindol-5-yl}-3-tiofénkarboxamid
Krok 1
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3.
-86Krok2
Medziproduktový amid sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 3
Medziproduktová kyselina sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z medziproduktu uvedeného vyššie a príslušného sulfónamidu.
MS: m/z (M-1) 702.
Príklad 49
Benzyl-/\/-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1 /-/-indol-5-yl}karbamát
Krok 1
Medziproduktový 5-aminoindol sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 3.
Krok 2
Medziproduktový karbamát sa pripravil tak ako v Príklade 1, krok 4, použitím príslušného acylačného činidla.
Krok 3
Medziproduktová kyselina sa pripravila tak ako v Príklade 1, krok 5, použitím vyššie uvedeného medziproduktu.
Krok 4
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 19 vychádzajúc z medziproduktu uvedeného vyššie a príslušného sulfónamidu.
-87MS: m/z (M-1) 726.
Príklad 50
Kyselina 4-[(1 -benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)metyl]benzoová
Krok 1
Medziproduktový 3-alkylovaný 5-nitroindol sa pripravil tak, ako je ilustrované v Príklade 1, krok 1, použitím príslušného alkylačného činidla.
Krok 2
Medziproduktový 3-alkylovaný 5-nitroindol sa N-alkyloval tak, ako je ilustrované v Príklade 3, krok 1.
Krok 3
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 1, krok 5. MS: m/z (M-1) 461.
Príklad 51
Kyselina 4-[(1 -benzhydryl-5-bróm-1 H-indol-3-yl)metyl]benzoová
Krok 1
Medziproduktový 3-alkylovaný 5-brómindol sa pripravil tak, ako je ilustrované v Príklade 13, krok 1, použitím príslušného alkylačného činidla.
Krok 2
Medziproduktový 3-alkylovaný 5-nitroindol sa N-alkyloval, ako je ilustrované v Príklade 13, krok 2.
Krok 3
Látka z názvu tohoto príkladu sa pripravila tak, ako je ilustrované v Príklade 13, krok 3. MS: m/z (M-1) 494.
-88Príklad 52
Kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[{cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1H-indol-3-yl)metyl]benzoová
Krok 1
Vychádzajúc z materiálu pripraveného v Príklade 50, krok 2, sa požadovaný medziprodukt pripravil tak, ako je ilustrované v Príklade 3, krok 2.
Krok 2
Medziproduktový karbamát sa pripravil z vyššie medziproduktu, ako je ilustrované v Príklade 3, krok 3.
Krok 3
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila z vyššie uvedeného medziproduktu, ako je ilustrované v Príklade 3, krok 4. MS: m/z (M-1) 543.
Príklad 53
Cyklopentyl-/V-{1-benzhydryl-3-[4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]1 H-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila z produktu Príkladu 52, krok 3, ako je ilustrované v Príklade 19. MS: m/z (M-1) 697.
Príklad 54
Cyklopentyl-A/-{1-benzhydryl-3-[4-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)-benzyl]1 H-indol-5-yl}karbamát
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila z produktu Príkladu 52, krok 3, ako je ilustrované v Príklade 26. MS: m/z (M-1) 674.
-89Príklad 55 /\/-{4-[(1-Benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]benzoyl}(trifluór)metánsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila z produktu Príkladu 55, krok 3, ako je ilustrované v Príklade 26. MS: m/z (M-1) 592.
Príklad 56 /V-{4-[(1-Benzhydryl-5-nitro-1/7-indol-3-yl)metyl]benzoyl}-2-metylbenzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila z produktu Príkladu 55, krok 3, ako je ilustrované v Príklade 19. MS: m/z (M-1) 614.
Príklad 57 /V-{4-[(1-Benzhydryl-5-bróm-1H-indol-3-yl)metyl]benzoyl}-2-metylbenzénsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila z produktu Príkladu 51, krok 3, ako je ilustrované v Príklade 38. MS: m/z (M-1) 649.
Príklad 58
A/-{4-[(1-Benzhydryl-5-bróm-1/-/-indol-3-yl)metyl]benzoyl}-(trifluór)metánsulfónamid
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila z produktu Príkladu 51, krok 3, ako je ilustrované v Príklade 39. MS: m/z (M-1) 627.
Príklad 59
Kyselina 3-({2-[ 1 -(4-benzylbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxoacetyl}amino)benzoová
Krok 1
Do roztoku metyl-3-aminobenzoátu (2,4 g, 16,0 mmol) v CH2CI2 (50 ml) a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) pri 5 °C sa pridal 3-indolylglyoxalylchlorid (3,0 g, 14,4 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej
-90teplote počas 2 hodín, rozpustila sa v etylacetáte (200 ml), premyla sa soľankou (3x 50 ml), vysušila sa (MgSOJ, prefiltrovala a skoncentrovala.
Kryštalizácia surového materiálu poskytla požadovaný medziprodukt (2,7 g, 58 %) ako bezfarebnú tuhú látku.
Krok 2
Do roztoku vyššie uvedeného medziproduktu (0,3 g, 0,93 mmol) v DMF (1,5 ml) pri 0 °C sa pridal bis(trimetylsilyl)amid draselný (0,41 g, 2,06 mmol). Po tom ako sa reakčná zmes premiešavala pri laboratórnej teplote 30 minút sa pridal 4-benzylbenzylbromid (0,27 g, 1,03 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala 3 hodiny, rozpustila sa v etylacetáte (10 ml), premyla sa soľankou (3x 2 ml), vysušila sa (MgSOJ, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Radiálna silikagélová chromatografia (2 mm, 10% až 35% etylacetát/hexány) poskytla požadovaný medziprodukt (0,19 g, 41 %) ako bezfarebný olej.
Krok 3
Ester získaný v kroku 2 sa opracoval s hydroxidom sodným (2 ml, 5 mol/l) v THF (5 ml) a MeOH (2 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas noci, rozpustila sa v etylacetáte (50 ml), premyla sa dihydrogenfosforečnanom sodným (1x 10 ml), soľankou (2x 10 ml), vysušila sa (MgSOJ, prefiltrovala a skoncentrovala. Rozotretie tohto materiálu v etylacetáte s hexánmi poskytlo látku z názvu tohto príkladu (0,105 g, 60 %) ako bezfarebnú tuhú látku. MS: m/z (M-1) 487.
Príklad 60
Kyselina 3-({2-[ 1 -(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxoacetyl}amino)benzoová
Medziprodukt pripravený v Príklade 59, krok 1, sa N-1 alkyloval s príslušným činidlom použitím postupu opísaného v Príklade 59, krok 2.
-91 Krok 2
Vyrobený ester sa hydrolyzoval ako je opísané v Príklade 59, krok 3.
MS: m/z (M-1) 639.
Príklad 61
Kyselina 3-{[2-(1-benzhydryl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetyl]amino}benzoová
Medziprodukt pripravený v Príklade 59, krok 1, sa N-1 alkyloval príslušným činidlom použitím postupu opísaného Príklade 59, krok 2.
Krok 2
Vyrobený ester sa hydrolyzoval, ako je opísané v Príklade 59, krok 3.
MS: m/z (M-1) 473.
Príklad 62
Kyselina 3-{(2-{ 1 -[3-(4-benzylfenoxy)propyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]ben zoová
Krok 1
Medziprodukt pripravený v Príklade 59, krok 1, sa N-1 alkyloval j príslušným činidlom použitím postupu opísaného v Príklade 59, krok 2.
Krok 2
Vyrobený ester sa hydrolyzoval, ako je opísané v Príklade 59, krok 3.
MS: m/z (M-1) 531.
Príklad 63
Kyselina 3-[(2-{1-[3,4-bis(benzyloxy)benzyl]-1/7-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]ben zoová
-92Krok 1
Medziprodukt pripravený v Príklade 59, krok 1, sa N-1 alkyloval s príslušným činidlom použitím postupu opísaného v Príklade 59, krok 2.
Krok 2
Vyrobený ester sa hydrolyzoval, ako je opísané v Príklade 59, krok 3.
MS: m/z (M-1) 609.
Príklad 64
Kyselina 3-[(2-{1 -[2-(benzylsulfonyl)benzyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]benzoová
Krokl
Medziprodukt pripravený v Príklade 59, krok 1, sa N-1 alkyloval s príslušným činidlom použitím postupu opísaného v Príklade 59, krok 2.
Krok 2
Vyrobený ester sa hydrolyzoval, ako je opísané v Príklade 59, krok 3.
MS: m/z (M-1) 551.
Príklad 65
Kyselina 3-[({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)-aminojbenzoová
Krok 1
Do roztoku aldehydu pripraveného v Príklade 114, krok 3 (0,3 g, 0,7 mmol) v dichlóretáne (2 ml) a DMF (1 ml) sa pridal metyl-3-aminobenzoát (0,113 g, 0,735 mmol, 1,05 ekv.) a kyselina octová (0,13 ml, 2,1 mmol, 3 ekv.). Po premiešavaní 30 minút sa pridal triacetoxybórhydrid sodný (0,18 g, 0,84 mmol, 1,2 ekv.) a reakčná zmes sa nechala premiešavať ďalšie 4 hodiny, po ktorých sa rozpustila v etylacetáte (20 ml), premyla sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného
-93(1χ 10 ml), soľankou (2x 5 ml), vysušila sa (MgSOJ, prefiltrovala a skoncentrovala. Silikagélová chromatografia (30% etylacetát/hexány) poskytla požadovaný medziprodukt (0,24 g, 60 %) ako bezfarebný olej.
Krok 2
Vyrobený ester sa hydrolyzoval, ako je opísané v Príklade 59, krok 3, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu (0,11 g, 55 %). MS: m/z (M-1) 542.
Príklad 66
Kyselina 2-[4-({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 B-indol-3-yl}metyl)piperazinojoctová
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila, ako je opísané v Príklade 65 použitím príslušného amínu. MS: m/z [M-1) 549.
Príklad 67
Kyselina 2-[ 1 -({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-metyl)-3oxo-2-piperazinyl]octová
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila, ako je opísané v Príklade 65 použitím príslušného amínu. MS: m/z [M-1) 563.
Príklad 68 kyselina 2-[({ 1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)amino]-3-hydroxypropánová
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila, ako je opísané v Príklade 65 použitím príslušného amínu. MS: m/z (M-1) 510.
Príklad 69
Kyselina 2-[ 1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 B-indol-3-yl]-2-oxooctová
-94Krok 1
Etylmagnéziumbromid (3 mol/l éteri, 57 ml) sa zriedil v éteri (50 ml). 5-Benzyloxyindol (12,7 g) rozpustený v éteri (150 ml) sa pridal do roztoku Grignardovho činidla pri -78 °C. Po 1,25 hodine sa pridal etyloxalylchlorid (17,12 g). Reakčná zmes sa premiešavala 15 minút, reakcia sa zastavila s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa rozpustila v etylacetáte a premyla sa vodou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Výsledná tuhá látka sa rozotrela s etanolom a premiešavala sa počas 1 hodiny. Požadovaný produkt (5,75 g, 31 %) sa izoloval ako žltá tuhá látka a použil sa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Do vyššie uvedeného indolu v DMF pri 0 °C sa pridal hydrid sodný (0,4 g, disperzia 60% v oleji). Po zahriati na laboratórnu teplotu sa pridal 4benzylbenzylbromid (2,2 g) a zmes sa premiešavala počas noci. Pretože reakcia nebola ešte skončená (TLC) pridal sa ďalší 4-benzylbenzylbromid (1,0 g) a reakčná zmes sa premiešavala počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa rozpustila v etylacetáte a premyla sa vodou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Chromatografia (20% etylacetát/hexány) poskytla požadovanú látku (3,1 g, 90 %).
Krok 3
Vyššie uvedený ester sa vložil do roztoku NaOH (2 mol/l):THF:MeOH (1:2:1) a premiešaval sa počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa okyslila s roztokom 6 mol/l HCI a produkt sa extrahoval etylacetátom. Organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), prefiltrovali a skoncentrovali. Tuhá látka sa rozotrela s etanolom a premiešavala sa počas 1 hodiny. Tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila, čím poskytla látku z názvu tohto príkladu (1,85 g) ako žltú tuhú látku.
MS: m/z(M-1)474.
Príklad 70
Kyselina 2-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 /7-indol-3-yl]-2-oxooctová
-95Indol pripravený v Príklade 69, krok 1, sa alkyloval s príslušným alkylbromidom a hydrolyzoval, ako je opísané v Príklade 69, kroky 2 a 3.
MS: m/z (M-1) 520.
Príklad 71
Kyselina 3-({2-[1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-3-yl]-2-oxoacetyl}-amino)benzoová
Krok 1
Do roztoku kyseliny z Príkladu 69, krok 3, (0,810 g) v THF (28 ml) sa pridal CDI. Reakčná zmes sa premiešavala 30 minút a potom sa pridal etyl-3aminobenzoát (0,330 g) a reakčná zmes sa premiešavala počas noci. Reakčná zmes sa rozpustila v etylacetáte a premyla sa vodou, vysušila (MgSOJ, prefiitrovala a skoncentrovala. Surový materiál sa rozotrel s etanolom a premiešaval sa počas 1 hodiny, odfiltroval a vysušil. Požadovaný produkt (0,76 g, 75 %) sa izoloval ako žltá tuhá látka.
Krok 2
Vyššie uvedený ester sa rozpustil v NaOH (2 mol/l):THF:MeOH (1:2:1) a premiešaval sa počas 4 hodín. Zmes sa okyslila s 6 mol/l HCI a extrahovala sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSOJ, prefiltrovali a skoncentrovali. Surová tuhá látka sa rozotrela so zmesou etanol/hexán, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu (0,48 g, 69 %) ako žltá tuhá látka.
Príklad 72
Kyselina 5-[(2-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-b is(trifluórmety l)benzy I j-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]izoftalová
Alkylovaný indol z Príkladu 70 sa kopuloval na príslušnú aminokyselinu a hydrolyzoval, ako je ilustrované v Príklade 71, kroky 1 a 2. MS: m/z (M-1) 683.
-96Príklad 73
Kyselina 3-[(2-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]benzoová
Alkylovaný indol z Príkladu 70 sa kopuloval na príslušnú aminokyselinu a hydrolyzoval, ako je ilustrované v Príklade 71, kroky 1 a 2. MS: m/z (M-1) 639.
Príklad 74
Kyselina 5-({2-[1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-3-yl]-2-oxoacetyl}amino)2-[(5-chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová
Alkylovaný indol z Príkladu 69 sa kopuloval na príslušnú aminokyselinu a hydrolyzoval, ako je ilustrované v Príklade 71, kroky 1 a 2.
Príklad 75
Kyselina 5-[(2-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-\ndol-3-y l}-2-oxoacetyl)amino]-2-[(5-chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová
Alkylovaný indol z Príkladu 70 sa kopuloval na príslušnú aminokyselinu a hydrolyzoval, ako je ilustrované v Príklade 71, kroky 1 a 2.
Príklad 76
2-[1-(4-Benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-3-yl]-/\/-[3-({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)fenyl]-2-oxoacetamid
Do kyseliny získanej v Príklade 71 (0,1 g) v CH2CI2 (10 ml) sa pridal THF (5 ml) na pomoc pri rozpúšťaní tejto látky. Pridal sa EDCI (0,045 g) a DMAP (0,02 g) a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Pridal sa ptoluénsulfónamid (0,04 g) a reakčná zmes sa premiešavala počas noci. Reakčná zmes sa rozpustila v etylacetáte a premyla sa vodou, vysušila (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Chromatografia (7% MeOH/CH2CI2) poskytla látku z názvu tohto
-97príkladu (0,045 g, 40 %) ako žltú tuhú látku. MS: m/z (M-1) 745.
Príklad 77
Kyselina 2-[5-bróm-1 -(cyklopropylmetyl)-l /7-indol-3-yl]octová
Do kyseliny 5-brómindol-3-octovej (890 mg, 3,5 mmol) v 1-metyl-2pyrolidinóne (12 ml) pri 0 °C sa pridal Pr2NEt (21 mmol) a brómmetylcyklopropán (10,5 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri 50 °C počas 19 hodín pred tým, ako sa rozdelila medzi dietyléter a ľadovú vodu. Po nastavení pH na hodnotu 3 sa vodná vrstva extrahovala dietyléterom. Organické vrstvy sa spojili, premyli sa NaH2PO4, vysušili sa nad MgSO4 a odparili sa do sucha. Čistenie na silikagélovej kolóne (30% EtOAc v hexáne) poskytlo 927 mg (86 % výťažok) produktu.
Príklad 78
Kyselina 2-[1-(cyklopropylmetyl)-5-(2-tienyl)-1H-indol-3-yl]octová
Uzavretá banka obsahujúca kyselinu 2-[5-bróm-1-(cyklopropylmetyl)-1ŕ/indol-3-yl]octovú [100 mg, 0,32 mmol), kyselinu 2-tiofénboritú (124 mg, 0,97 mmol), (C6)nPd (37 mg, 0,032 mmol), Na2CO3 (2,6 mmol) v zmesi benzén/EtOH/H2O (5/1/3, 4,5 ml) sa zahrievala pri 85 °C počas 19 hodín. Zmes sa vyliala na dietyléter a upravila sa na hodnotu pH 3 pred tým, ako sa extrahovala dietyléterom. Zmes sa premyla NaH2PO4, vysušila nad MgSO4 a odparila, čím sa poskytol surový produkt, ktorý sa čistil na silikagélovej kolóne (33% EtOAc v hexáne s 1% HCOOH), čím sa poskytlo 79 mg (78 % výťažok) produktu.
Príklad 79
Kyselina 2-{1 -(cyklopropylmetyl)-5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1 /7-indol-3-yl}octová
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu opísaného v Príklade 78 s výnimkou, že sa použila kyselina 3-(trifluórmetyl)fenylboritá.
-98Príklad 80
Kyselina 2-[5-( 1 -benzofurán-2-yl)-1 -benzyl-1 H-indol-3-yl]octová
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu opísaného v Príklade 78 s výnimkou, že boli použité kyselina 2-[5-bróm-1 -benzyl-1 A7-indol-3yljoctová a kyselina benzo[b]furán-2-boritá.
Príklad 81
Kyselina 2-(1 -benzyl-5-feny 1-1 H-indol-3-yl)octová
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu opísaného v Príklade 78 s výnimkou, že boli použité kyselina 2-[5-bróm-1-benzyl-1 H-indol-3-yl]octová a kyselina fenylboritá.
Príklad 82A
5-((E)-{1 -[3-(3-benzylfenoxy)propyl]-1 H-indol-3-yl}metylidén)-2,4-dioxo-1,3-tiazolán2,4-dión
Krok 1
Opakoval sa postup v Príklade 22 použitím 3-formylindolu (0,4 g, 2,8 mmol), hydridu sodného (0,102 g, 3,0 mmol) a jodidu (0,97 g, 2,8 mmol) v DMF (10 ml). Rýchla chromatografia (Hex/EtOAc, 1/1) poskytla 0,86 g (84 %) požadovaného medziproduktu.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 (0,8 g, 2,2 mmol) a 2,4-tiazolidíndión (0,25 g, 2,2 mmol) sa rozpustili v toluéne (5 ml). Pridali sa piperidín (0,064 ml, 0,6 mmol) a kyselina octová (0,012 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ponechala ochladnúť na laboratórnu teplotu, pridala sa voda a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, vysušila sa (MgSO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Rýchla
-99chromatografia (zmes hexán/etylacetát 3/2) poskytla látku z názvu tohoto odstavca (0,345 g (33 %) ako oranžovú tuhú látku.
Príklad 82 B
Kyselina 4-{[5-((E)-{1 -[3-(3-benzylfenoxy)propyl]-1 H-indol-3-yl}metylidén)-2,4-dioxo1.3- tiazolan-3-yl]metyl}benzoová
Opakoval sa postup v Príklade 22, kroky 1 a 2, čím sa poskytlo 0,14 g (47 % pre 2 kroky) látky z názvu tohto príkladu ako žltý prášok.
Príklad 82 C
Kyselina 2-[5-((E)-{1 -[3-(3-benzylfenoxy)propyl]-1 H-indol-3-yl}metylidén)-2,4dioxo1.3- tiazolan-3-yl]octová
Opakoval sa postup v Príklade 22, kroky 1 a 2, čím sa poskytlo 0,107 g (42 % pre 2 kroky) látky z názvu tohto príkladu ako žltý prášok.
Príklad 83
Kyselina 3-{1 -[3-(3-benzylfenoxy)propyl]-1 H-indol-3-yl}propánová
Opakoval sa postup v Príklade 22, krok 1, s výnimkou použitia 2 ekv. hydridu sodného a izolovalo sa 0,142 g (65 %) látky z názvu tohto príkladu ako biela olejovitá tuhá látka.
Príklad 84
Kyselina 3-{1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-propánová
Krok 1
Do roztoku aldehydu z Príkladu 114, krok 1 (1,0 g, 2,8 mmol) v toluéne (20 ml) sa pridal karbometoxyetylidén-trifenylfosforan (0,98 g, 2,9 mmol). Zmes sa zahrievala počas noci pod refluxom a potom sa skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil
-100 v CH2CI2 a pridal sa silikagél. Zmes sa skoncentrovala a výsledná tuhá látka sa čistila pomocou rýchlej chromatografie (zmes Hex/EtOAc, 3/1). Látka z príkladu 30 1,01 g (88 %) sa izolovala ako žltá tuhá látka.
Krok 2
Do roztoku vyššie uvedeného medziproduktu (0,1 g, 0,24 mmol) v THF (10 ml), sa pridala platina na aktívnom uhlí (5% Pt, 0,05 g, 50 % hmotnostných). Plynný vodík sa prebublával cez suspenziu počas 2 minút, Nádoba sa tesne uzavrela a reakčná zmes sa premiešavala počas noci pri laboratórnej teplote. Cez reakčnú zmes sa potom prebublával plynný argón počas 15 minút pred tým, ako sa zmes prefiltrovala cez vrstvu Celite. Vrstva sa premyla sa EtOAc a filtrát sa skoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (5 ml). Pridal sa vodný nasýtený roztok NaHCO3 (3 ml) a potom cyklopentánkarbonylchlorid (0,036 ml). Dvojfázová zmes sa premiešavala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a zriedila sa s CH2CI2. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa a skoncentrovala na bielu tuhú látku. Rekryštalizácia zo zmesi EtOAc/Hex poskytla 0,11 g (95 %) požadovaného medziproduktu ako bielu tuhú látku.
Krok 3
Hydrolýza vyššie uvedeného esteru s NaOH (1 mol/l, 2 ml) v THF (2 ml) a MeOH (2 ml) nasledovaná rekryštalizáciou z horúceho EtOAc poskytla 0,054 g (50 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku.
Príklad 85 /V-(1-benzhydryl-3-{3-[{metylsulfonyl)amino]-3-oxopropyl}-1H-indol-5-yl)cyklopentánkarboxamid
Do roztoku kyseliny z Príkladu 84, krok 3 (0,1 g, 0,22 mmol) v THF (5 ml) sa pridal metánsulfónamid (0,027 g, 0,28 mmol), EDCI (0,54 g, 0,28 mmol) a DMAP (0,012 g, 0,1 mmol). Zmes sa zahrievala pri 50 °C počas noci. Potom sa zriedila s EtOAc, premyla sa vodou a soľankou, vysušila sa a skoncentrovala. Rýchla
- 101 chromatografia (zmes Hex/EtOAc, 1/1) poskytla 0,1 g (87 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku.
Príklad 86 A
Kyselina (E)-3-{1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-2-propénová
Krok 1
Rovnaký postup ako v Príklade 84 krok 2 sa použil na prípravu požadovaného medziproduktu z nitroindolu (Príklad 114, krok 1).
Krok 2
Postupy v Príklade 84, krok 1 a 3 boli použité na prípravu látky z názvu tohto príkladu z vyššie uvedeného medziproduktu.
Príklad 86B /V-(1-benzhydryl-3-{(£)-3-[(metylsulfonyl)amino]-3-oxo-1-propenyl}-1H-indol-5-yl)cyklopentánkarboxamid
Kyselina z Príkladu 86A sa použila na prípravu látky z názvu tohto príkladu podľa postupu v Príklade 85.
Príklad 87A
Kyselina (E)-3-{1 -benzhydryl-5-nitro-1 /-/-indol-3-yl}-2-propénová
Ester z Príkladu 84, krok 1, sa saponifikoval podľa postupu v Príklade 84, krok 3 a rekryštalizácia z horúceho EtOAc poskytla 4,155 g (90 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku.
Príklad 87B /V-((E)-3-{1-benzhydryl-5-nitro-1/-/-indol-3-yl)-2-propenoyl)metánsulfónamid
-102Postup v Príklade 85 sa použil na prípravu látky z názvu tohto príkladu z produktu Príkladu 87A.
Príklad 88
Kyselina 4-[( 1 -benzhydryl-5-chlór-2-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]benzoová
Krok 1
Do ľadovo studeného (0 °C) roztoku kyseliny trifluóroctovej (1,7 ml, 15 mmol) a trietylsilánu (4,8 ml, 30 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridal roztok 5-chlór-2metylindolu (1,66 g, 10 mmol) a metyl-4-formylbenzoátu (1,8 g, 11 mmol) v CH2CI2 (50 ml) počas doby 5 minút. Výsledný homogénny roztok sa premiešaval pri 0 °C počas 1 hodiny a pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Po tomto čase sa pridal EtOAc (150 ml) a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (na pH = 8). Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala. Rýchla chromatografia (zmes Hex/EtOAc, 4/1) poskytla 1,98 g (63 %) požadovaného medziproduktu ako svetlo hnedú tuhú látku.
Krok 2
Hydrid sodný (0,2 g, 5 mmol) sa premyl so suchou zmesou hexánov (3x 10 ml) a potom sa suspendoval v DMF (6 ml) a ochladil na 0 °C. Po kvapkách sa pridal roztok vyššie uvedeného medziproduktu (1,57 g, 5 mmol) v DMF (4 ml) pri 0 °C a výsledná zmes sa premiešavala 30 minút, po tomto čase sa pridal difenylbrómmetán (1,24 g, 5 mmol). Zmes sa ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas ďalších 48 hodín. Pridal sa EtOAc (30 ml) nasledovaný vodným roztokom NaH2PO4 (10 ml). Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa a skoncentrovala. Rýchla chromatografia (zmes Hex/EtOAc, 7/1) poskytla 0,98 g (41 %) požadovaného medziproduktu ako slonovinovú penu.
Krok 3
Vyššie uvedený medziprodukt sa saponifikoval podľa postupu v Príklade
-10384, krok 3. Rýchla chromatografia (EtOAc) poskytla 0,3 g (89 %) látky z názvu tohto príkladu ako hnedú kryštalickú tuhú látku. MS: m/z (M-1) 464.
Príklad 89
Kyselina 4-{[1 -benzhydryl-5-({[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl}amino)-1 H-indol-3-yl]metyl}-3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 3, krok 2 (1 ekv.) (pozri schému 1) sa odvážil do banky spolu s 4-trilflórmetylbenzénsulfonylchloridom (1,2 ekv.) a potom sa premyli s dusíkom, rozpustili sa v dichlóretáne (0,15 M) a potom sa pridal pyridín (1,2 ekv.). Po tomto čase sa reakčná zmes nechala premiešavať počas noci a potom sa spracovala pridaním polymérne viazaného amínu (Parlow, J.J, Mischke, D. A., Woodard, S. S. J. Org. Chem. 1997, 62, 55908 - 5919) (1,6 g/1 mmol) a výsledná kaša sa premiešavala najmenej 15 minút a potom sa prefiltrovala a premyla dichlóretánom a dichlóretánový roztok sa vysušil a skoncentroval, čím poskytol 98 % požadovaného produktu s vysokou čistotou.
Krok 2
Surový materiál z kroku 1 sa rozpustil v zmesi THF/MeOH (2,5/1) a potom sa pridal roztok 4 mol/l NaOH (3 ekv.) a reakčná zmes sa premiešavala, kým sa nepozorovalo ukončenie hydrolýzy pomocou TLC. V tomto bode sa reakcia zastavila s dostatočným množstvom Amberlite IR 120 na to, aby sa roztok okyslil a potom sa živica odfiltrovala a premyla a požadovaným produkt sa získal v 94% výťažku pomocou vysušenia a skoncentrovania roztoku. MS: m/z (M-1) 669.
Príklad 90
Kyselina 4-{[5-({[2-[acetylamino)-4-metyl-1,3-tiazol-5-yl]sulfonyl}amino)-1 -benzhydryl-1/-/-indol-3-yl]metyl}-3-metoxybenzoová
-104 Krok 1
Podľa kroku 1 z Príkladu 89 použitím príslušného sulfonylchloridu sa získalo 76 % látky z názvu tohto príkladu po chromatografickom čistení.
Krok 2
Analogický postup ako krok 2 z Príkladu 89 poskytol 83 % požadovaného produktu. MS: m/z (M-1) 679.
Príklad 91
Kyselina 4-[(1 -benzhydryl-5-{[(4-chlór-3-nitrofenyl)sulfonyl]amino}-1 H-i ndol-3-y I)metyl]-3-metoxybenzoová kyselina
Krok 1
Podľa kroku 1 z Príkladu 89 použitím príslušného sulfonylchloridu sa poskytlo 100 % látky z názvu tohoto odseku.
Krok 2
Analogický postup ako krok 2 z Príkladu 89 poskytol 54 % požadovaného produktu po chromatografickom čistení. MS: m/z (M-1) 681.
Príklad 92
Kyselina 4-[{1 -benzhydryl-5-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}-1 H-indol-3-yl)metyl]-3metoxybenzoová
Krok 1
Podľa kroku 1 z Príkladu 89 použitím príslušného sulfonylchloridu sa poskytlo 49 % látky z názvu tohto príkladu po chromatografickom čistení.
Krok 2
Analogický postup ako krok 2 z Príkladu 89 poskytol 100 % požadovaného produktu. MS: m/z (M-1) 558.
-105Príklad 93
Kyselina 4-{[1 -benzhydryl-5-({[4-(trifluórmetoxy)fenyl]sulfonyl}amino}-1 H-indol-3-yI]metyl}-3-metoxybenzoová
Krok 1
Podľa kroku 1 z Príkladu 89 použitím príslušného sulfonylchloridu sa poskytlo 100 % látky z názvu tohto príkladu.
Krok 2
Analogický postup ako krok 2 z Príkladu 89 poskytol 100 % požadovaného produktu. MS: m/z (M-1) 685.
Príklad 94
Kyselina 4-[{1 -benzhydryl-5-{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1 H-indol-3-yl)metyl]-3metoxybenzoová
Krok 1
Podľa kroku 1 z Príkladu 89 použitím príslušného sulfonylchloridu sa poskytlo 56 % látky z názvu tohto príkladu po chromatografickom čistení.
Krok 2
Analogický postup ako krok 2 z Príkladu 89 poskytol 82 % požadovaného produktu. MS: m/z (M-1) 615.
Príklad 95
Kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[(5-chlór-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}1/-/-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Krok 1
Podľa kroku 1 z Príkladu 89 použitím príslušného sulfonylchloridu sa poskytlo 100 % látky z názvu tohto príkladu.
-106 Krok 2
Analogický postup ako krok 2 z Príkladu 89 poskytol 96 % požadovaného produktu. MS: m/z (M-1) 655.
Príklad 96
Kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)sulfonyl]amino}-1H-indol-3yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Krok 1
Podľa kroku 1 z Príkladu 89 použitím príslušného sulfonylchloridu sa poskytlo 100 % látky z názvu tohto príkladu.
Krok 2
Analogický postup ako krok 2 z Príkladu 89 poskytol 89 % požadovaného produktu. MS: m/z (M-1) 623.
Príklad 97
Cyklopentyl-/V-{3-[4-(aminokarbonyl)-2-metoxybenzyl]-1-benzhydryl-1H-indol-5-yl}karbamát
Látka z Príkladu 3 (1,0 ekv.) sa rozpustila v THF (0,15 M) a potom sa pridal karbonyldiimidizol (1,2 ekv.) a reakčná zmes sa premiešavala pod N2 počas troch hodín, v tomto čase sa pridal hydroxid amónny (3 ml/g) a reakčná zmes sa premiešavala počas noci, kým TLC analýza neukázala úplnosť reakcie. Do reakčnej zmesi sa pridala voda a etylacetát, vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala tri krát, spojené organické extrakty sa vysušili, skoncentrovali a chromatografovali, čím poskytli 64 % požadovaného primárneho amidu.
Príklad 98
Cyklopentyl-/V-{1 -benzhydryl-3-[2-metoxy-4-(1 H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)benzyl]-1 Hindol-5-yl}karbamát
-107 Krok 1
K látke z Príkladu 97 (1,0 ekv.) pod N2 sa pridal CH2CI2 (0,06 M) a potom (metoxykarbonylsulfamoyl)trietylamónium-hydroxid, vnútorná soľ (5,0 ekv.), po častiach počas 5 hodín a potom sa kaša premiešavala počas noci, po tomto čase TLC analýza indikovala, že reakcia sa skončila, reakčná zmes sa teda skoncentrovala a chromatografovala, čím poskytla 78 % požadovaného produktu.
Krok 2
K nitrilu (1,0 ekv.) izolovanému v kroku 1 sa pridal azid sodný (3 ekv.) a hydrochlorid trietylamínu (1,5 ekv.) a n-metyl-2-pryrolidinón (0,05 M) a potom sa reakčná zmes zahrievala pod refluxom v inertnej atmosfére počas 2,5 hodiny, keď sa vyliala do zmesi ľadu a vody, potom sa okyslila na pH 2 a produkt sa od filtroval a ďalej sa čistil pomocou preparatívnej chromatografie, čím sa poskytla požadovaná látka v 22 % výťažku. MS: m/z (M-1) 597.
Príklad 99
Kyselina 4-[({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-y IJkarbony I)amino]-3-tiofénkarboxylová
Krok 1
Do indolovej kyseliny (1,0 ekv.) sa pridal amín (1,2 ekv.) dimetylaminopyridín (10 mol %), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (1,5 ekv.) a potom DMF (0,3 M) a reakčná zmes sa premiešavala pod dusíkom počas 24 hodín pri 40 °C počas 24 hodín, po tomto čase sa vyliala do 1/2 nasýteného roztoku chloridu amónneho a etylacetátu a potom sa vrstvy oddelili a vodná vrstva sa extrahovala 3 krát, spojené organické vrstvy sa premyli vodou 2x, vysušili sa, skoncentrovali a chromatografovali, čím poskytli 38 % amidu.
Krok 2
Ester z predchádzajúceho kroku sa rozpustil v zmesi THF/MeOH (3:1) a potom sa pridal roztok 1 mol/l NaOH (3,0 ekv.) a reakčná zmes sa premiešavala,
-108 kým TLC analýza neukázala, že reakcia bola úplná. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala, zriedila sa vodou, okyslila sa na pH 2 koncentrovanou HCI, extrahovala sa etylacetátom 3x, spojené organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým skoncentrovali a čistili pomocou chromatografie, čím poskytli požadovanú kyselinu v 54 % výťažku.
Príklad 100
Kyselina 3-[({ 1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}karbonyl)aminojbenzoová
Krok 1
Kyselina (pozri schému 1) sa kopulovala s príslušným aminoesterom podľa postupu v Príklade 99, krok jedna, s výnimkou, že reakcia prebiehala pri laboratórnej teplote a postup poskytol 84 % požadovaného produktu izolovaného pomocou rekryštalizácie.
Krok 2
Nitroester z kroku jedna (1,0 ekv.) sa odvážil do banky spolu s 5% platinou na uhlíku (40 % hmotnostných) a nádoba sa uzavrela so šeptom a evakuovala. Premyla sa argónom 3x, potom sa pridal čerstvo destilovaný THF a reakčná zmes sa evakuovala 2x a po druhom odsatí sa k septu pripojila fľaša s vodíkom. Reakčná zmes sa nechala pod atmosférou vodíka počas 16 hodín, po tomto čase tlc analýza indikovala úplnú redukciu a reakčná zmes sa premyla argónom a potom sa prefiltrovala cez vrstvu Celíte a katalyzátor sa premyl dôkladne etylacetátom, filtrát sa vysušil a skoncentroval a čistil sa pomocou chromatografie, čím poskytol 71 % požadovaného amínu.
Krok 3
Amín (1,0 ekv.) sa rozpustil v dichlórmetáne (0,3 M) a potom sa pridalo ekvivalentné množstvo nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec sa zaviedol chlorid kyseliny. Dvojfázová reakčná zmes sa prudko premiešavala,
-109 kým TLC analýza neukázala, že reakcia bola úplná (všeobecne niekoľko hodín) a potom sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom a vodou, vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala tri krát s dichlórmetánom, spojené organické vrstvy sa vysušili, skoncentrovali a chromatografovali, čím poskytli požadovaný amid v 41 % výťažku.
Krok 4
Podľa kroku 2 v Príklade 99 sa ester hydrolyzoval na kyselinu a poskytol 71 % konečného produktu. MS: m/z (M-1) 556.
Príklad 101
Kyselina 3-[({ 1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-karbonyl)aminojpropánová
Krok 1
Do konečného produktu z Príkladu 114 (1,0 ekv.) v dichlórmetáne (0,1 M) sa pri 0 °C pridal oxalylchlorid (2,0 ekv.) a potom niekoľko kvapiek DMF. Reakčná zmes sa premiešavala niekoľko hodín pri laboratórnej teplote a skoncentrovala a azeotropovala sa 2x s toluénom. Umiestnila sa vo vysokom vákuu na 2 hodiny pred použitím v surovom stave v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Do chloridu kyseliny vytvoreného v kroku 1 sa pridal dichlórmetán (0,1 M) a potom sa pridal roztok metylesteru alanínu (1,05 ekv., voľná zásada) v dichlórmetáne (1,0 M) a potom sa pridal trietylamín (1,5 ekv.) a výsledná zmes sa premiešavala počas noci a spracovala sa pomocou pridania 1/2 nasýteného roztoku chloridu amónneho, vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala tri krát s dichlórmetánom, spojené organické vrstvy sa vysušili a skoncentrovali a čistili sa pomocou chromatografie, čím poskytli požadovaný amid.
-110Krok 3
Ester z kroku 2 sa hydrolyzoval za podmienok uvedených pre krok 2 Príkladu 99, čím sa poskytla požadovaná kyselina.
Príklad 102 /V-[1-Benzhydryl-3-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)-1/7-indol-5-yl]cyklopentán-karboxamid
Krok 1
Chlorid kyseliny (1,0 ekv.) syntetizovaný v kroku 1, Príkladu 101, sa odvážil do banky spolu s o-tolylsulfónamidom (1,5 ekv.), DMAP (0,1 ekv.) a rozpustil sa v dichlórmetáne (0,1 M) pod dusíkom a potom sa pridal trietylamín (1,5 ekv.) a výsledná zmes sa premiešavala počas 12 hodín a potom sa spracovala pomocou pridania 1/2 nasýteného roztoku chloridu amónneho, vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala tri krát s dichlórmetánom, spojené organické vrstvy sa vysušili a skoncentrovali a čistili sa pomocou chromatografie, čím sa poskytol požadovaný acylsulfónamid v 52 % výťažku.
Príklad 103
Kyselina 3-[(2-{1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]propánová
Krok 1
Podľa všeobecného postupu v kroku 1 v Príklade 101, použitím produktu z Príkladu 115 a príslušného aminoesteru sa poskytol požadovaný produkt v 100 % výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval, za podmienok uvedených pre krok 2 v Príklade 99; čím sa poskytla požadovaná kyselina. MS: m/z (M-1) 536.
-111 Príklad 104
Kyselina 3-[(2-{ 1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]benzoová
Krok 1
Podľa všeobecného postupu v kroku 1 v Príklade 99, použitím produktu z Príkladu 115 a príslušného aminoesteru sa poskytol požadovaný produkt v 100 % výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok uvedených pre krok 2 v Príklade 99, čím sa poskytla požadovaná kyselina. MS: m/z (M-1) 584.
Príklad 105
Kyselina 3-({2-[1 -(4-benzylbenzyl)-5-[benzyloxy)-1 H-indol-3-yl]acetyl}amino)benzoová
Krok 1
V sušiarni vysušená banka sa naplnila s kyselinou 5-benzyloxy-indol-3octovou (1 ekv.) (pozri schému 1) a bezvodým DMF (0,18 M) pod dusíkom. Reakčná zmesi sa potom ochladila na 0 °C a do nej sa pridal NaH (2,2 ekv, disperzia 60% v minerálnom oleji), premiešavala sa pri 25 °C počas 1 hodiny, nasledovalo pridanie roztoku príslušného benzylbromidu (2,2 ekv, 40 % čistota) (pozri schému 1, kroky 5, 6) v bezvodom DMF, zmes sa premiešavala počas noci. Spracovala sa so zmesou etylacetát/voda, nasledovalo chromatografické čistenie, čím sa poskytol požadovaný produkt v 66 % výťažku.
Krok 2
Indolový derivát z kroku 1 (1 ekv.) (pozri schému 1) sa rozpustil v zmesi THF/MeOH/H2O (3:1:1, 0,94 M) a pridal sa LiOH.H2O (1,2 ekv.), zmes sa premiešavala pri 25 °C, počas noci. Spracovala sa zmesou etylacetát/voda,
- 112nasledovalo chromatografické čistenie, čím sa poskytol požadovaný produkt v 74 % výťažku.
Krok 3
Do kyseliny z kroku 2 (1 ekv.) (pozri schému 1) sa pridal metyl-3aminobenzoát (1,05 ekv.), EDCI (1,37 ekv.) a DMAP (0,2 ekv.), nasledoval bezvodý DMF (0,086 M), zmes sa premiešavala pri 25 °C počas noci. Spracovala sa zmesou etylacetát/1 mol/l HCI, nasledovalo chromatografické čistenie, čím sa poskytol požadovaný produkt v 80 % výťažku.
Krok 4
Rozpustený ester (1 ekv.) z kroku 3 (pozri schému 1) v zmesi THF/MeOH/H2O (3:1:1, 0,04 M) a do tejto zmesi sa pridal LiOH.HzO (1,2 ekv.), zmes sa premiešavala pri 25 °C počas noci. Spracovala sa zmesou etylacetát/1 mol/l HCI, nasledovalo rozotretie so zmesou CH2Cl2/hexán (1:1) počas 0,5 hodiny a potom rekryštalizácia z CH2CI2, čím sa poskytol produkt z názvu tohto príkladu v 97 % výťažku. MS: m/z (M-1) 579.
Príklad 106
Kyselina 3-[(2-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-i ndol-3-y l}-acety I)aminojbenzoová
Krok 1
Podľa postupu v kroku 1 Príkladu 105, schéma 1 a použitím príslušného benzylbromidu sa poskytol požadovaný produkt v 54 % výťažku po chromatografickom čistení.
Krok 2
Podľa postupu v kroku 2 Príkladu 105, schéma 1, a použitím príslušného indolového derivátu sa poskytol požadovaný produkt v 67 % výťažku po chromatografickom čistení.
-113 Krok 3
Podľa postupu v kroku 3 Príkladu 105, schéma 1, a použitím príslušného indolového derivátu sa poskytol požadovaný produkt v 75 % výťažku po chromatografickom čistení.
Krok 4
Podľa postupu v kroku 4 Príkladu 105, schéma 1, a použitím príslušného indolu sa poskytol požadovaný produkt v 63 % výťažku po chromatografickom čistení. MS: m/z (M-1) 625.
Príklad 107
Kyselina 5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-2-metyl-1 H-indol-3-karboxylová
Krok 1
5-Hydroxy-2-metylindol-3-karboxylát (1 ekv.) sa spojil s benzylbromidom (1,3 ekv.) a K2CO3 (325 mesh, 1,3 ekv.) v CH3CN (0,1 M). Výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo benzylbromidu (0,2 ekv.) a zahrievanie pokračovalo počas 2 hodín. Reakčná zmes sa spracovala pomocou pridania vody a extrahovala sa s CH2CI2. Organické extrakty sa premyli vodou, vysušili sa a skoncentrovali. Rýchla chromatografia poskytla požadovaný benzyléter (63 % výťažok), ako aj zodpovedajúci N,O-bisbenzylderivát (22 % výťažok).
Krok 2
Ľadovo ochladený roztok benzyléteru z kroku 1 (1 ekv.) v suchom DMF (0,25 M) sa opracoval s NaH (60% v minerálnom olej, 1,1 ekv.). Po jednej hodine sa pridal 2,4-bis-trifluórmetyl-benzylbromid (1,1 ekv.) a výsledná zmes sa premiešavala pri 25 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua, zvyšok sa rozpustil v EtOAc, premyl vodou, vysušil a skoncentroval. Požadovaný produkt sa získal v 77 % výťažku po rekryštalizácii zo zmesi: hexán/CHCI3,
-114 Krok3
Produkt z kroku 2 (1 ekv.) v zmesi THF/MeOH (3/1) sa zahrieval pod refluxom s roztokom 1 mol/l NaOH (12 ekv.). Po 48 hodinách reakcie sa reakcia zastavila s AcOH a rozpúšťadlo sa odparilo. Výsledný produkt sa rekryštalizoval, čím sa poskytol surový materiál v 72 % výťažku. Ďalšie čistenie pomocou rýchlej chromatografie, nasledované rekryštalizáciou poskytlo čistú látka z názvu tohoto príkladu. MS: m/z (M-1) 505.
Príklad 108
Kyselina 5-[({5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-2-metyl-1 H-indol-3-yl}karbonyl)amino]izoftalová
Krok 1
Kyselina pripravená v kroku 3 (1 ekv.) Príkladu 108 reagovala s EDCI (2 ekv.) a dimetyl-5-aminoftalátom (5 ekv.) v THF (0,02 M) v prítomnosti DMAP (2 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 48 hodín. Spracovala sa v zmesi EtOAc/voda, nasledovala rýchla chromatografia, čím sa vyrobil požadovaný amid v 32 % výťažku.
Krok 2
Materiál z kroku 1 (1 ekv.) sa hydrolyzoval, pôsobením LiOH.H2O (2,2 ekv.) v zmesi THF/MeOH/voda (3/1/1, 0,07 M). Po premiešavaní pri 25 °C počas noci sa reakcia zastavila s AcOH a rozpúšťadlo sa odparilo. Spracovanie v zmesi EtOAc/voda a rozotretie v zmesi hexán/CH2CI2 poskytlo látku z názvu tohto príkladu v 82 % výťažku. MS: m/z (M-1) 669.
Príklad 109
Kyselina 5-(benzyloxy)-2-metyl-1 -(2-naftylmetyl)-1 H-indol-3-karboxylová
Krok 1
Analogický postup ako krok 2 v Príklade 108 použitím hlavného produktu z
-115kroku 1 uvedeného vyššie a príslušného bromidu poskytol požadovaný Nsubstitutovaný indol v 71 % výťažku po rekryštalizácii.
Krok 2
Ester z kroku 2 uvedeného vyššie (1 ekv.) v zmesi THF/MeOH (3/1) sa zahrieval pod refluxom s roztokom 4 mol/l KOH (2 ekv.). Po 5 dňoch sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi 1 mol/l HCI a CHCI3, Organický extrakt sa premyl, vysušil sa a skoncentroval. Látka z názvu tohto príkladu sa získala v 92 % výťažku po chromatografickom čistení a kryštalizácii. MS: m/z (M-1) 420.
Príklad 110
Kyselina 5-({[5-(benzyloxy)-2-metyl-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-3-yl]karbonyl}amino)izoftalová
Krok 1
Kyselina v Príklade 109 sa konvertovala na zodpovedajúci amid podľa analogického postupu ako krok 1 Príkladu 108. Produkt bol kontaminovaný s anilínovým východiskovým materiálom, ktorý sa dal len čiastočne odstrániť pomocou chromatografie.
Krok 2
Hydrolýza surového materiál podľa kroku 2 v Príklade 108 poskytla látku z názvu tohto príkladu po chromatografickom čistení (4 % výťažok v Príklade 109).
Príklad 111
Kyselina 1 -benzyl-5-(benzyloxy)-2-metyl-1 H-indol-3-karboxylová
Krok 1
Minoritný produkt kroku 1 (1 ekv.) Príkladu 107 sa rozpustil v THF (0,1 M), KOH (2 ekv.) a pridal sa 18-crown-6 (2 ekv.) a výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 dňa. Spracovala sa ako v kroku 2 Príkladu 108, čím poskytla
-116 látku z názvu tohto príkladu v 32 % výťažku. MS: m/z (M-1) 370.
Príklad 112
Kyselina 3-[(2-{5-(benzyloxy)-1 -(4-chlórbenzyl)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-indol3-yl}-2-oxoacetyl)amino]benzoová
Krok 1
Východiskový etyl-5-benzyloxyindol-2-karboxylát (Schéma 21, krok 1) sa opracoval s LAH (1,3 ekv.) v THF (0,27 M) pri 0 °C pod dusíkom počas 1 hodiny. Spracoval sa zmesou NaOH a vody, po čom nasledovalo skoncentrovanie, čím sa poskytol surový produkt (100 %).
Krok 2
Surový alkohol z kroku 1 sa rozpustil v DMF (0,38 M) a opracoval s tercbutyldimetylsilylchloridom (1,16 ekv.) a imidazolom (1,26 ekv.) pri 25 °C počas 1 dňa. Spracovanie a chromatografické čistenie poskytli čistý produkt (93 %).
Krok 3
Silyléter z kroku 2 sa rozpustil v dichlórmetáne (0,26 M), a opracoval s BOC anhydridom (1,24 ekv.), trietylamínom (1,53 ekv.) a DMAP (0,21 ekv.) pri 25 °C počas 3 dní. Prepracovanie a chromatografické čistenie poskytli čistý produkt (99 %)
Krok 4
A/-BOC silyléter z kroku 3 sa opracoval s o zmesou kyselina octová/ voda/THF (3:1:1) (0,04 M) pri 25 °C počas 1 dňa. Spracovanie a chromatografické čistenie poskytli čistý produkt (100 %).
Kroky 5
Alkohol z kroku 4 sa rozpustil v dichlórmetáne (0,2 M) a pod dusíkom pri -40 °C sa opracoval s trietylamínom (1,33 ekv.) a chloridom kyseliny metyl-117sulfónovej (1,23 ekv.) počas 1 hodiny. V oddelenej suchej banke sa odvážil naftalén-2-tiol (1,31 ekv.) a pridal sa THF (1 M), nasledoval hexametyldisilazid lítny (1 mol/l v THF, 1 ekv.) a táto zmesi sa premiešavala pri 25 °C počas 30 minút. Výsledný roztok sa potom pridal po kvapkách, počas 30 minút, do vyššie uvedeného roztoku metylsulfónanu pri -0 °C. Reakčná zmes sa nechala zahriať sa na 25 °C a premiešavala sa počas 4,5 hodiny. Spracovanie a chromatografické čistenie poskytli BOC tioéter.
Krok 6
Čistený BOC tioéter z kroku 5 sa zahrieval pod dusíkom pri 160 až 174 °C počas 1,25 hodiny, a rekryštalizoval sa z etylacetátu a hexánov, čím sa poskytol voľný indol-tioéter v 64 % výťažku.
Krok 7
Indol-tioéter z kroku 6 sa rozpustil v DMF (0,2 M) a opracoval s hydridom sodným (1,1 ekv.) pri 25 °C počas 45 minút. Pridali sa 4-chlórbenzylchlorid (1,3 ekv.) a Kl (kat.) a zmes sa premiešavala pri 25 °C počas 3 dní. Prepracovanie (etylacetát/voda) a rozotretie (etylacetát/hexány) poskytli čistý produkt (52 %).
Krok 8
Roztok EtMgBr v éteri (3 mol/l, 2,17 ekv.) sa ochladil na -70 °C. Pridal sa produkt kroku 7 v schéme 21 (1 ekv.) v éteri (0,55 M) a reakčná zmes sa premiešavala pri -70 °C počas 2 hodín. Po pridaní metyloxalylchloridu (3 ekv.) v éteri (1,5 M) sa reakčná zmes premiešavala pri -40 °C počas 2 hodín, nechala sa zahriať na 25 °C. Reakcia sa zastavila s hydrogénuhličitanom sodným. Prepracovanie v zmesi EtOAc/voda a kryštalizácia zo zmesi: hexán/EtOAc poskytli požadovaný ketón.
Krok 9
Ester z kroku 8 sa hydrolyzoval použitím všeobecného spôsobu z kroku 2 Príkladu 108, čím sa poskytla požadovaná alfa-ketokyselina.
-118Krok 10
Indol-tioéter z kroku 9 sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (0,05 M) a opracoval sa s oxalylchloridom (2,05 ekv.) pri 0 °C počas 1 hodiny. V oddelenej suchej banke sa odvážili kyselina 3-aminobenzoová (10 ekv.) a trietylamín (15 ekv.) v dichlórmetáne (0,5 M). Výsledný roztok sa potom pridal po kvapkách pri 0 °C a zmes sa ponechala zahriať sa na 25 °C počas noci. Prepracovanie (dichlórmetán/vodný roztok HCI) a opakované čistenie pomocou chromatografie poskytli čistý produkt z názvu tohoto príkladu.
Krok 11
Produkt z kroku 9 sa hydrolyzoval použitím postupu z kroku 2 Príkladu 108, čím sa poskytla požadovaná látka v 28 % výťažku. MS: m/z (M-1) 709.
Príklad 113
Kyselina 3-[(2-{5-(benzyloxy)-1 -metyl-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-i ndo l-3-y l}-2oxoacetyl)amino]benzoová
Krok 1
Podľa kroku 4 vyššie uvedeného postupu použitím metyljodidu, po čom nasledovalo rozotretie (etylacetát/hexány) sa poskytol čistý produkt (72 %).
Krok 2
Analogický postup ako krok 5 až krok 11 uvedené vyššie poskytol 58 % látky z názvu tohto príkladu. MS: m/z (M-1) 599.
Príklad 114
Kyselina 1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonylamino]-1 /7-indol-3-karboxylová
Krok 1
5-Nitroindol sa alkyloval ako v Príklade 3 kroku 1 s príslušným bromidom, čím sa poskytol požadovaný /V-alkylovaný produkt.
-119 Krok 2
Indol z kroku 1 (1,0 ekv.) sa rozpustil v DMF (0,4 M) a opracoval sa s oxychloridomfosforitým (6,9 ekv.) pri laboratórnej teplote a potom sa zmes premiešavala počas 1 dňa pri 80 °C, potom sa reakčná zmes vyliala na ľad a rozotrela so zmesou etylacetát/hexány, nasledovalo spracovanie sa zmesou hydrogénuhličitan sodný/chlorform, čím sa poskytol C3 formylovaný produkt.
Krok 3
Nitroindol z kroku 2 sa redukoval podľa postupu v Príklade 100, krok 2, čím sa poskytol aminoaldehyd.
Krok 4
Indol z kroku 3 sa acyloval podľa postupu z Príkladu 100, krok 3.
Krok 5
Indol z kroku 4 (1,0 ekv.), 2-metyl-2-butén (45 ekv.), dihydrogenfosforečnan sodný (11,6 ekv.) sa rozpustili v terc-BuOH (0,2 M), vode (0,2 M) a potom sa pridal chlórnan sodný (11,6 ekv.) a reakčná zmes sa zahrievala na 65 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila vodou, extrahovala sa 3 krát etylacetátom, vysušila sa a skoncentrovala a potom sa čistila pomocou chromatografie, čím poskytla látku z názvu tohto príkladu.
Príklad 115
Kyselina 2-{1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonylamino]-1 /-/-indol-3-yl}-2-oxooctová
Krok 1
Podľa postupu Príkladu 69 sa 5-nitroindol acyloval v 3-polohe s etylmagnéziumbromidom a etyloxalylchloridom.
Krok 2
Vyššie uvedený medziprodukt sa prepracoval na konečný produkt podľa
-120 krokov 2 až 5 z Príkladu 114, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu.
Príklad 116
Tabuľka I uvádza údaje pre látky opísané vo vyššie uvedených príkladoch pre skúšku cPLA2 inhibície (je opísaná nižšie). V stĺpcoch údajov v Tabuľkách I a II sú výsledky skúšky uvedené ako percento inhibície pri konkrétnej koncentrácii.
Kumarínová skúška
7-hydroxykumarinyl-6-heptenoát sa použil ako monomérny substrát pre cPLA2, ako bolo uvedené skôr (Huang, Z. a spol., 1994, Analytical Biochemistry 222, 110 - 115). Inhibítory sa zmiešali s 200 μΙ testovacieho pufra (80 mmol/l Heped, pH 7,5, 1 mmol/l EDTA) obsahujúceho 60 pmol/l 7-hydroxykumarinyl-6heptenoátu. Reakcia sa iniciovala pomocou pridania 4 pg cPLA2 v 50 μΙ, testovacieho pufra. Hydrolýza 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátového esteru sa monitorovala vo fluorimetri pomocou excitovania pri 360 nm a monitorovania emisie pri 460 nm. Aktivita enzýmu je úmerná vzrastu emisie pri 460 nm za minútu. V prítomnosti cPLA2 inhibítora je vzrast rýchlosti menší.
Tabuľka I
Príklad Percento inhibície @ Koncentrácia (μιτιοΙ/Ι)
1 7 50
18 100
50 170
2 50 25
50 32
3 50 5
51 6,25
50 6,4
41 10
-121 -
50 17,5
50 19
37 20
38 20
43 20
44 20
50 20
50 20
50 22
50 23
50 23,5
50 24
39 100
50 5
51 6,25
4 50 5
50 11
50 5
50 11
5 41 100
50 120
6 11 100
50 120
7 11 50
50 235
8 50 65
44 100
9 50 13
50 19
- 122-
10 50 20
50 20
50 30
50 33,5
50 40
50 45
11 42 10
50 12
52 12,5
36 20
50 27,5
50 30
50 30
50 37
12 50 0,35
50 0,35
50 0,38
50 0,38
50 0,38
50 0,39
50 0,4
50 0,4
50 0,4
50 0,44
50 0,45
64 0,5
86 1,25
13 50 0,39
50 0,4
-123-
50 0,48
50 0,55
50 0,6
50 0,65
50 0,65
50 0,7
50 0,75
50 0,95
73 2,5
81 6,25
14 50 0,7
50 0,95
50 0,95
15 50 0,65
50 0,65
50 0,72
50 0,76
50 0,85
90 6,25
16 50 0,125
61 0,125
71 0,125
50 0,14
50 0,14
50 0,14
50 0,17
50 0,17
69 0,25
98 6,25
-124-
17 50 0,7
50 0,8
50 0,85
50 0,98
18 50 1,2
50 1,3
50 1,9
50 2
50 2
50 2
19 50 2,2
50 4,2
50 5,8
52 6,25
50 7,8
50 9
50 11
50 12
20 50 25
50 32
21 50 20
50 20
22 50 38
50 40
23 50 10
58 20
24 42 100
50 100
25 50 13
-125-
50 17
26 50 2,4
50 2,5
27 50 6
50 6,4
28 50 4,2
50 4,4
29 50 2,5
50 3,4
87 6
30 50 8
46 20
50 21
50 24
31 50 11
50 18
32 50 4
50 4,4
33 50 4,4
50 4,9
34 50 2
57 2,5
35 23 10
42 20
50 41
36 50 0,22
60 0,25
50 0,32
50 0,45
-126-
37 50 0,4
50 0,5
50 0,55
50 0,65
38 50 0,3
50 0,45
50 0,57
50 0,59
50 0,6
50 0,6
50 0,6
50 0,6
50 0,6
50 0,64
50 0,7
50 0,7
50 0,85
50 0,85
50 1
50 1
39 50 0,39
50 0,7
50 0,73
50 0,75
50 0,75
50 0,8
50 0,9
50 0,9
50 1
-127-
50 1
50 1,2
50 1,3
50 1,6
40 50 2,5
55 2,5
50 3
50 3,6
41 50 2,5
50 3,8
50 4,3
50 5
42 50 2,2
50 3
50 3,8
43 50 12
50 14
44 50 1,65
50 1,7
50 1,75
50 1,9
50 2,1
71 2,5
97 6,25
45 50 1,75
50 1,8
50 1,9
50 2
50 2,1
-128-
74 2,5
46 50 2,2
67 2,5
50 2,7
50 3,5
50 4,5
49 50 1,5
50 1,8
50 2,3
50 50 0,8
50 0,8
50 0,85
50 1,05
81 2,5
51 50 0,6
50 0,8
50 0,9
52 50 19
50 19
50 20
53 50 11
50 15,5
54 50 2,8
50 3,9
55 50 1,35
50 1,35
56 50 0,98
50 1,2
57 50 1,05
-129-
50 1,38
50 1.4
60 50 12,5
61 50 10
54 12,5
62 50 7
86 12,5
63 70 2,5
50 7
64 50 32
50 37
65 47 50
50 72
50 80
66 50 70
15 200
19 200
67 8 100
31 400
68 9 100
18 400
69 50 12,5
70 39 50
40 50
71 69 6
50 1,5
50 3,5
50 3,8
72 50 12,5
-130-
76 50 4
77 50 160
50 180
78 50 80
50 110
79 50 60
50 65
80 50 48
60 50
81 50 70
46 100
82Α 50 46
50 50
82Β 61 6,25
50 6,5
82C 50 8
50 10
83 50 48
50 70
84 22 100
50 265
50 350
85 31 100
50 200
86Α 50 60
50 70
50 82
50 118
86Β
-131 -
87Α 33 50
50 95
87Β 50 38
50 38
50 42,5
88 50 1,25
53 1,25
50 1,32
89 50 4,4
50 4,8
90 50 10,2
50 10,5
91 50 3,8
50 4,25
92 50 11
50 12,5
50 14,2
93 50 4,2
50 4,9
94 50 7
50 7,5
95 50 11,5
50 13
96 50 8
50 10,5
97 50 50
50 80
50 94
98 50 4,8
- 132-
66 6,25
50 8.7
99 13 30
38 100
50 100
50 100
100 50 24
50 30
50 80
101 6 100
49 400
102 31 20
50 48
103 50 100
50 104
104 50 22
50 24
105 50 2,4
50 7
74 10
106 50 7
50 12
107 50 80
50 71
43 50
50 37
50 37
108 67 6,25
15 20
-133-
50 48
46 50
46 50
109 28 50
25 50
110 50 47
50 46
111 16 50
15 50
112 53 2,5
113 50 7,5
50 8
114 45 100
50 152
50 170
115 89 50
20 100
50 250
117 50 1,6
118 50 0,6
119 50 2,5
120 50 1
121 20 1,6
122 64 1,25
123 50 1,2
124 50 1,3
125 50 0,8
126 50 5,5
127 50 1,1
-134 -
128 50 0,9
129 50 1
130 50 2
131 50 0,6
132 50 0,4
133 50 0,3
134 50 0,8
135 50 0,7
136 50 0,4
137 50 0,8
138 50 0,4
Látky podľa tohto vynálezu sa tiež testovali z hľadiska in vivo aktivity pomocou testu edému potkanej labky podľa postupu opísaného nižšie. Výsledky sú uvedené v Tabuľke II.
Test edému labky potkana vyvolaného karagénanom
Jednotlivé látky sa suspendovali v 0,3 ml absolútneho etanolu, 0,1 ml
Tween-80 a 2,0 ml Dulbecco-vého PBS (bez vápnika alebo horčíka). Do tejto zmesi sa pridalo 0,1 ml roztoku 1 mol/l NaOH. Keď bolo rozpúšťanie ukončené, pridali sa ďalšie množstvá PBS tak, aby sa upravila koncentrácia na 1 mg/ml. Všetky látky zostali v roztoku. Látky sa podávali i.v. v objeme 5 ml/kg samcom potkanov Sprague Dawley v rovnakom čase, keď sa vyvolal edém pomocou injekcie 0,05 ml roztoku 1% karagénanu Type IV do zadnej labky. Objem labky sa meral pred dávkovaním látky a 3 hodiny po dávkovaní karagénanu.
-135Tabuľka II
Príklad Spôsob podávania Dávka (mg/kg) Percento inhibície
1 IV 5 2,51
IV 5 16,61
2 IV 5 15,87
3 IV 5 10,38
PO 5 21,5
IV 5 22,84
IV 5 14,86
PO 20 19,56
IV 5 10,38
4 IV 5 24,13
IV 5 4,95
5 IV 5 8.88
IV 5 24,28
IV 5 0,09
7 IV 5 -0,65
8 IV 5 -5,7
9 IV 5 4,46
10 IV 5 25,32
11 IV 5 13,98
12 PO 2 0,19
PO 10 -0,38
13 PO 2 25,99
PO 10 23,63
14 PO 2 11,53
PO 10 8.14
-136-
15 PO 2 7,05
PO 10 6,58
16 PO 2 3,8
PO 10 14,96
17 PO 2 19,29
PO 10 34,52
19 IV 5 21,17
IV 5 13,32
IV 5 -0,09
21 IV 5 16,18
IV 5 19,01
IV 5 8,66
22 IV 5 9,22
IV 5 4,14
23 IV 5 15,71
IV 5 14,45
IV 5 2,12
24 IV 5 8,33
IV 5 16,28
IV 5 11,3
25 IV 5 2,73
IV 5 8,66
IV 5 16,02
26 IV 5 25,31
27 IV 5 6,48
28 IV 5 0,29
30 IV 5 13,89
PO 2 -0,11
PO 10 13,25
-137-
37 PO 2 -7,94
PO 10 3,36
38 PO 2 15,44
PO 10 26,32
39 PO 2 1,98
PO 10 -7,16
40 IV 5 8,21
41 IV 5 10,1
42 IV 5 7,22
44 IV 5 11,9
45 IV 5 10,19
46 IV 5 4,58
49 IV 5 18,02
50 PO 2 5,44
PO 10 12,34
51 PO 2 3,23
PO 10 15,37
52 PO 2 -6,75
PO 10 3,33
53 PO 2 -1,81
PO 10 11,35
54 PO 2 2,47
PO 10 14,29
55 PO 2 7,02
PO 10 21,51
56 PO 2 4,22
PO 10 9,34
57 PO 2 10,44
PO 10 20,68
-138-
58 PO 2 13,85
PO 10 9,96
59 IV 5 2,9
61 IV 5 18.33
63 IV 5 19.59
65 IV 5 2,84
66 IV 5 25,34
67 IV 5 10,78
68 IV 5 -4,3
76 IV 5 14,84
80 IV 5 10,18
82Β IV 5 4,94
84 IV 5 6,15
85 IV 5 7,13
86Α IV 5 7,4
87Α PO 2 12,89
PO 10 25,44
87Β PO 3 17,92
PO 10 31.4
89 PO 2 14,34
PO 10 16,38
90 PO 2 -0,18
PO 10 2,7
91 PO 2 13,5
PO 10 14,67
92 PO 2 27,36
PO 10 21,34
93 PO 2 -3,02
PO 10 9,91
-139-
94 PO 3 3,13
PO 10 4,46
PO 2 19,04
PO 10 27,45
95 PO 2 14,86
PO 14 23,19
96 PO 2 29,42
PO 10 21,99
97 IV 5 21,31
98 IV 5 18,39
99 PO 10 22,77
PO 2 24,51
100 PO 2 6,14
PO 10 20,7
101 PO 10 12,45
PO 2 11,17
102 PO 2 2.56
PO 10 8.48
103 PO 10 17,31
PO 2 16,5
104 PO 2 14,49
PO 10 6,01
105 IV 5 1,51
114 PO 2 12,15
PO 10 22,19
115 PO 2 1,24
PO 10 18,46
- 140 Príklad 117
Kyselina 2-{4-[(1 -benzhydryl-6-chlór-1 H-indol-3-yl)metyl]-2,6-dimetylfenoxy}-octová
Krok 1
Do 1-benzhydryl-6-chlór-1H-indolu (1,0 ekv.) a metyl-2-(4-formyl-2,6dimetylfenoxy)acetátu (0,6 ekv.) v CH2CI2 (0,1 M) pri 0 °C sa pridal čistý trietysilán (3 ekv.), nasledovala kyselina trifluóroctová (3 ekv.). Po 10 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a premiešavala sa, kým sa počiatočné tvorená škvrna na TLC nezmenila na novú škvrnu. Reakcia sa potom zastavila pomocou pridania nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa zriedila s CH2CI2 a premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou, vysušila sa nad síranom horečnatým a čistila pomocou kolónovej chromatografie, čím sa poskytlo 89 % požadovaného produktu.
Krok 2
Výsledný ester sa hydrolyzoval ako v Príklade 1 krok 5, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu po rozotretí a/alebo kolónovej chromatografii. m/z (M-1) 508,3.
Príklad 118
Kyselina 2-{4-[(1 -benzhydryl-6-chlór-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxyfenoxy}octová
Krok 1
Táto látka sa pripravila z 1-benzhydryl-6-chlór-1H-indolu a metyl-2(4-formyl3-metoxyfenoxy)acetátu podľa postupu v Príklade 117 kroku 1.
Krok 2
Esterový medziprodukt sa hydrolyzoval, podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla kyselina z názvu tohoto príkladu.
-141 Príklad 119
Kyselina 2-{4-[(1 -benzhydryl-6-chlór-1 H-indol-3-yl)metyl]fenoxy}octová
Krok 1
Táto látka sa pripravila z 1-benzhydryl-6-chlór-1H-indolu a metyl-2-(4formylfenoxy)acetátu podľa postupu v Príklade 117 kroku 1.
Krok 2
Esterový medziprodukt sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla kyselina z názvu tohto príkladu.
Príklad 120
Kyselina 2-{4-[(1 -benzhydryl-6-chlór-1 /-/-indol-3-yl)metyl]-3-chlórfenoxy}octová
Krok 1
Táto látka sa pripravila z 1-benzhydryl-6-chlór-1 Η-indolu a metyl-2-(3-chlór4-formylfenoxy)acetátu podľa postupu v Príklade 117 v kroku 1 v 70 % výťažku.
Krok 2
Esterový medziprodukt sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla kyselina z názvu tohto príkladu.
Príklad 121
Kyselina 2-{4-[{1 -benzhydryl-6-chlór-1 /-/-indol-3-yl)metyl]-2-metoxyfenoxy}octová
Krok 1
Táto látka sa pripravila z 1-benzhydryl-5-chlór-1H-indolu a metyl-2-(4formyl-2-metoxyfenoxy)acetátu podľa postupu v Príklade 117 kroku 1 v 71 % výťažku.
-142Krok2
Esterový medziprodukt sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príklad 117, čím sa poskytla kyselina z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 510,2.
Príklad 122
Kyselina (E)-4-{4-[(1 -benzhydryl-6-chlór-1 H-indol-3-yl)metyl]fenoxy}-2-buténová
Krok 1
Táto látka sa pripravila z 1-benzhydryl-6-chlór-1/-/-indolu a (E)-4-{4-formylfenoxy)-2-butenoátu podľa postupu v Príklade 117 v kroku 1 v 91 % výťažku.
Krok 2
Esterový medziprodukt sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príklad 117, čím sa poskytla kyselina z názvu tohoto príkladu, m/z (M-1) 506,3.
Príklad 123
Kyselina 4-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]anilino}-4-oxobutánová
Krok 1
Táto medziproduktová látka sa pripravila z 1-benzhydryl-6-chlór-1/-/-indolu a 4-nitrobenzaldehydu podľa postupu v Príklade 117 krok 1 v 42 % výťažku.
Krok 2
1-Benzhydryl-6-chlór-3-(4-nitrobenzyl)-1H-indol sa redukoval pomocou rozpustenia v THF (0,1 M), podrobenia 1 atmosfére plynného vodíka v prítomnosti 10 % hmotnostných katalyzátora platiny na uhlíku (25 % hmotnostných). Keď bol všetok východiskový materiál konvertovaný na novú škvrnu na TLC analýze, reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala, čím sa poskytol požadovaný medziprodukt v takmer kvantitatívnom výťažku.
-143Krok3
Do medziproduktu uvedeného vyššie (1,0 ekv.) v CH2CI2 (0,1 M) pri 0 °C sa pridal trietylamín (1,5 ekv.), nasledoval 3-karbometoxypropionylchlorid (1,5 ekv.). Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu, premiešavala sa, kým podľa monitorovania pomocou TLC úplne nezmizol východiskový materiál, a potom sa spracovala pomocou pridania nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, zriedením s CH2CI2 a premytím organickej vrstvy vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysušila sa, skoncentrovala a čistila pomocou kolónovej chromatografie, čím sa poskytla požadovaná látka v 81 % výťažku.
Krok 4
Ester z kroku 3 sa potom hydrolyzoval podľa kroku 2 Príklad 117, čím sa poskytla kyselina z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 521,3.
Príklad 124
Sodná soľ kyseliny 3-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]anilino}-3-oxopropánovej
Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 117 kroku 1 sa acyloval s metyl-malonylchloridom podľa postupu pre krok 1 Príkladu 117 v 82 % výťažku.
Krok 2
Ester sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 123, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 507,2.
Príklad 125
Kyselina 2-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1/-/-indol-3-yl)metyl]anilino}-2-oxooctová
- 144Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 117 kroku 1 sa acyloval s metyloxalylchloridom podľa postupu pre krok 1 Príkladu 117 v 67 % výťažku.
Krok 2
Ester sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu, m/z (M-1 ) 493,2.
Príklad 126
Kyselina 2-[( 1 -benzhydryl-6-chlór-1 /-/-indol-3-yl)metyl]cyklopropán-karboxylová
Krok 1
Táto medziproduktová látka sa pripravila z 1-benzhydryl-6-chlór-1H-indolu a etyl-2-formyl-1-cyklopropánkarboxylátu podľa postupu v Príklade 117 kroku 1 v 53 % výťažku.
Krok 2
Ester sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čim sa poskytla látka z názvu tohto príkladu v 93 % výťažku, m/z (M-1) 1414,2.
Príklad 127
Kyselina 2-[(1-benzhydryl-6-chlór-5-fluór-1H-indol-3-yl)metyl]cyklopropán-karboxylová
Krok 1
6-Chlór-5-fluórindol sa N-alkyloval s benzhy d ryl bromidom podľa postupu v Príklade 69 kroku 2, čím sa poskytol cieľový medziprodukt.
Krok 2
Produkt z kroku 1 sa C3 acyloval s etyl-2-formyl-1-cyklopropánkarboxylátom podľa postupu v Príklade 117 kroku 1 v 53 % výťažku.
- 145Krok 3
Ester sa hydrolyzoval podľa kroku 2 v Príklade 117, čím sa poskytla látka z názvu tohoto príkladu v 73 % výťažku, m/z (M-1) 432,2.
Príklad 128
Kyselina 2-[{1 -benzhydryl-5,6-dichlór-1 A7-indol-3-yl)metyl]cyklopropán-karboxylová
Krok 1
5,6-Dichlórindol sa N-alkyloval s benzhydrylbromidom podľa postupu v Príklade 69 kroku 2, čím sa poskytol cieľový medziprodukt v 70 % výťažku.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa C3 acyloval s etyl-2-formyl-1-cyklopropánkarboxy-látom podľa postupu v Príklade 117 kroku 1 v 62 % výťažku.
Krok 3
Ester sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu v 73 % výťažku, m/z (M-1) 448,2.
Príklad 129
Kyselina 2-({1 -[bis(4-hydroxyfenyl)metyl]-6-chlór-1 H-indol-3-yl}metyl)cyklopropánkarboxylová
Krok 1
6-Chlórindol sa C3 alkyloval s etyl-2-formyl-1-cyklopropánkarboxylátom podľa postupu v Príklade 117 kroku 1.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 (2,0 ekv.) sa rozpustil v THF (0,5 M) a ochladil sa na -40 °C a potom sa pridal trietylamín (2,0 ekv.), nasledoval metánsulfonylchlorid (2,0 ekv.). Reakčná zmes sa premiešavala pri tejto teplote, kým TLC analýza
-146 neukázala žiaden východiskový alkohol a potom sa pridala kanylou priamo do zmesi C3 alkylovaného indolu z kroku 1 (1,4 ekv.) v DMF (1,0 M) pri -20 °C, zmes sa premiešavala počas 30 minút pri laboratórnej teplote s hydridom sodným (4,0 ekv. disperzie 60 % hmotnostných). Výsledná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu počas noci a reakcia sa zastavila, keď sa predpokladalo, že reakcia bola úplná pomocou pridania nasýteného roztoku chloridu amónneho, zmes sa zriedila s etylacetátom a premyla sa nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou (2x), vysušila sa, skoncentrovala a čistila pomocou kolónovej chromatografle.
Krok 3
Medziprodukt z kroku 2 sa rozpustil v THF (1,0 M) a opracoval sa s roztokom tetrabutylamóniumfluoridu (2,5 ekv.) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote, kým TLC analýza neukázala, že oba silylétery boli rozštiepené. Reakčná zmes sa potom vyliala do nasýteného roztokom chloridu amónneho a extrahovala sa s etylacetátom (3x), spojené organické fázy sa premyli vodou, soľankou, vysušili sa a skoncentrovali a čistili sa pomocou kolónovej chromatografie, čím poskytli medziprodukt v 73 % výťažku.
Krok 4
Ester z kroku 3 sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 123, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu v 92 % výťažku, m/z (M-1) 447,12.
Príklad 130
Kyselina 4'-[( 1 -benzhydryl-6-chlór-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-hydroxybenzoová
Krok 1
Táto látka sa pripravila z 1-benzhydryl-6-chlór-1H-indolu a 4-hydroxy-2metoxybenzaldehydu podľa postupu v Príklade 117 kroku 1.
- 147Krok 2
Ester sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu.
Príklad 131
Kyselina 4'-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]-3-(3-hydroxypropoxy)benzoová
Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 130, krok 1, sa rozpustil v DMF (1,0 M), pridal sa tuhý uhličitan draselný (3 ekv.), nasledoval 2-(3-brómpropoxy)tetrahydro-2/-/-pyrán (1,5 ekv.) a reakčná zmes sa nechala premiešavať počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Spracovanie pozostávalo zo zriedenia s na polovicu nasýteným roztokom chloridu amónneho a etylacetátom, extrahovania vodnej vrstvy etylacetátom (2x), premytia organickej vrstvy vodou (2x), vysušenia, skoncentrovania nasledovaného čistením pomocou kolónovej chromatografie.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa rozpustil v THF (1,0 M), opracoval sa ľadovou kyselinou octovou (2,0 ekv.) a zahrieval sa pri 45 °C počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes rozdelila medzi nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátom, spojené organické vrstvy sa premyli vodou (2x), vysušili sa, skoncentrovali a čistili sa pomocou kolónovej chromatografie, čím poskytli 88 % požadovanej látky.
Krok 3
Ester sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 123, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 524,3.
-148Príklad 132
Kyselina 4'-({1 -[(4-aminofenyl)(fenyl)metyl]-6-chlór-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová
Krok 1
Táto látka sa pripravila zo 6-chlórindolu a metyl-2-(4-formyl-2-metoxyfenoxy)acetátu podľa postupu v Príklade 117 kroku 1 v 61 % výťažku.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa N-alkyloval podľa postupu Príkladu 129, krok 2, s ŕerc-butyl-A/-{4-[hydroxy(fenyl)metyl]fenyl}-karbamátom.
Krok 3
Ochrana dusíka sa odstránila pomocou zahrievania látky na 180 °C, čím sa poskytlo 45 % požadovaného aminoesteru.
Krok 4
Medziprodukt z kroku 3 sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu v 78 % výťažku, m/z (M-1) 495,2.
Príklad 133
Kyselina 4'-({6-chlór-1 -[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl]-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 132, krok 1, (1,0 ekv.) sa rozpustil v DMF (1,0 M), zmes sa ochladila na 0 °C a opracovala s hydridom sodným (1,5 ekv.) a premiešavala sa počas 30 minút, čím sa spôsobila deprotonizácia. K aniónu sa pridal 1-[bróm(fenyl)metyl]-4-metoxybenzén (1,5 ekv.), ako roztok v DMF (2,0 M) a reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu. Keď sa reakcia považovala za skončenú podľa TLC analýzy, rozdelila sa medzi etylacetát a na polovicu nasýtený
- 149roztok chloridu amónneho, extrahovanie vodnej vrstvy etylacetátom (2x), premytie organickej vrstvy vodou (2x), vysušenie, skoncentrovanie, nasledované čistením pomocou kolónovej chromatografie poskytlo požadovaný medziprodukt.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 510,2.
Príklad 134
Kyselina 4,-({1-[bis(4-metoxyfenyl)metyl]-6-chlór-1H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 132 sa N-alkyloval s 1-[bróm(4-metoxyfenyl)metyl]4-metoxybenzénom podľa postupu opísaného v Príklade 133, krok 1, čím sa poskytol požadovaný medziprodukt.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa hydrolyzoval, podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 540,3.
Príklad 135
Kyselina 4'-({6-ch lór-1 -[(2-morfolínofenyl)(fenyl)metyl]-1 /-/-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 132 sa N-alkyloval podľa postupu z Príkladu 129, krok 2, s príslušným elektrofilom.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa
-150 poskytla látka z názvu tohto príkladu.
Príklad 136
Kyselina 4-({6-chlór-1 -[(2,4-dimetoxy-5-pyrimidinyl)(fenyl)metyl]-1 H-i ndol-3-y I}metyl)-3-metoxybenzoová
Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 132 sa N-alkyloval podľa postupu Príkladu 129, krok 2, s príslušným elektrofilom, čím sa poskytol požadovaný medziprodukt v 16 % výťažku.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 542,3.
Príklad 137
Kyselina 4'-[( 1 -benzhydryl-6-chlór-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová
Krok 1
Táto látka sa pripravila z 1-benzhydryl-6-chlór-1H-indolu a príslušného aldehydu podľa postupu v Príklade 117 v kroku 1.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 481,14.
Príklad 138
Kyselina 2-({4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1/-/-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}-amino)octová
-151 Krok 1
Medziprodukt z Príkladu 137, krok 2, sa opracoval s etylesterom glycínu podľa postupu v Príklade 75, čím sa poskytol požadovaný ester.
Krok 2
Medziprodukt z kroku 1 sa hydrolyzoval podľa kroku 2 Príkladu 117, čím sa poskytla látka z názvu tohto príkladu, m/z (M-1) 537,2.
Všetky v tomto dokumente citované patenty a odkazy na literatúru sú včlenné ako celok v tomto dokumente.

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca kde
    R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -CrC10 alkyl, -S-C1-C10 alkyl, 0^0^ alkoxy, -CN, -N02, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo zoskupenie so vzorcami
    R6
    R6 je vybrané zo skupiny: H, 0Γ06 alkyl, 0Γ06 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, 0,-06 alkyl, 0Γ06alkoxy, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    R7 je vybrané zo skupiny: -OH, -CF3, 0Γ06 alkyl, C^Cg alkoxy, -NH^-Cg alkyl), -N(Ο,-Οβ alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl; pyrazolyl a tiazolyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3
    -153 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, -CN, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3 alebo -OH;
    R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, C^C^ alkyl, C,-C10alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2i -NH-CrCg alkyl, -NÍC^akyl),, -N-SO^-Cg alkyl alebo-SO2C.-Cg alkyl;
    R3 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol, alebo zoskupenie vzorca -L1-M1;
    kde L1 je mostíková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n- -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
    -154 -
    R9
    R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol, o
    “S-OH O alebo
    R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrCg alkyl, -O-CrC6 alkyl, -O-(CH2)n-COOH, -O-CH2-C=CCOOH, -O-C=C-CH2-COOH, -ΝΗ(ΟγΟ6 alkyl), -N(CrC6 alkyl)2, -N-C(O)-(CH2)nCOOH, -N-SO2-(CH2)n-COOH, -C(O)-N-(CH2)n-COOH;
    R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, -C,-Ce alkyl, -O-CrC6 alkyl, -0-(0^ alkyl)-(OH)n, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), -N(CrC6 alkyl)2, -N-CíOj-N-íCrCg alkyl)-(OH)2,
    R8
    Z
    -155 -
    R11 je vybrané zo skupiny: H, ΟΓΟ6 nižší alkyl, Ο,-Οβ cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, s výhradou, že úplná skupina na indole alebo indolíne v 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu: karboxylová kyselina, tetrazol alebo skupina vzorca:
    -156II />-Ρ-°Η / η alebo
    ΌΗ η je celé číslo 0 až 3;
    R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, Ο,-Cg nižší alkyl, ^-Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C^Cg alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca
    L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-,
    M2 je vybrané zo skupiny: C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tento cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, C^Ctqalkoxy, -N02, -NH2l -CN alebo -CF3; alebo
    a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10alkyl, C^C^ alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
    b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrimidín, piperidín, piperazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, CrC10 alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    c) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, indol, indolín, naftalén, purín, alebo chinolin, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, C,-C10 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2i -CN,-CF3 alebo-OH;
    - 157R5 je vybrané zo skupiny: CrC6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl alebo zo skupín:
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benztiazol alebo skupina vzorca /(CH2Ky /,CHaS^Y kde n je celé číslo 0 až 3, Y je C3-C5 cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, benztiazol a pyrimidinyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, C^Cg alkyl, CrCg alkoxy, -CN, -NH2, -NO2, alebo päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybrané z N, S alebo O; alebo
    b) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
    B kde
    D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -CF3alebo-(CH2)n-CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl
    -158alebo pyrolyl, každá voliteľne substitutované 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -CrC6 alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2, -N(C1-C6)2, -NH^-CJ, -N-CÍOHC.-Cg), -NO2, alebo 5- alebo 6členným heterocyklickým alebo heteroaromatickým kruhom obsahujúcim 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z O, N alebo S;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, kde R1, R4, a R2 sú atóm vodíka, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 2, kde R1 je v indolovej alebo indolínovej 5-polohe, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 3, kde R1 je benzyloxyskupina, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, kde R3 je -L1-M1, M1 je zoskupenie a L1 a R9 sú určené v nároku 1.
  6. 6. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca (D (H)
    -159 R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo zoskupenie so vzorcami
    R8 R6
    R6 je vybrané zo skupiny: H, Ο,-Cg alkyl, C^Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -Obenzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ6 alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3i alebo -OH;
    R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NH^-Cg alkyl), -N-íC^Cg alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl; pyrazolyl a tiazolyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^Cg alkyl, Ο,-Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3 alebo -OH;
    R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CHO, -CN, -CF3, -OH, Ο,-Ο10 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, -NO2, -NH2, -NH-CrCg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -SO2Ο,-Cg alkyl;
    R3 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol, (C,-C6 nižší alkyl)
    -1602 H alebo -°H alebo zoskupenie vzorca -L1-M1;
    kde L1 je môstiková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
    R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol, —P—OH alebo
    R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrCealkyl, -O-C.-Cg alkyl, -NH(CrC6alkyl), -NíCrCgalkyl)/,
    R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3l -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrCealkyl, -O-CrCg alkyl, -NH(CrC6alkyl), -N^-Cgalkyl);,,
    -161 - (CrC6 nižší alkyl) (CrC6 nižší halogénalkyl)
    R11 je vybrané zo skupiny: H, CrC6 nižší alkyl, Ο,-Ο6 cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, s výhradou, že úplná skupina na indole alebo indolíne v 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu: karboxylová kyselina, tetrazol alebo skupina vzorca —P—OH
    V
    Z\
    OH alebo a;
    n je celé číslo 0 až 3;
    -162R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, 0Γ06 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C^Cg alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2:
    L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-;
    M2 je vybrané zo skupiny:
    a) C^Cg nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tento cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, CrC10 alkoxy, -N02, -NH2i -CN alebo -CF3; alebo
    b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C^, alkyl, C^C^ alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
    c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, C^C™ alkoxy,-CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolin, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ1ο alkyl, C,-C10 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    R5 je vybrané zo skupiny: Ο,-Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo
    - 163 zo skupín:
    θ) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupina vzorca;
    (CH2)r
    alebo (CH2)n /(CH^ (CHz)^^ (ΟΗ2)^γ kde n je celé číslo 0 až 3, Y je C3-C5 cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, benztiazol a pyrimidinyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, C^-Cg alkyl, CrC6 alkoxy, -NH2, -NO2, alebo päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybrané z N, S alebo O; alebo
    b) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
    B kde
    D je H, CrC6 nižší alkyl, ΟΓΟ6 nižší alkoxy, -CF3 alebo-(CH2)n-CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každá voliteľne substitutovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -CrCe alkyl, ΟΓΟ6alkoxy, -NH2, alebo -NO2; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 6, kde R1 je v indolovej alebo indolínovej 5-polohe, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -1648. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca kde
    R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3 -OH, -C,-Ce alkyl, C,-Ce alkoxy, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo zoskupenie vzorcov
    R6 je vybrané zo skupiny: H, CrC6 alkyl, 0Γ06 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -0benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Ce alkyl, Ο,-Ce alkoxy, -N02, -CF3, alebo -OH;
    R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, C,-C6 alkyl, 0Γ06 alkoxy, -NH(CrC6 alkyl), -Ν-(0,-06 alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl; pyrazolyl a tiazolyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, 0Γ06 alkyl, Ο,-Cg alkoxy, -N02, -NH2, -CF3 alebo
    -OH;
    R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CHO, -CN, -CF3, -OH, ΟΓΟ1ο alkyl, 0,-C^ alkoxy, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -Ν(0Γ06 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -S02C^Cg alkyl;
    R3 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol,
    -165 - (CrCe nižší alkyl) alebo zoskupenie vzorca kde L1 je môstiková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)„-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
    R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(0)-C00H, tetrazol,
    -1669 y n—P—OH / q alebo / ΌΗ
    R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C^Cg alkyl, -Ο-ΟΓΟ6alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6alkyl), -N(CrC6alkyl)2;
    R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrCe alkyl, -O-C.-Cgalkyl, -NH^-Cg alkyl), -NtC.-Cg alkyl)2,
    X (CrC6 nižší halogénalkyl)
    R11 je vybrané zo skupiny: H, ΟΓΟ6 nižší alkyl, Ο,-Cg cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, s výhradou, že úplná skupina na indole alebo indolíne v 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať
    -167 najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu: karboxylová kyselina, tetrazol alebo skupina vzorca:
    o-P—OH alebo Ji n je celé číslo 0 až 3;
    R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C^Cg alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2:
    L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)„-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-;
    M2 je vybrané zo skupiny:
    a) C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tento cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C,-C10 alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, -N02, -NH2i-CN alebo -CF3; alebo
    b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C^ alkyl, CrC10 alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
    c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 aleboOH; alebo
    d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce
  8. 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín,
    -168 izoindolín, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolin, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    R5 je vybrané zo skupiny: ΟΓΟ6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je vybrané z:
    -169 D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy alebo -CF3; R12 je H, C^Cg nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy alebo -CF3; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca kde
    R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3l -OH, -CrC6 alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo zoskupenie so vzorcami
    R6 R6 R6
    R6 je vybrané zo skupiny: H, C^Cg alkyl, C^-Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -Obenzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C,-C6 alkyl, C,-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3, alebo -OH;
    R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NHíC^Cg alkyl), -N-CC^Cg alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, pyrazolyl, tiazolyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl; kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Cg alkyl, C,-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3 alebo -OH;
    -170 R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CHO, -CN, -CF3, -OH, ΟΓΟ10 alkyl, Οη-Ο10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -ΝΗ-C,·^ alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2,-N-SO2-C1-C6 alkyl alebo -SO^C^Cg alkyl;
    R3 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol, hT (CrCe nižší alkyl) x
    tr (CrC6 nižší alkyl)
    OH alebo o
    alebo zoskupenie vzorca -U-M1 alebo -L2-M2; kde
    L1 je mostíková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
    -171 alebo V
    OH
    R8 / í \=Zr
    L2 je mostíková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2- alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M2 je zoskupenie
    V7'!'
    V
    R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(0)-C00H, tetrazol, y°
    S 0H alebo X O ' X0H
    O
    II
    R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)„-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-C,-C6alkyl, -NH^-Cg alkyl), -NfC^Cgalkyl);,;
    R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrCe alkyl, -NH^-Cg alkyl), -N(C,-C6alkyl)2,
    R8 rv alebo (C,-Cg nižší alkyl)
    -172X, q> .o
    S' (C,-C6 nižší alkyl)
    X,
    Q> .0 s;
    (C,-C6 nižší halogénalkyl)
    R11 je vybrané zo skupiny: H, CrC6 nižší alkyl, CrC6 cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, s výhradou, že úplná skupina na indole alebo indolíne v 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, L2, M2, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu: karboxylová kyselina, tetrazol alebo skupina vzorca:
    /O-f-OH alebo Ϊ n je celé číslo O až 3;
    R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, CrC6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C,-C6 alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L3-M3;
    L3 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)„-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-;
    M3 je vybrané zo skupiny:
    a) C^Ce nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tento cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C™ alkyl, C,-C10 alkoxy, -N02, -NH2,-CN alebo -CF3; alebo
    b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok:
    -173furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Ο10 alkyl, CrC10 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
    c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrazín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, alkyl, CrC10 alkoxy,-CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo-OH; alebo
    d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolin, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo
    -OH;
    R5 je vybrané zo skupiny: C^Cg nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo zo skupín:
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benztiazol alebo skupina vzorca;
    s
    -174kde n je celé číslo 0 až 3, Y je C3-C5 cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, benztiazol a pyrimidinyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, C,-C6 alkyl, Ο,-Ο6 alkoxy, -NH2, -NO2, alebo päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybrané z N, S alebo O; alebo
    b) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
    kde
    D je H, Ο,-Οβ nižší alkyl, Ο,-Ο6 nižší alkoxy, -CF3alebo-(CH2)n-CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každá voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C6alkyl, C,-C6 alkoxy, -NH.,, alebo -NO2; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  10. 10. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca kde
    R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -Ο,-Οβ alkyl, Ο,-Cg alkoxy, -NO2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo zoskupenie so vzorcami
    -175 alebo
    Rä
    R6 je vybrané zo skupiny: H, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -0benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC6alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2, -N02, -CF3, alebo -OH;
    R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, CrCe alkyl, C^Cg alkoxy, -NH^-Cg alkyl), -N-ÍC,C6 alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl; pyrazolyl a tiazolyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^Cg alkyl, 0Γ06 alkoxy, -N02l -NH2, -CF3 alebo -OH;
    R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CHO, -CN, -CF3, -OH, C1-C10 alkyl, C^C,,, alkoxy, -NO2, -NH2, -NH-C,-Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -S02CrC6 alkyl;
    R3 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(0)-C00H, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)nC(O)NS(O)(nižší C.-Cg alkyl), -(CH2)nC(O)NS(O)(O)(nižší Ο,-Cg halogénalkyl),
    R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CYalkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), -NÍC^Cgalkyl),;
    R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6alkyl, -Ο-ΟΓΟ6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), -NY-Cgalkyl),, (CrCg nižší alkyl) O q, .o s:
    (Ο,-ϋβ nižší halogénalkyl)
    R11 je vybrané zo skupiny: H, CrC6 nižší alkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, alebo
    -177 n je celé číslo 0 až 3;
    R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, CrC6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C^Cg alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca -L2-M2:
    L2 znamená spájajúcu alebo môstikovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-;
    M2 je vybrané zo skupiny:
    a) CrC6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tento cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, Ο,-Ο10 alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, -N02, -NH2i-CN alebo -CF3; alebo
    b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C1-C10 alkyl, C^C^ alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
    c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ10 alkyl, C,-C10 alkoxy, -CHO, -N02, -NH2l -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolín, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C^ alkyl, CrC10 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    R5 je vybrané zo skupiny: CrC6 nižší alkyl, CrCe nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5 cyklo- 178alkyl alebo -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je vybrané
    D je H, C^-Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy alebo -CF3; R12 je H, C^Cgnižší alkyl, C^Cgnižší alkoxy alebo -CF3; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -179
  11. 11. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca kde
    R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo zoskupenie vzorcov
    R6 je vybrané zo skupiny: H, CrC6 alkyl, C,-C6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -Obenzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^Cg alkyl, CrC6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3i alebo -OH;
    R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, C,-Ce alkyl, Ο,-Cg alkoxy, -NH(C,-C6 alkyl), -N-ÍC^Cg alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, pyrazolyl, tiazolyl, -O-fenyl, benzyl alebo -O-benzyl; kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, ΟΓΟ6 alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CF3 alebo -OH;
    R2 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CHO, -CN, -CF3, -OH, C,-C10 alkyl, C.,-C10
    -180alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -ΝΗ-ΟΓΟ6 alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2,-N-SO2-CrC6 alkyl alebo -SO2-C1-C6 alkyl;
    R3 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CHz)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)n-tetrazol, (C,-C6 nižší alkyl)
    Τ’-? x o o
    II —P—OH alebo o
    II
    S-OH alebo zoskupenie vzorca -L1-M1;
    kde L1 je môstiková alebo spájajúca skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-,
    M1 je vybrané zo skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
    -181 R8 je pri každom výskyte nezávisle vybrané zo skupiny: H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol, •S-°H o
    alebo
    ΌΗ
    R9 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C.-Cgalkyl, -O-CrC6alkyl, -ΝΗίΟ,-Οβ alkyl), -N(CrC6alkyl)2;
    R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6alkyl, -Ο-Ο,-Cgalkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), -NíCrCgalkyl),, hr (CrCg nižší alkyl) >< A. >° hr (C,-Cg nižší alkyl) (ΟΓΟ6 nižší halogénalkyl)
    R11 je vybrané zo skupiny: H, ΟΓΟ6 nižší alkyl, C^Cg cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
    -182 s výhradou, že úplná skupina na indole alebo indolíne v 3-polohe tvorená akoukoľvek kombináciou R3, L1, M1, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú zo skupín alebo obsahujúcu skupinu: karboxylová kyselina, tetrazol alebo skupina vzorca:
    n je celé číslo 0 až 3;
    R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, CrC6 nižší alkyl, ΟΓΟ6 nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, -C^Cg alkyl-C3-C10 cykloalkyl, -CHO, halogén alebo skupina vzorca
    L2 znamená spájajúcu alebo mostíkovú skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, kde X je O alebo N,
    M2 je vybrané zo skupiny:
    a) C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, C3-C10 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, tento cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^C^, alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, -N02, -NH2i-CN alebo -CF3; alebo
    b) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín, pyrazol alebo tetrazol, tento päťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C,-C10 alkyl, CrC10 alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
    c) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: pyridín, pyrimidín, piperidín, piperazín, tiazín alebo morfolín, tento šesťčlenný heterocyklický kruh býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými
    - 183 zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, CrC10 alkoxy,-CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    d) bicyklické kruhové zoskupenie obsahujúce 8 až 10 kruhových atómov a voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O vrátane, ale bez obmedzenia na ne, látok: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, chinolín alebo izochinolin, toto bicyklické kruhové zoskupenie býva voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC10 alkyl, C^C^ alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    R5 je vybrané zo skupiny: -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo zo skupín:
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benztiazol alebo skupina vzorca (CH2)n· ^(CHz)^^. (ΟΗ2),γ^υ (0Η2)^γ kde n je celé číslo 0 až 3, Y je C3-C5 cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, benztiazol alebo pyrimidinyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, C^Cg alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NH2, -NO2, alebo päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden heteroatóm vybrané z N, S alebo O; alebo
    b) skupina vzorca -(CH2)n-Y, kde n je celé číslo 0 až 3, Y je naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, benztiazol alebo pyrimidinyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny: H, halogén, CF3, -OH, C,-Ce alkyl, ΟΓΟ6 alkoxy, -NH2, -NO2, alebo päťčlenný heterocyklický kruh
    -184 obsahujúci jeden heteroatóm vybrané z N, S alebo O; alebo
    c) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
    / c B kde
    D je H, CrC6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -CF3 alebo-(CH2)n-CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každá voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -Ο,-Οβalkyl, ΟΓΟ6alkoxy, -NH2, alebo -NO2; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  12. 12. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca alebo kde
    R1 je vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -CrCe alkyl, Ο,-Οθ alkoxy, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo zoskupenie vzorcov
    R6
    Ra alebo
    I
    -185 R6 je vybrané zo skupiny: H, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -0benzyl, fenylový a benzylový kruh týchto skupín býva voliteľne substitutovaný 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, -N02,
    -NH2, -CF3i alebo -OH;
    R7 je vybrané zo skupiny: -CF3, 0Γ06 alkyl, 0Γ06 alkoxy, -NH^-Cg alkyl), -Ν-(0Γ06 alkyl)2, pyridinyl, tienyl, furyl, pyrolyl, fenyl, -O-fenyl, benzyl, -O-benzyl; pyrazolyl alebo tiazolyl, kruhy týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: halogén, C^Cg alkyl, 0Γ06 alkoxy, -N02, -NH2, -CF3 alebo -OH;
    R3 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)„-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)nC(O)NS(O)(nižší CrC6 alkyl), -(CH2)nC(O)NS(O)(O)(nižší
    - 186 -
    R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl),-N(C1-C6alkyl)2;
    R10 je vybrané zo skupiny H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -C^Cgalkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6alkyl), -N^-Cgalkyl);,,
    X A (Ο,-Cg nižší alkyl) O alebo o« .0 s.
    x.
    'N' (CrCe nižší alkyl) ' 'N' '(C,-Ce nižší halogénalkyl)
    R11 je vybrané zo skupiny: H, Ο,-Cg nižší alkyl, C^Cg cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, n je celé číslo O až 3;
    - 187R4 je vybrané zo skupiny: H, -CF3, CrC6 nižší alkyl, C,-C6 nižší alkoxy, halogén;
    R5 je vybrané zo skupiny: CrC6 nižší alkyl, ΟΓΟ6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl alebo zo skupín:
    a) -C(O)-O-(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl, -(CH2)n-S-fenyl, -(CH2)nfenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(OCH2-fenyl)2, -C(O)-O-fenyl, -C(O)-O-benzyl, -C(O)-O-pyridinyl, -C(O)-O-naftyl, -C(O)S-naftyl, -C(O)-S-pyridinyl, -(CH2)n-pyridinyl alebo -(CH2)n-naftyl, fenylový, pyridinylový a naftylový kruh týchto skupín sú voliteľne substitutované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, C^-Cg alkyl, C,-C6 alkoxy, -NH2 alebo -NO2; alebo
    b) skupina vzorca -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
    B kde
    D je H, C^-Cg nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy alebo -CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané zo skupiny: fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl, každá voliteľne substitutovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny: H, halogén, -CF3, -OH, -ΟΓΟ6alkyl, CrC6alkoxy, -NH2, alebo -NO2; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  13. 13. Inhibitory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) kyselina 4-[(5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1-propyl-1B-indol-3-yl)metyl]-3metoxybenzoová;
    b) cyklopentyl-/V-{3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl)amino}karbonyl)benzyl]-1propyl-1 /-/-indol-5-yl}karbamát;
    c) kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová ;
    d) kyselina 4-{[5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1 -(2-naftylmetyl)-1 B-indol-3-yl]mety l}-3-metoxybenzoová;
    -188 e) kyselina 4-{[5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1-(cyklopropylmetyl)-1 H-indol-3yl]metyl}-3-metoxybenzoová;
    f) kyselina 4-{[5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1-(cyklopropylmetyl)-1 H-indol-3yl]metyl}-3-metoxybenzoová;
    g) kyselina 4-{[5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1-(4-pyridinylmetyl)-1 H-indol-3yl]metyl}-3-metoxybenzoová;
    h) kyselina 4-[(5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1 -izopropyl-1 H-indol-3-yl)-metyl]3-metoxy benzoová;
    i) kyselina 4-[(1-cyklopentyl-5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1tf-indol-3-yl)-metyl]-3-metoxybenzoová; alebo
    j) kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-1 /7-indol-3-yl)metyl]-3metoxybenzoová;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  14. 14. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) kyselina 4-({ 1 -benzhydryl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová;
    b) kyselina 4-({1-benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1H-indol-3-yl)metyl)-3metoxybenzoová;
    c) kyselina 4-[( 1 -benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová;
    d) kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-fluór-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová;
    e) kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová;
    f) kyselina 4-[(5-benzhydryl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)metyl]-3-metoxy-benzoová;
    g) kyselina 4-[( 1 -benzhydryl-5-kyano-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová;
    h) kyselina 4-{[1-benzhydryl-5-(metylsulfonyl)-1H-indol-3-yl]metyl}-3-metoxy-benzoová; alebo
    j) cyklopentyl-/V-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1H-indol-5-yl}-karbamát;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    - 189
  15. 15. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) cyklopentyl-A/-{3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1 propyl-1 H-indol-5-yl}karbamát;
    b) /V-{1-{cyklopropylmetyl)-3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl) benzyl]-1 H-indol-5-ylJkarbamát;
    c) cyklopentyl-/V-[3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1 (4-pyridinylmetyl)-1H-indol-5-yl]karbamát;
    d) cyklopentyl-A/-[3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl]-1 (2-naftylmetyl)-1H-indol-5-yl]karbamát;
    e) cyklopentyl-/V-{1-izopropyl-3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbo nyl)benzyl]-1H-indol-5-yl}karbamát;
    f) cyklopentyl-/V-{1-cyklopentyl-3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbo nyl)benzyl]-1H-indol-5-yl}karbamát;
    g) cyklopentyl-/\/-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}-karbo nyl)benzyl]-1/-/-indol-5-yl}karbamát;
    h) cyklopentyl-A/-[1-benzhydryl-3-{2-metoxy-4-{[{metylsulfonyl)amino]karbonyl}ben zyl)-1 H-indol-5-yl]karbamát;
    i) /V-{1-benzhydryl-3-[4-({[(2-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)-2-metoxybenzyl] 1 H-indol-5-yl}; alebo
    j) cyklopentyl-A/-(3-{4-[({[5-(acetylimino}-4-metyl-4,5-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-yl] sulfonyl]amino)karbonyl]-2-metoxybenzyl}-1-benzhydryl-1H-indol-5-yl)karbamát; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  16. 16. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) cyklopentyl-A/-(1-benzhydryl-3-{4-[({[5-(dimetylamino)-1-naftyl]sulfonyl}amino)karbonyl]-2-metoxybenzyl}-1H-indol-5-yl)karbamát;
    b) cyklopentyl-A/-[1-benzhydryl-3-(4-{[(benzylsulfonyl)amino]karbonyl}-2-metoxy benzyl)-1 /-/-indol-5-yl]karbamát;
    c) cyklopentyl-/V-{1 -benzhydryl-3-[4-({[(2,4-dimetyl-1,3-tiazol-5-yl)sulfonyl]amino} karbonyl)-2-metoxybenzyl]-1H-indol-5-yl}karbamát;
    -190 d) cyklopentyl-/V-{1-benzhydryl-3-[4-({[(3l5-dimetyl-4-izoxazolyl)sulfonyl]amino}kar bonyl)-2-metoxybenzyl]-1H-indol-5-yl}karbamát;
    e) cyklopentyl-/\/-(3-{4-[({[5-(acetylamino)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]sulfonyl}amino)karbo nyl]-2-metoxybenzyl}-1 -benzhydryl-1 H-indol-5-yl)karbamát;
    f) cyklopentyl-/V-(1 -benzhydryl-3-{2-metoxy-4-[({[4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-1 H pyrazol-1-yl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]benzyl}-1H-indol-5-yl)karbamát;
    g) Λ/-{4-[( 1 -benzhyd ryl-5-η itro-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}-2-metyl-ben zénsulfónamid;
    h) Λ/-{4-[(1 -benzhydryl-5-nitro-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}(trifluór)-metán sulfónamid;
    i) Λ/-{4-[( 1 -benzhydryl-5-bróm-1 H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}-2-metyl-ben zénsulfónamid; alebo
    j) Λ/-{4-[( 1 -benzhydryl-5-bróm-1 /-/-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}(trifluór)metán sulfónamid;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  17. 17. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) /V-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl] 1H-indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid;
    b) Λ/-[4-({ 1 -benzhydryl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxy-ben zoyl]-(trifluór)metánsulfónamid;
    c) /\/-{4-[(i-benzhydryl-5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-1/7-indol-3-yl)metyl]-3-meto xybenzoyl}-(trifluór)metánsulfónamid;
    d) A/-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)ben-zyl] 1/-/-indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid;
    e) kyselina 4-({5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 -[fény l(2-py rid iny l)metyI]-1 H-indol-3 yl}metyl)-3-metoxybenzoová;
    f) Λ/-[4-({ 1 -benzhydryl-5-[(benzylsulfonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxy-ben zoyl](trifluór)metánsulfónamid;
    g) A/-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl] 1H-indol-5-yl}-3-tiofénkarboxamid;
    -191 h) benzyl-A/-{1-benzhydryl-3-[2-metoxy-4-({((trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl) benzyl]-1 /-/-indol-5-yl}karbamát;
    i) kyselina 4-((1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]benzoová;
    j) kyselina 4-((1 -benzhydryl-5-bróm-1H-indol-3-yl)metyl]benzoová;
    k) kyselina 4-((1-benzhydryl-5-([(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-1A/-indol-3-yl)-me tyljbenzoová; alebo
    l) cyklopentyl-/V-(1-benzhydryl-3-[4-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)benzyl] 1 H-indol-5-yl}karbamát;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  18. 18. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) cyklopentyl-/V-(1-benzhydryl-3-[4-(([(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)-ben zyl]-1 H-indol-5-yl}karbamát;
    b) /V-{4-[(1-benzhydryl-5-nitro-1/-/-indol-3-yl)metyl]benzoyl}(trifluór)metánsulfón amid;
    c) A/-(4-[(1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]benzoyl}-2-metylbenzénsulfón amid;
    d) A/-(4-[(1-benzhydryl-5-bróm-1H-indol-3-yl)metyl]benzoyl}-2-metylbenzénsulfón amid;
    e) Λ/-{4-[(1 -benzhydryl-5-bróm-1 H-indol-3-yl)metyl]benzoyl}-(trifluór)metánsulfón amid;
    f) kyselina 3-((2-(1 -(4-benzylbenzyl)-1 H-indol-3-yl]-2-oxoacetyl}amino)benzoová;
    g) kyselina 3-((2-(1 -(4-((3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-3-yl]-2 oxoacetyl}amino)benzoová;
    h) kyselina 3-((2-(1-benzhydryl-1 H-indol-3-yl)-2-oxoacetyl]amino}benzoová;
    i) kyselina 3-((2-(1 -[3-(4-benzylfenoxy)propyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino] benzoová; alebo
    j) kyselina 3-((2-(1 -[3,4-bis(benzyloxy)benzyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino] benzoová;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    - 19219. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) kyselina 3-[(2-{1-[2-(benzylsulfonyl)benzyl]-1 /7-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]benzoová;
    b) kyselina 3-[({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)aminojbenzoová;
    c) kyselina 2-[4-({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)p i pe raz í n o] octová;
    d) kyselina 2-[1 -({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-metyl)3-oxo-2-piperazinyl]octová;
    e) kyselina 2-[({ 1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}metyl)amino]-3-hydroxypropánová;
    f) kyselina 2-[1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-3-yl]-2-oxooctová:
    g) kyselina 2-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-3-yl]-2-oxooctová;
    h) kyselina 3-({2-[ 1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-3-yl]-2-oxoacetyl}amino)benzoová;
    i) kyselina 5-[(2-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]izoftalová; alebo
    j) kyselina 3-[(2-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]benzoová;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  19. 20. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) kyselina 5-({2-[ 1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-3-yl]-2-oxoacetyl}-amino)-2-[(5-ch I ó r-3-py rid iny l)oxy]benzoová;
    b) kyselina 5-[(2-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]-2-[(5-chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová;
    C) 2-[1 -(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 /7-indol-3-yl]-A/-[3-({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)fenyl]-2-oxoacetamid;
    d) kyselina 2-[5-bróm-1-(cyklopropylmetyl)-1H-indol-3-yl]octová;
    e) kyselina 2-[ 1 -(cyklopropylmetyl)-5-(2-tienyl)-1 H-indol-3-yljoctová;
    -193 f) kyselina 2-{ 1 -(cyklopropylmetyl)-5-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1 H-indol-3-yl}octová;
    g) kyselina 2-[5-(1-benzofurán-2-yl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl]octová;
    h) kyselina 2-(1-benzyl-5-fenyl-1H-indol-3-yl)octová;
    i) kyselina 4-{[5-((E)-{1 -[3-(3-benzylfenoxy)propyl]-1 H-indol-3-yl}metylidén)-2,4-di oxo-1,3-tiazolan-3-yl]metyl}benzoová; alebo
    j) kyselina 2-[5-((E)-{1-[3-(3-benzylfenoxy)propyl]-1W-indol-3-yl}metylidén)-2,4dioxo 1,3-tiazolan-3-yl]octová;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  20. 21. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) kyselina 3-{1 -[3-(3-benzylfenoxy)propyl]-1 W-indol-3-yl}propánová;
    b) kyselina 3-{1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 W-indol-3-yl}propá nová;
    c) /V-(1-benzhydryl-3-{3-[{metylsulfonyl)amino]-3-oxopropyl}-1/-/-indol-5-yl)cyklo pentánkarboxamid;
    d) kyselina (E)-3-{1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-2-pro pénová;
    e) N-(1 -benzhydryl-3-{(E)-3-[(metylsulfonyl)amino]-3-oxo-1 -propenyl}-1 H-indol-5-yl) cyklopentánkarboxamid;
    f) ester kyseliny (E)-3-{1-benzhydryl-5-nitro-1/-/-indol-3-yl}-2-propénovej;
    g) /V-((E)-3-{1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl}-2-propenoyl)metánsulfónamid;
    h) kyselina 4-{[1 -benzhydryl-5-({[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl}amino)-1 A7-indol-3-yI] metyl}-3-metoxybenzoová;
    i) kyselina 4-{[5-({[2-[acetylamino)-4-metyl-1,3-tiazol-5-yl]sulfonyl}amino)-1-benz hyd ry I-1 H-indol-3-yl]metyl}-3-metoxybenzoová; alebo
    j) kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[(4-chlór-3-nitrofenyl)sulfonyl]amino}-1 H-indol-3-yl) metyl]-3-metoxybenzoová;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  21. 22. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) kyselina 4-[{1 -benzhydryl-5-{[(dimetylamino)sulfonyl]amino}-1 /-/-indol-3-yl)-metyI]
    -1943-metoxy benzoová;
    b) kyselina 4-{[1-benzhydryl-5-({[4-(trifluórmetoxy)fenyl]sulfonyl}amino}-1 H-indol-3yl]metyl}-3-metoxybenzoová;
    c) kyselina 4-[{ 1 -benzhydryl-5-{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1 H-indol-3-yl)metyl]-3metoxybenzoová;
    d) kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[(5-chlór-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-amino}-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová;
    e) kyselina 4-[(1-benzhydryl-5-{[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)sulfonyl]amino}-1H-indol-3yl)metyl]-3-metoxybenzoová;
    f) cyklopentyl-/V-{3-[4-(anninokarbonyl)-2-metoxybenzyl]-1 -benzhydryl-1 H-indol-5-yI}karbamát;
    g) cyklopentyl-/V-{1 -benzhydryl-3-[2-metoxy-4-{1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)ben-zyl]-1 Hindol-5-yl}karbamát;
    h) kyselina 4-[({1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}karbonyl)amino]-3-tiofénkarboxylová;
    i) kyselina 3-[({1-benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1H-indol-3-yl}karbonyl)aminojbenzoová; alebo
    j) kyselina 3-[({1-benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1H-indol-3-yl}-karbonyl)amino]propánová;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  22. 23. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) Λ/-[ 1 -benzhydryl-3-({[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)-1 H-indol-5-yl]-cyklopentánkarboxamid;
    b) kyselina 3-[(2-{1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]propánová;
    c) kyselina 3-[(2-{1 -benzhydryl-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 H-indol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]benzoová;
    d) kyselina 3-({2-[1-(4-benzylbenzyl)-5-[benzyloxy)-1 H-indol-3-yl]acetyl}amino)benzoová;
    -195 e) kyselina S-I^-fSXbenzyloxyJ-l-p^-bisOrifluórmetyObenzylJ-IH-indol-S-ylJ-acetyl) aminojbenzoová;
    f) kyselina 5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-2-metyl-1 /-/-indol-3-karboxylová;
    g) kyselina 5-[({5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-2-metyl-1 W-indol-3-yl}karbonyl)amino]izoftalová;
    h) kyselina 5-(benzyloxy)-2-metyl-1 -[2-naftylmetyl)-1 H-indol-3-karboxylová;
    i) kyselina 5-[{[5-(benzyloxy)-2-metyl-1 -(2-naftylmetyl)-1 H-indol-3-y IJkarbony I}amino)izoftalová; alebo
    j) kyselina 1 -benzyl-5-(benzyloxy)-2-metyl-1 H-indol-3-karboxylová;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  23. 24. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) kyselina 3-[(2-{5-(benzyloxy)-1 -(4-chlórbenzyl)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 Hindol-3-yl}-2-oxoacetyl)amino]benzoová;
    b) kyselina 3-[(2-{5-(benzyloxy)-1-metyl-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-3-yl}-2oxoacetyl)amino]benzoová;
    c) kyselina 2-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1/7-indol-3-yl)metyl]-2,6-dimetylfenoxy}octová;
    d) kyselina 2-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1 /7-indol-3-yl)metyl]-3-metoxyfenoxy}-octová;
    e) kyselina 2-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]fenoxy} octová;
    f) kyselina 2-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1/7-indol-3-yl)metyl]-3-chlórfenoxy}octová;
    g) kyselina 2-{4-[{1-benzhydryl-6-chlór-1 A/-indol-3-y,)mety,]-2-metoxyfenoxy}octová;
    h) kyselina (E)-4-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]fenoxy}-2-buténová;
    i) kyselina 4-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]anilino}-4-oxobutánová; alebo
    j) sodná soľ kyseliny 3-{4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]anilino}-3-oxopropánovej;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -196
  24. 25. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
    a) kyselina 2-{4-[(1 -benzhydryl-6-chlór-1 H-indol-3-yl)metyl]anilino}-2-oxooctová;
    b) kyselina 2-[( 1 -benzhydryl-6-chlór-1 A7-indol-3-yl)metyl]cyklopropán-karboxy-lová;
    c) kyselina 2-[(1-benzhydryl-6-chlór-5-fluór-1A7-indol-3-yl)metyl]cyklopropán-karboxylová;
    d) kyselina 2-[{1-benzhydryl-5,6-dichlór-1/-/-indol-3-yl)metyl]cyklopropán-karboxylová;
    e) kyselina 2-({1 -[bis{4-hydroxyfenyl)metyl]-6-chlór-1 H-indol-3-yl}metyl)cyklopropánkarboxylová;
    f) kyselina 4'-[(1-benzhydryl-6-chlór-1/-/-indol-3-yl)metyl]-3-hydroxybenzoová;
    g) kyselina 4'-[(1-benzhydryl-6-chlór-1W-indol-3-yl)metyl]-3-(3-hydroxypropoxy)benzoová;
    h) kyselina 4'-({1 -[(4-aminofenyl)(fenyl)metyl]-6-chlór-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová;
    i) kyselina 4'-({6-chlór-1-[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl]-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová;
    j) kyselina 4'-({ 1 -[bis(4-metoxyfenyl)metyl]-6-chlór-1 H-indol-3-yl}metyl)-3-metoxybenzoová;
    k) kyselina 4'-({6-ch lór-1 -[(2-morfolínofenyl)(fenyl)metyl]-1 /7-indol-3-yl}metyl)-3metoxybenzoová;
    l) kyselina 4-({6-chlór-1-[(2l4-dimetoxy-5-pyrimidinyl)(fenyl)metyl]-1 H-indol-3-yl}mety l)-3-metoxybenzoová;
    m) kyselina 4'-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoová; alebo
    n) kyselina 2-({4-[(1-benzhydryl-6-chlór-1H-indol-3-yl)metyl]-3-metoxybenzoyl}amino)octová;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  25. 26. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítoy fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo vehikulum.
    - 197
  26. 27. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 5, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo vehikulum.
  27. 28. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 7, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo vehikulum.
  28. 29. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 8, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo vehikulum.
  29. 30. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 9, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo vehikulum.
  30. 31. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 10, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo vehikulum.
  31. 32. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 11, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo vehikulum.
  32. 33. Použitie inhibítorov fosfolipázových enzýmov alebo ich farmaceutický prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie zápalových stavov u cicavcov.
SK1275-2000A 1998-02-25 1999-02-24 Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK12752000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3059298A 1998-02-25 1998-02-25
PCT/US1999/003898 WO1999043654A2 (en) 1998-02-25 1999-02-24 Inhibitors of phospholipase enzymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12752000A3 true SK12752000A3 (sk) 2001-03-12

Family

ID=21854952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1275-2000A SK12752000A3 (sk) 1998-02-25 1999-02-24 Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1062205A2 (sk)
JP (1) JP2002504541A (sk)
KR (1) KR20010041344A (sk)
CN (1) CN1310706A (sk)
AU (1) AU765427B2 (sk)
BG (1) BG104779A (sk)
BR (1) BR9908275A (sk)
CA (1) CA2322162A1 (sk)
EA (1) EA003876B1 (sk)
EE (1) EE200000488A (sk)
GE (1) GEP20032920B (sk)
HR (1) HRP20000551A2 (sk)
HU (1) HUP0101146A3 (sk)
ID (1) ID26250A (sk)
IL (1) IL137719A0 (sk)
NO (1) NO20004219L (sk)
NZ (1) NZ506329A (sk)
PL (1) PL343007A1 (sk)
SK (1) SK12752000A3 (sk)
TR (1) TR200002447T2 (sk)
WO (1) WO1999043654A2 (sk)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
CA2330856A1 (en) * 1998-05-01 1999-11-11 Eli Lilly And Company Spla2 inhibitor compounds for treatment of disease
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19963178A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Gruenenthal Gmbh Substituierte Indol-Mannichbasen
DE10006139A1 (de) * 2000-02-11 2001-08-16 Merck Patent Gmbh Indol-3-yl-Derivate
AUPQ876400A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-03 University Of Queensland, The Compositions and method of using them
AU7705601A (en) 2000-07-25 2002-02-05 Merck & Co Inc N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
EP1349858B1 (en) 2000-11-02 2008-08-27 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating demantia and methods of use thereof
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
EP1844771A3 (en) * 2001-06-20 2007-11-07 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7074817B2 (en) 2001-06-20 2006-07-11 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
BR0211561A (pt) 2001-08-03 2004-11-30 Upjohn Co Compostos e composições de 5-arilsulfonil indóis tendo afinidade para receptor 5-ht6 e seus usos
CA2460347A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
DK1451154T3 (da) * 2001-12-03 2008-05-19 Wyeth Corp Inhibitorer af cytosolisk phospholipase A2
WO2003087087A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
AUPS282602A0 (en) 2002-06-07 2002-06-27 Garvan Institute Of Medical Research Method of inhibiting cell proliferation
EP1546142A4 (en) 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
CN100457730C (zh) 2002-08-29 2009-02-04 默克公司 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509222A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60324183D1 (en) * 2002-12-10 2008-11-27 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
EP1569900B1 (en) 2002-12-10 2006-06-28 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7417063B2 (en) 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
ES2315877T3 (es) 2004-06-18 2009-04-01 Biolipox Ab Indoles utiles en el tratamiento de inflamaciones.
CN101044127A (zh) 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
CN101142185A (zh) 2005-01-19 2008-03-12 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的吲哚
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
TW200718687A (en) 2005-05-27 2007-05-16 Wyeth Corp Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
GB0525141D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
US7645752B2 (en) 2006-01-13 2010-01-12 Wyeth Llc Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
CA2637933C (en) 2006-01-24 2013-03-12 Eli Lilly And Company Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
WO2007092207A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Wyeth Compositions for the delivery of substituted naphthyl indole derivatives and methods of their use
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
SG176477A1 (en) * 2006-08-07 2011-12-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds
WO2008026748A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
RU2454415C9 (ru) * 2006-10-19 2013-02-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производное индола
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
MY153611A (en) 2008-01-31 2015-02-27 Sanofi Aventis Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN104710365A (zh) 2008-04-28 2015-06-17 旭化成制药株式会社 苯丙酸衍生物及其用途
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
US8889730B2 (en) * 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
WO2017073060A1 (ja) * 2015-10-29 2017-05-04 国立大学法人東北大学 コラーゲン産生抑制剤
CN106810488B (zh) * 2015-11-27 2021-02-19 中国科学院上海药物研究所 一类用作GPR17和CysLT1双重拮抗剂的化合物、其制备方法和用途
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы
CN108530354B (zh) * 2018-05-07 2019-12-10 青岛农业大学 一种含苯磺酰基喹啉类化合物的合成方法
MX2021003904A (es) 2018-10-05 2021-10-26 Annapurna Bio Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad del receptor apj.

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
GB1148908A (en) * 1965-04-19 1969-04-16 Sumitomo Chemical Co Indole derivatives and processes for making them
SE314373B (sk) * 1966-04-12 1969-09-08 Sumitomo Chemical Co
FR1583552A (sk) * 1967-04-11 1969-11-14
FR2152377A1 (en) * 1971-09-09 1973-04-27 Sumitomo Chemical Co 1-phenyl-2-methyl-5-alkyl or alkoxy-3-indolylacetic acid - derivs - antiinflammatory, analgesic, antipyretic
BE790679A (fr) * 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
US4894386A (en) * 1987-04-15 1990-01-16 Ici Americas Inc. Aliphatic carboxamides
ES2045420T3 (es) * 1988-04-13 1994-01-16 Ici America Inc Amidas ciclicas.
GB8906032D0 (en) * 1988-04-14 1989-04-26 Ici America Inc Hetera-aliphatic carboxamides
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
IL109309A (en) * 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
DE4338770A1 (de) * 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
PL180523B1 (pl) * 1994-04-01 2001-02-28 Eli Lilly & Co Nowy zwiazek, pochodna 1H-indolo-3-glioksylamidu i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
WO1997013751A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Pfizer Inc. Indole carbamates as leukotriene antagonists
ATE255090T1 (de) * 1996-08-01 2003-12-15 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarbonsäuren und acylindoldicarbonsäuren sowie ihre derivate als hemmstoffe der cytosolischen phospholipase a2
JP2000516958A (ja) * 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20032920B (en) 2003-03-25
HUP0101146A3 (en) 2001-11-28
BG104779A (en) 2001-10-31
CA2322162A1 (en) 1999-09-02
EE200000488A (et) 2002-02-15
NO20004219L (no) 2000-10-23
KR20010041344A (ko) 2001-05-15
EP1062205A2 (en) 2000-12-27
HRP20000551A2 (en) 2001-04-30
CN1310706A (zh) 2001-08-29
EA200000871A1 (ru) 2001-04-23
EA003876B1 (ru) 2003-10-30
WO1999043654A2 (en) 1999-09-02
ID26250A (id) 2000-12-07
HUP0101146A2 (hu) 2001-08-28
AU2782599A (en) 1999-09-15
IL137719A0 (en) 2001-10-31
AU765427B2 (en) 2003-09-18
TR200002447T2 (tr) 2000-11-21
NZ506329A (en) 2004-01-30
JP2002504541A (ja) 2002-02-12
WO1999043654A3 (en) 1999-10-28
NO20004219D0 (no) 2000-08-23
PL343007A1 (en) 2001-07-30
BR9908275A (pt) 2000-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12752000A3 (sk) Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6500853B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
SK12742000A3 (sk) Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AP624A (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)-b- alanimamides and derivatives as antidiabetic agents.
US5654326A (en) 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA2 inhibitors
EP0832065B1 (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
US6630496B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
SK12782000A3 (sk) Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
PT1397130E (pt) Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
CZ89394A3 (en) Derivative of +h-indole-3-acetamide, process of its preparation, and pharmaceutical preparation in which it is comprised
AU2004276332A1 (en) Substituted indole acid derivatives and their use as PAI-1 inhibitors
KR20090071642A (ko) 유기 화합물
US6277877B1 (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
EP1134213B1 (en) Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
MXPA00008292A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US20040110825A1 (en) Method for treating sepsis
CZ20003115A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
CZ20003117A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy