BRPI0614340A2

BRPI0614340A2 - indóis substituìdos e métodos de seu uso

Info

Publication number: BRPI0614340A2
Application number: BRPI0614340-7A
Authority: BR
Inventors: Baihua Hu; James W Jetter
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-08-17
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2011-04-12
Also published as: CN101263115A; US7683091B2; MX2008002117A; WO2007022321A3; AU2006279496A1; CA2617372A1; JP2009504762A; WO2007022321A2; EP1919866A2; US20100137363A1; US20070043101A1

Abstract

INDóIS SUBSTITUIDOS E MéTODOS DE SEU USO. A presente invenção se refere genericamente a indóis substituidos de fórmulas (1), (2) e (3) e a métodos de seu uso.

Description

INDÓIS SUBSTITUÍDOS E MÉTODOS DE SEU USO

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica a prioridade do pedidonorte-americano n° 60/708.834, depositado em 17 deagosto de 2005, cuja exposição inteira é aquiincorporada por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere genericamente aindóis substituídos e a métodos de seu uso.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O inibidor da serina protease PAI-I é um dosprincipais inibidores do sistema fibrinolitico. Osistema fibrinolitico inclui a pró-enzimaplasminogênio, que é convertida na enzima ativa,plasmina, por um de dois ativadores de plasminogênio dotipo tissular, t-PA ou u-PA. PAI-I é o principalinibidor fisiológico de t-PA e u-PA. Uma das principaisresponsabilidades da plasmina no sistema fibrinoliticoé digerir fibrina no sítio de lesão vascular. O sistemafibrinolitico, entretanto, é não apenas responsávelpela remoção de fibrina da circulação, mas também estáenvolvido em vários outros processos biológicos,incluindo ovulação, embriogênese, proliferação daíntima, angiogênese, tumorigênese e aterosclerose.Níveis elevados de PAI-I foram associados avárias doenças e condições, incluindo aquelasassociadas a disfunção do sistema fibrinolitico. Porexemplo, níveis elevados de PAI-I foram implicados emdoenças trombóticas, por exemplo, doençascaracte rizadas por formação de um trombo que obstrui ofluxo sangüíneo vascular localmente ou se desprende eemboliza, ocluindo o fluxo sangüíneo a jusante.(Krishnamurti, Bloodr 69, 798 (1987); Reilly,Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991);Carmeliet, Journal of Clinicai Investigationf 92, 2756(1993), Rocha, Fibrinolysisf 8, 294, 1994; Aznar,Haemostasisf 24, 243 (1994)). A neutralização poranticorpos da atividade de PAI-I resultou na promoçãode trombólise endógena e reperfusão (Biemond,Circulationf 91, 1175 (1995); Levi, Circulationf 85,305 (1992)). Níveis elevados de PAI-I também foramimplicados em doenças como síndrome do ováriopolicístico (Nordt, Journal of Clinicai Endocrinologyand Metabolismf 85, 4, 1563 (2000), perda ósseainduzida por deficiência de estrogênio (Daci, Journalof Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)),fibrose cística, diabetes, periodontite crônica,linfomas, doenças associadas a acumulação de matrizextracelular, malignidades e doenças associadas aneoangiogênese, doenças inflamatórias, lesão vascularassociada a infecções e doenças associadas a níveisaumentados de uPA, como câncer de mama e de ovário.

Em vista disso há necessidade daidentificação de inibidores da atividade de PAI-I e demétodos de uso dos inibidores identificados paramodular a expressão ou atividade de PAI-I em umsujeito, para tratar transtornos associados a níveiselevados de PAI-I.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção apresenta indóissubstituídos e métodos de seu uso. Em certasmodalidades, apresentam-se indóis substituídos,incluindo aqueles de Fórmula 1:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Fórmula 1ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:Ri é Ci_6 alquila;R2 é NR3SO2R4 ou NHC (=0) NHR5;

R3 é hidrogênio, Ci_6 alquila, Ci_6

perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila;

R4 é Ci_6 alquila, Ci_6 perfluoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila;

contanto que pelo menos um de R3 ou R4 seja substituído por COOR6;

R5 é fenil (CO2H) ou -Ci_6 alquil (CO2H) , em queo grupo alquila é opcionalmente substituído com fenilaou benzila;

R6 é hidrogênio ou Ci_6 alquila; e η é de 1 a 4.

Indóis substituídos da presente invençãotambém incluem aqueles de Fórmula 2:<formula>formula see original document page 6</formula>

Fórmula 2

ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:

R7 é hidrogênio, CO2H ou CONHNH2;ρ é de O a .4;

Rs é hidrogênio, -Ci_6 alcóxi (CO2H) ,C (=0) NR10R11 ou C(=0)aminoácido;

R10 e Rn estão unidos juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados para formar um anelsaturado de 3 a 9 elementos, compreendendo 2 a 8 átomosde carbono no anel;

contanto que, quando R8 é hidrogênio, R7 sejaCO2H ou CONHNH2;

R9 é NRi2SO2Ri3;

R12 é H, Ci-6 alquila, Cx_6 perfluoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituida ousubstituída com OCF3, halogênio, C16 alquila, C16perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila; e

R13 é C16 alquila, C16 perfluoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituída ousubstituída com OCF3, halogênio, C16 alquila, C16perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila.

Também estão incluídos na presente invençãoindóis substituídos de Fórmula 3:

Fórmula 3

ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:

R14 é -0H, C16 alcóxi ou aminoácido;

R15 é NR16SO2R17;

R16 é H ou uma C16 alquila, C16perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila nãosubstituída ou substituída com OCF3, halogênio, C16alquila, Ci_6 perfluoroalquila, benzila, fenila ouheterociclila;

R17 é Ci-6 alquila, Ci_6 perf luoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituída ousubstituída com OCF3, halogênio, Ci_6 alquila, Ci_6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila; es é de 1 a 4.

A presente invenção apresenta, entre outrascoisas, métodos de uso de indóis substituídos. Em umaspecto da presente invenção, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais indóissubstituídos é administrada a um sujeito para tratar umtranstorno relacionado a PAI-1, por exemplo, porinibição da atividade de PAI-I no sujeito. Por exemplo,em uma modalidade da presente invenção, um ou maisindóis substituídos da presente invenção sãoadministrados a um sujeito para tratar uma disfunção dosistema fibrinolítico. Em outras modalidades, um oumais indóis substituídos da presente invenção sãoadministrados a um sujeito para tratar trombose, porexemplo, trombose venosa, trombose arterial, trombosecerebral e trombose de veias profundas, fibrilaçãoatrial, fibrose pulmonar, complicações tromboembólicasde cirurgias, doença cardiovascular, por exemplo,isquemia miocárdica, formação de placasateroscleróticas, doença pulmonar obstrutiva crônica,fibrose renal, sindrome de ovário policístico, doençade Alzheimer ou câncer.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

VISÃO GERAL

A presente invenção apresenta compostos que,por exemplo, inibem a atividade de PAI-I, processospara a preparação desses compostos, composiçõesfarmacêuticas contendo esses compostos e métodos parauso desses compostos em terapias médicas. Os compostostêm propriedades que são úteis para o tratamento,incluindo a prevenção e inibição, de uma amplavariedade de doenças e transtornos que envolvam aprodução e/ou ação de PAI-1. Esses incluem transtornosresultantes da disfunção do sistema fibrinolitico,incluindo, mas não limitados a, trombose, doençacardíaca coronariana, fibrose renal, formação de placasateroscleróticas, doença pulmonar, isquemicamiocárdica, fibrilação atrial, síndromes de coagulação,complicações tromboembólicas de cirurgias, oclusãoarterial periférica e fibrose pulmonar. Outrostranstornos incluem, mas não se limitam a, sindrome doovários policístico, doença de Alzheimer e câncer.Quando uma das presentes frações funcionais éaqui opcionalmente substituída, pode ser por um ou maissubstituintes, dependendo das posições disponíveis, porexemplo, la2, 1 a 3, la4oula5, como no caso de grupos fenila ou benzila substituídos.

Os termos "alquila" e "alquileno", conformeaqui usados, quer usados isoladamente ou como parte deoutro grupo, referem-se a cadeias de hidrocarbonetoalifático substituídas ou não substituídas·, a diferençasendo a de que os grupos alquila são de naturezamonovalente (isto é, terminais), ao passo que os gruposalquileno são divalentes e tipicamente servem de elos.Ambos incluem, mas não se limitam a, cadeias lineares eramificadas contendo de 1 a cerca de 12 átomos decarbono, de preferência de 1 a cerca de 6 átomos decarbono, a menos que explicitamente especificado deoutra forma. Por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, i-butila e t-butila são englobadaspelo termo "alquila". A menos que indicado de outraforma, estão especificamente incluídas na definição de"alquila" aquelas cadeias de hidrocarboneto alifáticoque sejam opcionalmente substituídas, por exemplo, porum ou mais substituintes, como 1 a 3 substituintes.Substituintes opcionais incluem, por exemplo, OCF3,halogênio, Ci_6 alquila, Ci-6 perfluoroalquila, benzila,fenila, heterociclila e CO2H.

0 número de carbonos, conforme usado naspresentes definições, refere-se à estrutura principalde carbonos e à ramificação de carbonos, mas não incluiátomos de carbono dos substituintes, como substituiçõesalcóxi e outras.

Os anéis dos grupos "fenila" e "benzila" aquidescritos podem ser opcionalmente substituídos. Aligação metileno do grupo benzila também pode seropcionalmente substituída. Substituintes opcionaisincluem, por exemplo, OCF3, halogênio, Ci-6 alquila, Ci_6perfluoroalquila, benzila, fenila, heterociclila eCO2H.

0 termo "alcóxi", conforme aqui usado,

refere-se ao grupo -O-Ra, em que Ra é um grupo alquilaconforme acima definido. São especificamente incluídosna definição de "alcóxi" aqueles grupos alcóxi quesejam opcionalmente substituídos. Substituintesopcionais incluem, por. exemplo, OCF3, halogênio, Ci_6alquila, Ci_6 perfluoroalquila, benzila, fenila,heterociclila e CO2H.

0 termo "cicloalquila", conforme aqui usado,refere-se a um grupo alquila opcionalmente substituídocom um ou mais anéis em sua estrutura e com cerca de 3a cerca de 20 átomos de carbono (e todas as combinaçõese subcombinações de faixas e números específicos deátomos de carbono), com cerca de 3 a cerca de 10 átomosde carbono sendo preferidos. Estruturas de múltiplosanéis podem ser estruturas de anel com pontes oufusionadas. Grupos cicloalquila incluem, mas não selimitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, ciclooctila, 2-[4-isopropil-l-metil-7-oxa'-biciclo[2.2.1]heptanila], 2-[1,2,3,4-tetraidro-naftalenila] e adamantila.

O termo "arila", conforme aqui usado, refere-se a um sistema de anel aromático mono-, di-, tri- ououtro multicíclico, opcionalmente substituído, comcerca de 5 a cerca de 50 átomos de carbono (e todas ascombinações e subcombinações de faixas e númerosespecíficos de átomos de carbono), com cerca de 6 acerca de 10 carbonos sendo preferidos. Exemplos nãolimitativos incluem, por exemplo, fenila, naftila,antracenila e fenantrenila.

O termo "alquilarila", conforme aqui usado,refere-se a um sistema de anel opcionalmentesubstituído composto por um radical arila portando umsubstituinte alquila, em que alquila e arila sãoconforme acima definidos. Grupos alquilarilaexemplificativos incluem, mas não se limitam a,metilfenila (tolulila), dimetil fenila (xilila)etilfenila e metilnaftila.

0 termo "heteroarila", conforme aqui usado,refere-se a um sistema de anel arila opcionalmentesubstituído, em que, em pelo menos um dos anéis, um oumais dos elementos de anel de átomos de carbono éindependentemente substituído por um grupo heteroátomoselecionado do grupo que consiste em S, 0, N e NH, emque arila é conforme acima definido. São preferidosgrupos heteroarila com um total de cerca de 5 a cercade 14 elementos de anel de átomos de carbono eelementos de anel de heteroátomos (e todas ascombinações e subcombinações de faixas e númerosespecíficos de elementos de anel de carbonos eheteroátomos). Grupos heteroarila exemplificativosincluem, mas não se limitam a, pirrila, furila,piridila, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila,isotiazolila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila,pirimidila, , quinolila, isoquinolila, tiofenila,benzotienila, isobenzofurila, pirazolila, indolila,purinila, carbazolila, benzimidazolila e isoxazolila. Δheteroarila pode estar ligada mediante um carbono ou umheteroátomo ao restante da molécula.

0 termo "alquileteroarila", conforme aquiusado, refere-se a um sistema de anel opcionalmentesubstituído composto por um radical heteroarilaportando um substituinte alquila, em que alquila eheteroarila são conforme acima definidos. Gruposalquileteroarila exemplificativos incluem, mas não selimitam a, pirrila, furila, piridila, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila, isotiazolila,imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirimidila,quinolila, isoquinolila, tiofenila, benzotienila,isobenzofurila, pirazolila, indolila, purinila,carbazolila, benzimidazolila e isoxazolila alquilsubstituídas.

0 termo "heterociclila" ou "Het", conformeaqui usado, quer isoladamente ou como parte de outrogrupo, refere-se a um anel de 3 a cerca de 10 elementosestável, de preferência um anel de 5 a 10 elementoscontendo átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomosselecionados do grupo que consiste em nitrogênio,oxigênio e enxofre. Uma heterociclila desta invençãopode ser um sistema de anel monocíclico ou bicíclico epode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado.Uma heterociclila pode ser opcionalmente fusionada a umanel fenila. Grupos heterociclila incluem, mas não selimitam a, aziridinila, azetidinila, 1,4-dioxanila,hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila,pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila,diidrobenzimidazolila, diidrobenzofuranila,diidrobenzotienila, diidrobenzoxazolila,diidrofuranila, diidroimidazolila, diidroindolila,diidroisooxazolila, diidroisotiazolila,diidrooxadiazolila, diidrooxazolila, diidropirrazinila,diidropirazolila, diidropiridinila, diidropirimidinila,diidropirrolila, diidroquinolinila, diidrotetrazolila,diidrotiadiazolila, diidrotiazolila, diidrotienila,diidrotriazolila, diidroazetidinila, diidro-1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila,tetraidroquinolinila e tetraidroisoquinolinila. Fraçõesheterociclila preferidas incluem: (a) heterociclossaturados, parcialmente insaturados ou insaturados de 6elementos, contendo 1-2 nitrogênios, opcionalmentefusionados a um anel fenila; (b) heterociclossaturados, parcialmente saturados ou insaturados de 5elementos, contendo 1-3 átomos de nitrogênio,oxigênio ou enxofre, opcionalmente fusionados a um anelfenila; (c) heterociclos biciclicos saturados,parcialmente insaturados ou insaturados, contendo 1-4átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; (d)carbazol, dibenzofurano e dibenzotiofeno. A menos queindicado de outra forma, estão especificamenteincluídos na definição de "heterociclila" aquelesheterociclos que sejam opcionalmente substituídos.Substituintes opcionais incluem, por exemplo, OCF3,halogênio, C1-6 alquila, C1-6 perfluoroalquila, benzila,fenila, heterociclila e CO2H.

O termo "perfluoroalquila", conforme aquiusado, quer isoladamente ou como parte de outro grupo,refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado com 1a 6 átomos de carbono e dois ou mais átomos de flúor einclui, mas não se limita a, cadeias lineares ouramificadas, como -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 e -CH(CF3)2.Substituintes opcionais incluem, por exemplo, OCF3,halogênio, C1-6 alquila, C1-6 perf luoroalquila, benzila,fenila, heterociclila e CO2H.

O termo "halogênio" ou "halo" se refere acloro, bromo, flúor e iodo.

O termo "aminoácido" se refere a qualquermolécula que contenha tanto grupos funcionais amino,quanto ácido carboxílico, incluindo tanto aminoácidosde ocorrência natural, quanto aminoácidos de ocorrêncianão natural e incluindo alfa aminoácidos, betaaminoácidos e derivados de aminoácidos. De preferência,o aminoácido tem um peso molecular entre 50 e 400Daltons. De preferência, o aminoácido está ligadomediante o átomo de nitrogênio ao restante da moléculaem compostos de Fórmula 2 e Fórmula 3. O termo "alfaaminoácido" se refere àqueles aminoácidos em que asfuncionalidades amino e carboxilato estão ligadas aomesmo carbono, incluindo tanto alfa aminoácidos deocorrência natural, quanto alfa aminoácidos deocorrência não natural de fórmula genérica:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R é H, Ci_6 alquila opcionalmentesubstituída com hidróxi, carbóxi, amino, amido,amidino, tio, alquiltio, heterociclo, arila ouheteroarila; heterociclo opcionalmente substituído,arila opcionalmente substituída; e heteroarilaopcionalmente substituída, ou emq eu o R e o nitrogêniodo grupo amino formam um anel.

Alfa aminoácidos de ocorrência naturaladequados incluem alanina, valina, leucina, isoleucina,metionina, fenilalanina, glicina, triptofano, prolina,serina, treonina, cisteína, asparagina, glutamina,tirosina, lisina, arginina, histidina, aspartato eglutamato. Alfa aminoácidos de ocorrência não naturaladequados incluem D-alanina e ácido D-glutâmico, L-homosserina e L-ornitina, L-tiroxina, Fmoc-(Boc-4-aminometil)-L-fenilalanina, Boc-(Fmoc-4-aminometil)-L-fenilalanina, Fmoc-(Boc-4-aminometil)-D-fenilalanina,Boc-(Fmoc-4-aminometil)-D-fenilalanina, Fmoc-4-L-fenilalanina, Boc-4-amino-L-fenilalanina, Fmoc-4-amino-D-fenilalanina, Boc-4-amino-D-fenilalanina, Fmoc-(Boc-4-amino)-L-fenilalanina, Fmoc-(Boc-4-amino)-D-fenilalanina, Fmoc-4-bromo-L-fenilalanina, Boc-4-bromo-L-fenilalanina, Fmoc-4-bromo-D-fenilalanina, Boc-4-bromo-D-fenilalanina, Fmoc-4-bis(2-cloroetil)amino-L-fenilalanina, Boc-4-bis(2-cloroetil)amino-L-fenilalanina, Fmoc-2-cloro-L-fenilalanina, Boc-2-cloro-L-fenilalanina, Fmoc-4,5-desidro-L-leucina e Boc-4,5-desidro-L-leucina; Fmoc-L-alilglicina, Boc-L-alilglicina, sal de dicicloexilamônio, Fmoc-D-alilglicina, Boc-D-alilglicina, sal dedicicloexilamônio, cloreto de Fmoc-DL-metioninametilsulfônio, cloreto de Boc-DL-metioninametilsulfônio, Fmoc-a-metil-DL-metionina, Boc-a-metil-DL-metionina, Fmoc-L-selenometionina, Boc-L-selenometionina, Fmoc-DL-selenometionina e Boc-DL-selenometionina. Outros aminoácidos de ocorrência nãonatural adequados são conhecidos na técnica. Osaminoácidos de ocorrência não natural exemplificativosdados acima têm grupos protetores, mas também existemsem os grupos protetores e são especificamente aquiincluídos. Derivados de aminoácidos exemplificativosincluem 4-hidroxiprolina e 5-hidroxilisina. Aminoácidospreferidos incluem alanina, valina, leucina,isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofano,metionina, glicina, serina, treonina, cisteína,tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácidoglutâmico, lisina, arginina, histidina, β-alanina eseus ésteres. Aminoácidos preferidos também incluemaqueles representados pela fórmula -NR18Ri9, em que Ri8 eRi9 estão unidos juntamente com o nitrogênio ao qualestão ligados para formar um anel saturado de 3 a 9elementos, compreendendo de 2 a 8 átomos de carbono deanel e substituídos com CO2H ou C(0)Ci_6 alcóxi,incluindo, por exemplo, ciclopropano aminoácidos (comoácido 1-aminociclopropano-l-carboxílico, ácido alo-coronâmico e 2, 3-metanoomosserina), ácido 1-aminocicloexano-l-carboxílico, ácido isonipecótico,ácido 2-azetidinacarboxílico e seus ésteres.Aminoácidos preferidos também incluem alfa aminoácidose aqueles aminoácidos representados pela fórmulaC (=0) NH (CH2)mCO2H, em que m é de 1 a 4.

O termo "tratar" ou "tratamento" se refere aqualquer indicio de sucesso na melhora de uma lesão,patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetroobjetivo ou subjetivo, como redução, remissão,diminuição dos sintomas ou tornar a lesão, patologia oucondição mais tolerável para o paciente, retardamentona taxa de degeneração ou declínio, tornar o pontofinal da degeneração menos debilitante, ou melhorar obem-estar físico ou mental de um sujeito. 0 tratamentoou melhora dos sintomas pode se basear em parâmetrosobjetivos ou subjetivos, incluindo os resultados de umexame físico, exame neurológico e/ou avaliaçãopsiquiátrica. "Tratar" ou "tratamento de um transtornorelacionado a PAI-1" inclui a prevenção do início desintomas em um sujeito que possa estar predisposto a umtranstorno relacionado a PAI-1, mas que ainda nãoexperimente ou exiba sintomas do transtorno (tratamentoprofilático), inibição dos sintomas do transtorno(retardamento ou interrupção de seu desenvolvimento),alívio dos sintomas ou efeitos colaterais do transtorno(incluindo tratamento paliativo) e/ou alívio dossintomas do transtorno (causar regressão). Portanto, otermo "tratamento" inclui a administração dos compostosou agentes da presente invenção a um sujeito paraprevenir ou retardar, aliviar ou interromper ou inibiro desenvolvimento dos sintomas ou condições associadasa transtornos relacionados a PAI-1, por exemplo,crescimento tumoral associado a câncer. Aquelesversados na técnica médica saberão como usar métodospadronizados para determinar se um paciente estásofrendo de uma doença associada a níveis e/ouatividade aumentada de PAI-I, por exemplo, por exame dopaciente e determinação de se o paciente está sofrendode uma doença sabidamente associada a niveis ouatividade elevada de PAI-1, ou por ensaio dos níveis dePAI-I no plasma sangüíneo ou tecido do sujeito comsuspeita de sofrer de uma doença relacionada a PAI-1 ecomparação dos níveis de PAI-1 no plasma sangüíneo outecido do indivíduo com suspeita de sofrer de umadoença relacionada a PAI-1 a níveis de PAI-1 no plasmasangüíneo ou tecido de um indivíduo saudável. Níveisaumentados de PAI-1 são indicativos de doença.

Portanto, a presente invenção apresenta, entre outrascoisas, métodos de administração de um composto dapresente invenção a um sujeito e a determinação dosníveis de PAI-I no sujeito. O nível de PAI-I no sujeitopode ser determinado antes e/ou depois da administraçãodo composto.

Em indivíduos saudáveis, PAI-I é encontradaem baixos níveis no plasma (cerca de 5 - 26 ng/mL), masestá elevada em muitos transtornos relacionados a PAI-1, incluindo, por exemplo, aterosclerose (SchneidermanJ. et al., Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992),trombose de veias profundas (Juhan-Vague I. et al.,Thromb Haemost 57: 67-72, 1987) e diabetes melito nãodependente de insulina (Juhan-Vague I. et al., ThrombHaemost 78: 565-660, 1997). PAI-I estabiliza tantotrombos arteriais, quanto venosos, que contribuemrespectivamente para oclusão arterial coronariana nopós-infarto miocárdico (Hamsten A. et al., Lancet 2: 3-9, 1987) e trombose venosa após recuperação pós-operatória de cirurgia ortopédica (Siemens H. J. etal., J. Clin. Anesthesia 11: 622-629, 1999). A PAI-Iplasmática também está elevada, por exemplo, emmulheres após a menopausa, e se propôs que contribuapara a incidência aumentada de doença cardiovascularnessa população (Koh K. et al., N. Engl. J. Med. 336:683-690, 1997).O termo "transtorno ou doença relacionada aPAI-1" se refere a qualquer doença ou condição queesteja associada a uma expressão aumentada ouintensificada de PAI-I ou expressão ou atividadeaumentada ou intensificada de um gene que codifiquePAI-1. Exemplos dessa atividade ou expressão aumentadapodem incluir um ou mais dos seguintes: a atividade daproteína ou a expressão do gene que codifica a proteínaestá aumentada acima do nível de sujeitos normais; aatividade da proteína ou a expressão do gene quecodifica a proteína está em um órgão, tecido ou célulaonde normalmente não é detectada em sujeitos normais(isto é, a distribuição espacial da proteína ou daexpressão do gene que codifica a proteína estáalterada); a atividade da proteína ou a expressão dogene que codifica a proteína está aumentada, quando aatividade da proteína ou a expressão do gene quecodifica a proteína está presente em um órgão, tecidoou célula durante um período mais longo que em sujeitosnormais (isto é, a duração da atividade da proteína ouda expressão do gene que codifica a proteína estáaumentada) . Um sujeito normal ou saudável é um sujeitoque não sofra de uma doença ou condição relacionada aPAI-1.O termo "excipiente farmaceuticamenteaceitável" significa um excipiente que seja utilizávelna preparação de uma composição farmacêutica que sejagenericamente segura, não tóxica e desejável e incluiexcipientes que sejam aceitáveis para uso veterinário,assim como para uso farmacêutico humano. Essesexcipientes podem ser sólidos, líquidos, semi-sólidosou, no caso de uma composição em aerossol, gasosos.

"Sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis"se refere a sais e ésteres que sejam farmaceuticamenteaceitáveis e tenham as propriedades farmacológicasdesejadas. Esses sais incluem, por exemplo, sais quepossam ser formados quando prótons ácidos presentes noscompostos sejam capazes de reagir com bases inorgânicasou orgânicas. Sais inorgânicos adequados incluem, porexemplo, aqueles formados com os metais alcalinos oumetais alcalino-terrosos, por exemplo, sódio epotássio, magnésio, cálcio e alumínio. Sais orgânicosadequados incluem, por exemplo, aqueles formados combases orgânicas, como as bases de amina, por exemplo,etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,

trometamina, N-metilglucamina e outras. Saisfarmaceuticamente aceitáveis também podem incluir saisde adição de ácido formados a partir da reação defrações ácidas, como aminas, no composto de origem comácidos inorgânicos (por exemplo, ácidos clorídrico ebromídrico) e ácidos orgânicos (por exemplo, ácidoacético, ácido cítrico, ácido maléico e os ácidosalcano- e areno-sulfônicos, como ácido metanossulfônicoe ácido benzenossulfônico). Esteres farmaceuticamenteaceitáveis incluem ésteres formados a partir de gruposcarbóxi, sulfonilóxi e fosfonóxi presentes noscompostos, por exemplo, ésteres CX-6 alquílicos. Quandohá dois grupos ácidos presentes, o sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável pode ser um mono-sal ouéster ou um di-sal ou éster de monoácido; e, da mesmaforma, quando há mais de dois grupos ácidos presentes,alguns ou todos esses grupos podem ser salificados ouesterificados. Os compostos nomeados nesta invençãopodem estar presentes em sua forma não salificada ounão esterificada ou em forma salificada e/ouesterifiçada, e a nomeação desses compostos pretendeincluir tanto o composto original (não salificado e nãoesterificado), quanto seus sais e ésteresfarmaceuticamente aceitáveis. Da mesma forma, certoscompostos nomeados nesta invenção podem estar presentesem mais de uma forma estereoisomérica, e a nomeaçãodesses compostos pretende incluir todos osestereoisômeros únicos e todas as misturas (racêmicasou outras) desses estereoisômeros.

"Inibidores", "ativadores" e "moduladores" daexpressão ou da atividade são usados para se referirema moléculas inibidoras, ativadoras ou moduladoras,respectivamente, identificadas usando-se ensaios invitro e in vivo para expressão ou atividade. Inibidoresda presente invenção são composições que inibem aexpressão de PAI-I ou se ligam a, bloqueia parcial outotalmente a estimulação, diminuem, previnem, retardama ativação inativam, dessensibilizam ou regulamnegativamente a atividade de PAI-I. Amostras ou ensaioscompreendendo PAI-I podem ser tratados com umacomposição da presente invenção e comparados a amostrasde controle sem uma composição da presente invenção.Amostras de controle (não tratadas com composições dapresente invenção) pode receber um valor de atividaderelativa de 100%. Em certas modalidades, a inibição dePAI-I é conseguida quando o valor de atividade comrelação ao controle é de cerca de 80% ou menos,opcionalmente 50% ou 25%, 10%, 5% ou 1%.

Os termos "farmaceuticamente aceitável","fisiologicamente tolerável" e suas variaçõesgramaticais, ao se referirem a composições, veículos,diluentes e reagentes são usados de maneiraintercambiável e indicam que os materiais são capazesde administração a ou em um ser humano sem a produçãode efeitos fisiológicos indesejáveis, como náusea,tonteira, desconforto gástrico e outros, em um grau queproibisse a administração do composto.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou"quantidade farmaceuticamente eficaz" significa aquantidade que, quando administração a um sujeito,produz efeitos para os quais é administrada. Porexemplo, uma "quantidade terapeuticamente eficaz",quando administrada a um sujeito para inibir aatividade de PAI-1, é suficiente para inibir aatividade de PAI-I. Uma "quantidade terapeuticamenteeficaz", quando administrada a um sujeito para trataruma doença, é suficiente para efetuar o tratamentodessa doença.

Exceto quando indicado, os termos "sujeito"ou "paciente" são usados de maneira intercambiável e sereferem a mamíferos, como pacientes humanos e primatasnão humanos, assim como a animais experimentais, comocoelhos, ratos e camundongos, e outros animais.Portanto, o termo "sujeito" ou "paciente", conformeaqui usado, significa qualquer paciente ou sujeitomamífero ao qual os compostos da invenção possam seradministrados. Em uma modalidade exemplificativa dapresente invenção, empregam-se métodos de triagemaceitos para determinar quaisquer riscos associados auma doença ou condição em questão ou suspeita ou paradeterminar o status de uma doença ou condição existenteem um sujeito. Esses métodos de triagem incluem, porexemplo, trabalhos convencionais para determinarfatores de risco que possam estar associados à doençaou condição em questão ou suspeita. Esses e outrosmétodos de rotina permitem ao clínico selecionarpacientes necessitados de terapia usando os métodos eformulações da presente invenção.

Quando qualquer variável ocorre mais de umavez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula,sua definição em cada ocorrência é independente de suadefinição em cada outra ocorrência. Combinações desubstituintes e/ou variáveis somente são permissíveisse essas combinações resultarem em compostos estáveis. INDÓIS SUBSTITUÍDOS

A presente invenção apresenta indóissubstituídos. Os indóis substituídos são administrados,de preferência, para inibir a expressão ou atividade dePAI-I em um sujeito e, por fim, para tratar doenças oucondições associadas a atividade aumentada de PAI-I emum sujeito, por exemplo, um transtorno relacionado aPAI-1.

Indóis substituídos incluem aqueles deFórmula 1:

<formula>formula see original document page 29</formula>

Fórmula 1

ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:

R1 é C1-6 alquila;

R2 é NR3SO2R4 ou NHC (=O) NHR5;

R3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila;

R4 é C1-6 alquila, C1-6 perfluoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila;

contanto que pelo menos um de R3 ou R4 sejasubstituído por COOR6;R5 é fenil (CO2H) ou -C1-6 alquil (CO2H) , em queo grupo alquila é opcionalmente substituído com fenilaou benzila;

R6 é hidrogênio ou Ci-6 alquila; e

η é de 1 a 4.

Compostos de Fórmula 1 exemplificativosincluem aqueles em que R1 é butila (por exemplo,isobutila e tert-butila) . Exemplos de R3 são CH2CO2H,hidrogênio ou benzila, em que o anel do grupo benzila ésubstituído com CO2H. Exemplos de . R4 são fenilasubstituída por COOR6. R5 pode ser, por exemplo, -Ci_6alquil (CO2H) , em que o grupo alquila é substituído comfenila ou benzila. Um exemplo de η é 1.

Compostos exemplificativos incluem aqueles emque os grupos alquila ou perf luoroalquila de R3 e R4são não substituídos ou substituídos com COOR6, e osanéis dos grupos fenila, benzila ou heterociclila de R3e R4 são não substituídos ou substituídos com COOR6.

Indóis substituídos incluem aqueles deFórmula 2:<formula>formula see original document page 31</formula>

Fórmula 2

ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:

R7 é hidrogênio, CO2H ou CONHNH2;

ρ é de 0 a 4 ;

R8 é hidrogênio, -Ci-6 alcóxi (CO2H) ,C (=0) NRioRn ou C (=0) aminoácido;

R10 e R11 estão unidos juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados para formar um anelsaturado de 3 a 9 elementos, compreendendo 2 a 8 átomosde carbono no anel;

contanto que, quando R8 é hidrogênio, R7 sejaCO2H ou CONHNH2;

R9 é NR12SO2R13;

R12 é H, C1-6 alquila, C1-6 perfluoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituída ousubstituída com OCF3, halogênio, Ci_6 alquila, Ci_6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila; e

R13 é Ci-6 alquila, Ci_6 perf luoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituída ousubstituída com OCF3, halogênio, Ci_6 alquila, Ci_6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila.

Compostos de Fórmula 2 exemplificativosincluem aqueles em que ρ é de 1 a 4. Exemplos de R8 sãohidrogênio, OCH2CO2H, -C(=0)-fenilalanina, -C(=0)-p-alanina ou -C(=0)-piperidinila substituída com ácidocarboxílico. Um exemplo de Ri2 é H. Exemplos de Ri3 sãofenila não substituída e fenila substituída com OCF3,fenila, Ci_6 alquila ou halogênio.

Compostos exemplificativos incluem aqueles emque os grupos alquila e perlfuoroalquila de R12 e R13são não substituídos ou substituídos com OCF3, C^6alquila, C^6 perfluoroalquila, benzila, fenila ouheterociclila, e os anéis dos grupos fenila, benzila ouheterociclila de R12 e R13 são não substituídos ousubstituídos com OCF3, Ci-6 alquila, C1^perfluoroalquila, benzila ou fenila.

Indóis substituídos incluem aqueles de

Fórmula 3:<formula>formula see original document page 33</formula>

Fórmula 3

ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:

R14 é -OH, Ci-6 alcóxi ou aminoácido;

Ri5 é NRi6SO2Ri7;

R16 é H ou uma Ci-6 alquila, Ci_6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila nãosubstituída ou substituída com OCF3, halogênio, Ci_6alquila, Ci_6 perfluoroalquila, benzila, fenila ouheterociclila;

R17 é Ci-6 alquila, Ci-6 perfluoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituída ousubstituída com OCF3, halogênio, Ci_6 alquila, Ci_6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila; esé de 1 a 4.

Compostos de Fórmula 3 preferidos incluemaqueles em que Rx4 é -0H, fenilalanina ou leucina. Depreferência, R16 é hidrogênio. De preferência, R17 éfenila não substituida, fenila substituída com OCF3,halogênio, C1-S alquila ou fenila, ou heterociclila. Depreferência, s é 1.

Indóis substituídos exemplificativos da

presente invenção incluem, mas não se limitam a:

ácido 3- ({ [1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico ;

ácido {benzenossulfonil-{1-(4-tert-butil- benzil)-lH-indol-5-il]amino}acético;

ácido 4-{ [ [1- (4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il](fenilsulfonil)amino]metil}benzóico;

ácido 4- ({ [1- (4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico; N-({[1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il}

amino}carbonil)-L-fenilalanina;

ácido 3- [ ({ [1- (4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}carbonil)amino]benzóico;

ácido [4- ({5- [ (1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)

amino]-lH-indol-l-ilJmetil)fenóxi]acético;

ácido 3- [ ({ [1- (4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}carbonil)amio]benzóico;

ácido {4- [ (5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-lH-indol-l-il)metil]fenóxi}acético;ácido 3-fenil-2-[5-({[4-(trifluorometóxi)

fenil]sulfonil}amino)-lH-indol-l-il]propanóico;

ácido 1—{4 —[(5-{ [(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)metil]benzoilJpiperidina-4-carboxílico;

ácido 1- [4-({5-[(1,Ir-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-ΙΗ-indol-l-il}metil)benzoil]piperidina-4-carboxilico;

ácido 1-{4- [ (5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)metil]benzoil}piperidina-4-carboxílico;

N- (4-{ [5- ({ [4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]metil}benzoil)-β-alanina;

N-[4-({5- [ (1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]- ΙΗ-indol-l-il}metil)benzoil]-β-alanina;

N-{4- [ (5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)metil]benzoil}-β-alanina;

N-[4-({5-[(fenilsulfonil)amino]-lH-indol-1-ilJmetil)benzoil]-L-feniIalanina ; N- (4-{ [5- ({ [4- (trifluorometóxi)fenil]

sulfoniljamino)-ΙΗ-indol-l-il]metil}benzoil)-L-feniIalanina;

N-[4-({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-ΙΗ-indol-l-il}metil)benzoil]-L-fenilalanina;N-{4- [ (5-{ [(4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)metil]benzoil}-L-fenilalanina;

N-[1-(l-benzil-2-hidrazino-2-oxoetil)-IH-indol-5-il]-4-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida;

ácido { 5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1Η-indol-l-il}acético;

N-({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-fenilalanina;

N- [ (5-{ [(4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-1Η-indol-l-il)acetil]-L-fenilalanina;

N-({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-leucina;

N-[(5-{[(4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-1Η-indol-l-il)acetil]-L-leucina;

N-{ [5- ({ [4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]acetil}-L-fenilalanina;

N-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-fenilalanina;

N-{ [5- ({ [4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]acetil}-L-leucina;

ácido 1—{ [5- ({ [4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]acetil}piperidina-4-carboxílico;ácido 1- ({5- [ (quinolin-8-ilsulfonil)amio]-IH-indol-l-il}acetil)piperidina-4-carboxílico;

ácido 1- ({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-lH-indol-l-il}acetil)piperidina-4-carboxílico;

ácido 1—[ (5—{[ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)acetil]piperidina-4-carboxilico;

N-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-leucina;

ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também apresentacomposições compreendendo indóis substituídos,incluindo aqueles compostos de Fórmulas 1 a 3 ou seusestereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, eum oumais veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Essas composições incluemcomposições farmacêuticas para o tratamento ou controlede estados ou condições patológicas associadas aatividade aumentada de PAI-I. Em certas modalidades, ascomposições compreendem misturas de um ou mais indóissubstituídos.

Certos compostos de Fórmulas 1 a 3 contêmátomos de carbono estereogênicos ou outros elementosquirais e, portanto, dão origem a estereoisômeros,incluindo enantiômeros e diastereômeros. A presenteinvenção incluem todos os estereoisômeros de Fórmulas 1- 3, assim como misturas dos estereoisômeros. Em todoeste pedido, o nome do produto, quando a configuraçãoabsoluta de um centro assimétrico não é indicada, sedestina a incluir os estereoisômeros individuais, assimcomo as misturas de estereoisômeros.

Quando se prefere um enantiômeros, ele pode,em algumas modalidades, ser fornecido substancialmentelivre do enantiômero correspondente. Assim, umenantiômero substancialmente livre do enantiômerocorrespondente se refere a um composto que seja isoladoou separado mediante técnicas de separação ou preparadolivre do enantiômero correspondente. "Substancialmentelivre", conforme aqui usado, significa que o compostocompreende uma proporção significativamente maior de umenantiômero. Em modalidades preferidas, o compostocompreende pelo menos cerca de 90% em peso de umenantiômero preferido. Em outras modalidades dainvenção, o composto compreende pelo menos cerca de 99%em peso de um enantiômero preferido. Enantiômerospreferidos podem ser isolados de misturas racêmicas porqualquer método conhecido por aqueles versados natécnica, incluindo cromatografia liquida de altodesempenho (HPLC) e a formação e cristalização de saisquirais, ou os enantiômeros preferidos podem serpreparados pelos métodos aqui descritos. Métodos para apreparação de enantiômeros preferidos são descritos,por exemplo, em Jacques et ai., Enantiomersf Racematesand Resolutions (Wiley Intescience, Nova Iorque, 1981);Wilen, S. H. et al., Tetrahedron 33:2725 (1977). Elile,E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill,NY, 1962); e Wilen, S. H. Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ.of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Formas de sal exemplificativas dos presentescompostos incluem, mas não se limitam a, sais de sódioe sais de potássio. Outras formas de salexemplificativas desses compostos incluem, mas não selimitam a, aquelas formadas com bases ou ácidosinorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis econhecidos na técnica. Os ácidos incluem, por exemplo,o acético, propiônico, lático, citrico, tartárico,succinico, fumárico, maléico, malônico, mandélico,málico, ftálico, - clorídrico, bromídrico, fosfórico,nítrico, sulfúrico, metanossulfônico,naftalenossulfônico, benzenossulfônico,toluenossulfônico canforsulfônico e ácidos aceitáveisigualmente conhecidos, quando o composto desta invençãocontém uma fração básica. Formas de sal preparadasusando-se bases inorgânicas incluem hidróxidos,carbonatos ou bicarbonatos dos metais alcalinos oumetais alcalino-terrosos terapeuticamente aceitáveis,como sódio, potássio, magnésio, cálcio e outros. Basesorgânicas aceitáveis incluem aminas, como benzilamina,mono-, di- e trialquilaminas, de preferência aquelascom grupos alquila de 1 a 6 átomos de carbono, maispreferivelmente de 1 a 3 átomos de carbono, comometilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,dietilamina, trietilamina, mono-, di- e trietanolamina.

Sais exemplificativos também incluem alquileno diaminascontendo até 6 átomos de carbono,comohexametilenodiamina; bases saturadas ou insaturadascíclicas contendo até 6 átomos de carbono, incluindopirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e seusderivados N-alquila e N-hidroxialquila, como N-metil-morfolina e N-(2-hidroxietil)-piperidina, ou piridina.

Sais quaternários também podem ser formados, comoformas tetralquila, como formas tetrametila, formasalquil-alcanol, como formas metil-trietanol outrimetil-monoetanol, e formas de sais de amôniocíclicos, como as formas de sais N-metilpiridínio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N, N-dimetilmorfolínio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinioou N,N-dimetil-piperidinio. Essas formas de sais podemser preparadas usando-se o(s) composto(s) ácido(s) deFórmulas. 1 - 3 e procedimentos conhecidos na técnica.

Formas de éster exemplificativas doscompostos desta invenção incluem, mas não se limitam a,ésteres alquilicos de cadeia linear com 1 a 6 átomos decarbono ou grupos alquila de cadeia ramificada contendode 1 a 6 átomos de carbono (como os ésteres metilico,etilico, propilico, butilico, 2-metilpropíIico e 1,1-dimetiletílico), ésteres cicloalquilicos (como osésteres ciclopropilico, ciclobutilico, ciclopentilico,cicloexilico, ciclooctilico, 2-[4-isopropil-l-metil-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilico], 2-[ 1,2,3,4-tetraidro-naftalenilico] e adamantilico), ésteres alquilarilicos(como os ésteres metilfenilico, dimetilfenilico,etilfenilico e metilnaftilico), ésteres benzilicos eoutros. Outros ésteres exemplificativos incluem, masnão se limitam a, aqueles de fórmula -COOR2O, em que R2Oé selecionado da fórmula:<formula>formula see original document page 42</formula>

em que R21, R22, R23 e R24 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio, alquilade 1 a 10 átomos de carbono (como metila, etila,propila, isopropila, butila, i-butila e t-butila),arila de 6 a 12 átomos de carbono (como fenila,naftila, antracenila e fenantrenila), arilalquila de 6a 12 átomos de carbono (como fenila, naftila,antracenila e fenantrenila); heteroarila (como pirrila,furila, piridila, 1,2,4-tiadiazolila, pirimidila,tienila, isotiazolila, imidazolila, tetrazolila,pirazinila, pirimidila, quinolila, isoquinolila,tiofenila, benzotienila, isobenzofurila, pirazolila,indolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila eisoxazolila) ou alquileteroarila, em que o anelheteroarila está ligado por uma cadeia alquila de 1 a 6átomos de carbono (como pirrila, furila, piridila,1,2,4-tiadiazolila, pirimidila, tienila, isotiazolila,imidazolila, tetrazolila, pirazinila, pirimidila,quinolila, isoquinolila, tiofenila, benzotienila,isobenzofurila, pirazolila, indolila, purinila,carbazolila, benzimidazolila e isoxazolila alquilsubstituída).

Compostos preferidos da presente invençãoinibem a atividade de PAI-I. Portanto, os compostospodem ser usados para o tratamento, incluindo aprevenção, inibição e/ou melhora, de transtornosrelacionados a PAI-I em um sujeito, incluindo, porexemplo, no tratamento de diabetes melito nãodependente de insulina, no tratamento de doençacardiovascular e no tratamento de eventos trombóticosassociados a doença da artéria coronariana ecerebrovascular. Usando os métodos da presenteinvenção, alguém versado na técnica médica saberá comoadministrar indóis substituídos, incluindo aquelesrepresentados pelas Fórmulas 1-3, a um sujeito quesofra de qualquer uma das doenças associadas aatividade ou expressão aumentada de PAI-1, por exemplo,diabetes ou doença cardiovascular, para efetuar otratamento dessa doença.

Em uma modalidade exemplificativa, indóissubstituídos são administrados a um sujeito para tratarprocessos patológicos envolvendo estados trombóticos oupró-trombóticos, que incluem, mas não se limitam a, aformação de placas ateroscleróticas, trombose venosa earterial, isquemia do miocárdio, fibrilação atrial,trombose de veias profundas, sindromes de coagulação,trombose pulmonar, trombose cerebral, complicaçõestromboembólicas de cirurgias (como substituição dearticulações ou quadris) e oclusão arterial periférica.

Qualquer doença ou condição que estejaassociada a atividade ou expressão aumentada de PAI-Iem um sujeito pode ser tratada usando-se indóissubstituídos. Doenças e condições exemplificativasincluem acidente vascular cerebral, por exemplo,acidente vascular cerebral associado a ou resultante defibrilação atrial; doenças associadas a acúmulo dematriz extracelular, incluindo, mas não limitadas a,fibrose renal, doença pulmonar obstrutiva crônica,sindrome de ovário policistico, reestenose, doençarenovascular e rejeição de transplantes de órgãos;doenças associadas a neoangiogênese, incluindo, mas nãolimitadas a, retinopatia diabética; doença deAlzheimer, por exemplo, por aumento ou normalização dosníveis de concentração de plasmina em um sujeito;mielofibrose com metaplasia mielóide, por exemplo, porregulação da hiperplasia celular estromal e aumentosnas proteínas de matriz extracelular; nefropatiadiabética e diálise renal associada a nefropatia;malignidades ou cânceres, incluindo, mas não limitadosa, leucemia, câncer de mama e câncer de ovário;tumores, incluindo, mas não limitados a, lipossarcomase tumores epiteliais; septicemia; obesidade;resistência a insulina; doenças proliferativas,incluindo, mas não limitadas a, psoríase; condiçõesassociadas a homeostase anormal da coagulação;inflamação vascular de baixo grau; doençascerebrovasculares; hipertensão; demência; osteoporose;artrite; doenças respiratórias, como asma;insuficiência cardíaca; arritmia; angina, incluindo,mas não limitada a , angina pectoris; aterosclerose eseqüelas; insuficiência renal; esclerose múltipla;osteoporose; osteopenia; demência; doença vascularperiférica; doença arterial periférica; síndromesvasculares agudas; doenças microvasculares, incluindo,mas não limitadas a, nefropatia, neuropatia,retinopatia e síndrome nefrótica; hipertensão; diabetesdos Tipos I e II e doenças relacionadas; hiperglicemia;hiperinsulinemia; lesões malignas; lesões pré-malignas;malignidades gastrointestinais; doença cardíacacoronariana, incluindo, mas não limitada a, prevençãoprimária e secundária do infarto do miocário, anginaestável e instável, prevenção primária de eventoscoronarianos e prevenção secundária de eventoscardiovasculares; e doenças inflamatórias, incluindo,mas não limitadas a, choque séptico e a lesão vascularassociada a infecções.

Os compostos da presente invenção tambémpodem ser administrados a um sujeito em combinação comum segundo agente terapêutico, incluindo, mas nãolimitado a, agentes pró-trombolitico, fibrinoliticos eanticoagulantes, ou juntamente com outras terapias, porexemplo, terapia anti-retroviral altamente ativacontendo inibidor de protease (HAART) para o tratamentode doenças que se originem de disfunção fibrinolitica ehipercoagulabilidade de pacientes infectados com HIV-I.

Em certas modalidades, os compostos da presenteinvenção podem ser administrados juntamente com e/ouapós processos ou procedimentos envolvendo a manutençãoda patência de vasos sangüíneos, incluindo, mas nãolimitados a, cirurgia vascular, enxerto vascular eimplante e transplante de stent de patência, órgãos,tecidos e células. Os compostos da presente invençãotambém podem ser usados para o tratamento de sangue eprodutos do sangue usados em diálise, armazenamento desangue na fase fluida, particularmente agregação deplaquetas ex vivo. Os compostos da presente invençãotambém podem ser administrados a um sujeito como umagente de substituição de hormônio ou para reduzirmarcadores inflamatórios ou proteína C-reativa. Oscompostos podem ser administrados para melhorar ahomeostase da coagulação, para melhorar a funçãoendotelial ou como uma aplicação tópica para acicatrização de feridas, por exemplo, para prevenir aformação de cicatrizes. Os compostos da presenteinvenção podem ser administrados a um sujeito parareduzir o. risco de sofrer um procedimento derevascularização do miocárdio. Os presentes compostostambém podem ser adicionados ao plasma humano durante aanálise da química do sangue em ambientes hospitalares,para determinar sua capacidade fibrinolítica. Em certasmodalidades, os compostos da presente invenção podemser usados como agentes de formação de imagem para aidentificação de cânceres metastáticos.

SÍNTESE DE INDÓIS SUBSTITUÍDOS

Os compostos da presente invenção podem serpreparados por aqueles versados na técnica de sínteseorgânica empregando métodos convencionais que utilizemreagentes e materiais de partida prontamentedisponíveis. Compostos da presente invençãorepresentativos podem ser preparados usando-se osseguintes esquemas sintéticos. Aqueles versados natécnica saberão como fazer uso de variantes dessasetapas de processo, que, por si mesmas, são bemconhecidas na técnica. Nos esquemas de reação a seguir,R1 a R17 são selecionados dos grupos acima definidos.

O 1Η-indol 1 pode ser alquilado com haletosde benzila substituídos na presença de uma base, comoK2CO3, CS2CO3, KOH ou NaH, em um solvente inerte, comoTHF, dioxano, piridina, DMF, NMP ou DMSO, de -40 a100°C. O intermediário nitro 2 resultante pode serreduzido à anilina 3 por tratamento com níquel Raney®em uma mistura de hidrazina e etanol a uma temperaturade 0 a 40°C. O tratamento do NH2 livre do composto 3com um isocianato de fórmula R5-NCO fornece a uréia 4.O composto 3 também pode ser convertido na sulfonamida5, em que R4 é alquila, fenila ou Het, por tratamentocom um haleto de sulfonila, de preferência cloreto dealquil, aril ou Het sulfonila, e uma base, como N, N-diisopropiletilamina, em um solvente anidro, comodiclorometano, durante 0,5 a 24 horas, a umatemperatura de 0 a 40°C. A alquilação do N-H dasulfonamida 4 com um agente de alquilação R3-halousando hidreto de sódio como a base fornece o compostoalquilado β. A fração éster de ácido carboxílico dogrupo R3, R4 e R5 do composto de fórmula (I) pode sertransformada no ácido carboxílico por tratamento comhidróxido de lítio, sódio ou potássio aquoso, em umsolvente orgânico adequado, como metanol, etanol,dioxano e outros. Os produtos finais podem serpurificados por recristalização, trituração,cromatografia em camada fina preparatória,cromatografia de coluna flash em gel de sílica oucromatografia líquida de alto desempenho. A purificaçãode intermediários pode ser conseguida da mesma maneira.

Um sal é opcionalmente produzido pela adição de umácido ou base, como gás cloreto de hidrogênio ou ácidoclorídrico.Esquema 1

<formula>formula see original document page 50</formula>

O derivado de ácido N-propanóico indol 12também é prontamente preparado por métodos descritos naliteratura ou conhecidos por aqueles versados natécnica. 0 éster 7 é convertido no triflato 8 usando-seprocedimentos padronizados da literatura. A reação de 8com o indol 1 na presença de uma base, como Cs2CO3, emum solvente inerte, como DMF, de 0 a 40°C, fornece oindol alquilado 9. 0 intermediário nitro 9 resultantepode ser reduzido na anilina 10 desejada por tratamentocom níquel Raney® em uma mistura de hidrazina e etanol,a uma temperatura de 0 a 40°C. A anilina 10 pode serconvertida em derivados sulfonamida 12, conformedescrito no Esquema 1.Esquema 2

<formula>formula see original document page 51</formula>

O monopeptidio derivado do ácido 14 e oaminoácido e seu éster podem ser preparados, porexemplo, pelo seguinte esquema sintético (Esquema 3). 0ácido carboxilico 14, que é preparado por alquilação ehidrólise básica a partir de 1, é acoplado aonitrogênio de amina do aminoácido (éster), em que oaminoácido (éster) significa que a funcionalidade ácidocarboxilico do aminoácido foi protegida como um éster.Nesse processo de formação de ligação amida, 1,3-dicicloexilcarbodiimida, 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, diisopropil carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, 6-cloro-2,4-dimetóxi-l,3,5-triazinae outros podem ser usados como um agente deacoplamento, e trietilamina, diisopropiletil amina, N-metil morfolina e outros possam ser usados como umabase. Nesse momento, como solvente, usa-se cloreto demetileno, éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano eoutros. A redução de nitro, sulfonilação e hidrólise deéster, conforme anteriormente descrito no Esquema 1,fornecem o produto final desejado 17, em que Ri3 éconforme acima definido, e AA é aminoácido.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 52</formula>

De acordo com o Esquema 4, certos compostosde ácido N-acético indol de fórmula (III) podem serprontamente preparados. A N-alquilação do indol 1 combromoacetato de etila usando carbonato de césio como abase fornece o composto alquilado 18. 0 indol alquilado18 pode ser convertido no derivado ácido carboxilico 20ou derivado aminoácido 24 conforme descrito nosEsquemas 1-3.Esquema 4

<formula>formula see original document page 53</formula>

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

A presente invenção apresenta indóissubstituídos como substâncias farmacêuticas. Em umamodalidade preferida, os indóis substituídos sãoformulados como substâncias farmacêuticas para tratardoenças associadas a atividade aumentada de PAI-1, porexemplo, por inibição da atividade de PAI-I em umsujeito.

Em geral, indóis substituídos podem seradministrados como composições farmacêuticas porqualquer método conhecido na técnica para aadministração de fármacos terapêuticos, incluindo oral,bucal, tópica, sistêmica (por exemplo, transdérmica,intranasal ou por supositório) ou parenteral (porexemplo, injeção intramuscular, subcutânea ouintravenosa). As composições podem ter a forma decomprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós,formulações de liberação prolongada, soluções,suspensões, emulsões, xaropes, elixires, aerossóis ouqualquer outra composição apropriada; e compreendempelo menos um composto desta invenção em combinação compelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.Excipientes adequados são bem conhecidos por aquelesordinariamente versados na técnica, e eles, e osmétodos de formulação das composições, podem serencontrados em referências padronizadas, como AlfonsoA. R.: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. ,Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Veículoslíquidos adequados, particularmente para soluçõesinjetáveis, incluem água, solução salina aquosa,solução aquosa de dextrose e glicóis. Em algumasmodalidades da presente invenção, indóis substituídosadequados para uso na prática desta invenção podem seradministrados isoladamente ou em combinação com pelomenos um outro composto desta invenção. Indóissubstituídos adequados para uso na prática da presenteinvenção também podem ser administrados com pelo menosum outro agente terapêutico convencional para a doençaque está sendo tratada.

Suspensões aquosas da invenção podem conterum indol substituído em mistura com excipientesadequados para a fabricação de suspensões aquosas.

Esses excipientes podem incluir um agente de suspensão,como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio,polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma-arábica, eagentes de dispersão ou umectantes, como um fosfatídiode ocorrência natural (por exemplo, lecitina), umproduto de condensação de um óxido de alquileno com umácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno),um produto de condensação de óxido de etileno com umálcool alifático de cadeia longa (por exemplo,heptadecaetileno oxicetanol), um produto de condensaçãode óxido de etileno com um éster parcial derivado de umácido graxo e um hexitol (por exemplo, monooleato depolioxietileno sorbitol), ou um produto de condensaçãode óxido de etileno com um éster parcial derivado de umácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo,monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensãoaquosa também pode conter um ou mais preservativos,como p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um oumais agentes corantes, um ou mais agentes de sabor, eum ou mais agentes adoçantes, como sacarose, aspartameou sacarina. As formulações podem ter a osmolaridadeajustada.

Suspensões em óleo podem ser formuladas porsuspensão de um indol substituído em um óleo vegetal,como óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo degergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, comoparafina líquida; ou em uma mistura desses. Assuspensões em óleo podem conter um agente espessante,como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico.Agentes adoçantes podem ser adicionados para forneceruma preparação oral palatável, como glicerol, sorbitolou sacarose. Essas formulações podem ser preservadaspela adição de um antioxidante, como ácido ascórbico.Como um exemplo de um veículo oleoso injetável, vejaMinto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102, 1997. Asformulações farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões de óleo em água. A faseoleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral,acima descritos, ou uma mistura desses. Agentesemulsificadores adequados incluem gomas de ocorrêncianatural, como goma-arábica e goma tragacanto,fosfatídios de ocorrência natural, como lecitina desoja, ésteres ou ésteres parcial derivados de ácidosgraxos e anidridos de hexitol, como monooleato desorbitano, e produtos de condensação desses ésteresparciais com óxido de etileno, como monooleato depolioxietileno sorbitano. A emulsão também pode conteragentes adoçantes e agentes de sabor, como naformulação de xaropes e elixires. Essas formulaçõestambém podem conter um demulcente, um preservativo ouum agente corante.

O composto de escolha, isoladamente ou emcombinação com outros componentes adequados, pode serpreparado como formulações de aerossol (isto é, podeser "nebulizado") para ser administrado medianteinalação. Formulações de aerossol podem ser colocadasem propelentes aceitáveis pressurizados, comodiclorodifluorometano, propano, nitrogênio e outros.

Formulações adequadas para administraçãoparenteral como, por exemplo, pelas vias intra-articular (nas articulações), intravenosa,intramuscular, intradérmica, intraperitoneal esubcutânea, incluem soluções para injeção estérilisotônicas aquosas e não aquosas, que podem conterantioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos quetornem a formulação isotônica com o sangue o receptordesejado, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas,que podem incluir agentes de suspensão,solubilizado^es, agentes espessantes, estabilizadores epreservativos. Dentre os veículos e solventesaceitáveis que podem ser empregados estão a água e asolução de Ringer, um cloreto de sódio isotônico. Alémdisso, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmenteempregados como um solvente ou meio de suspensão. Comessa finalidade, pode-se empregar qualquer fixo suave,incluindo mono- e diglicerídeos sintéticos. Além disso,ácidos graxos como o ácido oléico também podem serusados na preparação de injetáveis. Essas soluções sãoestéreis e, em geral, livres de matéria indesejável.Quando os compostos são suficientemente solúveis, podemser dissolvidos diretamente em salina normal, com ousem o uso de solventes orgânicos adequados, comopropileno glicol ou polietileno glicol. Dispersões decompostos finamente divididos podem ser preparadas emsolução de amido aquoso ou de carboximetil celulosesódica, ou em óleo adequado, como óleo de amendoim.Essas formulações podem ser esterilizadas por técnicasde esterilização convencionais bem conhecidas. Asformulações podem conter substâncias auxiliaresfarmaceuticamente aceitáveis, conforme requerido parase aproximarem de condições fisiológicas, como agentesde ajuste de pH e de tamponamento, agentes de ajuste detoxicidade, por exemplo, acetato de sódio, cloreto desódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, lactatode sódio e outros. A concentração de indóissubstituídos nessas formulações pode variar amplamentee será selecionada principalmente com base nos volumesde fluido, viscosidades, peso corporal e outros, deacordo com o modo de administração particularselecionado e com as necessidades do paciente. Paraadministração IV, a formulação pode ser uma preparaçãoinjetável estéril, como uma suspensão aquosa ouoleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode serformulada de acordo com a técnica conhecida, usando-seagentes de dispersão ou umectantes e agentes desuspensão adequados. A preparação injetável estériltambém pode ser uma solução ou suspensão injetávelestéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitávelpara via parenteral, como uma solução de 1,3-butanodiol. As formulações de encomenda podem serapresentadas em recipientes lacrados de dose única oumúltiplas doses, como ampolas e frascos.Soluções e suspensões para injeção podem serpreparadas a partir de pós, grânulos e comprimidosestéreis do tipo anteriormente descrito.

Indóis substituídos adequados para uso naprática desta invenção podem ser administrados por viaoral. A quantidade de um composto da presente invençãona composição pode variar amplamente, dependendo dotipo da composição, do tamanho da dosagem unitária, dotipo de excipientes e de outros fatores bem conhecidospor aqueles versados na técnica. Em geral, a composiçãofinal pode compreender, por exemplo, de 0,000001 porcento em peso (% em peso) a 10% em peso do indolsubstituído, de preferência de 0,00001% em peso a 1% empeso, com o restante sendo o excipiente ou excipientes.

Formulações farmacêuticas para administraçãooral podem ser formuladas usando-se veículosfarmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica,em dosagens adequadas para administração oral. Essesveículos permitem que as formulações farmacêuticassejam formuladas em formas de dosagem unitária, comocomprimidos, pílulas, pós, drágeas, cápsulas, líquidos,trociscos, géis, xaropes, pastas semifluidas,suspensões e outras, adequadas para ingestão pelopaciente. Formulações adequadas para administração oralpodem consistir em (a) soluções líquidas, como umaquantidade eficaz do ácido nucléico acondicionado emsuspensão em diluentes, como água, salina ou PEG 400;(b) cápsulas, sachês ou comprimidos, cada um contendouma quantidade predeterminada do ingrediente ativo,como líquidos, sólidos, grânulos ou gelatina; (c)suspensões em um líquido apropriado; e (d) emulsõesadequadas.

Preparações farmacêuticas para uso oral podemser obtidas, por exemplo, mediante combinação doscompostos da presente invenção com um excipientesólido, opcionalmente trituração da mistura resultantee processamento da mistura de grânulos, depois deacrescentar compostos adicionais adequados, casodesejado, para se obterem comprimidos ou núcleos dedrágeas. Excipientes sólidos adequados são cargas decarboidratos ou proteínas e incluem, mas não se limitama, açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ousorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata ououtras plantas; celulose, como metil celulose,hidroximetil celulose, hidroxipropilmetil celulose oucarboximetilcelulose sódica; e gomas, incluindo arábicae tragacanto; assim como proteínas, como gelatina ecolágeno. Caso desejado, podem-se adicionar agentesdesintegrantes ou de solubilização, como polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou seusal, como alginato de sódio. Formas de comprimidospodem incluir um ou mais de lactose, sacarose, manitol,sorbitol, fosfatos de cálcio, amido de milho, amido debatata, celulose microcristalina, gelatina, dióxido desilício coloidal, talco, estearato de magnético, ácidoesteárico e outros excipientes, corantes, cargas,aglutinantes, diluentes, agentes de tamponamento,agentes umectantes, preservativos, agentes de sabor,tinturas, agentes desintegrantes e veículosfarmaceuticamente compatíveis. Formas de trociscospodem compreender o ingrediente ativo em um sabor, porexemplo, sacarose, assim como pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte, como gelatina eglicerina ou sacarose e emulsões de goma-arábica, géise outros contendo, além do ingrediente ativo, veículosconhecidos na técnica.

Os indóis substituídos da presente invençãotambém podem ser administrados na forma de supositóriospara administração retal do fármaco. Essas formulaçõespodem ser preparadas por misturação do fármaco com umexcipiente não irritante adequado, que seja sólido atemperaturas ordinárias, mas líquidos às temperaturasretais e, conseqüentemente, derreta no reto paraliberar o fármaco. Esses materiais são manteiga decacau e polietileno glicóis.

Os compostos da presente invenção tambémpodem ser administrados por vias intranasal,intraocular, intravaginal e intra-retal, incluindoformulações de supositórios, insuflação, pós e aerossol(para exemplos de inalantes de esteróides, vejaRohatagi, J. Clín. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa,Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).

Os indóis substituídos da presente invençãopodem ser distribuídos por via transdérmica, por umavia tópica, formulados como bastões aplicadores,soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes,ungüentos, pastas, geléias, tintas, pós e aerossóis.

Também se podem empregar materiais deencapsulação com os compostos da presente invenção, e otermo "composição" pode incluir o ingrediente ativo emcombinação com um material de encapsulação, como umaformulação com ou sem outros veículos. Por exemplo, oscompostos da presente invenção também podem serdistribuídos como micro.esferas para liberação lenta noorganismo. Em uma modalidade, as microesferas podem seradministradas mediante injeção intradérmica de.microesferas contendo o fármaco, que o liberamlentamente por subcutânea (veja Rao, J. Biomater.Sci.Polym. Ed. 7:623-645, 1994); como formulações de gelbiodegradável e injetável (veja, por exemplo, Gao,Pharm. Res. 12:857-863, 1995); ou como microesferaspara administração oral (veja, por exemplo, Eyles, J.Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto a viatransdérmica, quanto a intradérmica proporcionam umaliberação constante durante semanas ou meses. Sachêstambém podem ser usados na distribuição dos compostosda presente invenção, por exemplo, em medicamentosantiateroscleróticos.

Em outra modalidade, os compostos da presenteinvenção podem ser distribuídos com o uso delipossomos, que se fundem à membrana celular ou sãoincorporados por endocitose, isto é, mediante empregode ligantes fixados ao lipossomo, ou fixadosdiretamente ao oligonucleotídeo, que se ligam areceptores protéicos de membrana de superfície dacélula, resultante em endocitose. Com o uso delipossomos, particularmente quando a superfície dolipossomo é portadora de ligantes específicos paracélulas alvo, ou são de outra forma preferencialmentedirecionados a um órgão específico, pode-se focalizar adistribuição do composto às células alvo in vivo (veja,por exemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306,1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995;Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 4 6:157 6-1587, 1989).

Em outros casos, a preparação preferida podeser um pó liofilizado, que pode conter, por exemplo,qualquer um dos seguintes: 1 mM - 50 mM de histidina,0, 1% - 2% de sacarose, 2% - 7% de manitol, a uma faixade pH de 4,5 a 5,5, que é combinado com tampão antes douso.

Uma composição farmacêutica da invenção podeopcionalmente conter, além de um indol substituído,pelo menos um outro agente terapêutico utilizável notratamento de uma doença ou condição associada aatividade aumentada de PAI-I.

As composições farmacêuticas são em geralformuladas como estéreis, substancialmente isotônicas ecompletamente de acordo com os regulamentos de BoaPrática de Fabricação (BPF) do Departamento Norte-americano de Alimentos e Fármacos (FDA).

REGIMES DE DOSAGEM

A presente invenção apresenta métodos deinibição da atividade de PAI-I em um sujeito para otratamento de doenças e condições associadas aatividade aumentada de PAI-I, usando indóissubstituídos. Em uma modalidade exemplificativa dapresente invenção, aqueles versados na técnica tratarãoum sujeito com uma doença associada a níveis e/ouatividade elevada de PAI-I com os compostos da presenteinvenção.

Para fins de tratamento, as composições oucompostos aqui apresentados podem ser administrados aosujeito em uma única distribuição de bolus, mediantedistribuição contínua (por exemplo, distribuiçãocontínua transdérmica, mucosa ou intravenosa) duranteum período de tempo prolongado, ou em um protocolo deadministração repetida (por exemplo, em um protocolo deadministração repetida horária, diária ou semanal). Asformulações farmacêuticas da presente invenção podemser administradas, por exemplo, uma ou mais vezes aodia, 3 vezes por semana ou semanalmente. Em umamodalidade exemplificativa da presente invenção, asformulações farmacêuticas da presente invenção sãoadministradas por via oral uma ou duas vezes ao dia.

Nesse contexto, uma dosagem terapeuticamenteeficaz do(s) agente(s) biologicamente ativo(s) podeincluir doses repetidas dentro de um regime detratamento prolongado que forneça resultadosclinicamente significativos para aliviar um ou maissintomas ou condições detectáveis associadas àatividade aumentada de PAI-I. A determinação dasdosagens eficazes nesse contexto tipicamente se baseiaem estudos com modelos animais, seguidos por ensaiosclínicos humanos, e é guiada pela determinação dedosagens eficazes e protocolos de administração quereduzam significativamente a ocorrência ou gravidade desintomas ou condições de exposição alvo no sujeito.Modelos adequados com relação a isso incluem, porexemplo, camundongos, ratos, porcos, felinos, primatasnão humanos e outros sujeitos de modelos animaisaceitos conhecidos na técnica. Alternativamente, asdosagens eficazes podem ser determinadas usando-semodelos in vitro (por exemplo, ensaios imunológicos ehistopatológicos) . Usando-se esses modelos, apenascálculos e ajustes ordinários são tipicamenterequeridos para determinar uma concentração e doseapropriadas para administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz do(s) agente(s) biologicamenteativo(s) (por exemplo, quantidades que sejam eficazespor via intranasal, eficazes por via transdérmica,eficazes por via intravenosa ou eficazes por viaintramuscular, para provocar uma resposta desejada). Emmodalidades alternativas, uma "quantidade eficaz" ouuma "dose terapeuticamente eficaz" do(s) agente (s)biologicamente ativo(s) simplesmente inibirá ouintensificará uma ou mais atividades biológicasselecionadas, correlacionadas com uma doença oucondição, conforme acima exposta, para finsterapêuticos ou diagnósticos.

A dosagem real dos agentes biologicamenteativos variará, evidentemente, de acordo com fatorescomo o grau de exposição e status particular do sujeito(por exemplo, a idade do sujeito, tamanho, aptidãofísica, extensão dos sintomas, fatores desuscetibilidade e outros), tempo e via deadministração, assim como outros fármacos outratamentos que sejam concomitantemente administrados.

Os regimes de dosagem podem ser ajustados paraapresentar uma resposta profilática ou terapêuticaótima. Aqui, "dose terapeuticamente eficaz" significauma dose que produza efeitos para os quais sejaadministrada. Mais especificamente, uma doseterapeuticamente eficaz do(s) composto(s) da presenteinvenção de preferência alivia sintomas, complicaçõesou índices bioquímicos de doenças associadas aatividade aumentada de PAI-I. A dose exata dependerá dafinalidade do tratamento e será determinada por aquelesversados na técnica usando técnicas conhecidas (veja,por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosagem Forms(Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Artf Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding; e Pickar,1999, Dosage Calculations). Uma dose terapeuticamenteeficaz também é uma em que quaisquer efeitos colateraistóxicos ou prejudiciais do agente ativo sejamsuperados, em termos clínicos, por efeitosterapeuticamente benéficos. Também se deve notar que,para cada sujeito particular, os regimes de dosagemespecíficos devem ser avaliados e ajustados no tempo,de acordo com a necessidade individual e julgamentoprofissional da pessoa que administra ou supervisiona aadministração dos compostos.

Em uma modalidade exemplificativa da presenteinvenção, formas de dosagem unitária dos compostos sãopreparadas para regimes de administração padronizados.

Dessa maneira, a composição pode ser subdivididaprontamente em doses menores conforme instruções domédico. Por exemplo, dosagens unitárias podem serpreparadas como pós embalados, frascos ou amplas e, depreferência, em forma de cápsula ou comprimido. 0composto ativo presente nessas formas de dosagemunitária da composição podem estar presentes em umaquantidade, por exemplo, de cerca de um grama a cercade quinze gramas ou mais, para administração diáriaúnica ou múltipla, de acordo com a necessidadeparticular do paciente. Iniciando-se o regime detratamento com uma dose diária mínima de cerca de umgrama, os níveis sangüíneos de PAI-I e a análise doalívio sintomático do paciente podem ser usados paradeterminar se é indicada uma dose maior ou menor. Aadministração eficaz dos compostos desta invenção podeser dada a uma dose oral de, por exemplo, cerca de 0,1mg/kg/dia a cerca de 1.000 mg/kg/dia. De preferência, aadministração será de cerca de mg/kg/dia a cerca de 600mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 25 a cercade 200 mg/kg/dia e, ainda mais pref erivelmente, decerca de 50 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia.

Em certas modalidades, a presente invenção serefere a pró-fármacos de compostos de Fórmulas 1 - 3. Otermo "pró-fármaco", conforme aqui usado, significa umcomposto que seja conversível ín vivo por meiosmetabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um compostode Fórmulas 1-3. Várias formas de pró-fármacos sãoconhecidas na técnica, como aquelas discutidas, porexemplo, em Bundgaard (ed.), Design of ProdrugsfElsevier (1985); Widder et al. (ed.), Methods inEnzymologyr vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al. (ed.), "Design and Application ofProdrugs, Textbook of Drug Design and Development,Capitulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard et al., Journalof Drug Delivery Reviewsr 8:1-38 (1992), Bundgaard, J.of Pharmaceutical Sciences, 77:285 e seg. (1988); eHiguchi e Stella (eds.), Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems, American Chemical Society (1975).

KITS

Depois de uma substância farmacêuticacompreendendo um indol substituído ter sido formuladaem um veículo adequado, pode ser colocada em umrecipiente apropriado e etiquetada para tratamento deum transtorno relacionado a PAI-1, por exemplo,leucemia. Além disso, outra substância farmacêuticacompreendendo pelo menos um outro agente terapêuticoutilizável no tratamento do transtorno relacionado aPAI-I também pode ser colocada no recipiente eetiquetado para tratamento da doença indicada.Alternativamente, uma única substância farmacêuticacompreendendo um indol substituído e pelo menos umoutro agente terapêutico utilizável no tratamento de umtranstorno relacionado a PAI-I podem ser colocados emum recipiente apropriado e etiquetados para tratamento.Para a administração de substâncias farmacêuticascompreendendo indóis substituídos e de substânciasfarmacêuticas compreendendo, em uma única substânciafarmacêutica, indóis substituídos e pelo menos um outroagente terapêutico utilizável no tratamento de umtranstorno relacionado a PAI-1, essa etiqueta deveincluir, por exemplo, instruções referentes àquantidade, freqüência e método de administração. Damesma forma, para administração de múltiplassubstâncias farmacêuticas fornecidas no recipiente,essa etiqueta deve incluir, por exemplo, instruçõesreferentes à quantidade, freqüência e método deadministração de cada substância farmacêutica.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Ácido 3- ({ [1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico

Etapa 1: A 5-nitro-lH-indol (1,50 g, 9,26mmoles) em DMF (15 mL) a 0°C, sob uma atmosfera denitrogênio, adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a60% em óleo mineral, 0,43 g, 10,3 mmoles) em 4 porçõesiguais durante 10 minutos.A mistura vermelha escura resultante foiagitada a O0C durante 20 minutos, após o que seadicionou brometo de 4-tert-butilbenzila (2,55 g, 13,88mmoles) em uma porção. A mistura amarela resultante foideixada aquecer à temperatura ambiente e agitadadurante um tempo de reação total de 90 minutos. Areação foi finalizada com H2O (5 mL) e, então, divididaentre salmoura (50 mL) e EtOAc (50 mL). As camadasforam separadas. A camada orgânica foi extraída comsalmoura (4 χ 15 mL), secada com MgSO4, filtrada econcentrada a vácuo para fornecer l-(4-tert-butilbenzil)-5-nitro-lH-indol como um pó amarelo (2,59g, 91% de rendimento): MS (ESI) m/z 309.

Etapa 2: A 1-(4-tert-butilbenzil)-5-nitro-lH-indol (1,00 g, 3,24 mmoles) em EtOH (35 mL), àtemperatura ambiente e sob uma atmosfera de nitrogênio,adicionou-se hidrazina (2,0 g, 62,5 mmoles) e Ni Raney(0,20 g de uma pasta semifluida a 50% em H2O). Amistura amarela foi agitada a 45°C durante 1 h. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtradaatravés de um chumaço de Celite (1 χ 4,25 cm) . 0chumaço foi lavado com EtOH (10 mL) e concentrado avácuo, para fornecer um pó amarelo escuro. Acromatografia em SiO2 de gradiente (Hex : EtOAc)forneceu 1-(4-tert-butilbenzil)-5-amino-lH-indol comoum pó amarelo (0,87 g, 96% de rendimento): MS (ESI) m/z279.

Etapa 3: Ácido 3-clorossulfonil-benzóico(0,80 g, 0,36 mmoles) foi adicionado em uma porção a 1-(4-tert-butilbenzil)-5-amino-lH-indol (0,30 g, 1,08mmoles) e diisopropiletilamina (0,25 g, 0,90 mmoles) emacetona (25 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio.

A solução amarela resultante foi agitada a 0°C durante5 minutos e, então, agitada durante 3 horas àtemperatura ambiente. A reação foi finalizada com água(2 mL) e concentrada a vácuo até um pó marrom. O pó foidividido entre EtOAc (15 mL) e NaHCO3 padrão (10 mL) .Todas as substâncias orgânicas foram combinadas,extraídas com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , secadascom MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo, parafornecer um pó marrom. Esse pó marrom foi submetido aRP-HPLC de gradiente (H2O : CH3CN) , e o composto dotítulo foi isolado como um pó marrom (0,36 g, 8,6% derendimento): MS (ESI) m/z 463, MS (ESI) m/z 461.

Exemplo 2

Ester metílico de ácido {benzenossulfonil-[1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}acéticoEtapa 1: Cloreto de benzenossulfonila (0,56g, 3,12 mmoles) foi adicionado em uma porção a 1— (4 —tert-butilbenzil) -5-amino-lH-indol (0,84- g, 3,02mmoles) e diisopropiletilamina (0,43 g, 3,17 mmoles) emCH2Cl2 (20 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Asolução amarela resultante foi agitada a 0°C durante 5minutos e, - então, à temperatura ambiente durante 2horas. A reação foi finalizada com água (2 mL) e,então, concentrada a vácuo até um pó marrom. 0 pó foidividido entre EtOAc (15 mL) e NaHCO3 padrão (10 mL).

Todas as substâncias orgânicas foram combinadas,extraídas com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , secadascom MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo até um pómarrom. A cromatografia em SiO2 de gradiente (Hexano:EtOAc) forneceu N- [1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]benzenossulfonamida como um pó marrom (1,18 g, 94%de rendimento): MS (ESI) m/z 419, MS (ESI) m/z 417.

Etapa 2: A N-[1-(4-tert-butilbenzil)-IH-indol-5-il]benzenossulfonamida (0,20 g, 0,48 mmoles) emDMF (5 mL) à temperatura ambiente, sob uma atmosfera denitrogênio, adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a60% em óleo mineral, 0,03 g, 0,72 mmoles) em umaporção. A mistura marrom resultante foi agitada durante10 minutos, após os quais se adicionou éster metílicode ácido bromoacético (0,19 g, 0,96 mmoles). Após 90minutos de tempo de reação total, a reação foifinalizada com água (2 mL). A solução marrom foidividida entre EtOAc (15 mL) e H2O (10 mL) , e ascamadas foram separadas. A camada aquosa foi extraídacom EtOAc (5 mL) . Todas as substâncias orgânicas foramcombinadas, extraídas com salmoura (3 χ 10 mL), secadascom MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo, parafornecer um pó marrom. A cromatograf ia em SiO2 degradiente (Hexano : EtOAc) forneceu éster metílico deácido {benzenossulfonil-[1-(4-tert-butilbenzil)-IH-indol-5-il]amino}acético como um pó vermelho pálido(0,18 g, 72% de rendimento): MS (ESI) m/z 533.

Etapa 3: A éster metílico de ácido{benzenossulfonil-[1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}acético (0,68 g, 1,39 mmoles) em THF (5 mL),H2O (2,5 mL) , MeOH (2,5 mL) , à temperatura ambiente esob uma atmosfera de laboratório, adicionou-sehidróxido de lítio (0,3 g, 7,14 mmoles, dissolvido emH2O (1 mL) ) . A solução vermelha resultante foi agitadaa 45°C durante 3 horas e subseqüentemente concentrada avácuo, para remover os solventes orgânicos, após o quese formou um precipitado rosa. Essa mistura rosa foitratada com ácido acético (1 mL, pH > 2), deixada emrepouso durante 10 minutos e filtrada, resultando nocomposto do titulo como um pó rosa (0,62 g, 94% derendimento). MS (ESI) m/z 477, MS (ESI) m/z 475.

Exemplo 3

Ácido 4-{ [ [1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il](fenilsulfonil)amino]metil}benzóico

O composto do titulo foi preparado a partirde éster metilico de ácido 4-({benzenossulfonil-[1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino} metil) benzóico,seguindo-se o procedimento do Exemplo 2, Etapa 3: MS(ESI) m/z 553, MS (ESI) m/z 551.

Exemplo 4

Ácido 4- ({ [1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico

O composto do titulo foi preparado a partirde 1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-ilamina, seguindo-se o procedimento do Exemplo 1, Etapa 3: MS (ESI) m/z463, MS (ESI) m/z 461.

Exemplo 5

N-({[1-(4-tert-Butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}carbonil)-L-fenilalanina

Uma mistura de 1-(4-tert-butilbenzil)-IH-indol-5-amina (0,233 g, 0,84 mmoles) e éster etilico deácido 2-isocianato-3-fenil-propiônico (0,10 g, 0,8mmoles) em 10 mL de diclorometano foi agitada àtemperatura ambiente durante uma noite. A mistura dereação foi concentrada e dissolvida em THF/MeOH/água a2:1:1 (10 mL). Adicionou-se hidróxido de litiomonoidratado (0,30 g, 7,1 mmoles), e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante uma noite. Amaior parte dos solventes orgânicos foi removida, e amistura de reação foi acidificada (pH 6) com ácidoacético glacial. O sólido foi coletado e purificado porHPLC semi-preparatória (Coluna: Phenomenex C18 Luna21,6 mm χ 60 mm, 5 μΜ; Solvente A: água (tampão TFA a0,1%); Solvente B: acetonitrila (tampão TFA a 0,1%);Gradiente de Solvente: Tempo 0: 0% de B; 10 minutos:100% de B; Retenção de 100% de B, 5 minutos. Taxa deFluxo: 22,5 mL/min). 0 produto foi coletado com base naabsorção de UV e concentrado para fornecer o compostodo titulo como um sólido esbranquiçado (0,15 g, 40%) :MS (ESI) m/z 470, MS (ESI) m/z 468.

Exemplo 6

Ácido 3- [ ({ [1- (4-tert-butilbenzil)1-H-indol-5-il]amino}carbonil)amino]benzóico

O composto do titulo foi preparado a partirde 1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-amina e ésteretilico de ácido 3-isocianato-benzóico, seguindo-se oprocedimento do Exemplo 5: MS (ESI) m/z 442.

Exemplo 7

Ácido [4-({5-[ (1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-ΙΗ-indol-l-il}metil)fenóxi]acético

Etapa 1: Éster metilico de ácido {4 — [ 5 —(bifenil-4-sulfonilamino)-indol-l-ilmetil]-fenóxi}-acético foi preparado a partir de éster metilico deácido [4- (5-amino-indol-l-ilmetil)fenóxi]acético,seguindo-se o procedimento do Exemplo 2, Etapa 1. Ocomposto do titulo foi preparado a partir de éstermetilico de ácido {4-[ 5-(bifenil-4-sulfonilamino)-indol-l-ilmetil]fenóxi}acético, seguindo-se oprocedimento do Exemplo 2, Etapa 3: MS (ESI) m/z 513,MS (ESI) m/z 511.

Exemplo 8

Ácido {4- [ (5-{ [ ( 4-tert-butilfenil)sulfonil]amino)-ΙΗ-indol-l-il)metil]fenóxi}acético

Éster metilico de ácido {4-[5-(4-tert-butilbenzenossulfonilamino)-indol-l-ilmetil]fenóxi}acético foi preparado a partir de éster metilico deácido [4-(5-amino-indol-l-ilmetil)fenóxi]acético,seguindo-se o procedimento do Exemplo 2, Etapa 1. Ocomposto do titulo foi preparado a partir de éstermetilico de ácido {4-[ (5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-lH-indol-l-il)metil]fenóxi}acético, seguindo-seo procedimento do Exemplo 2, Etapa 3: MS (ESI) m/z 493,MS (ESI) m/z 491.

Exemplo 9

Ácido 3-fenil-2-[5-({[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]propanóico

Etapa 1: Gás ácido clorídrico foi borbulhadoem uma solução de ácido 2-hidróxi-3-fenil-propiônico(6,0 g, 36,10 mmoles) em MeOH (250 mL) à temperaturaambiente, sob um tubo de CaSO4 durante 20 minutos. Asolução incolor resultante foi agitada durante 7 horase concentrada a vácuo, para fornecer éster metilico deácido 2-hidróxi-3-fenil-propiônico como um xaropemarrom (6,36 g, 98% de rendimento): MS (ESI) m/z 181.

Etapa 2: A éster metilico de ácido 2-hidróxi-3-fenil-propiônico (6,36 g, 35,32 mmoles) em CHCl3anidro (75 mL) a -78°C, sob uma atmosfera denitrogênio, adicionou-se trietilamina (4,29 g, 42,38mmoles) e anidrido trifluorometanossulfonilico (10,96g, 38,85 mmoles). A solução amarela resultante foiagitada a -78°C durante 5 minutos, após os quais obanho de resfriamento foi removido, e se deixou aquecerà temperatura ambiente. Após 2,5 horas de tempo dereação total, a reação foi finalizada com H2O (50 mL),seguido por HCl a 1 N (150 mL). Efetuaram-se aextração, separação e extração adicional da camadaorgânica com NaHCO3 padrão (100 mL) , H2O (75 mL),salmoura (50 mL). 0 extrato foi secado com MgSO4,filtrado e concentrado a vácuo, para fornecer éstermetilico de ácido 3-fenil-2-trifluorometano-sulfonilóxi-propiônico como um xarope marrom (10,96 g,98% de rendimento): MS (ESI) m/ζ 313.

Etapa 3: A 5-nitro-lH-indol (5,18 g, 31,93mmoles) em acetona (200 mL) à temperatura ambiente esob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se carbonatode césio (21,80 g, 67,06 mmoles), seguido por éstermetilico de ácido 3-fenil-2-trifluorometano-sulfonilóxi-propiônico (10,96 g, 35,13 mmoles). Amistura vermelha escura resultante foi agitada durante5 horas, concentrada a vácuo até um pó marrom, que foi,então, dividido entre H2O (100 mL) e EtOAc (300 mL).

Todas as substâncias orgânicas foram combinadas,extraídas com salmoura (250 mL), secadas com MgSO4,filtradas e concentradas a vácuo. A cromatografia emSiO2 de gradiente (Hexano : EtOAc) forneceu éstermetilico de ácido 2-(5-nitro-indol-l-il)-3-fenil-propiônico como um xarope opaco (5,91 g, 57% derendimento): MS (ESI) m/z 325, MS (ESI) m/z 323.

Etapa 4: Hidrazida de ácido 2-(5-amino-indol-1-il)-3-fenil-propiônico foi preparada a partir deéster metílico de ácido 2-(5-nitro-indol-l-il)-3-fenil-propiônico, seguindo-se o procedimento do Exemplo 1,Etapa 2: MS (ESI) m/z 295, MS (ESI) m/z 293.

Etapa 5: N-[ 1-(l-Hidrazinocarbonil-2-fenil-etil)-lH-indol-5-il]-4-trifluorometóxi-benzenossulfona-mida foi preparada a partir de hidrazida de ácido 2-(5-amino-indol-l-il)-3-fenil-propiônico, seguindo-se oprocedimento do Exemplo 2, Etapa 1, substituindo-se ocloreto de benzenossulfonila por cloreto de 4-trifluoro-metóxi-benzeno sulfonila: MS (ESI) m/z 519,MS (ESI) m/z 517.

Etapa 6: A N-[ 1-(l-hidrazinocarbonil-2-fenil-etil)-lH-indol-5-il]-4-trifluorometóxi-benzenossulfona-mida (0,07 g, 0,13 imoles) em ácido acético, àtemperatura ambiente e sob uma atmosfera laboratorial,adicionou-se HCl conc. (1 mL) , então, o recipiente dereação foi tampado. A mistura vermelha escura foiaquecida a 80°C durante 15 horas (o recipiente foiperiodicamente destampado, então, novamente tampado,para liberar o acúmulo de pressão dentro dorecipiente). A reação foi resfriada à temperaturaambiente e concentrada a vácuo até um pó vermelhoescuro. O produto bruto foi submetido a RP-HPLC degradiente (H2O : CH3CN) , e o composto do titulo foiisolado como um pó vermelho (0,06 g, 91% derendimento): MS (ESI) m/z 505, MS (ESI) m/z 503.

Exemplo 10

N-[4-({5-[(Fenilsulfonil)amino]-lH-indol-1-il)metil)benzoil]-L-fenilalanina

Etapa 1: Ester metilico de ácido 4-(5-nitro-indol-l-ilmetil)-benzóico foi preparado a partir de 4-[(5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzoato de metila,seguindo-se o Exemplo 1, Etapa 1, exceto que sesubstituiu o hidreto de sódio por carboneto de césio, eo brometo de 4-tert-butilbenzila por éster metilico deácido 4-bromometil-benzóico. MS (ESI) m/z 311.

Etapa 2: Ácido 4-[(5-nitro-lH-indol-l-il) metil]benzóico foi preparado por hidrólise com NaOHde 4-[ (5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzoato de metila:MS (ESI) m/z 295.

Etapa 3: Uma mistura de ácido 4-[ (5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzóico (1,78 g, 6,0 mmoles),cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbo-diimida (1,15 g, 6,0 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,81 g, 6,0 mmoles) e cloridratode éster etílico de L-fenilalanina (1,38 g, 6,0 mmoles)foi agitada em CH2Cl2 (150 mL). Adicionou-se N-metilmorfolina (3,03 g, 30 mmoles), e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 15 h. A misturafoi, então, lavada com HCl a 0,05 N e água. A soluçãoresultante foi secada com MgSO4 e concentrada parafornecer N-{4-[(5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzoil}-L-fenilalaninato de etila como um sólido esbranquiçado(2,55 g, 90%): MS (ESI) m/z 472, MS (ESI) m/z 470.

Etapa 4: Um grande excesso de níquel Raney®foi adicionado em porções a uma solução sob agitação deN-{4-[(5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzoil}-L-fenilala-ninato de etila (2,36 g, 5 mmoles) e hidrazina (1,2 mL,38 mmoles) em 100 mL de etanol e 15 mL de THF. Depoisde agitar à temperatura ambiente durante 2 h, ocatalisador foi, então, removido por filtração atravésde um chumaço curto de Celite®521. O filtrado foiconcentrado para fornecer N-{4-[(5-amino-lH-indol-l-il)metil]benzoil}fenilalaninato de etila como um sólidoesbranquiçado: MS (ESI) m/z 442.

Etapa 5: O tratamento de N-{4-[(5-amino-lH-indol-l-il)metil]benzoil}fenilalaninato de etila comcloreto de benzenossulfonila, seguido por hidrólise comLiOH, conforme descrito no procedimento do Exemplo 1,forneceu o composto do titulo: MS (ESI) m/z 554, MS(ESI) m/z 552.

Exemplo 11

N- (4-{ [5- ({ [4-(Trifluorometóxi)fenil]sulfo-nil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]metil}benzoil)-L-fenilalanina

O composto do titulo foi preparado a partirde N-{4-[(5-amino-lH-indol-l-il)metil]benzoil}fenilala-ninato de etila e cloreto de 4-trifluorometoxifenilsulfonila, seguindo-se o procedimento do Exemplo 10: MS(ESI) m/z 638, MS (ESI) m/z 636.

Exemplo 12

N-[4-({5-[(1,1'-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}metil)benzoil]-L-fenilalanina

O composto do titulo foi preparado a partirde N-{4-[(5-amino-lH-indol-l-il)metil]benzoil}feniIala-ninato de etila e cloreto de bifenil 4-sulfonila,seguindo-se o procedimento do Exemplo 10: MS (ESI) m/z630, MS (ESI) m/z 628.

Exemplo 13

N-{4-[(5-{[4-tert-Butilfenil)sulfonil]amino}-IH-indol-l-il)metil]benzoil}-L-fenilalanina

O composto do titulo foi preparado a partirde N-{4-[(5-amino-lH-indol-l-il)metil]benzoil}fenilaia-ninato de etila e cloreto de 4-tert-butilfenilsulfonila, seguindo-se o procedimento do Exemplo 10: MS(ESI) m/z 610, MS (ESI) m/z 608.

Exemplo 14

N- (4-{[5- ({ [4-(Triflúorornetóxi)fenil]sulfo-nil}amino)-lH-indol-l-il]metil}benzoil)-β-alanina

O composto do titulo foi preparado a partirde ácido 4[(5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzóico,cloridrato de éster etilico de β-alanina e cloreto de4-trifluorometoxifenil sulfonila, seguindo-se oprocedimento do Exemplo 10: MS (ESI) m/z 562, MS (ESI)m/z 560.

Exemplo 15

N-[4-({5-[(1,Ir-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-ΙΗ-indol-l-il}metil)benzoil]-β-alanina

0 composto do titulo foi preparado a partirde ácido 4-[ (5-nitro-lII-indol-l-il) metil] benzóico,cloridrato de éster etilico de β-alanina e cloreto debifenil 4-sulfonila, seguindo-se o procedimento doExemplo 10: MS (ESI) m/z 554, MS (ESI) m/z 552.

Exemplo 16

N-{4-[(5-{[(4-tert-Butilfenil)sulfonil]amino-lH-indol-l-il)metil]benzoil}-β-alaninaO composto do título foi preparado a partirde ácido 4-[(5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzóico,cloridrato de éster etílico de β-alanina e cloreto debifenil 4-tert-butilfenil sulfonila, seguindo-se oprocedimento do Exemplo 10: MS (ESI) m/z 534, MS (ESI)m/z 532.

Exemplo 17

Ácido 1-{4- [ (5-{ [(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)metil]benzoil}piperidina-4-carboxílico

O composto do título foi preparado a partirde ácido 4-[(5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzóico,nipecotato de etila e cloreto de 3,4-diclorofenilsulfonila, seguindo-se o procedimento do Exemplo 10: MS(ESI) m/z 586, MS (ESI) m/z 584.

Exemplo 18

Ácido 1-[4-({5-[ (1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-ΙΗ-indol-l-il}metil)benzoil]piperidina-4-carbo-xílico

O composto do título foi preparado a partirde ácido 4-[(5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzóico,nipecotato de etila e cloreto de bifenil 4-sulfonila,seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10: MS (ESI)m/z 594, MS (ESI) m/z 592.Exemplo 19

Ácido 1-{4- [ (5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]araino}-lH-indol-l-il)metil]benzoil}piperidina-4-carbo-xilico

O composto do titulo foi preparado a partirde ácido 4-[(5-nitro-lH-indol-l-il)metil]benzóico,nipecotato de etila e cloreto de 4-tert-butilfenilsulfonila, seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10:MS (ESI) m/z 574, MS (ESI) m/z 572.

Exemplo 20

Ácido {5- [ (1,1'-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-lH-indol-l-il}acético

MS (ESI) m/z 407; MS (ESI) m/z 405

Etapa 1: Uma mistura de 5-nitroindol (3,24 g,20 mmoles), bromoacetato de metila (3,36 g, 22 mmoles),carbonato de césio (32, 58 g, 100 mmoles) em 150 mL deDMF foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Amistura de reação foi vertida em água, e o sólido foicoletado e secado para fornecer (5-nitro-lH-indol-l-il)acetato de metila como um sólido amarelo pálido: MS(ESI) m/z 235.

Etapa 2: O composto do titulo foi preparado apartir de (5-nitro-lH-indol-l-il)acetato de metilapelos procedimentos descritos no Exemplo 1 e no Exemplo3: MS (ESI) m/z 407; MS (ESI) m/z 405.

Exemplo 21

N-({5-[(1,Ir-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-fenilalanina

Etapa 1: Ácido (5-nitro-lH-indol-l-il)acéticofoi preparado a partir de (5-nitro-lH-indol-l-il) acetato de metila por hidrólise com KOH: MS (ESI)m/z 219.

Etapa 2: N-[(5-Nitro-lH-indol-l-il)acetil]-L-fenilalaninato de etila foi preparado a partir de ácido(5-nitro-lH-indol-l-il)acético e éster etilico de L-fenilalanina, seguindo-se o procedimento do Exemplo 10,Etapa 3: MS (ESI) m/z 396; MS (ESI) m/z 394.

Etapa 3: 0 composto do titulo foi preparado apartir de N-[(5-nitro-lH-indol-l-il)acetil]-L-fenilalaninato de etila e cloreto de bifenil-4-sulfonila, seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10,Etapa 4 e Etapa 5: MS (ESI) m/z 554; MS (ESI) m/z 552.

Exemplo 22

N- [ (5-{ [(4-tert-Butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)acetil]-L-fenilalanina

O composto do titulo foi preparado a partirde N-[(5-nitro-lH-indol-l-il)acetil]-L-fenilalaninatode etila e cloreto de 4-tert-butilfenilsulfonila,seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10, Etapa 4 eEtapa 5: MS (ESI) m/z 534; MS (ESI) m/z 532.

Exemplo 23

N-({5-[(1,1'-Bifenil-4-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-leucina

Etapa 1: N-[(5-Nitro-lH-indol-l-il)acetil]-L-leucinato de metila foi preparado a partir de ácido (5-nitro-lH-indol-l-il)acético e éster etilico de L-leucina, seguindo-se o procedimento do Exemplo 10,Etapa 3: MS (ESI) m/z 348; MS (ESI) m/z 346.

Etapa 2: 0 composto do titulo foi preparado apartir de N-[(5-nitro-lH-indol-l-il)acetil]-L-Ieucinatode metila e cloreto de bifenil-4-sulfonila, seguindo-seos procedimentos do Exemplo 10, Etapa 4 e Etapa 5: MS(ESI) m/z 520; MS (ESI) m/z 518.

Exemplo 24

N-[(5-{[(4-tert-Butilfenil)sulfonil]amino}-lH-indol-l-il)acetil]-L-Ieucina

O composto do titulo foi preparado a partirde N-[(5-nitro-lH-indol-l-il)acetil]-L-Ieucinato demetila e cloreto de 4-tert-butilfenil sulfonila,seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10, Etapa 4 eEtapa 5: MS (ESI) m/z 500; MS (ESI) m/z 498.Exemplo 25

N-{ [5- ({ [4-(Trifluorometόχι)fenil]sulfonil}amino)-lH-indol-l-il]acetil}-L-fenilalanina

0 composto do titulo foi preparado seguindose os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 562.

Exemplo 2 6

N-({5-[(Quinolin-8-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-fenilalanina

0 composto do titulo foi preparado seguindose os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 529.

Exemplo 27

N-{ [5- ({ [4-(Trifluorometóxi)fenil]sulfonil]amino)-ΙΗ-indol-l-il]acetilJ-L-Ieucina

0 composto do titulo foi preparado seguindose os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 528.

Exemplo 28

Ácido 1—{ [5- ({ [4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]acetil}piperidina-4-carboxíIico

0 composto do titulo foi preparado seguindose os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 526.

Exemplo 29

Ácido 1- ({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]ΙΗ-indol-l-il}acetil)piperidina-4-carboxíIicoO composto do titulo foi preparado seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 493.

Exemplo 30

Ácido 1— ({5—[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)ami-no]-ΙΗ-indol-l-il}acetil)piperidina-4-carboxíIico

0 composto do titulo foi preparado seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 518.

Exemplo 31

Ácido 1-[(5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)acetil]piperidina-4-carboxílico

0 composto do titulo foi preparado seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 498.

Exemplo 32

N-[1-(l-Benzil-2-hidrazino-2-oxoetil)-IH-indol-5-il]-4-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida

0 composto do titulo foi preparado seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 519.

Exemplo 33

N-({5-[(Quinolin-8-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-Ieucina

0 composto do titulo foi preparado seguindo-se os procedimentos do Exemplo 10. MS (ESI) m/z 4 95.

Exemplo 34

Triagem Primária da Inibição de PAI-IA capacidade dos compostos desta invenção deinibir o Inibidor-I de Ativador de Plaminogênio foiestabelecida pelo seguinte procedimento experimental:

Os compostos de teste foram dissolvidos emDMSO a uma concentração final de 10 mM, então, diluídosa IOOX em tampão fisiológico. 0 ensaio inibitório foiiniciado pela adição do composto de teste (1 - 100 μΜde concentração final, concentração máxima de DMSO de0,2%) em um tampão a pH 6,6 contendo 14 0 nM deinibidor-1 de ativador de plasminogênio humano (PAI-I;Molecular Innovations, Royal Oak, MI) . Após 1 hora deincubação à temperatura ambiente, 70 nM de ativador deplasminogênio tissular humano recombinante (tPA) foramadicionados, e a combinação do composto de teste, PAI-Ie tPA foi incubada durante mais 30 minutos. Depois dasegunda incubação, Spectrozyme-tPA (AmericanDiagnostica, Greenwich, CT), um substrato cromogênicopara tPA, foi adicionado, e a absorbância foi lida a405 nm em 0 e 60 minutos. A inibição relativa de PAI-Ié igual à atividade residual de tPA na presença docomposto de teste e PAI-I. Os tratamentos de controleincluem a inibição completa de tPA por PAI-I à razãomolar empregada (2:1) e a ausência de qualquer efeitodo composto de teste sobre apenas tPA.A inibição do Inibidor-I de Ativador dePlaminogênio pelos compostos dos Exemplos 1-24 varioude 6% a 78% de inibição a 25 μΜ. Alguns dos restantesforam testados, e alguns não mostraram nenhumaatividade inibitória a 25 μΜ. Entretanto, espera-se queos Exemplos 25 a 33 mostrem atividade inibitória quandoempregados em niveis mais elevados, como 100 μΜ.

Embora a invenção precedente tenha sidodescrita em detalhes a titulo de exemplo para fins declareza de entendimento, ficará claro para aquelesversados na técnica que certas alterações emodificações estão compreendidas pela exposição e podemser praticadas sem experimentação excessiva dentro doâmbito das reivindicações anexas, que são apresentadasa titulo de ilustração, não limitação.

Todas as publicações e documentos de patenteacima citados são aqui incorporados por referência emsua inteireza para todas as finalidades, na mesmamedida em que se cada uma fosse individualmente citada.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de quetem a Fórmula 1: <formula>formula see original document page 95</formula> Fórmula 1ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:Ri é Cx-g alquila;R2 é NR3SO2R4 ou NHC (=O) NHR5;R3 é hidrogênio, Ci_6 alquila, Ci_6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila;R4 é C1-6 alquila, Ci_6 perf luoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila;contanto que pelo menos um de R3 ou R4 sejasubstituído por COORê;R5 é fenil (CO2H) ou -Ci_6 alquil (CO2H) , em queo grupo alquila é opcionaIntente substituído com fenilaou benzila;R6 é hidrogênio ou Ci-6 alquila; eη é de 1 a 4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R5 é -Ci-6 alquil (CO2H) ,em que o grupo alquila é substituído com fenila oubenzila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio,C1-6 alquila, C1-6 perf luoroalquila, benzila, fenila ouheterociclila não substituída ou substituída com COORg.

4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de queR4 é C1-6 alquila, Ci_6 perf luoroalquila, benzila, fenilaou heterociclila não substituída ou substituída comCOOR6.

5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de queη é 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é um dos seguintes:ácido 3- [ ({ [1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}carbonil)amino]benzóico;ácido 3- ({ [1- (4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico;ácido {benzenossulfonil-{1-(4-tert-butil-benzil)-lH-indol-5-il]araino}acético;ácido 4-{ [ [1- (4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il](fenilsulfoni1)amino]metilJbenzóico;ácido 4-({ [1- (4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}sulfonil)benzóico;N-({[1-(4-tert-butilbenzil)-lH-indol-5-il]amino}carbonil)-L-feniIalanina;ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável.

7. Composto, caracterizado pelo fato de quetem a Fórmula 2:<formula>formula see original document page 97</formula>Fórmula 2ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:R7 é hidrogênio, CO2H ou CONHNH2;ρ é de O a 4;R8 é hidrogênio, -Ci_6 alcóxi (CO2H),C (=0) NRioRn ou C (=0) aminoácido;R10 e Rn estão unidos juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados para formar um anelsaturado de 3 a 9 elementos, compreendendo 2 a 8 átomosde carbono no anel;contanto que, quando R8 é hidrogênio, R7 sejaCO2H ou CONHNH2;R9 é NRi2SO2Ri3;R12 é H, C1-6 alquila, C1-6 perf luoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituída ousubstituída com OCF3, halogênio, Ci_6 alquila, Ci-6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila; eR13 é C1-6 alquila, Ci_6 perf luoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituída ousubstituída com OCF3, halogênio, Ci_6 alquila, Ci_6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que os ditos grupos alquila,perfluoroalquila, benzila, fenila e heterociclila sãonão substituídos ou substituídos com OCF3, halogênio,C1-6 alquila, C1-6 perf luoroalquila, benzila, fenila ouheterociclila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7ou 8, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é β-alanina, fenilalanina ou -NRi8Ri9, em que Ri8 e Ri9 estãounidos juntamente com o nitrogênio ao qual estãoligados para formar um anel saturado de 3 a 9elementos, compreendendo de 2 a 8 átomos de carbono deanel e substituídos com CO2H ou C(0)C1-6 alcóxi.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é um dos seguintes:ácido [4-({5 - [ (1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1Η-indol-l-il}metil)fenóxi]acético;ácido {4-[(5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-1Η-indol-l-il)metil]fenóxi}acético;ácido 3-fenil-2-[5-({[4-trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-1Η-indol-l-il]propanóico;ácido 1—{4—[(5—{[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-1Η-indol-l-il)metil]benzoilJpiperidina-4-carbo-xílico;ácido 1- [4- ({5- [ (1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1Η-indol-l-ilJmetil)benzoil]piperidina-4-carbo-xílico;ácido 1-{4- [ (5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-1Η-indol-l-il)metil]benzoilJpiperidina-4-carbo-xílico;N-(4-{[5-({[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]metilJbenzoil)-β-alanina;N-[4-({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1Η-indol-l-il}metil)benzoil]-β-alanina; N-{4-[ (5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)metil]benzoil}-β-alanina;N-[4-({5-[(fenilsulfonil)amino]-lH-indol-1-il}metil)benzoil]-L-fenilalanina;N- (4-{ [5- ({ [4- (trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]metil}benzoil)-L-feniIalanina;N-[4-({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-1Η-indol-l-il}metil)benzoil]-L-fenilalanina;N-{4- [ (5-{ [ ( 4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)metil]benzoil}-L-fenilalanina;N-[1-(l-benzil-2-hidrazino-2-oxoetil)-1H-indol-5-il]-4-(trifluorometóxi)benzenossulfonamida; ousua forma de sal ou éster farmaceuticamenteaceitável.

11. Composto, caracterizado pelo fato de quetem a Fórmula 3:<formula>formula see original document page 101</formula> Fórmula 3ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável, em que:Rx4 é -OH, Cx_6 alcóxi ou aminoácido;Rx5 é NR16SO2Rx7;R16 é H ou uma Cx-6 alquila, Cx_6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila nãosubstituída ou substituída com OCF3, halogênio, C1^alquila, Cx_6 perfluoroalquila, benzila, fenila ouheterociclila;Rx7 é Cx-6 alquila, Cx_6 perf luoroalquila,benzila, fenila ou heterociclila não substituída ousubstituída com OCF3, halogênio, C1^ alquila, Cx-6perfluoroalquila, benzila, fenila ou heterociclila; es é de 1 a 4.

12. Composto, de acordo com a reivindicação-11, caracterizado pelo fato de que, quando R14 é -OH ouCi_6 alcóxi, Ri6 ou R17 é substituído com OCF3, benzila,fenila ou heterociclila.

13. Composto, de acordo com a reivindicação11 ou 12, caracterizado pelo fato de que Ri4 é alfaaminoácido ou NRi8Rig, em que Rig e Rig estão unidosjuntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados paraformar um anel saturado de 3 a 9 elementos,compreendendo de 2 a 8 átomos de carbono de anel esubstituídos com CO2H ou C(0)Ci-6 alcóxi.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é um dos seguintes:ácido {5 - [ (1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-ΙΗ-indol-l-il}acético;N-({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-fenilalanina;N-[(5-{[(4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)acetil]-L-fenilalanina;N-({5-[(1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-Ieucina;N-[(5-{[(4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-ΙΗ-indol-l-il)acetil]-L-leucina;N-{[5-({[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-ΙΗ-indol-l-il]acetil}-L-fenilalanina;N-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-fenilalanina;N-{[5-({[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-lH-indol-l-il]acetil}-L-leucina;ácido l-{ [5-({ [4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}amino)-lH-indol-l-il]acetil}piperidina-4-carboxílico;ácido 1-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amio]-IH-indol-l-il}acetil)piperidina-4-carboxilico;ácido 1-({5- [ (1,1'-bifenil-4-ilsulfonil)amino]-lH-indol-l-il}acetil)piperidina-4-carboxilico;ácido 1-[(5-{ [ (4-tert-butilfenil)sulfonil]amino}-lH-indol-l-il)acetil]piperidina-4-carboxilico;N-({5-[(quinolin-8-ilsulfonil)amino]-IH-indol-l-il}acetil)-L-leucina;ou sua forma de sal ou ésterfarmaceuticamente aceitável.

15. Método de inibição da atividade de PAI-I,caracterizado pelo fato de que compreende a etapa deadministração a um sujeito necessitado de umaquantidade farmaceuticamente eficaz de um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14.

16. Método para tratamento de um transtornorelacionado a PAI-I, caracterizado pelo fato de quecompreende a etapa de administração a um sujeitonecessitado de uma quantidade farmaceuticamente eficazde um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 14.

17. Método, de acordo com a 'reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o transtorno relacionadoa PAI-I é uma disfunção do sistema fibrinolitico.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o transtorno relacionadoa PAI-I é trombose, fibrilação atrial, fibrosepulmonar, isquemia miocárdica, acidente vascularcerebral, complicações tromboembólicas de cirurgias,doença cardiovascular, formação de placasateroscleróticas, doença pulmonar obstrutiva crônica,fibrose renal, sindrome do ovário policistico,diabetes, doença de Alzheimer ou câncer.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a trombose é selecionadado grupo que consiste em trombose venosa, trombosearterial, trombose cerebral e trombose de veiasprofundas.

20. Método, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o transtorno relacionadoa PAI-I é doença cardiovascular causada por diabetesmelito não dependente de insulina em um sujeito.

21. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 15 a 20, caracterizado pelo fato deque a quantidade farmaceuticamente eficaz é de 25mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia.

22. Método, caracterizado pelo fato de quecompreende a etapa de contato de uma célula com umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 14.