SK14372000A3 - Aminocyklohexyletérové zlúčeniny a ich použitie - Google Patents

Aminocyklohexyletérové zlúčeniny a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14372000A3
SK14372000A3 SK1437-2000A SK14372000A SK14372000A3 SK 14372000 A3 SK14372000 A3 SK 14372000A3 SK 14372000 A SK14372000 A SK 14372000A SK 14372000 A3 SK14372000 A3 SK 14372000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
warm
blooded animal
treating
group
preventing
Prior art date
Application number
SK1437-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285908B6 (sk
Inventor
Allen I. Bain
Gregory N. Beatch
Cindy J. Longley
Bertrand M. C. Plouvier
Tao Sheng
Michael J. A. Walker
Richard A. Wall
Sandro L. Yong
Jiqun Zhu
Alexander B. Zolotoy
Original Assignee
Nortran Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nortran Pharmaceuticals Inc. filed Critical Nortran Pharmaceuticals Inc.
Publication of SK14372000A3 publication Critical patent/SK14372000A3/sk
Publication of SK285908B6 publication Critical patent/SK285908B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka aminocyklohexyléterových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov a komplexov, ktoré ich obsahujú, a ich terapeutického použitia.
Doterajží stav techniky
Arytmia je odchýlka od normálneho rytmu srdcového tepu a všeobecne je konečným výsledkom zmeny štruktúry, počtu alebo funkcie iónových kanálov. Sú známe komorové aj predsieňové arytmie. Hlavnou príčinou smrti následkom srdcovej arytmie je určitý druh komorovej arytmie známy ako komorová (ventrikulárna) fibrilácia (VF). Konzervatívne odhady uvádzajú, že len v USA má každý rok viac ako jeden milión pacientov koronárnu príhodu (definovanú ako infarkt myokardu alebo fatálna koronárna srdcová porucha). Z tohoto počtu je 650000 prvou srdcovou príhodou a 450000 opakovanou príhodou. Asi jedna tretina ľudí na uvedenú príhodu zomrie. Cez 250000 ľudí ročne umiera na srdcovú príhodu do 1 hodiny po začiatku príznakov a pred tým, ako sa dostanú do nemocnice. Ide o náhle úmrtia následkom zástavy srdca obvykle po komorovej fibrilácii.
Predsieňová (atriálna) fibrilácia (AF) je najbežnejšia arytmia pozorovaná v klinickej praxi a je príčinou úmrtia mnohých ľudí (Pritchett E.L., W. Engl. J. fíed. 327(14): 1031, 1.10.1992, diskusia 1031-2; Kannel a Holf, Am. Heart J. 123(1): 264-7, január 1992). Predsieňových fibrilácii pribúda so starnutím pacientov nad 60 rokov trpí AF D.D., McNamara P.h., N. Engl. P.A., Abbot R.D., Kannel H. B., keď je predsieňová fibrilácia zriedkakedy smrteľná, môže poškodiť funkciu srdca a je hlavnou príčinou srdcovej mŕtvice (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology populácie a odhaduje sa, že 3-5 4 (Karinl H.B., Abbot R.D., Savage fíed. 306(17): 1018-22, 1982; Holf Stroke. 22(8):983-8. 1991). Aj ·· • · • · ···· ··· ·· ·· • · · ·· ···· • · ··
40(4): 509-13, 1977; Hol f P.A., Abbob R.D., Kannel H.B., Árchi ves of Internal fíedicin (147(9): 1561-4, 1987; Holf P.A., Abboz R.D.,
Kannet H.B. Stroke. 22(8)=983-8, 1991; CabinH.S., Clubb K.S.,
Halí C., Perlmutter R.A., Fiensbein A.R., American Journal of
Cardiology 65(16):1112-6, 1990).
S cieľom prevencie a zmiernenia srdcovej arybmie boli vyvinubé anbiarybmické činidlá. Napríklad anbiarybmické zlúčeniny briedy I boli používané na liečenie supravenbrikulárnych arybmií a venbrikulárnych arybmií. Liečenie venbrikulárnej arybmie je veľmi dôležité, prebože bábo arybmia môže byť smrbeľná. Vážne venbrikulárne arybmie (venbrikulárne bachykardie a venbrikulárne fibrilácie) sa najčasbejšie objavujú pri ischémii a/alebo infarkbe myokardu. Venbrikulárna fibrilácia sa časbo objavuje na začiabku akúbnej ischémie myokardu, než sa úplne vyvinie infarkb. V súčasnosbi neexisbuje účinná farmakoberapia na liečenie a/alebo prevenciu venbrikulárnej fibrilácie počas akúbnej ischémie. Navyše mnoho anbiarybmických zlúčenín briedy I môže v skubočnosbi zvýšiť úmrtnosť pacientov, ktorí už mali infarkb myokardu.
Anbiarybmické liečivá briedy la, lc a III boli používané na konverziu začiatočného ataku AF na sínusový rytmus a prevenciu opakovania arybmie (Fuch a Podrid, 1992; Nabbel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Farmakoberapia je ale časbo obmedzená protichodnými účinkami, vrátane možnosti zvýšenia úmrtnosti a nezodpovedajúcej účinnosti (Feld G1K., Circulation 83(6): 2248-50, 1990; Copien S.E., Anbman E.M., Berlin J.A.., Hewibb P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2)=714 a Circulation 82(4)' 1106-16, 1990; Fiaker G.C., Blackshear J.L., McBrid R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Harb R.G., Journal of the American College of Cardiogology 20(3)=527-32, 1992; CAST, N. Engl . J. Med. 321=406, 1989; Nabbel S., Cardiovascular Research 37(3): 567-77, 1998). Stupeň konverzie v prípade anbiarytmik tried I je 50-90 % (Nabbel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Sbeinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Card i ovascul ar Elektrof ys i ology 9(8 Suppl ): 104-8, 1998). Anbiarybmiká triedy III sú účinnejšie pre ukončenie predsieňového chvenia než pre AF a všeobecne inenej účinné ako liečivá triedy I pre ukončenie AF (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs
48(3):345-71, 1994; Cápucei A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs ···· e · · ·· ···· & Aging 13(1):51-70, 1998). ibutilid, dofetilid a sotalol 1iečiv
Vi 1lani
Príklady takýchto liečiv zahrnujú Stupeň konverzie v prípade týchto je 30-50 % pre začínajúcu AF (Capucii A., Aschieri D.,
G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998) a tiež s nimi súvisí riziko vyvolania Torsades de Pointes“ ventrikulárnej tachyarytmie. V prípade ibutilidu sa riziko ventrikulárnej proarytmie odhaduje na 4,4 % a 1,7 % u pacientov vyžadujúcich kardioverziu pre neustupujúce ventrikulárne arytmie (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996). Tieto prípady sú mimoriadne tragické, pretože AF ako taká je zriedkavo smrteľná.
Preto existuje potreba nového spôsobu antiarytmického liečenie ventrikulárnej arytmie aj arteriálnej arytmie. Predkladaný vynález uspokojuje túto potrebu a ďalej poskytuje ďalšie spojené výhody.
Podstata vynálezu
V jednej realizácii vynález poskytuje aminocyklohexyléterové zlúčeniny vzorca I alebo ich solváty alebo farmaceutický upotrebiteľné soli
v ktorom symboly nezávisle od umiestenie sú:
···· ·· ·· ·· · • · · · · · · · ··· e t · e · » · · · · ·· ···· ·· ··· je pri ama väzba,
-C(Ri3)=CH-;
skupina -C(Re,R14)-Yskupina
Y je priama väzba, atóm kyslíka, síry a alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
R13 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, arylová a benzylová skupina;
Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkýlová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 12 atómov uhlíka: alebo
Rl a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú priamo pripojené vo vzorci (I), tvoria kruh vzorca (II):
:ii) v ktorom je kruh vzorca (II) tvorený uvedeným atómom dusíka a troma až deviatimi ďalšími atómami kruhu nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, dusíka, kyslíka a síry; pričom ktorékoľvek dva susedné atómy kruhu môžu byť vzájomne spojené jednoduchou alebo dvojitou väzbou a pričom ktorýkoľvek jeden alebo niekoľko ďalších atómov uhlíka kruhu môže byť substituovaných jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxyskupina, hydroxyalkylalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, oxoskupina, acylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylkarboxylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina • ···· ·· ·· ·· · _ ·· · ········ · ·· · · · · · · • · · · , · · · · · · • ···· · · é ··· ··· ·· ···· ·· ··· obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 20 atómov uhlíka, alebo môže byt! substituovaných za vzniku spiro päť- alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a síry; a ľubovoľné dva susedné ďalšie atómy uhlíka kruhu môžu byť zlúčené za vzniku karbocyklického kruhu obsahujúceho 3 až 8 atómov uhlíka, a ľubovoľný jeden alebo niekoľko ďalších atómov dusíka kruhu môže byť substituovaných substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodika, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlika, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a a1koxyalkýlová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; alebo
Ri a R2, ak sa uvažujú dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú priamo pripojené vo vzorci (I), kruhový systém vybraný zo 3-azabicyklo[3,2,2]nonan-3-ylová [2,2,2]oktan-2-ylová skupina, môžu tvoriť bicyklický skupiny, ktorú tvorí skupina, 2-azabicyklo3-azabicyklo[3,1,01hexan-3-ylová skupina -ylová skupina;
a 3-azabicyklo[3, 2, Olheptan-3R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu uvedenému vo vzorci (I) v pozícii 3, 4, 5 alebo 6 a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlika a alkoxyskupina obsahujúca 1 až č atómov uhlíka, a ak sú obidve skupiny R3 a R4 pripojené k rovnakému atómu cyklohexánového kruhu, môžu dokopy tvoriť spiro päťalebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z atómov kyslíka a síry;
Rs, Re a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvor i atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová a benzylová skupina, alebo Re a R14, ak sa uvažujú spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť spiro cykloalkylovú skupinu • ···· ·· · ·· ··· ···· · · · • ··· · · · · · • · · · · ·· ···· ·· · obsahujúcu 3 aäí 5 atómov uhlíka:
je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 5 až 12 atómov uhlíka, karbocyklický kruh obsahujúci 3 až 13 atómov uhlíka, kruhové systémy vzorcov (III), (IV), (V), (VI), (VII) a (VIII):
:iii:
kde Ry, Rs e Re sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, chlóru, fluóru, karboxyskupina, atóm vodíka, hydroxyskupina, hydroxymetylová skupina, metánsulfónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluórmetylovú skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina 1 až 6 atómov uhlíka, akoxyskupina až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina a skupina NÍRisRie), kde R15 a Rie sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka:
obsahuj úca obsahuj úca
kde Rio a Rii sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm ···· ··· • · ·· • · · · · • · · · brómu, chlóru, fluóru, karboxyskupina, atóm vodíka, hydroxyskupina, hydroxymetylová skupina, metánsul fónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina 1 až 6 atómov uhlíka, akoxyskupina až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina NÍRisRie) , kde Ris a Rie> sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
obsahuj úca obsahuj úca
(VI) kde skupina R12 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, chlóru, fluóru, karboxyskupina, atóm vodíka, hydroxyskupina, hydroxymetylová skupina, metánsul fónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tri fluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina 1 až 6 atómov uhlíka, akoxyskupina až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová alkylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina NÍRisRie), kde R15 a Rie sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
skupiny, ktorú tvoria skupiny CH, dusíka a síry, kde Z môže byt priamo naviazané k skupine X“, ako je uvedené vo vzorci (I), ak Z je CH obsahuj úca obsahuj úca a Z je vybrané zo CH2, atóm kyslíka.
alebo atóm dusíka, alebo Z môže byt priamo viazané k
s skupine R17, ak Z je atóm dusíka a skupina R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina a benzylová skupina;
• · · · ·· ···· • « ··
(VII) (VIII) vrátane ich izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesí.
V inej realizácii poskytuje vynález prostriedok alebo liečivo, ktoré obsahuje zlúčeninu vzorca I v kombinácii s farmaceutický upotrebiteľným nosičom, riedidlom alebo prísadou a ďalej poskytuje spôsob prípravy prostriedku alebo liečiva, ktoré obsahuje zlúčeninu vzorca I.
V inej realizácii predkladaný vynález poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu vzorca (I) v množstve schopnom liečiť chorobu alebo stav teplokrvných zvierat a/alebo spôsobovať prevenciu chorôb alebo stavov teplokrvných zvierat, ktoré by inak týmito chorobami alebo stavmi trpeli, a ďalej obsahuje aspoň jeden farmaceutický upotrebiteľný nosič, riedidlo alebo prísadu. Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia choroby alebo stavu teplokrvných zvierat a/alebo prevencie choroby alebo stavu, pričom sa podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), alebo prostriedku obsahujúceho zlúčeninu vzorca (I). Choroby a stavy, na ktoré sa aplikujú zlúčeniny, prostriedky a spôsoby podľa predkladaného vynálezu, sú tieto: arytmie, choroby centrálnej nervovej sústavy, konvulzie, epileptické kŕče, depresia, úzkosť, ·· ·· I • · · · • · 9 · ·· ···· schizofrénia, Parkinsonova choroba, dýchacie problémy, cystická fibróza, astma, kašeľ, zápal, artritída, alergia, gastrointestinálne poruchy, močová inkontinencia, syndróm podráždených vnútorností, kardiovaskulárne choroby, mozgová alebo srdcová ischémia, hypertenzia, syndróm dlhého QT, mŕtvica, migréna, očné choroby, diabetes mellitus, myopatia, Beckerova myotónia, myasthenia gravis, vrodená paramyotónia, malígna hypertermia, hyperkalemická periodická paralýza, Thomsenova myotónia, autoimunitné poruchy, odmietnutie transplantátu alebo kostnej drene, zlyhanie srdca, hypotenzia, Alzheimerova choroba alebo ďalšie poruchy súvisiace s kovmi a alopécia.
(I) schopné teplokrvných upotrebiteľný
V inej realizácii poskytuje predkladaný vynález farmaceutický prostriedok obsahujúci množstvo zlúčeniny vzorca produkovať lokálne analgézie alebo anestézie u zvierat, ktoré to potrebujú, a farmaceutický nosič, riedidlo alebo prísadu. Vynález ďalej poskytuje spôsob vyvolania lokálnej analgézie alebo anestézie u teplokrvných zvierat, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (I). Tieto prostriedky a postupy je možné použiť na zbavenie alebo zabránenie pocitu bolesti u teplokrvných zvierat.
V inej realizácii poskytuje predkladaný vynález farmaceutický prostriedok obsahujúci také množstvo zlúčeniny vzorca (I), ktoré je schopné zvýšiť libido u teplokrvných zvierat, ktoré to potrebujú, a farmaceutický upotrebiteľný nosič, riedidlo alebo prísadu. Vynález ďalej poskytuje spôsob zlepšenia libida teplokrvných zvierat, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (I). Tieto prostriedky a spôsoby je možné použiť na liečenie sexuálnej dysfunkcie, napríklad impotenciu mužov a/alebo zvýšenie sexuálnej túžby pacientov bez sexuálnej dysfunkcie. Iným príkladom je podávanie terapeuticky účinného množstva býkom (alebo inému chovnému dobytka) s cieľom podpory ejakulácie semena, kedy sa ejakulované semeno odoberá a • ···· ·· ·· ·· ··· ··· · · · • ··· · · · « · • · · ' · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · skladuje s cieľom oplodnenia samíc - kráv - pri podpore chovných programov.
V inej realizácii poskytuje predkladaný vynález zlúčeninu vzorca (I) alebo prostriedok, ktorý ju obsahuje, na použitie bud* na moduláciu aktivity iónového kanála u teplokrvných zvierat alebo na moduláciu aktivity iónového kanála in vitro.
Toto a ďalšie realizácie predkladaného vynálezu budú zrejmé s odkazom na nasledujúce obrázky a podrobný popis.
Popis obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ilustruje reakčnú sekvenciu ďalej popísanú v príklade 1, na prípravu aminocyklohexyléterovej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Obr. 2 ilustruje postup, pomocou ktorého sa môžu pripraviť buď cis- alebo trans-aminocyklohexyléterové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Obr. 3 ilustruje syntetický prístup, pomocou ktorého sa môžu pripraviť buď cis- alebo trans-stereoizoméry zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Obr. 4A a 4B ilustrujú syntetický prístup popísaný v príklade 15.
Podrobný popis vynálezu
Ako bolo uvedené vyššie, predkladaný vynález sa týka aminocyklohexyléterových zlúčenín, farmaceutických kompozícií obsahujúcich aminocyklohexyléterové zlúčeniny a rôznych použití zlúčenín a kompozícií podľa predkladaného vynálezu. Tieto použitia zahrnujú blokovanie iónových kanálov in vitro alebo in vivo, liečenie arytmií, dosiahnutie anestézie a ďalšie použitia popísané podľa predkladaného vynálezu. Aby bolo možné vynálezu porozumieť, sú ďalej uvedené definície a vysvetlenia konvencii • ···· ·· ·· ·· ··· · · · · · · • ·'· · · · · · • * · · · · · ·· ···· ·· používaných podľa vynálezu.
Definicie a konvencie
Aminocyklohexyléterové zlúčeniny podľa vynálezu majú éterový atóm kyslíka v polohe 1 cyklohexánového kruhu a amínový atóm dusíka v polohe 2 cyklohexánového kruhu, pričom ďalšie polohy sú číslované v príslušnom poradí tak, ako je uvedené ďalej na štruktúre (A):
Väzby cyklohexánového kruhu k atómu kyslíka v polohe 1 a atómu dusíka v polohe 2 vo vyššie uvedenom vzorci môžu byť vzájomne v polohe cis alebo trans. Vo výhodnej realizácii podľa predkladaného vynálezu je stereochémia amínového a éterového substituentu na cyklohexánovom kruhu buď (R,R)-trans alebo (S,S)-cis. V inej realizácii je stereochémia buď (R,S)-cis alebo (S,R)-cis.
Vo vzorcoch uvedených podľa vynálezu môže byť väzba k substituentu a/alebo väzba, ktorá pripája časť molekuly k zvyšku zlúčeniny, znázornená tak, že pretína jednu alebo viac väzieb v kruhovej štruktúre, to znamená, že väzba môže byť pripojená k akémukoľvek atómu, ktorý tvorí štruktúru kruhu, ak môže byť na tomto atóme inak prítomný atóm vodika. Ak nie je pre určitú polohu v štruktúre identifikovaný žiadny substituent, potom je(sú) v tejto polohe prítomný(é) atóm(y) vodika. Napríklad zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujúce skupinu ·· • · · • ·
A-X-CH(Rs) kde A má vzorec III • ···· ·· ·· ·· · · · · · • ··· · · · • · · * · · ······ ·· ···· • · ·· · zahrnujú zlúčeniny vzorca B:
(B) kde B sú skupiny, kde akýkoľvek atóm kruhu, ktorý môže byt inak substituovaný atómom vodíka, môže byt na mieste tohoto vodíka substituovaný buď substituentom R7, Rs alebo Rg, pod podmienkou, že sa každá skupina R?, Rs a Rg vyskytuje na kruhu len raz. Atómy kruhu, ktoré nie sú substituované žiadnou skupinou R7, Rs alebo Rg, sú substituované atómom vodíka. Ak sa uvažuje o prípadoch, kedy sa uvádza, že nearomatický kruh je substituovaný viac ako jednou skupinou R, a tieto skupiny R sú pripojené k nearomatickému kruhu väzbami, ktoré pretínajú väzby kruhu, potom skupiny R môžu byt prítomné na rôznych atómoch kruhu alebo na rovnakom atóme kruhu, ak tento atóm môže byt inak substituovaný atómom vodíka.
Ak teda vynález uvádza zlúčeniny obsahujúce skupinu A-X-CHíRs)-, kde A je arylová skupina VI
···· ·· • · · · · · · · ··· · · · · · ·· ·· • · · · · · · ·· ···· ·· · vynález zahrnuje zlúčeniny, kde -X-CHGte)- je pripojená cez X k arylovej skupine VI na akomkoľvek atóme, ktorý tvorí arylovú skupinu VI, ak tento atóm skupiny VI môže byt! inak substituovaný atómom vodíka. V štruktúre VI je teda prítomných sedem polôh (označených písmenami “a až “g), kde môže byt pripojená skupina -X-CH(Rô)- a je pripojená v jednej z týchto siedmych polôh.
Skupina Riz obsadí jedinú polohu zo zvyšných šiestich polôh a v zvyšných piatich polohách budú prítomné atómy vodíka. Je potrebné poznamenať, že ak je Z dvojväzbový atóm, napríklad atóm kyslíka alebo atóm síry, potom Z nemôže byt priamo naviazané k skupine -X-CH(Rs)-.
Ak je podľa vynálezu prítomný asymetrický dvojväzbový zvyšok, potom môže byt tento dvojväzbový zvyšok umiestený akýmkoľvek možným spôsobom, ktorý poskytuje stabilnú chemickú štruktúru. Napríklad pre zlúčeniny obsahujúce skupinu A-X-CHdte)-, kde X je C(Rí4,Ró)-Y, vynález zahrnuje zlúčeniny obsahujúce ako skupiny A-C(Ri4,Ró)-Y-CKKRs) -, tak aj skupiny A-Y-C(Ri4,Rô)-CH(R5>-.
Vlnkovitá väzba od substituentu k stredu cyklohexánového kruhu naznačuje, že táto skupina môže byt umiestená na ktorejkoľvek strane roviny centrálneho kruhu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú aspoň dva asymetrické atómy uhlíka a môžu teda existovat vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov. Ak nie je uvedené niečo iné, predkladaný vynález zahrnuje všetky enantiomérne a diastereoizomérne formy aminocyklohexyléterových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Vynález tiež zahrnuje čisté stereoizoméry, zmesi enantiomérov a/alebo diastereoizomérov a zmesi rôznych zlúčenín podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa teda môžu vyskytovať vo forme racemátov, racemických zmesí a jednotlivých diastereoizomérov alebo enantiomérov, pričom predkladaný vynález zahrnuje všetky izomérne formy. Racemát alebo racemická zmes nezahrnuje nutne ···· ·· ·· ·· • ······ ··· · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· zméS Stereo l2OmérOV 50 = 50.
Termín nezávisle od akéhokoľvek výskytu 2namená, Se (i) keď sa akákoľvek premenná vyskytuje v zlúčenine podľa vynálezu viac ako ra2, definícia tejto premennej pri kaSdom výskyte je ne2ávíslá od jej definície vo všetkých ostatných prípadoch; a (ll) vý2nam akýchkoľvek dvoch rôznych premenných (napríklad Ri v systéme Ri a R2) jé vybraný be2 ohľadu na význam ostatných členov systému. Kombinácia substituentov a/alebo premenných je moSné len vtedy, ak táto kombinácia vedie k stabilnej zlúčenine.
Ak nie je výslovne uvedené niečo iné, sú podľa predkladaného vynálezu termíny definované týmto spôsobom:
Kyslé adičné soli sú soli, ktoré zachovávajú biologickú účinnosť a vlastnosti voľných báz a ktoré sú biologicky alebo inak nešiadúce a vznikajú s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne alebo organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malónová, kyselina jantárová, fumárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsul fónová, kyselina sallcylová a podobne.
glykolová, maleinová, kyselina kyselina
Acylová skupina znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú uhľovodíkovú skupinu ukončenú karbonylovou skupinou -(C=0)obsahujúcou špecifikovaný počet atómov uhlíka. Medzi príklady patri acetylová skupina (CHaC=0-, acylová skupina obsahujúca 2 atómy uhlíka) a propionylová skupina CH3CH2C=0-, acylová skupina obsahujúca 3 atómy uhlíka).
Alkanoy1oxyskupina je esterový substituent, kde éterový atóm kyslíka je miestom pripojenia k molekule. Medzi príklady patrí propanoyloxy skupina [CH3CH2OO-O-, a lkanoyl oxyskupi na • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · · ‘ · · · · ··· ··· · ···· ·· · obsahujúca 3 atómy uhlíka] a etanoyloxyskupina [CH3C=0-0-, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 atómy uhlíka].
Alkoxyskupina je atómom kyslíka substituovaná alkylová skupina, napríklad metoxyskupina [-0CH3, alkoxyskupina obsahujúca 1 atóm uhlíka].
Alkoxyalkýlová skupina” je alkylénová skupina substituovaná alkoxyskupinou. Napríklad metoxyetylová skupina [CH3OCH2CH2-] a etoxymetylová skupina [CH3CH2OCH2-], ktoré sú obidve alkoxyalkýlové skupiny obsahujúce 3 atómy uhlíka.
Alkoxykarbonylová skupina” je esterový substituent, kde karbonylový atóm uhlíka je miestom pripojenia k molekule. Medzi príklady patrí a1koxykarbony1ová metoxykarbony1ová etoxykarbonylová skupina [CH3CHz0C=0-, skupina obsahujúca 3 atómy uhlíka] a skupina [CH30C=0-f alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 atómy uhlíka]
Alkylová skupina je rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový fragment obsahujúci špecifikovaný počet atómov uhlíka, ktorý má jedno miesto pripojenia. Medzi príklady patrí n-propylová skupina (alkylová skupina obsahujúca 3 atómy uhlíka), izo-propylová skupina (tiež alkylová skupina obsahujúca 3 atómy uhlíka) a t-butylová skupina (alkylová skupina obsahujúca 4 atómy uhlíka).
Alkylénová skupina je dvojväzbová skupina, ktorou je rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový fragment obsahujúci uvedený počet atómov uhlíka a má dve miesta pripojenia. Príkladom je propylénová skupina [-CH2CH2CH2-, alkylénová skupina obsahujúca 3 atómy uhlíka].
Alkylkarboxyskupina” je rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový fragment ukončený karboxylovou skupinou [-COOH]. Medzi príklady patrí karboxymetylová skupina [H00C-CH2-, alkylkarboxyskupina obsahujúca 2 atómy uhlíka] a karboxyetylová • ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ··· · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · skupina [HOOC-CH2CH2-, alkylkarboxylová skupina obsahujúca 3 atómy uhlíka].
Arylová skupina je aromatická skupina, ktorá obsahuje aspoň jeden kruh, ktorý má konjugovaný systém it elektrónov a je to napríklad karbocyklická arylová skupina, heterocyklická arylová skupina, tiež známa ako heteroarylová skupina a biarylová skupina, pričom všetky tieto skupiny môžu byt substituované. Karbocyklické arylové skupiny sú všeobecne výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu, pričom fenylové a naftylové skupiny sú výhodnými karbocykliokými arylovými skupinami.
Arylalkylová skupina je alkylénová skupina, kedy jedno z miest pripojenia je pripojené k arylovej skupine. Príkladom arylalkylovej skupiny je benzylová skupina [C5H5CH2-, arylalkylová skupina obsahujúca 7 atómov uhlíka].
Cykloalkylová skupina je kruh, ktorým môže byť nasýtený alebo nenasýtený a monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruh tvorený len atómami uhlíka. Príkladom cykloalkylovej skupiny je cyklopentenylová skupina (C5H7-, Čo je päťuhlíková nenasýtená cykloalkylová skupina).
Karbocyklická skupina znamená kruh, ktorým môže byť buď arylový kruh alebo cykloalkylový kruh, ktoré sú obidva definované vyššie.
Karbocyklická arylová skupina“ znamená aromatickú skupinu, kde atómy, ktoré tvoria kruh sú atómy uhlíka. Karbocyklické arylové skupiny zahrnujú monocyklické karbocyklické arylové skupiny, ako je fenylová skupina a bicyklické karbocyklické arylové skupiny, ako je naftylová skupina, pričom všetky tieto skupiny môžu byť poprípade substituované.
Heteroatóm znamená neuhlíkový atóm, pričom v zlúčeninách podľa vynálezu sú výhodnými heteroatómami bór, dusík, kyslík, síra a fosfor a mimoriadne výhodnými sú dusík, kyslík a síra.
• ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ··· · · · · · • · * · · · · ·· ···· ·· ·
Heteroarylová skupina je arylová skupina obsahujúca 1 až 9 atómov uhlíka a zvyšnými atómami sú heteroatómy a patria medzi ne heterocyklické systémy popísané v Handbook of Chemistry and Physics, 49 edícia, 1968, R.C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Clevela, OH. Pozri predovšetkým sekcie C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems. Medzi vhodné heterocykly patrí furanylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazoiylová skupina a podobne.
Hydroxyalkylová skupina je rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový fragment nesúci hydroxylovú skupinu ( - OH). Medzi príklady patrí hydroxymetylová skupina ( -CH20H, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 atóm uhlíka) a 1-hydroxyetylová skupina (-CHOHCH3, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 atómy uhlíka).
Tioalkylová skupina je alkylová skupina substituovaná atómom síry, napríklad tiometylová skupina (CH3S-, tioalkylová skupina obsahujúca 1 atóm uhlíka).
“Modulačná v súvislosti s aktivitou iónového kanálu znamená, že sa aktivita iónového kanálu môže buď zvýšiť alebo znížiť ako odpoveď na podávanie zlúčeniny alebo kompozície podľa predkladaného vynálezu. Iónový kanál sa teda môže aktivovať, takže prenáša viac iónov, alebo sa môže blokovať, takže neprenáša žiadne ióny alebo prenáša menej iónov.
Farmaceutický prijateľné nosiče na terapeutické použitie sú v oblasti farmácie známe a sú popísané napríklad v Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Môže sa použiť napríklad sterilný sal in a sal in pufrovaný fosfátom na fyziologické pH. Vo farmaceutických kompozíciách sa môžu použiť konzervačné látky, stabilizátory, farbivá a dokonca prichute. Ako konzervačné činidlo sa môže pridať napríklad benzoan sodný, kyselina sorbová a estery p-hydroxybenzoovej kyseliny. Pozri vyššie strana 1449. Ďalej sa môžu použiť • ···· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · • ··· · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · antioxidačné a suspendujúce činidlá, ktoré sú tiež popísané v publikácii uvedenej vyššie.
Farmaceutický prijateľný soľ znamená soľ zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu odvodenú kombináciou tejto zlúčeniny a organickej alebo anorganickej kyseliny (kyslej adičnej soli) alebo organickej alebo anorganickej bázy (bázickej adičnej soli). Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť buď vo forme voľnej bázy alebo vo forme soli, pričom obidve formy sú predmetom podľa predkladaného vynálezu.
Terapeuticky účinné množstvo*' zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu bude závisieť od spôsobu podávania, druhu teplokrvného živočícha a fyzických vlastností tohoto teplokrvného živočícha. Tieto faktory a ich vzťahy pre určenie tohoto množstva sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti dobre známe. Toto množstvo a spôsoby podávania sa môžu odlišovať tak, aby sa dosiahla optimálna účinnosť, ale bude závisieť od takých faktorov, ako je hmotnosť, diéta, súbežná liečba a ďalších faktorov, ktoré sú odborníkom v oblasti medicíny známe.
Kompozície označené podľa vynálezu ako obsahujúce zlúčeninu vzorca I zahrnujú kompozície obsahujúce viac ako jednu zlúčeninu vzorca I.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu
Zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú amíny, ktoré majú vzorec I:
(I) • ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ··· · · · · · • · · * · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·
Zlúčeninami vzorca I sú aminocyklohexylétery. Presnejšie sú tieto aminocyklohexylétery substituované v polohe 2 cyklohexylového kruhu aminoskupinou -NR1R2. Cyklohexylový kruh môže byt tiež substituovaný ďalšími substituentmi (označenými ako R3 a R4), ktoré sú podrobnejšie popísané ďalej. Príklady konkrétnych zlúčenín vzorca I sú uvedené ďalej.
V závislosti od výberu substituentov Ri a R2 môžu byt zlúčeniny vzorca I primárnymi, sekundárnymi alebo terciárnymi amínmi (to znamená ako Ri, tak aj R2 je atóm vodíka, len jedna zo skupín Ri a R2 je atóm vodíka alebo žiadna zo skupín Ri a R2 nie je atómom vodíka). Pokiaľ ide o terciárny amín, môže to byt cyklický amín. Amínové substituenty Ri a R2 môžu byt nezávisle od seba vybrané zo substituentov, medzi ktoré patrí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca jeden až osem atómov uhlika (to znamená Ci-salkylová skupina), alkoxyalkylová skupina obsahujúca tri až osem atómov uhlíka (to znamená C3-salkylová skupina), alkylová skupina obsahujúca tri až osem atómov uhlíka, kde jeden atóm uhlíka je substituovaný hydroxylovou skupinou (to znamená C3-shydroxyalkýlová skupina) a arylalkylová skupina obsahujúca sedem až dvanást atómov uhlíka (to znamená C7-i2arylalkylová skupina).
Alternatívne môžu Ri a Rz spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané vo vzorci I, tvoriť kruh vzorca II:
(H) kde kruh II vzniká z atómu dusíka, ako je uvedené na obrázku, a z troch až deviatich ďalších atómov kruhu nezávisle vybraných z atómov uhlíka, dusíka, kyslíka a síry, kde môžu byt akékoľvek dva ďalšie atómy v kruhu spojené dokopy jednoduchou alebo dvojitou väzbou a kde akýkoľvek jeden alebo viac ďalších atómov uhlíka v • ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· λλ · ··· · * · · · zu · · · · · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ···· · · kruhu môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými 20 skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylové skupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, oxoskupina, acylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylkarboxylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 20 atómov uhlíka, alebo môže byť substituovaný za vzniku spiro päť alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden alebo dva heteroatómy vybrané z atómu kyslíka a síry (napríklad acetalovej, tioacetalovej, ketalovej alebo tioketalovej skupiny): a akékoľvek dva ďalšie susedné atómy uhlíka v kruhu môžu byť kondenzované k trojčlennému až osemčlennému karbocyklickému kruhu a akýkoľvek jeden alebo viac ďalších atómov dusíka v kruhu môžu byť substituované substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkoxyalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka. Príklady substituentov obsahujúcich kondenzovaný kruhový systém zahrnujú perhydroindolylovú skupinu a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylovú skupinu.
V súvislosti s kruhom vzorca II môžu byť akékoľvek dva susedné atómy v kruhu spojené dokopy jednoduchou alebo dvojitou väzbou. Kruh vzorca II môže byť teda nasýtený alebo nenasýtený a nenasýtený kruh môže obsahovať jedno alebo viac ako jedno miesto nenasýtenia. Inými slovami môže kruh II obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb, je však potrebné poznamenať, že nenasýtený kruh II je chemicky stabilný.
Alternatívne môžu Ri a R2, ak sa o nich uvažuje spoločne s
2-aminoatómom dusíka vo vzorci I, tvoriť bicyklický kruh. Bicyklické kruhy zahrnujú napríklad 3-azabicyklo[3,2, 21nonán,
2-azabicykloE2,2,2]oktán, 3-azabicklo[3, 1, O]hexán a 3-azabicyklo[3,2,Olheptán. Pre tieto deriváty sú substítuenty v polohe 2 cyklohexyléterov vzorca nasledujúce skupiny =
·· ·· ·· • · • · • · · ·· ···· • · ··
3-azabicyklo[3,2,21nonan-3-ylová skupina, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-2-ylová skupina, 3-azabicklo[3,1,0]hexan-3-ylová skupina a 3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-ylová skupina.
S výhodou Ri a R2, ak sa o nich uvažuje spoločne, obsahujú len jeden heteroatóm. Výhodnými heteroatómami sú atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Príkladom kruhu, kde Ri a R2 spoločne obsahujú kyslíkový heteroatóm je morfolinylová skupina. Príkladom kruhu, kde Ri a R2 spoločne obsahujú druhý atóm dusíka ako heteroatóm je piperazinylová skupina.
Cyklohexánové substituenty R3 a R4 môžu byť nezávisle od seba viazané k polohám kruhu 3, 4, 5 alebo 6 (to znamená R3 aj R4 môžu byť viazané v rovnakej polohe kruhu alebo môžu byť každý viazaný k rôznym polohám kruhu. R3 a R4 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a - ak ako R3, tak aj R4 sú viazané k rovnakému atómu cyklohexánového kruhu - môžu spoločne tvoriť spiro päť- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z atómu kyslíka a atómu síry. Výhodné heterocyklické substituenty obsahujú buď jeden atóm kyslíka alebo jeden atóm síry v kruhu.
V závislosti od identity X môže mať éterová strana reťazca -CH(Rs)-X-A vo vzorci I rôzne formy. Napríklad zlúčenina vzorca I môže mať X ako skupinu -C(Rô,R14)-Y-, kde Y môže byť akákoľvek priama väzba, atóm kyslíka, atóm síry alebo alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka. Rô a R14 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina a benzylová skupina alebo Ró a R14 môžu spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoriť spirocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 5 atómov uhlíka. Teda zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny vzorca I, kde Rô a R14 sú atóm vodíka a Y je priama väzba tak, že X môže byť skupina CHa.
• · · • · oo • · ·· ····
Alternatívne môže byt X alkenylénová skupina, napríklad cis alebo transalkenylénová skupina, C(Ri3)=CH, kde R13 môže byt! atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina alebo benzylová skupina. Pre tieto zlúčeniny vzorca I, kde X je alkenylénová skupina, je X s výhodou trans-alkenylénová skupina.
Alternatívne môže byť X priama väzba. Nezávisle od výberu A,
X a ďalších premenných je R5 vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až č atómov uhlíka, arylová skupina a benzylová skupina.
Éterový bočný reťazec A je všeobecne hydrofóbna skupina.
Typicky hydrofóbna skupina zahrnuje nepoláme chemické skupiny, ako sú uhľovodíky alebo uhľovodíky substituované halogénmi alebo étermi alebo heterocyklické skupiny obsahujúce atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry v kruhu. Vhodnými uhľovodíkmi sú alkylová skupina obsahujúca 5 až 12 atómov uhlíka a karbocyklické kruhy obsahujúce 3 až 13 atómov uhlíka. Mimoriadne výhodnými cyklickými uhľovodíkmi sú aromatické skupiny, ako je fenylová skupina,
1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, acenaftylová skupina a flurenylová skupina a predstavujú ich vzorce (III), (IV), (V), (VI), (VII) alebo (VIII) v tomto poradí.
Vhodnou skupinou A v zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu je fenylový kruh vzorca III:
(ΙΠ) kde Ry, Rs a Rg sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, karboxylová skupina, • ···· ·· «· ·· ·· · ···« ··· • ··· · · · · · • 9 9*99 9 9 • 99 999 9· ···· ·· · atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina, metánsulfónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tri fluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová skupina uhlíka, arylová skupina a skupina sú nezávisle od seba atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
obsahujúca 1 až 6 atómov N(Ri5.Ri6>, kde Ris a R10
Pre zlúčeniny vzorca I, kde X je priama väzba alebo skupina CHs, je najmenej jedna zo skupín Ry, Rs a Rg s výhodou vybraná zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina (-NRis.Rie, kde Ris a Ri6 sú nezávisle od seba atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka), atóm bóru, atóm chlóru, atóm fluóru, karboxylová skupina, atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina, nitroskupina, tri fluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až č atómov uhlíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylová skupina. Pre zlúčeniny vzorca I, kde X je skupina CH=CH a R3 a R4 sú atóm vodíka, je najmenej jedna zo skupín Ry, Rs a Rg s výhodou substituént iný než atóm vodíka.
Ďalšími vhodnými skupinami “A” v zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sú 1-naftylová skupiny, ktoré reprezentuje vzorec IV:
R10‘
Rii (IV)
24 • · · · · • · · • ··· ·· ·· • · · · • · · ·· • · · • ·
• · • · · ·· ···· • · ·· ·
kde Rio a Ri i sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, karboxylová skupina, atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina, metánsulfónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tri fluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina NCRis.Rie), kde Ris a Rie sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
Ďalšími výhodnými skupinami A v zlúčeninách podľa vynálezu sú 2-naftyl ové skupiny vzorca V'·
kde Rio a Rii sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, karboxylová skupina, atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina, metánsulfónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tri fluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina NCRis.Rie), kde Ris a Rie sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je definované vyšš i e.
• · · · • · ·
Ďalšími vhodnými skupinami A v zlúčeninách podľa vynálezu sú aromatické zlúčeniny vzorca VI:
···· • · · ·· • · * · · · · ·· ···· ·· ·
kde R12 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, atóm chlóru, atóm fluóru, karboxylová skupina, atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina, metánsulfónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tri fluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina N(Ri5,Rie), kde Ris a Rie sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; a Z je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina CH, skupina CH2, atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, kde Z môže byť viazané priamo k X“, ako je uvedené vo vzorci I, ak Z je skupina CH alebo atóm dusíka alebo môže byť Z viazané priamo k R17, ak je Z atóm dusíka a R17 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina a benzylová skupina.
Arylovými skupinami vzorca VI sú deriváty indénu, indolu, benzofuránu a tianafténu, kedy je Z metylénová skupina, atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry (v tomto poradí). Výhodnými heterocyklickými skupinami vzorca VI sú indol, keď Z je skupina NH, benzofurán, keď Z je atóm kyslíka a tianaftén, keď Z je atóm síry. Ako je popísané ďalej, je výhodnou realizáciou taká realizácia, kde Z je atóm kyslíka, síry alebo skupina N-R17 • BBBB BB ·· BB ·· · BBBB ·· • ··· · · · · ο • · · · · B «
BBB BBB BB BBBB BB a mimoriadne výhodná je realizácia, kde Z je atóm kyslíka alebo atóm síry.
Ďalšou výhodnou skupinou A“ v zlúčeninách predkladaného vynálezu sú acenaftylové skupiny vzorca VII:
podľa
(VII)
Ešte ďalšou výhodnou skupinou “A v zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu je fluorenylová skupina vzorca VIII:
S výhodou je éterový bočný reťazec A acenaftylová skupina alebo fluorenylová skupina len keď X je priama väzba alebo skupina CH2. V ďalších výhodných realizáciách je acenaftylovou skupinou 1-acenaftylová skupina a fluorenylovou skupinou je 9-fluorenylová skupina.
Ako bolo uvedené vyššie, predkladaný vynález poskytuje aminocyklohexylétery vzorca I. Vo výhodnej realizácii je X skupina (CH21-Y. Pre tieto realizácie je Y s výhodou priama väzba, atóm kyslíka alebo atóm síry. V mimoriadne výhodnej realizácii je Y priama väzba alebo atóm kyslíka. V ďalšej výhodnej realizácii je Y priama väzba a X je skupina C(Ra,Rt4), kde Ra a R14 sú definované vyššie. V ďalšej výhodnej realizácii, ·· • · ···· ··· ·· · · · · · ·· ···· ·· kde X je skupina C(R»3)-CH. je Ri3 atóm vodíka. Pre tieto realizácie sú Ra a R4 s výhodou nezávisle od seba pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5.
Vo výhodnej zlúčeniny vzorca prijateľnú soľ;
realizácii predkladaný vynález poskytuje IX alebo ich solvát alebo farmaceutický
kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
X je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina -CK=CH- a skupina -CÍRa,Rj4>-Y-:
Y je vybrané 20 skupiny, ktorú tvorí priama väzba, atóm kyslíka a atóm síry; a
R1, Rs, Rs, R4, Ro, Ry, Rs, R9, Rio» R11, R12> R14, A a Z sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca I.
V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca X alebo jej solvát alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ:
Rj (X) • ···· ··· ···· · · · • ··· · · · · · • · · ’ · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · ·· kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
X je priama väzba, skupina -CH=CH- a skupina -C(Rô,R14)-Y-:
Y je priama väzba, atóm kyslíka a atóm síry:
Rl, R2, Re a R14 sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I:
R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5 a sú nezávisle od seba vybrané zo
skupiny, obsahujúca ktorú tvorí 1 až 6 atómov atóm vodíka uhlíka: a a alkoxyskupina
A j e vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina
obsahujúca 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka a akákoľvek skupina vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované vyššie pre zlúčeninu vzorca I, kde Z, R7, Rs> R9, Rio, R11 a Riz sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I.
V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný zlúčeniny vzorca XI alebo ich solvát alebo prijateľnú soľ:
vynález poskytuje ich farmaceutický
kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu.
Ri a Rz sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I:
• ··· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ·· · · · · · • · · ‘ · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·
Rs a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a meLoxyskupina; a
A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka a akákoľvek skupina vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, kde Z, R7, Rs, R9, Rio, Ri1 a R12 sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I.
V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný zlúčeniny vzorca XII alebo ich solvát alebo prijateľnú soľ:
vynález poskytuje ich farmaceutický
(XH) kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu, > Ri a R2 sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I;
* R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a meLoxyskupina: a
A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka a akákoľvek skupina vzorca
III, IV, V a VI, ktoré sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, kde Z, Ry, Rs, Re, Rio, Ri 1 a R12 sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I.
• ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ··· · · · I · • · · ' · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný zlúčeniny vzorca XIII alebo ich solvát alebo prijateľnú soľ:
vynález poskytuje ich farmaceutický
kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
X je priama väzba alebo skupina -CH=CH-;
Ri a R2 sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I;
R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5 a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metoxyskúpina; a
A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka a akákoľvek skupina vzorca III, IV, V, VI, VII a VIII, ktoré sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, kde Rs a R9 sú definované pre zlúčeniny vzorca I; Ry, Rio, Ri 1 a R12 sú atóm vodíka a Z je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina N-Riy, kde Riy je atóm vodíka alebo metylová skupina; pod podmienkou, že A môže byť vybraná zo vzorcov VII a VIII len ak X je priama väzba.
V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný vynález poskytuje
• · · • é zlúčeniny vzorca XIV alebo ich solvát alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ *· ·· ·· ···· (xrv) kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
Ri a R2 sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I; a
A je vybrané z akýchkoľvek skupín vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, kde Ry, Rio, Rn a R12 sú atóm vodíka, Rs a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metánsulfónamidoskupina, metanoyloxyskupina, metoxykarbonylová skupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tiometylová skupina, trifluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina a skupina NH2, pod podmienkou, Se aspoň jedna zo skupín Rs a R9 nie je atóm vodíka; a Z je atóm kyslíka alebo atóm síry.
V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný vynález poskytuje • zlúčeniny vzorca XV alebo ich solvát alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ:
(XV) • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · · * · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
Ri a R2 sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I; a
A je vybrané z akýchkoľvek skupín vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované vyššie pre zlúčeniny vzorca I, kde Ry, Rio, Rii a R12 sú atóm vodíka, Rs a Re sú nezávisle od seba atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metánsulfónamidoskupina, metanoyloxyskupina, metoxykarbonylová skupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tiometylová skupina, tri fluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina a skupina NH2, pod podmienkou, že najmenej jedna zo skupín Rs a Rg nie je atóm vodíka; a Z je atóm kyslíka alebo atóm síry.
V ďalšej výhodnej realizácii predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca XVI alebo ich solvát alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ:
Bi
Ri kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina trans-CH=CH-, skupina -CH2- a skupina -CH2-O-;
Ri a R2 sú obidve metoxyetylová uvažuje spoločne s atómom tvoria kruh vybraný pyrolidinylová skupina, acetoxypyro- lidinylová skupina alebo, ak sa o nich dusíka, ku ktorému sú viazané, zo skupiny, ktorú tvorí ketopyrolidinylová skupina, skupina, hydroxypyrolidinylová • fl ···· ·· ·· • · · · · · · ··· · · · · fl • · 4 · · · · ··· ·· ···· ·· skupina, tiazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, ketopiperidinylová skupina, aeetylpiperazinylová skupina,
1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylová skupina, hexahydroazepinylová skupina, morfolinylová skupina, N-metylpiperazinylová skupina a 3-azabicyklo[3,2,2]nonanylová skupina; a je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí cyklohexylová skupina, nonochlórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina,
3,4-dichlórfenylová skupina, 2-brómfenylová
2, 4-dibrómfenylová skupina, 3-brómfenylová
4-brómfenylová skupina, 1-naftylová skupina, skupina, 3-benzo(b)tiofenylová skupina, skupina, skupina, 2-naftylová 4-benzo(b)tiofenylová skupina, (2-tri fluórmetyl)fenylová skupina, 2, 4-di(tri fluórmetyl)fenylová skupina a (4-tri fluórmetyl)fenylová skupina.
Nasledujúce zlúčeniny sú ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu:
(ÍR,2R)/(IS,2S)-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-naftenetoxy)leyklohexán (ÍR,2R)/(IS,2S)-[2-(4-morfolinyl)-1-(1-naftenetoxy)1cyklohexán
(ÍR,2R)/ ( IS, 2S) - [2- (4-morfolinyl)-1-(4-brómfenetoxy)leyklohexán (lR,2R)/(lS,2S)-[2-(4-morfolinyl)-1-12-(2-nafboxy)etoxy]cyklohexán (ÍR,2R)/(IS,2S)-[2-(4-morfolinyl)-1 -[2-(4-brómfenoxy)etoxy]cyklohexán (lR,2R)/(IS,2S>-12-(4-morfolinyl)-1-(3,4-dimetoxyfenetoxy)]cyklohexán (ÍR,2R)/(IS, 2S)-[2-(1-pyrolidinyl)-1 -(1-naftenetoxy)]cyklohexán (ÍR,2R)/(IS,2S)-12-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzolb]tiofen-3-y1)]cyklohexán (ÍR,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzotb]tiofen-4-yl)]cyklohexán
\-o
(ÍR,2R)/(IS, 2S)-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-brómfenetoxy)]cyklohexán
• ·· • • ···· • ··· ·· • · • · • · • · • ·· · • · · • · ·
·· ···· ·· ··
(ÍR,2R)/(IS, 2S)-[2-(4-morfolinyl)-1 - (2-brómfenetoxy)]cyklohexán (ÍR,2R)/(IS, 2S)-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-(3, 4-dimetoxyfenyl)propoxy)1cyklohexán (ÍR,2R)/(IS,2S)-[2-Ibiši 2-metoxyetyl)aminyl]-1 -(2-naftenetoxy)]cyklohexán (lR,2R)/(1S.2S)-12-(4-morfolinyl)-1-(3,4-dichlórfenetoxy)]cyklohexán (ÍR,2R)/(IS,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl )-1-(1-naftenetoxy)cyklohexán (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylpiperazinyl)-1-(2-naftenetoxy)cyklohexán
.HCI (ÍR,2R)/(IS, 2S)-2-(3-ketopyrolidinyl )-1-(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexán
C ÍR,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,41non-7-y1]-1-(1-naftenetoxy)cyklohexán monohydrochlorid (ÍR,2R)/(1S, 2S)-2-(4-morfolinyl) -1 - C (2-tri fluórmetyl )fenetoxy]cyklohexánu monohydrochlorid (ÍR,2R)/ (1S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1-13-(cyklohexyl)propoxy]cyklohexánu monohydrochlorid (ÍR,2R)/(1S, 2S)-2-3-(acetoxypyrolidinyl)-1-(1-naftenetoxy)cyklohexánu monohydrochlorid (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -[(2,6-dichlórf enyl)metoxy]cyklohexánu monohydrochlorid (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1- t(2,6-dichlórfeny1)metoxy]cyklohexánu monohydrochlorid (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroxypyrolidinyl)-1-(2, 6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu
.HCf monohydrochlorid (ÍR, 2R)/(IS, 2S)-2-< 3-ketopyrolidinyl)-1 -(2,2-difenyletoxy)cyklohexánu monohydrochlorid (ÍR,2R)/ ( IS, 2S)-2- ( 3-1 iazolidinyl)-1-(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu monohydrochlorid (ÍR, 2R)/(IS, 2S)-2- ( 3-ketopyrolidinyl)-1-(1-naftenetoxy)cyklohexánu
Prehľad spôsobov prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu
Am i nocyklohexy1éterové obsahujú amínové a cyklohexánového kruhu.
zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu éterové bočné reťazce v polohe 1,2 Preto môžu byť tieto amínové a éterové bočné reťazce buď v cis alebo trans postavení vzhľadom na rovinu cyklohexánového kruhu. Predkladaný vynález poskytuje syntetickú metodológiu, ktorá umožňuje prípravu cis alebo trans zlúčenín.
Trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť analogickými postupmi, ako sú známe syntetické metódy (pozri napr. Shanklin Jr. a ďalší, U.S. Patent 5,130,309). Obrázok 1 uvádza prípravu trans zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktorá je podrobne popísaná v príklade 1. Ako je popísané na obrázku 1, je možné prípravu trans zlúčenín uskutočniť nasledujúcimi štyrmi krokmi.
V prvom kroku označenom i)1* na obrázku podlieha cyklohexánový epoxid otvoreniu kruhu amínom. Pozri napríklad • · • · • ···· ·· · • ··· ·· • · · · · · ·· ···· ··
Szmuszkovicz, U.S. Patent 4,145,435. Reakcia môže prebiehať pri teplote miestnosti, ale typicky je výhodná zvýšená teplota, aby reakcia skončila v komerčne prijateľnom čase. Reakcia sa typicky uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je voda, pričom teplota varu rozpúšťadla je pre reakciu dostatočná. Uspokojivé výsledky typicky poskytuje ekvimolárne množstvo amínu a cyklohexénepoxidu. V každom prípade reaguje amínový dusík s epoxidovou skupinou za vzniku 1-hydroxy-2-aminocyklohexánu, pričom sú hydroxylová a amlnová skupina typicky v trans postavení. Túto všeobecnú reakciu môžu podstúpiť rôzne amínové zlúčeniny a substituované cyklohexénoxidy. Obrázok 1 ukazuje túto reakciu v prípade, kedy je amínom morfolín a cyklohexénoxid je nesubstituovaný.
V prípade iných amínov alebo substituovaných cyklohexénepoxidov, ktoré môžu obsahovať ďalšie reaktívne skupiny, sa pred krokom i) zavádzajú vhodné chrániace skupiny. Vhodné chrániace skupiny sú uvedené napríklad v práci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, New York, NY (1991).
V druhom kroku označenom na obrázku 1 symbolom i i)“ sa prevedie hydroxylová skupina, ktorá vznikla z epoxidu, na aktivovanú formu. “Aktivovaná forma” znamená, že sa hydroxylová skupina prevedie na ľahko odstupujúcu skupinu. Odstupujúca skupina uvedená ako príklad na obrázku 1 je mesylátová skupina, čo je výhodná odstupujúca skupina. Ale hydroxylová skupina môže byť prevedená aj na iné odstupujúce skupiny, ktoré sú v tomto odbore dobre známe. Pri typickej reakcii reaguje aminocyklohexanolová zlúčeniny s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, ako je trietylamín (ako uvádza obrázok 1).
» Reakcia sa úspešne uskutočňuje pri teplote okolo 0 °C. S cieľom maximálnej konverzie hodnotnejšieho aminocyklohexanolu na aktivovanú formu sa typicky používa prebytok metánsulfonylchloridu (vzhľadom na aminocyklohexanol). V prípade niektorých iných aminocyklohexanolov môže byť nutné pred krokom i i) zaviesť vhodné chrániace skupiny. Vhodné chrániace skupiny sú uvedené napríklad v práci Greene, “Protective Groups in Organic ····· ·· ·· ·· • · · ···· ·· • ··· · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ··
Chemistry, John Wiley & Sons, New York, NY (1991).
V treťom kroku označenom na obrázku 1 symbolom “iii) alkohol reaguje so silnou bázou za získania alkoxidovej soli. Konverzia alkoholu na alkoxid (tiež označovaný ako a1koholát) pri použití silnej bázy je všeobecná reakcia a prebieha s mnohými zlúčeninami obsahujúcimi hydroxylovú skupinu. V niektorých prípadoch môže alkohol obsahovať ďalšie reaktívne skupiny, ktoré je pred kontaktom alkoholu so silnou bázou vhodné chrániť. Vhodné chrániace skupiny sú uvedené napríklad v práci Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, NY (1991). Uvedené alkoholy sú buď komerčne dostupné alebo je možné ich získať postupmi popísanými v literatúre alebo postupmi odvodenými, pričom tieto vhodné postupy je možné nájsť v Chemical Abstracts a ich registroch publikovaných spoločnosťou American Chemical Society.
V štvrtom kroku označenom na obrázkul symbolom iv)” reaguje alkoholát z kroku ”iii) s aktivovaným aminocyklohexanolom z kroku ii)“. Všeobecne povedané, zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť reakciou aktivovanej formy vhodného
1,2-aminoeyklohexanolu (1 mol) s alkoholátom (1,25 mol) pripraveným reakciou vybraného alkoholu (1,25 mol) s napríklad hydridom sodným (1,3 mol). 1,2-Aminocyklohexanol (1 mol) je možné aktivovať tvorbou príslušného mesylátu z metánsulfonylchloridu (1,25 mol) a trietylamínu (1,5 mol). Mesylát sa rýchlo pridá k alkoholátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Reakčná teplota sa starostlivo sleduje s cieľom eliminácie nežiadúcej bočnej reakcie, ako je tvorbu zlúčenín vhodná teplota prebehnutí reakcie sa požadovaný produkt izoluje z reakčnej zmesi konvenčnými technikami organickej chémie a čistí všeobecne kolónovou chromatografiou a následnou rekryštalizáciou. V príslušnom kroku reakčnej sekvencie je možné odstrániť chrániace skupiny. Vhodné postupy sú uvedené napríklad v práci Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, NY (1991).
0-eliminácia. Všeobecne je pre 80-90 °C počas 2 hodín. Po • · • · • · · · · II · • ··· • · ··
Vyššie popísaná reakčná sekvencia (uvedená na obrázku 1) generuje aminocyklohexyléter ako voľnú bázu. Čisté enantioméry je možné získať preparatívnou chirálnou HPLC. Voľnú bázu je možné previesť v prípade potreby na monohydrochlorid a to známymi technikami a následne (v prípade potreby) na ďalšie kyslé adičné soli reakciou s anorganickými alebo organickými soľami. Kyslé adičné soli je možné tiež pripraviť výmennou reakciou kyslej adičnej soli s kyselinou, ktorá je silnejšia než kyselina aniónu pôvodnej soli.
Cis alebo trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť postupom podľa obrázku 2. Ako uvádza obrázok 2, je možné pripraviť 1,2-aminocyklohexanóny Swernovou oxidáciou príslušného trans-1,2-aminocyklohexanolu (ktorý je možné pripraviť tak, ako je to uvedené vyššie) pri použití zmesi oxalylchlóridu a dimetylsulfoxidu (pozri napríklad Synthesis 1980, 165). Následná redukcia aminocyklohexanónu 1ítiumalumíniumhydridom alebo nátriumbórhydridom poskytne zmes cis a trans aminocyklohexanolu. Zmes aminoalkoholov je možné esteri fikovať vhodnou karboxylovou kyselinou za azeotropickej destilácie v toluéne v prítomnosti katalytického množstva p-toluénsulfónovej kyseliny za získania d i astero izomémej zmesi cis a trans esterov. Zmes diastereoizomérnych esterov môže odborník v tejto oblasti rozdeliť preparatívnou chromatografiou. Racemický cis alebo trans ester je možné potom redukovať nátriumbórhydridom v prítomnosti Lewisovej kyseliny na príslušný racemický cis alebo trans éter (pozri napríklad J. Org. Chem. 25, 875, 1960 a Tetrahedron 18, 953, 1962). Racemický cis-éter je možné rozdeliť preparatívnou chirálnou HPLC, ako je uvedené vyššie pre transzlúdeniny.
Alternatívne je možné cis a trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pripraviť postupom z obrázku 3. Ako uvádza obrázok 3, môže cyklohexénoxid reagovať s alkoholom (ROH) v prítomnosti Mg(C104)z (pozri napríklad H. Chini a ďalší, Snylett 673-676, 1992) za získania 1,2-hydroxycyklohexyléteru. Oxidácia pyridiniumchromátom (pozri napríklad R. Oshima a ďalší, J. Org.
Λ4 • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • · · · · · • · · ’ · · · · ··· ··· ·· ···· ··
Chem. 50, 2613-2621, 1985) poskytne príslušný 1,2-alkoxycyklohexanón. Následná reduktívna aminácia (R.F. Borch a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 93(12), 2987-2904, 1971) poskytne znes cis a trans aminocyklohexyléteru. Zmes diastereoizomérnych éterov môže odborník chromatograficky rozdeliť. Pripravený racemický cis alebo trans éter je možné rozdeliť klasickou rekryštalizáciou, ktorá je dobre známa alebo preparátívnou chirálnou HPLC za získania jednotlivých enantiomérov: trans-(ÍR,2R), trans-(1S,2S), cis-(lR,2S) alebo cis-(1S,2R)aminoéteru.
Tu uvedené postupy, predovšetkým ak sa kombinujú s všeobecnou znalosťou tohoto kroku, poskytujú odborníkom dostatočný návod na uskutočnenie syntézy, izolácie a čistenia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Prostriedky a spôsoby podávania
V inej realizácii poskytuje predkladaný vynález prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny popísané vyššie v zmesi alebo inom spojení s jedným alebo niekoľkými inertnými nosičmi, pomocnými látkami a riedidlami a poprípade ďalšími voliteľnými prísadami. Tieto prostriedky sú vhodné napríklad ako testovacie štandardy, vhodný spôsob prenosu veľkého množstva alebo ako farmaceutické prostriedky. Testované množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je množstvo, ktoré sa ľahko meria štandardnými testovacími technikami, ktoré sú odborníkom dobre známe. Testované množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je všeobecne od 0,001 % hmotnostných do 75 % hmotnostných celkovej hmotnosti prostriedku.
Inertné látky zahrnujú všetky materiály, ktoré nepodliehajú rozkladu alebo inej kovalentnej reakcii so zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu. Príklady vhodných inertných nosičov sú voda, vodné pufre (ako napríklad pufre, ktoré sa používajú pri HPLC): organické rozpúšťadlá, ako napríklad acetonitril etylacetát, hexán a pod. (ktoré sú vhodné pri in vitro diagnóze alebo teste, ale typicky nie sú vhodné na podávanie teplokrvným • ···· · ·· ·· • · · ···· · · • ··· · I · · · organizmom); farmaceutický upotrebiteľné nosiče, ako je • ·' · · · · ·· ···· ·· fyziologický roztok salinu.
Predkladaný vynález tak poskytuje farmaceutické alebo prostriedky (tu označované jednotne ako farmaceutické prostriedky) obsahujúce cyklohexylamínové zlúčeniny popísané vyššie v zmesi s farmaceutický upotrebiteľným nosičom, prísadou alebo riedidlom. Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci účinné množstvo cyklohexylamínovej zlúčeniny popísanej vyššie v spojení s farmaceutický upotrebiteľným nosičom.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo všetkých formách, ktoré prostriedku umožňujú podávanie pacientom. Prostriedky môžu byť napríklad v pevnej, kvapalnej alebo plynnej forme (aerosol). Typické spôsoby podávania zahrnujú (bez obmedzenia) perorálne, topické, parenterálne, podkožné, rektálne, vaginálne a intranazálne podávanie. Tu použitý termín parenterálne zahrnuje podkožné injekcie, intravenózne, intramuskulárne, epidurálne a intrastemálne injekčné alebo infúzne techniky. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú v takej forme, aby umožnili obsiahnutej aktívnej zložke byť, po podaní prostriedku pacientovi, biologicky dostupnou. Prostriedky, ktoré sa podávajú pacientom, majú formu jednorázovej alebo niekoľkonásobnej dávkovacej jednotky, kedy môže byť napríklad tableta, kapsulka alebo oblátka jednotkou dávky, a zásobník cyklohexylamínovej zlúčeniny v aerosólovej forme môže obsahovať mnoho jednotiek dávky.
Látky použité pri príprave farmaceutických prostriedkov musia byť farmaceutický čisté a v použitom množstve netoxické. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jednu alebo niekoľko zlúčenín (aktívnych zložiek) známych svojim konkrétnym požadovaným účinkom. Napríklad je možné kombinovať epinefrín a aminocyklohexyléterovú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu za získania prostriedku vhodného na indukciu lokálnej anestézie. Odborníkom je zrejmé, že optimálna dávka aktívnej • ···· ·· ·· ·· · ···· ··· • ··· · · · · · • · · ' · · · ··· ··· ·· ···· ·· · ·· zložky vo farmaceutickom prostriedku závisí od mnohých faktorov.
Relevantné faktory zahrnujú (bez obmedzenia) typ pacienta (napr.
človek), konkrétnu formu aktívnej zložky, spôsob podávania a použitú zlúčeninu.
Farmaceutický prostriedok všeobecne obsahuje tu popísané cyklohexylamínové zlúčeniny v zmesi s jedným alebo niekoľkými nosičmi. Nosič môže tvoriť častice, takže prostriedok je napríklad vo forme tabliet alebo prášku. Nosič môže byť aj kvapalný, takže prostriedok je vo forme napríklad sirupu alebo roztoku pre injekcie. Okrem toho môže byť nosič plynný, čím sa získa aerosólový prostriedok vhodný napríklad na inhalačné podávan i e.
Ak je prostriedok určený na perorálne podávanie, je s výhodou v pevnej alebo kvapalnej forme, medzi ktoré patria aj polopevné a polokvapalné zmesi, suspenzie a gély.
Pevné prostriedky na perorálne podávanie môžu byť vo forme prášku, granúliek, lisovaných tabliet, piluliek, kapsúliek, oblátok, žuvačiek, karamelu a pod. Tieto pevné prostriedky typicky obsahujú jedno alebo niekoľko inertných riedidiel alebo jedlých nosičov. Navyše môžu byť obsiahnuté jedna alebo niekoľko z nasledujúcich prísad: spojivá ako napríklad sirupy, agát, sorbitol, polyvinylpyrolidón, karboxymetylcelulóza, etylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína a ich zmesi, prísady, ako napríklad škrob, laktóza alebo dextríny, rozkladné činidlá, ako je algínová kyselina, alginát sodný, Primogel, kukuričný škrob a pod.: lubrikanty, ako napríklad stearan horečnatý alebo Sterotex: plnidlá, ako napríklad laktóza, mannitol, škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol, metylcelulóza a ich zmesi, vysokomolekulárne polyméry, ako napríklad polyetylénglykol, vysokomolekulárne mastné kyseliny, ako je kyselina stearová, silikagél, navlhčovadlá, ako napríklad laurylsulfát sodný, mastencové múčky, ako napríklad kremelinu; sladidlá, ako napríklad sacharózu alebo sacharín, príchute, ako napríklad pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť a ···· ··· ·· ·· ·· • · · · · · ·· ···· ·· farbivá.
Ak je prostriedok vo forme napríklad želatínových kapsúl iek, môže obsahovať okrem vyššie uvedených látok tekutý nosič, ako napríklad polyetylénglykol alebo olej.
Prostriedok môže byť vo forme kvapaliny, napríklad nápoja, sirupu, roztoku, vodnej alebo olejovej emulzie alebo suspenzie, alebo vo forme suchého prášku, ktorý sa pred podávaním rozpustí vo vode alebo inej tekutine. Tekutina môže byť napríklad na podávanie perorálne alebo injekciami. Ak sa má prostriedok podávať perorálne, obsahuje vhodne okrem uvedených zlúčenín jedno alebo niekoľko sladidiel, plnidiel, konzervačných látok (napríklad alkyl-p-hydroxybenzoát), farbív a príchutí. Prostriedok pre injekcie môže obsahovať jednu alebo niekoľko povrchovo aktívnych látok, konzervačných látok (napríklad alkyl-p-hydroxy- benzoát), navihčovadíel, dispergujúcich látok, suspendujúcich látok (napríklad sorbitol, glukóza alebo iný sladký sirup), pufrov, stabilizátorov a izotonických činidiel. Emulgujúce činidlá môžu byť vybrané z látok ako je lecitin alebo sorbitolmonoo1e át.
Tekuté farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu (ak to majú byť roztoky, suspenzie a pod.) môžu obsahovať jednu alebo niekoľko z nasledujúcich prísad: sterilné riedidlá pre injekcie, ako je voda, sal in, vhodne fyziologický sal in, Ringerov roztok, izotonický chlorid sodný, stabilizované oleje, ako napríklad syntetické mono- alebo diglyceridy, ktoré môžu slúžiť ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce médium, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako napríklad benzylalkohol alebo metylparabén; antioxidanty, ako napríklad kyselinu askorbovú alebo bisulfi t sodný; ehelatujúce činidlá, ako napríklad etyléndiamíntetraoctová kyselinu; pufre, ako napríklad acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na úpravu tonicity, ako napríklad chlorid sodný alebo dextrózu. Parenterálne prostriedky môžu byť uzatvorené v ampuliach, striekačkách na jedno použitie alebo liekovkách na niekoľko dávok zo skla alebo plastu. Výhodnou prísadou je fyziologický sal in. Injektovateľné farmaceutické prostriedky sú výhodou sterilné.
• ···· ·· ·· 99 ·· · 9 · · · ·· • ··· · · · · · • · · ' · · · · ··· ··· ·· ···· ··
0,1 do 70 % obsahujú od
Tekuté prostriedky určené na parenterálne alebo perorálne podávanie obsahujú také množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, aby bola dosiahnutá vhodná dávka. Typicky je toto množstvo aspoň 0,01 % zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu z prostriedku. Pri perorálnom podávaní sa toto množstvo pohybuje od hmotnosti prostriedku. Výhodné perorálne prostriedky 4 % do 50 % aktívnej cyklohexylamínovej zlúčeniny.
Výhodné prostriedky a prípravky podľa predkladaného vynálezu sa pripravia tak, aby jednotka dávky na parenterálne podávanie obsahovala od 0,01 do 10 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny.
Farmaceutické prostriedky môžu byť určené na topické podávanie. V tom prípade je nosičom roztok, emulzia, masť, krém alebo gél. Nosná báza môže zahrnovať jednu alebo niekoľko látok zo skupiny, ktorú tvorí vazelína, lanolín, polyetylénglykoly, včelí vosk, minerálny olej, riedidlá, ako napríklad voda a alkohol a emulgátory a stabilizátory. V prostriedkoch na topické podávanie môžu byť prítomné zahusťovadlá. Prostriedky na transdermálne podávanie môžu zahrnovať transdermálne náplasti alebo prostriedok na aplikáciu masti. Topické prostriedky môžu obsahovať zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v koncentrácii od 0,1 do 25 % hmotnosť./objem.
Prostriedky na rektálne podávanie môžu byť napríklad vo forme čapíkov, ktoré sa v rekte topia a uvoľňujú liečivo. Prostriedky na rektálne podávanie môžu obsahovať olejovú bázu (ako vhodnú nedráždivú prísadu). Tieto bázy zahrnujú (bez obmedzenia) látky zo skupiny, ktorú tvorí lanolín, kakaové maslo a polyetylénglykol. Na prípravu čapíkov sú vhodné nízkotopiace sa vosky, kde je voskom zmes glyceridov mastných kyselín a/alebo kakaové maslo. Vosky sa roztopia a cyklohexylaminová zlúčenina sa do nich rovnomerne rozmieša. Roztavená zmes sa potom naleje do formy s vhodným tvarom a nechá sa ochladiť a stuhnúť.
• ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · • · · * · · · e ··· ··· ·· ···· ·· ·
Prostriedok môže obsahovať rôzne látky, ktoré modifikujú fyzikálne vlastnosti tuhej alebo tekutej dávkovej formy. Prostriedok môže napríklad obsahoval! látky, ktoré tvoria okolo aktívnej zložky plášť. Typicky ide o inertné látky zo skupiny, ktorú tvorí napríklad cukor, šelak a ďalšie črevné poťahovacie činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka uzatvorená v želatínovej kapsulke alebo oblátke.
Prostriedok v tuhej alebo tekutej forme môže obsahovať činidlo, ktoré sa viaže na cyklohexylamínovú zlúčeninu a tak pomáha dopraviť aktívnu zložku. Vhodné činidlá, ktoré môžu toto uskutočniť, sú monoklonálne alebo polyklonálne protilátky a proteíny alebo lipozómy.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť plynné, napríklad vo forme aerosólu. Termín aerosol sa používa na označenie rôznych systémov od koloidných až po tlakové nádobky. Nosičom môže byť skvapalnený alebo stlačený plyn alebo vhodný rozprašovač, ktorý dávkuje aktívne zložky. Aerosóly podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo forme jednofázového, dvojfázového alebo trojfázového systému. Aerosólový prostriedok je tvorený obalom, aktivátorom, ventilmi, vnútorným obalom a pod., ktoré dokopy tvoria súpravu. Odborníci aerosólové prostriedky poznajú, nie sú potrebné žiadne experimenty.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu f armako1 og i ckých iónových kanálov u akt i v i ty i ónových obsahovať jeden alebo niekoľko známych preparátov používaných na moduláciu aktivity teplokrvných organizmov alebo na moduláciu kanálov in vitro, alebo používaných na liečenie arytmie, porúch centrálneho nervového systému, kŕčov, epileptických kŕčov, depresie, úzkosti, schizofrénie, Parkinsonovej choroby, dýchacích problémov, cystickej fibrózy, astmy, kašľa, zápalov, artritídy, alergie, gastrointestinálnych porúch, močovej inkontinencie, syndrómu podráždených vnútornosti, kardiovaskulárnych chorôb, mozgovej alebo srdcovej ischémie, hypertenzie, syndrómu dlhého ·· ·· « · · 4 • · 4 ·· • · · ·· ····
QT, mŕtvice, migrény, oftalmologických chorôb, diabetes mellitus, myopatie, Beckerovej myotónie, myasthenie gravis, vrodenej paramyotónie, malígnej hypertermie, hyperkalemickej periodickej paralýzy, Thomsenovej myotónie, autoimunitných porúch, odmietnutia transplantovaného orgánu alebo kostnej drene, zlyhania srdca, hypotenzie, Alzheimerovej choroby alebo ďalších porúch kovov a alopécie. So zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu je možné kombinovať aj ďalšie činidlá známe zlepšením 1ibida, lokálne analgetiká alebo anestetiká.
Farmaceutické prostriedky je možné pripraviť metodológiou, ktorá je v tejto oblasti farmaceutickej techniky dobre známa. Aminocyklohexylové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo forme solvátu vo farmaceutický upotrebiteľnom rozpúšťadle, ako je voda alebo zlúčeniny vo forme upotrebiteľnej soli, fyziologický sal in. Alternatívne môžu byť voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický ako je hydrochlorid, síran, fosforečnan.
citrónan, famarán, metánsulfonát, octan, vínan, malean, Iaktát, jablčnan, salicylan, jantaran a ďalšie soli známe v tejto oblasti. Príslušná soľ sa vyberie s cieľom zlepšenia biologickej dostupnosti alebo stability zlúčeniny pre daný spôsob použitia (napríklad pre perorálny alebo parenterálny spôsob podávania).
Prostriedok pre injekcie je možné pripraviť kombináciou cyklohexylamínovej zlúčeniny s vodou a vhodne s pufrom za vzniku roztoku. Voda má byť sterilná a bez pyrogénov. S cieľom tvorby homogénneho roztoku alebo aktívnu látku. Povrchovo nekovalentne interagujú umožnenia rozpustenia suspenzie je možné pridať povrchovo aktívne látky sú zlúčeniny, ktoré s cyklohexylamínovou zlúčeninou za alebo tvorby homogénnej suspenzie cyklohexylamínovej aktívne látky sú vynálezu žiadúce.
zlúčeniny vo vodnom prostredí. Povrchovo vo vodných prostriedkoch podľa predkladaného pretože cyklohexylamínové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú typicky hydrofóbne. Ďalšie nosiče pre injekcie zahrnujú (bez obmedzenia) sterilný peroxidu zbavený etyloeát, dehydratované alkoholy, propylénglykol a ich zmesi.
• ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ··· · · · · · • · · * · · · ·
Vhodné farmaceutické prísady stabilizátory, solubi1izátory, pufre Príkladmi týchto prísad sú etanol, kyselina (EDTA), vínanové pufre, pre injekcie zahrnujú a regulátory viskozity, ety1énd i am1ntetraoctová citrátové pufre a vysokomolekulárne polyetylénoxidové regulátory viskozity. Tieto farmaceutické prostriedky je možné injektovať intramuskulárne, epidurálne, intraperitoneálne alebo intravenózne.
Farmakologické testy
Ako je popísané vyššie, poskytuje predkladaný vynález na použitie vyššie popísaných zlúčenín metódy ako pre in vitro, tak aj pre in vivo použitie. V jednej realizácii sa in vitro a in srdcové sodíkové vivo blokujú kanály.
iónové kanály, ako napríklad
Iónové kanály sú všadeprítomné membránové proteíny buniek teplokrvných zvierat, ako sú cicavce. Ich kritické fyziologické úlohy zahrnujú riadenie elektrického potenciálu naprieč membránou, iónové a prietokové rovnováhy, pomoc pri neuromuskulárnom a neurónovom prenose, rýchly prenos signálu cez membránu a reguláciu sekrécie a stiahnuteľnosti.
Preto sú zlúčeniny schopné modulácie aktivity alebo funkcie príslušných iónových kanálov upotrebiteľné pri liečení alebo prevencii mnohých chorôb alebo porúch spôsobených zlou alebo nedostatočnou funkciou iónových kanálov. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú veľmi aktívne pri modulácii aktivity iónových kanálov in vivo aj in vitro.
Preto predkladaný vynález poskytuje spôsoby liečenia chorôb teplokrvných zvierat, kedy sa podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo prostriedku obsahujúceho zlúčeninu vzorca (I). Medzi choroby, na ktoré je možné aplikovať zlúčeniny, prostriedky a spôsoby podľa predkladaného vynálezu patria: arytmie, choroby centrálnej nervovej sústavy, konvulzie, epileptické kŕče, depresia, úzkosť, schizofrénia, Parkinsonova • ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· ···· • ··· · · · · · · • · · · · ··· ··· ··· ·· ···· ·· ··· choroba, poruchy dýchania, cystická fibróza, astma, kašeľ, zápal, artritída, alergie, gastrointestinálne poruchy, urologická inkontinencia, syndróm podráždených vnútorností, kardiovaskulárne choroby, mozgová alebo srdcová Ischémia, hypertenzia, syndróm dlhého QT, mŕtvica, migréna, očné choroby, diabetes mellitus, myopatia, Beckerova myotônia, myasthenia gravis, vrodená paramyotónia, maligna hypertermia, hyperkalemická periodická paralýza, Thomsenova myotónia, autoimunitné poruchy, odmietnutie orgánu po transplantácii, vrátane kostnej drene, zlyhanie srdca, hypotenzia, Alzheimerova choroba alebo iné mentálne choroby a alopécia.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob lokálnej analgézie alebo anestézie teplokrvných živočíchov, ktorý zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu vzorca (I). Tento spôsob je možné použiť na obmedzenie alebo odstránenie pocitu bolesti u teplokrvných živočíchov.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob, kedy sa aplikuje teplokrvným živočíchom (napríklad zvieratám alebo človeku) prostriedok, ktorý obsahuje iónové kanály alebo sa podáva účinné množstvo aminocyklohexyléterovej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Vhodné prostriedky obsahujúce srdcové sodíkové kanály zahrnujú bunky Izolované 20 srdcového tkaniva aj kultivované bunky. Krok kontaktovania zahrnuje napríklad inkubáciu iónových kanálov so zlúčeninou pri podmienkach a dostatočne dlhý čas na to, aby sa dala modulovať aktivita kanálu zlúčeninou.
V inej realizácii sa vyššie popísaná zlúčenina používa na liečenie arytmle. Termín liečenie arytmie sa týka liečenia aj prevencie (rozvinutej aj začiatočnej arytmle). Na liečenie arytmle teplokrvných živočíchov, vrátane človeka, sa používa účinné množstvo prostriedku podľa predkladaného vynálezu. Spôsoby podávania účinného množstva antiarytmických činidiel sú dobre známe. Zahrnujú perorálne alebo parenterálne podávanie. Dávkové formy zahrnujú (ale nie sú obmedzené na ne) parenterálne dávkové
·· ·· • · · · • · · • · • · • · · ·· ···· • · ·· formy. Tieto formy zahrnujú (ale nie sú obmedzené na ne) parenterálne roztoky, tablety, kapsulky, implantáty s pomalým uvoľňovaním a transdermálne podávacie systémy. Všeobecne je výhodné perorálne alebo intravenózne podávanie. Množstvo a frekvencia podávania sa vyberie tak, aby bola dosiahnutá účinná hladina činidla bez nebezpečných účinkov. Dávka sa všeobecne pohybuje od 0, í do 100 mg/kg/deň, typicky od 0,1 do 10 mg/kg, kedy sa podáva perorálne alebo Intravenózne s cieľom vyvolania antiarytmického účinku.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu je možné podávať v kombinácii aj s inými činidlami. Napríklad môže byť žiadúče podávanie antiópiových činidiel, ako je naloxon (ak zlúčenina vykazuje ópiovú aktivitu tam. kde to nie je žiadúče). Naloxon môže pôsobiť proti ópiovej aktivite podávanej zlúčeniny bez nežiadúceho ovplyvnenia antiarytmickej aktivity. Ako iný príklad je možné uviesť epinefrín (s cieľom lokálnej anestézie).
S cieľom zistenia, či má zlúčenina požadovanú farmakologickú aktivitu podľa predkladaného vynálezu, sa podrobí mnohým testom. Konkrétny použitý test závisí od fyziologickej odpovede, ktorá nás zaujíma. Publikovaná literatúra obsahuje mnoho postupov testovania účinnosti potenciálneho terapeutického činidla, ktoré je možné použiť pre zlúčeniny a prostriedky podľa predkladaného vynálezu.
V súvislosti s liečením alebo prevenciou arytmie je možné uskutočniť sériu štyroch testov. V prvom sa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podáva v rastúcej dávke (2 pokusy s každou dávkou) Intravenózne každých 8 minút a to potkanom v pentobarbltalovej anestézii. Po každej dávke v intervaloch 1, 2, 4 a 8 minút sa meria 30 sekúnd účinok zlúčenín na krvný tlak, srdcový tep a EKG. Dávka sa zvyšuje až do úmrtia zvieraťa. V každom prípade sa stanoví príčina smrti - ta má buď dýchací alebo srdcový pôvod. Týmto testom sa zistí, či zlúčenina moduluje aktivitu sodíkových alebo draslíkových kanálov a tiež akútna toxicita. Indexom blokády sodíkového kanálu je rastúci P-R ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · » · · ·· ···· interval a rozšírenie QRS v EKG. Blokáda draslíkového kanálu vedie k predĺženiu Q-T intervalu v EKG.
Druhý test zahrnuje podanie zlúčeniny vo forme infúzie potkanom v pentobarbitalovej anestézii, ktorých ľavá komora je podrobená elektrickej stimulácii (presný popis je uvedený nižšie). Postup zahrnuje stanovenie hranice pre indukciu extrasystoly a ventrikulárnej fibrilácie. Ďalej sa stanovia elektrickú odolnosť (technikou jednoduchého , Súčasne sa zaznamená vplyv na krvný tlak, srdcový V tomto teste produkuje blokáda sodíkového kanálu vplyvy na extra-úderu). tep a EKG.
zmeny v EKG očakávané podľa prvého testu. Okrem toho blokáda sodíkového kanálu zvýši hranice indukcie extrasystoly a ventrikulárnej fibrilácie. Blokáda draslíkového kanálu sa prejaví zvýšenou odolnosťou a rozšírením Q-T intervalov EKG.
V treťom teste sa podrobí izolované srdce potkana pôsobeniu rastúcej koncentrácii zlúčeniny. V prítomnosti rôznych koncentrácií zlúčeniny sa merajú ventrikulárne tlaky, srdcový tep, rýchlosť vodivosti a EKG. Test poskytne informácie o priamej toxicite voči myokardu. Súčasne je možné zistiť selektivitu, silu zlúčeniny pri podmienkach simulujúcich ischémiu. koncentrácie zistené pri tomto teste sa považujú za a účinnosť Efekt í vne účinné pri elektrofyziologických štúdiách.
Štvrtým testom je odhad antiarytmickej aktivity zlúčenín proti arytmii vyvolanej uzatvorením koronárnej tepny potkana v narkóze. Očakáva sa, že vhodné antiarytmické zlúčeniny budú mať antiarytmickú aktivitu pri dávke, ktorá má minimálny účinok na EKG, krvný tlak alebo srdcový tep (pri normálnych podmienkach).
Všetky predchádzajúce testy sa uskutočňujú s potkaním tkanivom. S cieľom zistenia, či zlúčeniny nemajú špecifické účinky na potkanie tkanivo sa uskutočnia ďalšie testy u psov a primátov. S cieľom stanovenia možného blokujúceho účinku na sodíkový a draslíkový kanál in vivo u psov sa zlúčenina testuje na účinky na EKG, ventrikulárnu rýchlosť epikardiálnej vodivosti ·· ·· • · · · • · · ·· • · • · ···· ··· • · · ·· ···· a reakcie na elektrickú stimuláciu. S cieľom obmedzenia ľavého ventrikulárneho epikardu sa u psa v narkóze otvorí hrudník. Po odstránení perikardov sa na povrch epikardia ľavej komory prišije snímačia/stimulačná elektróda. Týmto spôsobom je možné zistiť vhodné stimulačné protokoly, rýchlosť vodivosti cez epikardium aj reakciu na elektrickú stimuláciu. Tieto informácie v súvislosti s či dochádza k blokáde sodíkového a/alebo Rovnako ako v prvom
EKG umožňujú zistiť, draslikového kanálu, podáva ako séria rastúcich teste sa zlúčenina dávok. Súčasne sa stanovia možné toxické účinky zlúčenín na psí kardiovaskulárny systém.
Účinky zlúčenín na EKG a reakcie na elektrickú stimuláciu sa tiež stanovia u paviánov (Papio anubis) v halotanovej anestézii. Paviánovi sa v narkóze zavedie kanyla s krvným tlakom a EKG elektródy. Na prvú komoru sa umiesti stimulačná elektróda spolu s monofázovou akčnou potenciálovou elektródou. Rovnako ako vo vyššie uvedenom teste ukazuje EKG a reakcie na elektrickú stimuláciu pre každú zlúčeninu možnú prítomnosť blokády sodíkového a/alebo draslikového kanálu. Monofázový akčný potenciál súčasne ukazuje, či zlúčenina rozšíri akčný potenciál, čo je očakávaný účinok blokády draslikového kanálu.
Ako ďalší príklad zmiernenia alebo prevencie pocitu bolesti je možné uskutočniť nasledujúci test. Na stanovenie účinku zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na reakciu zvierat na pocit ostrej bolesti sa stanoví vážiacej striekačky opatrne morčaťa (Cavia poreellus) množstva (50 μΐ, 10 mg/ml) účinok drobného pichnutia 7,5 g 23G ihlou do oholeného chrbáta po podkožnom podaní dostatočného roztoku zlúčeniny v saline, ktoré Každý test sa uskutoční v spôsobí viditeľný pľuzgierik na koži strede a tiež na okraji pľuzgierika, s cieľom stanovenia difúzie testovaného roztoku z miesta podania. Ak sa pokusné zviera po absenciu blokády pocitu bolesti, v intervaloch až do 4 hodín po podaní. Miesto tvorby pľuzgierika sa skontroluje po 24 hodinách a nevykáže žiadne zmeny následkom lokálneho podania testovanej zlúčeniny alebo salinu (čo je nosič použitý pri príprave dráždení šklbe, dokazuje to Testovanie bolo uskutočnené ·· ·· • · · · • · · ·· • · • · ···· ··· • · · ·· ···· testovaných vzoriek).
Ďalšie prostriedky
Predkladaný vynález poskytuje takisto súpravy obsahujúce farmaceutické prostriedky, ktoré zahrnujú jednu alebo niekoľko zlúčenín vyššie uvedeného vzorca. Súprava tiež obsahuje návod na použitie farmaceutického prostriedku na moduláciu aktivity iónových kanálov, na liečenie arytmie alebo dosiahnutie lokálnej analgézie a/alebo anestézie a na ďalšie použitie, ktoré je tu uvedené. Komerčné balenie s výhodou obsahuje jednu alebo niekoľko jednotiek dávky farmaceutického prostriedku. Táto jednotka dávky môže byť napríklad v množstve dostatočnom pre prípravu intravenóznej injekcie. Odborníkom je zrejmé, že zlúčeniny, ktoré sú citlivé na svetlo a/alebo vzduch, môžu vyžadovať špeciálne balenie a/alebo formy. Napríklad je možné použiť balenie, ktoré je nepriehľadné a/alebo tesné tak, aby nedošlo ku kontaktu s okolitým vzduchom a/alebo vo forme s vhodnou poťahovacou látkou alebo prísadou.
Príklady realizácie vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené s cieľom ilustrácie vynálezu a nie jeho vymedzenia. Ak nie je uvedené niečo iné, získajú sa východiskové látky v príkladoch z dobre známych komerčných zdrojov napríklad Aldrich Chemical Company (Milvaukee, WI) . Čistota je štandardná. Termíny éter a etyléter“ označujú dietyléter: h znamená hodiny: min znamená minúty; GC“ znamená plynová chromatografia; objemovo znamená objemový pomer: pomery sú (ak nie je uvedené niečo iné) hmotnostné pomery.
Príklad 1
MONOHYDROCHLORID ( i)-TRANS-[2-(4-M0RF0LINYL)-l-(2-NAFTENETOXY)]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 1) (i) Zmes 5 ml morfolínu (57 mmol), 5,S ml cyklohexénoxidu (57 • · ·· ·· • · · · • · · • ι · · • · · ·· ····
EEol) a 3 ml vody sa 1,5 hodiny zahrieva do varu. Podľa plynovej chromatografie reakcia skončila. Ochladená zmes sa roztrepe medzi 50 ml nasýteného roztoku hydroxidu sodného a 75 ml éteru. Vodná vrstva sa premyje 30 ml éteru a spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom sodným. Éter sa odstráni vo vákuu za získania 9,83 g žltého oleja. Surový (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)leyklohexanol sa čistí vákuovou destiláciou (teplota varu 75-80 °C pri plnom vákuu) za získania 8,7 g číreho roztoku. Výťažok 82,5 (i i) K vychladenému (0 roztoku 6,0 g (—)-trans-12 - ( 4 -morfolinyl)leyklohexanolu (32,4 mmol) a 6,8 ml trietylamínu (48 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 3,10 ml
UIC UQ1IOU 1 X Ull/ X V/Hi UL A VLUI \ “Tk
Sot uskutočni počas 10 minút a reakčná zmes sô 1 hodinu mieša pst i 4 hodiny pri teplote miestnosti, dvakrát pirsiu/js 50 ml vody a spojená 50 ml d i chlórmetánu. Spoj ená organ i cké teplote 0 a
Dichlórmetánová zmes sa vodná vrstvy sa extrahujú potom vrotvy sa vysušia síranom sodným zahustia sa vo vákuu za z í skan i a \ XW ro v/ua^ux\/ SUIUVC1IU UICO/ 1 auU .
(iii) K roztoku 1,24 g hydridu aodnáho disperzia trikrát premytá 20 ml hexánu, 51tC (80% olejová mmol) v 50 ml
U^lICllU Qxluc V/ A A VIA 1UGIIU A VltA reakena zmes liesy!át pripravený podľa hodu C i i) ml dimetylformámidu a roztok sa rýchlo pridá striekačkou do kaše alkoholátu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 a potom sa teplota zníži na 40 ”C. Výsledný žltý sa naleje do 1500 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa 300 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú · · « m V SC j « — —« ** 1 «m uvOxiiujc vyššie sa rozpustí v 50 sodným.
nás/' ueiiciiu
Odr—
Af^aren i e
2&AI — J 1 — A Vl4&£*Ul5 VCIVL A d j αιιυαι Q venu uacjO) a\vvia γ ·=«=«= sa mieša pri teplote
A t -- 4 I
S οι x.u^h'uavx v a« >1 ___j J — — t M,
A UQIl A BU ^osky ti *e
A ** vody a £-*ϊί roztoku vodnej
Ί .3*1..5 ΤΓ. 1 -< . . « .J—.'. _ —-A — 1- «-. — J-· — 1..- A A _..A._—— δ ľ\ľ\ M 1
L4IA UX UVUUA fkOvC J . i\/SX/ VVJVMBJŤ A O^ VV»X\ SOL UVCLIU. db CAUiaUQJC lUV AU A _„A — X.T ^UUUIU »d h-*AA iprav í na hodnotu s\ —... e J — —. t — ss/ioz AVI t-*A A Via BI A BU -w»VI'0
• aa aaaa • • a a a aa • a aa • · a • a
55 • • • •a a a a a a a
• • • a a a a •
• a a··# • a • a a
.5 roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru, spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 7,16 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etylacetát-chloroform (1=1 objemovo) za získania 4,37 g čistej voľnej bázy. Produkt sa rozpustí v 80 ml etyléteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v 80 ml éteru. Z roztoku vypadne olej, rozpúšťadlo a odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve teplého etylalkoholu. Pridanie veľkého množstva éteru spustí kryštalizáciu. Kryštály sa oddelia za získania 3,83 g (výťažok 31 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Teplota topenia uvedenej zlúčeniny je 158-160 °C, elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 2
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-E2-(4-MORFOLINYL)-1-(1-NAFTENETOXY)1CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 2) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(i i) K vychladenému (0 °C) roztoku 6,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (32 mmol) a 6,8 ml trietylamínu (48 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 3,10 ml metánsulfonylchlóridu (40 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 10 minút a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánové zmes sa dvakrát premyje 50 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu za získania 9,0 g surového mesylátu.
(iii) K 1,30 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 20 ml hexánu, 51,6 mmol) v 50 ml dimetylformámidu sa striekačkou pridá roztok 6,8 g 1-naftenetanolu (40 mmol) v 50 • BBBB ·· ·· BB • •B BBBB ·· β ··· B B B B B • · B * B B B B
BBB BBB BB BBBB BB ml suchého dimetylformámidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (i i) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min) pridá striekačkou do kaše alkoholátu. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 35 °C a miešanie pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 1500 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 300 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 12,0 g oleja, ktorý sa rozpustí v 80 ml éteru. Potom sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v éteri a z roztoku vypadne tuhý produkt. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a výsledný surový hydrochlorid sa rozpustí v 200 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a potom sa pH upraví na hodnotu 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 7,20 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etylacetát-dichlórmetán (1:1 objemovo) za získania čistej voľnej bázy. Produkt sa rozpustí v 80 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v 80 ml éteru. Vyzráža sa biely produkt, ktorý sa oddelí a rozpustí v minimálnom množstve teplého etylalkoholu. Pridanie veľkého množstva éteru začne kryštalizáciu. Kryštály sa oddelia za získania 2,30 g zlúčeniny z názvu s teplotou topenia 198-200 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1 .
Príklad 3
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-M0RF0LINYL)-l-(4-BRÓMFENETOXY)3CYKL0HEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 3) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa pr í k1adu 1.
• ···· ·· ·· ·· ··· · · · « ·· • ··· · · · · · • ···· ···· • · · ’ · · · · ··· ··· ·· ···· ·· (ii) K vychladenému (O °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)1cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 25 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 25 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi 50 ml dichlórmetánu a dvakrát premyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania
4,7 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,62 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25,8 mmol) v 25 ml suchého dimetylformámidu sa striekačkou pridá roztok 4,0 g 4-brómfenetylalkoholu (20 mmol) v 50 ml dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (i i) vyššie sa rozpusti v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min) pridá striekačkou do kaše alkoholátu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 35 °C a miešanie pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 7,4 g oleja, ktorý sa rozpustí v 80 ml éteru. Potom sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v éteri a z roztoku vypadne olej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa sa rozpustí v 100 ml vody. Kyslý • vodný roztok sa dvakrát extrahuje 50 ml éteru a potom sa pH upraví na hodnotu 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu k sodného. Bázický vodný roztok sa dvakrát extrahuje 50 ml éteru a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,67 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etyľacetát-dichlórmetán (1:1 objemovo) za získania čistej voľnej bázy. Produkt sa rozpustí v 30 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v 30 ml
9999 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 _ 9 999 9 9 9 9 9 · 9999 9999 '•SV · * t 9 · · *
999 999 99 9999 99 9 éteru. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve etylalkoholu. Prianie veľkého množstva etyléteru začne kryštalizáciu. Kryštály sa oddelia za získania 1,31 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 148-151 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 4
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-[2-(2-NAFTOXY)ETOXY]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 4) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchlóridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 10 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánový roztok sa dvakrát premyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 4,3 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,7 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 10 ml dimetylformamidu sa g 2-(2-naftoxy)alkoholu mmol) v 50 ml suchého pridá roztok 3,76 v 50 ml suchého hexánu, 29 striekačkou (20 mmol) dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (i i) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa teplota zníži na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ··· · I · · · • · · * · · · · ··· ··· ·· ···· ·· nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 7, 8 g šitého oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného
Vzniknutá zrazenina sa oddelí, ml vody a heterogénna zmes sa
Zvyšný nerozpustný materiál sa ml vriaceho etanolu za získania pH kyslého vodného roztoku sa 50% vodného roztoku hydroxidu dvakrát extrahuje 50 ml éteru roztoku chlorovodíka v éteri čiastočne solubilizuje v 200 extrahuje dvakrát 100 ml éteru oddelí a rekryštalizuje v 75 prvej časti požadovaného produktu upraví na hodnotu 10 pridaním sodného. Bázický vodný roztok sa a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 1,6 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etylacetát-dichlórmetán (1=1 objemovo) za získania čistej 0,73 g svetložltého oleja. Čistá voľná báza sa potom rozpusti v 50 ml éteru a prevedie sa na monohydrochlorid pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v 50 ml éteru. Biela zrazenina sa rekryštalizuje v 40 ml vriaceho etanolu za získania druhého podielu produktu. Spojením obidvoch podielov sa získa 1,03 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 235-237 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 5
MONOHYDROCHLORID (±) -TRANS-[2-(4-M0RF0LINYL)-l-[2-(4-BRÓMFENOXY)ETOXY]]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 5) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa • príkladu 1 .
- (i i) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl) ]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 10 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánový roztok sa dvakrát premyje 50 ml vody. Spojené
·· ·· ·· • · · ·· ···· • · ·· vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania
3,95 g (výťažok 92 %) surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,63 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 26 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 4,34 g 2-(4-brómfenoxy)etanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,35 g žltého oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Vyzráža sa biela látka, ktorá sa oddelí a rekryštalizuje v 150 ml vriaceho etanolu za získania 3,7 g (výťažok 54 %) čistej zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 228-230 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 6
MONOHYDROCHLORID ( ±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(3,4-DIMETOXYFENETOXY)1CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 6) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4- morfolinyl)leyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · ' · * · · ······ ·· · sa uskutoční počas 10 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánový roztok sa dvakrát premyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania
4,18 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,64 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premyLá 10 ml hexánu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,64 g 3,4-dimetoxyfenetylalkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 7,18 g surového produktu, ktorý sa sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšný olej sa prevedie do 100 ml vody a extrahuje sa dvakrát 50 ml éteru. Vodná vrstva sa nastaví na pH 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 50 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Surový produkt sa chromatograficky čisti na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etylacetát-dichlórmetán (1:1 objemovo) za získania 2,8 g svetložltého oleja. Voľná báza sa potom rozpusti v 80 ml éteru a prevedie sa na monohydrochlorid pridaním 80 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Tuhá zrazenina sa oddelí, rozpustí v minimálnom množstve etanolu a pridá sa veľký prebytok éteru, čo začne kryštalizáciu 2,24 g (výťažok 36 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 148-150 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
• · • · · • · · • · • · · · · · ·· ···· ··
Príklad 7
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-(l-PYR0LIDINYL)-l-(l-NAFTENETOXY)]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 7) (i) Zmes 25 ml pyrolidínu (300 mmol), 30 ml cyklohexénoxidu (297 mmol) a 10 ml vody sa 3 hodiny zahrieva do varu. Podľa plynovej chromatografie reakcia skončila. Ochladená zmes sa roztrepe medzi 10 ml nasýteného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml éteru. Vodná vrstva sa dvakrát premyje 10 ml éteru a spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom sodným. Éter sa odstráni vo vákuu za získania žltého oleja. Surový produkt sa čistí vákuovou destiláciou, teplota varu 66-69 °C pri úplnom vákuu. Získa sa
43,9 g čírej tekutiny. Výťažok 87 %.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 2,74 g (±)-trans-[2-pyrolidinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3, 4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 10 minút. Reakčná zmes sa premyje dvakrát 50 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,24 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,64 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,64 g 1-naftenetanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným.
·· • · • · ···· ··· ·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· • · ··
Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 9,00 g surového produktu, ktorý sa sa rozpustí v 50 ml éteru. Potom sa pridá 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšný olej sa prevedie do 100 ml vody a extrahuje sa dvakrát 50 ml éteru. Vodná vrstva sa nastaví na pH 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 50 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi metanolu a chloroformu (2:8 objemovo). Voľný aminoéter sa čiastočne rozpustí v 80 ml éteru, pevná látka sa odfiltruje a potom sa k filtrát u pridá 80 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v acetóne a pridanie rovnakého objemu éteru začne pomalú kryštalizáciu. Obidva podiely zlúčeniny uvedenej v názve sa spoja, získa sa 0,88 g produktu s teplotou topenia 103-105 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 8
MONOHYDROCHLORID (+)-TRANS-[2-(4-M0RF0LINYL)-1 - 12-BENZOEB]TIOFEN-3-YL)ETOXY]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 8) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa pr1k1adu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3, 0 g (±)-trans-[2-( 4-morfolinyl) leyklohexanolu (16,2 mmol) a 3, 4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa trikrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 5,25 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová ·· • · • · • · ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · ··· · · · • · · · .· · • · · · · ··· ··· ·· ···· disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,56 g 2-(benzotb]tiofen-3-yl)etanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 75 °C a potom sa teplota zníži na 65 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 7,7 g surového produktu, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Z roztoku vypadne olej, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a výsledný surový hydrochlorid sa rozpustí v 200 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy a zahustia vo vákuu za získania
Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:1, objemovo) za získania voľnej bázy. Produkt sa rozpusti v 100 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve vriaceho metanolu. Ochladením sa získa prvý podiel kryštálov s hmotnosťou 0,7 g. Pridanie éteru k metanolovému filtrátu poskytne druhý podiel 0,55 g. Obidva podiely sa spojmi za získania 1,25 g zlúčeniny uvedenej, v názve s teplotou topenia 158-160 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
sa vysušia síranom sodným 3,30 g surového aminoéteru.
Príklad 9
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-E2-(4-M0RF0LINYL)-l-[2-BENZ0[B]TIOFEN-4-YL)ETOXY]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 9) • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ··· · · · · · • · · ' · · · · ··· ··· ·· ···· ·· (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 4,24 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,56 g 2-(benzotb]t iofen-4-yl)etanol u (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny «r i teplote miestnosti . hesylát pr?o*'í 7ený podľa, bodu (i i) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 85 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,2 g oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Z roztoku vypadne olej, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a výsledný surový hydrochlorid sa rozpustí v 200 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 1OO ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,0 g surového aminoéteru. Surový produkt sa ·· ·· ··
• · • · · ·· ···· chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:1, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve chladného etanolu. Pridanie éteru začne tvorbu kryštálov. Získa sa 1,17 g produktu s teplotou topenia 178-180 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 10
MONOHYDROCHLORID ( +)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1-(3-BRÓMFENETOXY)3CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 10) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1 .
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchlóridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 5,4 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 4,00 g 3-brómfenetylalkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 85
·· ·· • · · ·· ···· °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,0 g oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Z roztoku vypadne olej, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a výsledný surový hydrochlorid sa rozpustí v 200 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 2,9 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čisti na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1=1, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve chladného etanolu. Pridanie éteru začne tvorbu kryštálov. Získa sa 0,53 g produktu s teplotou topenia 145-148 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 11
MONOHYDROCHLORID (±)-TRANS-[2-( 4-M0RF0LINYL)-1 -(2-BRÓMFENETOXY)]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 11) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa pr í k1adu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)1cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa • · ···· ·· ·· • · · · · · ··· · · · · • · · . · · · ·
I · · ·· ···· extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené vysušia síranom sodným a zahustia vo g surového mesylátu.
organické vrstvy sa vákuu za získania 5,9 sodného (80% olejová 25 mmol) v 50 ml suchého pridá roztok 4,00 v 50 ml suchého (iii) K roztoku 0,60 g hydridu disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, dimetylformamidu sa striekačkou g 2-brómfenetylalkoholu (20 mmol) dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (i i) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 85 °C a potom sa teplota zníži na 45 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,4 g oleja, ktorý sa rozpustí v 1,0M vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa trikrát extrahuje 100 ml éteru a pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania
2,8 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1=1, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve chladného etanolu. Pridanie éteru začne tvorbu kryštálov, ktoré sa oddelia v dvoch podieloch. Získa sa 0,74 g produktu s teplotou topenia 140-142 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 12
MONOHYDROCHLORID ( ±)-TRANS-[2-(4-MORFOLINYL)-1 -(3-(3, 4-DI69 • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · ’ · · · · · ·· ···· ·· ···
METOXYFENYL)-1-PROPOXY)3CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 12) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (O °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)leyklohexanolu (16,2 mmol) a 3, 4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimetylformámidu sa striekačkou pridá roztok 3,93 g 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-propanolu (20 mmol) v 50 ml suchého d i metyl formám idu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa teplota zníži na 45 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa potom naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,5 g surového produktu, ktorý sa rozpustí v 200 ml 15% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát extrahuje 100 ml éteru. pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Surový produkt sa chromatograficky čisti na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesí etylacetátu a dichlórmetánu (1:1, objemovo) za získania • ···· · · ·· · ·· · · · · · · · ·· • ··· · · · · · · • ···· ··· ··· ··· ·· ··· ·· ··· voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 80 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 80 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Tuhá zrazenina sa oddelí, rozpustí v minimálnom množstve teplého etanolu a pridá sa veľký prebytok éteru, čo začne kryštalizáciu zlúčeniny uvedenej v nadpise. Teplota topenia 175-177 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 13
MONOHYDROCHLORID ( ±) -TRANS-[2-[BIS(2-MET0XYETYL)AMIN0)-l-(2-NAFTENETOXY)]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 13) (i) Zmes 25 ml bis-(2-metoxyetyl)amínu (169 mmol), 17,2 ml cyklohexénoxidu (170 mmol) a 5 ml vody sa 30 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa roztrepe medzi 200 ml 10% vodného hydroxidu sodného a 200 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát 100 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú 8 ml vody a vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového produktu, ktorý sa vákuovo destiluje za získania 26,4 g čistého bezfarebného oleja.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 4,63 g (±)-trans-[bis(2-metoxyety1)aminolcyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 4,87 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80% olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,4 g 2-naftenetanolu (20,0 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu.
·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · ··
Po pridaní sa uvoľňujú bublinky vodíka. Reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) vyššie sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (počas 3 min) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa potom naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,1 g oleja, ktorý sa rozpustí v 50 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a objem sa doplní na 200 ml vodou. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru. pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,58 g surového aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéle 60 (70-230 mesh) v zmesi metanolu a dichlórmetánu (2=8, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania 0,75 g zlúčeniny uvedenej v názve (bez rekryštalizácie).
Príklad 14
MONOHYDROCHLORID (ÍR, 2R)/(IS,2S)-2-(4-MORFOLINYL)-1-(3,4-DICHLÓRFENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 14)
Všeobecný postup použitý pri syntéze tejto zlúčeniny je analogický postupu na obrázku 1.
(i) (ÍR,2R) /(IS, 2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexanol :
Zmes 206,5 ml cyklohexénoxidu (2 mol, 98% čistota) a 175 ml morfollnu (2 mol) v 60 ml vody sa zahrieva 3,5 hodiny do varu. Potom sa do reakčnej zmesi pridá 5,3 ml morfollnu a zahrievanie do varu pokračuje ďalších 1,5 hodiny s cieľom dokončenia reakcie.
72 • • · • • ···· • ··· ·· ·· • · · · • a · ·· • · • ·
• • • · · ·· ···· • · ··
Reakčná zmes sa potom ochladí a roztrepe medzi 100 ml 40% vodného hydroxidu sodného a 200 ml éteru. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát 100 ml éteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vákuová destilácia poskytne 342,3 g (výťažok 92,4 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
(i i) K vychladenému (0 °C) roztoku 40,76 g (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexanolu (0,22 mol) a 36,60 ml trietylamínu (0,26 mol) v 400 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 20,53 ml metánsulfonylchloridu (0,26 mol) v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa premyje dvakrát 100 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového mesylátu vhodného pre ďalší krok bez iného čistenia.
(iii) 3,4-dichlórfenetylalkohol:
K roztoku 7,79 g 1 í tiumalumíniumhydridu (195 mmol) v 435 ml bezvodého éteru sa pomaly pridá (z lievika na pridávanie pevnej látky) 27,20 g pevnej kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej (130 mmol). Po pridaní sa reakčná zmes 12 hodín zahrieva do varu a potom rozloží opatrným pridaním 20 ml nasýteného vodného roztoku síranu sodného (20 ml). Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu za získania 25,09 g požadovaného alkoholu.
(iv) K 6,00 g hydridu sodného (0,2 mol, 80% disperzia v oleji) v 200 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru (200 ml) sa pridá roztok 38,87 g 3,4-dichlórfenetylalkoholu (0,2 mol) v 100 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti v atmosfére argónu.
(v) Mesylát (ii) v 100 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru sa rýchlo pridá k alkoxidu (iv) a výsledná reakčná zmes sa • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · · * · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · ihneď začne zahrievať na 16 hodín do varu. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá 200 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Výsledný vodný roztok sa ďalej zriedi 200 ml vody a pH sa upraví na 1,5 pomocou 10% vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vodná vrstva sa extrahuje 500 ml dietyléteru kvôli odstráneniu nezreagovaného 3, 4-dichlórfenetylalkoholu. pH vodnej vrstvy sa potom upraví na 5,7 pomocou 5M vodného hydroxidu sodného a potom extrahuje dietyléterom za získania surovej zlúčeniny uvedenej v nadpise kontaminovanej určitým množstvom zvyšného mesylátu (ii). Rozpúšťadlo z organického extraktu s hodnotou pH 5,7 sa odparí vo vákuu a zvyšok sa potom zahrieva do varu v 200 ml zmesi etanolu a vody (1=1 objemovo) prítomnosťou 4,12 g hydridu sodného (0,1 mol) počas 2 hodín s cieľom hydrolýzy zvyšného mesylátu. Ochladená reakčná zmes sa zriedi 300 ml vody a organické rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. pH zvyšného vodného roztoku sa upraví na 5,7 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa zmes extrahuje 700 ml éteru. Organický extrakt sa zahustí vo vákuu za získania čistého aminoéteru. Zvyšný produkt sa potom roztrepe medzi 300 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 300 ml dichlórmetánu. Kyslý vodný roztok sa potom extrahuje ešte dvakrát 300 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy a vysušia síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje zo 700 ml zmesi etanol-hexán (3=7 objemovo) za získania 49,3 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 15
MOHOHYDROCHLORID (ÍR,2R)/(IS,2S>-2-(3-KET0PYR0LIDIHYL) -1-(1-NAFTENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 15)
Syntéza zlúčeniny č. 15 zodpovedá sekvencii reakcií na obrázkoch 4A a 4B a je podrobne popísaná nižšie.
(i) N-benzyloxykarbonyl-3-pyrolidón:
K vychladenému (-60 °C) roztoku 20,0 g (R)-(+)-3-
74 • • · • ···· • ··· «· ·· • · · · • · · ·· • · • ·
• • • • ’ · · ·· ···· • · ··
-pyrolidlnolu (98% čistota, 224,9 mmol) a 79,2 ml trietylamínu (99% čistota, 562 mmol) v 200 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 33,8 ml benzylchlórformátu (95% čistota, 224,9 mmol) v 80 ml dichlórmetánu. Pridávanie trvá 45 minút. Reakčná' zmes (žltá suspenzia) sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc v atmosfére argónu. Zmes sa potom rozloží 350 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa oddelí. Kyslá vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 150 ml dichlórmetánu a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 59,62 g svetložltého oleja, ktorý sa podrobí na 15 minút vysokému vákuu za získania 58,23 g (výťažok 17 %) surovej zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
( i i) N-Benzyloxykarbonyl-3-pyrolidinón·
K vychladenému (-60 °C) roztoku 23 ml oxalyl CuI ΟΓ idu (98% čistota, 258,6 mmol) v 400 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 36,7 ml bezvodého bezvodého dimetylsulfoxidu (517,3 mmol) v 20 ml dichlórmetánu (20 ml). Rýchlosť pridávania je taká, aby teplota neprekročila -40 °C. Reakčná zmes sa potom mieša 15 min pri teplote -60 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 58,22 g N-benzyloxykarbonyl-3-pyrolidinolu (krok (i), nie viac ako 224,9 mmol) v 80 ml dichlórmetánu (80 ml). Rýchlosť pridávania je taká, aby teplota neprekročila -50 °C. Zmes sa potom mieša 30 min pri -60 °C a potom sa pridá 158,3 ml trietylamínu (99% čistota, 1,125 mol). Výsledná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a potom premyje 600 ml vody, 580 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 400 ml vody. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustí vo vákuu za získania 54,5 g jantárového oleja, ktorý sa podrobí na 25 min vysokému vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 52,08 g (výťažok 5,6 %) surovej zlúčeniny uvedenej v nadpise vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iii) 7-benzyloxykarbonyl-1,4-dioxa-7-azaspiroE4,4]nonán:
Zmes 51,98 g N-benzyloxykarbonyl-3-pyrolidinónu (krok (i i).
···· ·· ·· ·· • ···· · · · ··· · · · · · • · * · · · · ··· ·· ···· ·· · nie viac ako 224,9 mmol) a 18,8 ml etylénglykolu (čistota 99%, 337,4 mmol) v 180 ml toluénu s 1,04 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (5,4 mmol, katalyzátor) sa 16 hodín zahrieva do varu v prístroji Dean&Stark. Zmes sa potom zriedi 250 nasýteného roztoku ml nasýteného roztoku sa extrahujú 100 ml ml toluénu a premyje sa 150 ml hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát 150 chloridu sodného. Spojené vodné vrstvy toluénu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 79,6 g tmavého oleja. Surový produkt sa rozpustí v 500 ml etanolu a prefiltruje sa cez 80 g aktívneho uhlia, čo roztok odfarbí. Aktívne uhlie sa premyje 1000 ml etanolu a 500 ml toluénu. Filtrát sa zahustí vo váku a na 1 hodinu sa podrobí vysokému vákuu za získania 63,25 g (výťažok
6,8 %) surovej zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
( iv) 1,4-dioxa-7-azaspiro[4, 4]nonán:
Zmes 34,79 g 7-benzyloxykarbonyl-1,4-dioxa-7-azaspiro[4, 4] nonán (krok (iii), nie viac ako 123,7 mmol) a 13,9 g 10% paládia na uhlí v 90 1 etanolu sa pri tlaku 400 kPa (60 psi) hydrogenolyzuje v Parrovom prístroji pri teplote miestnosti počas
1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vystaví na 20 min vysokému vákuu. Získa sa 15,86 g zlúčeniny z nadpisu (výťažok 99,3 %) .
(v) (ÍR, 2R)/(IS,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4, 4]non-7-y1)cyklohexanol:
Zmes 23,54 g 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,41nonánu (krok (iv), nie viac ako 182 mmol), 22,6 ml cyklohexénoxidu (98 % čistota, 219 mmol) a 7,8 ml vody sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa potom roztrepe medzi 60 ml 40% vodného hydroxidu sodného a 120 ml dietyléteru. Bázická vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 120 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa na 1 hodinu podrobí pri miešaní vysokému vákuu pri teplote 50 °C (aby sa
• ···· • · · • ··· ·· • · • · • · , · • · • · ·· • · • · ···· ·· odstránil prebytok cyklohexénoxidu). nadpisu (výťažok 79,3 %).
Získa sa 32,79 g zlúčeniny z (vi) K vychladenému (O °C) roztoku 27,47 g (1R,2R)/(1S,2S)-2-( 1,4-dioxa-7-azaspiroC4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (120 mmol, krok (v)) a 15,86 g trietylamínu (15,86 g) v 240 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 18,23 g metánsulfonylchlóridu (156 mmol). Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyje 120 ml zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody (1:1, objemovo). Premývacia vrstva sa oddelí a extrahuje 120 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí vysokému vákuu počas 4 hodín. Získa sa surový mesylát vhodný pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(vii) K 4,32 g hydridu sodného (144 mmol) suspendovaného v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 25,31 g
1-naftenetanolu (144 mmol) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa potom mieša 4 hodiny pri teplote miestnosť i.
(viii) (ÍR,2R)/(IS,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4, 41non-7-yl]-1 -(1-naftenetoxy)cyklohexán:
K alkoxidu (vii) sa rýchlo pridá roztok mesylátu (vi) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru a výsledná zmes sa ihneď zahrieva do varu v atmosfére argónu počas 66 hodín. Ochladená reakčná zmes sa rozloží 200 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa zriedi 500 ml vody a okyslí na pH 0,5 pomocou 10% vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 500 ml dietyléteru s cieľom odstránenia nezreagovaného 1-naftenetanolu. pH vodného roztoku sa upraví na hodnotu 4,8 pomocou 5M vodného hydroxidu sodného a potom extrahuje 600 ml dietyléteru. pH vodného roztoku sa ďalej upraví na 5,7 a extrahuje sa 600 ml dietyléteru. Rovnaký postup sa opakuje pri pH 6,5 a 12,2. Plynová chromatografia • ·
• · • · · •· ···· ukázala, že organické extrakty pri pH 4,8, 5,7 a 6,5 obsahujú zlúčeninu z nadpisu, zatiaľ čo éterový extrakt pri pH 12,1 obsahuje len neznáme nečistoty. Organické extrakty pri pH 4,8, 5,7 a 6,5 sa spoja a vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí vysokému vákuu na 3,5 hodiny za získania 35,82 g (výťažok 75 %) zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
( ix) monohydrochlorid (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1 - (1-naftenetoxy)cyklohexánu:
Roztok 13,73 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro-[4, 41non-7-yl1 -1-(1-naftenetoxy)cyklohexánu (36,0 mmol, krok (viii)), 50 ml 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml
2-butanónu sa 12 hodín zahrieva do varu. Butanón sa odparí vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa doplní vodou na objem 250 ml . Vodný roztok sa extrahuje dvakrát 200 ml dietyléteru a potom dvakrát 200 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný olej sa azeotropicky vysuší toluénom. Výsledný tuhý produkt sa cez noc intenzívne mieša v 500 ml dietyléteru pri občasnom zaškrabaní kvôli začatiu kryštalizácie produktu reakcie. Výsledná pevná látka sa oddelí a solubilizuje v 10 ml dichlórmetánu. Pridanie 400 ml éteru začne rekryštalizáciu. Pevná látka a oddelí a 3 hodiny sa suší vo vysokom vákuu 2a získania 9,3 g (výťažok 76 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 16
MONOHYDROCHLORID ( ÍR, 2R) /(1S,2S)-2-(1-ACETYLPIPERAZINYL)-1-(2-NAFTENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 16)
Zlúčenia č. 16 sa pripraví postupom podobným, aký je na obrázku 1, s ďalšími detailmi podľa príkladu 14.
(i) (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylpiperazinyl)-1-cyklohexanol :
• ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ·»· · · · · · • · · 1 · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·
Zmes 5 g 1-acetylpiperazínu (39 mmol) a 3,95 ml cyklohexénoxidu (39 mmol) v 1,2 ml vody sa zahrieva 16 hodin do varu. Reakčná zmes sa potom roztrepe medzi 20 ml 40% vodného hydroxidu sodného a dvakrát 20 ml éteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za získania 7,63 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov (výťažok 87 %).
(ii) K vychladenému (O °C) roztoku 3,65 g (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylpiperazinyl)-1-cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C a potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa premyje dvakrát 50 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového mesylátu vhodné pre ďalší krok bez iného čistenia.
(iii) K suspenzii 0,8 g hydridu sodného (24 mmol, premytého dvakrát 15 ml hexánu) v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá roztok 2-naftenetanolu v 50 ml bezvodého dimetylformamidu. Výsledná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti.
(iv) monohydrochlorid ( ÍR, 2R)/(1S,2S)-2-(1-acetylpiperazinyl) -1 - ( 2-naftenetoxy)cyklohexánu:
K zmesi alkoxidu (iii) sa rýchlo pridá mesylát (ii) ako roztok v 50 ml bezvodého dimetylformamidu a výsledná zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 80 °C. Ochladená reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a trikrát sa extrahuje 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný olej sa prevedie do 80 ml vody a výsledný vodný roztok sa okyslí na pH 2 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa trikrát extrahuje 40 ml
·· • ··· 9 ·· • · · · • · · • · 9
9
99 9 éteru s cieľom odstránenia nezreagovaného 2-naftenetanolu. pH vodnej vrstvy sa upraví na 10 50% vodným roztokom hydroxidu sodného a trikrát sa extrahuje 40 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového voľného aminoéteru, ktorý sa chromatograficky čistí na silikagéle v zmesi etylacetát- dichlórmetán í 1:1, objemovo) za získania čistej voľnej bázy. Konverzia na hydrochlorid sa uskutočni éterickým eh 1 orovod í kv»a a následnou rekryštalizáciou zo zmesi etanol-dietyléter za získania zlúčeniny uvedenej v nadpise. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 17
MONOHYDROCHLORID (ÍR,2R)/( 1S, 2S)-2-(3-KET0PYR0LIDINYL)-1-(2,6-DICHLÓRFENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 17)
Zlúčenina č. 17 sa pripraví 10 krokmi postupom podľa príkladu 16. Kroky (i) a (v) sú identické ako v príklade 16.
(vi) K vychladenému (0 °C) roztoku 27,77 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (120 mmol) a 22 ml trietylamínu (156 mmol) v 240 ml dichlórmetánu sa pridá 12,32 ml metánsulfonylchloridu (156 mmol). Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 45 min a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje dvakrát 100 ml vody a spojené vodné vrstvy sa premyjú 120 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového mesylátu, ktorý sa pred použitím v kroku (ix) podrobí vysokému vákuu počas 4 týždňov.
(vii) K suspenzii 13,75 g 1 ítiumalumíniumhydridu (365,75 mmol) v 500 ml bezvodého dietyléteru sa pridá lievikom na pridávanie pevnej látky 50 g 2,6-dichlórfenyloctovej kyseliny (243,75 mmol). Výsledná reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva do varu a potom sa rozloží pomalým pridaním 25 ml nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Výsledná kaša sa mieša 3 hodiny a potom ·· • · · • · • ·
• · ··· · ··· ·· · sa filtruje. Nerozpustný podiel sa opatrne dvakrát premyje 100 ml dietyléteru. Spojené éterové filtráty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania 38,6 g (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
(viii) K 4,32 g hydridu sodného (144 mmol, 90% olejová disperzia) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 27,65 g 2,6-dichlórfenetylalkoholu (144 mmol) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny v atmosfére argónu.
(ix) (ÍR,2R)/(IS,2S>-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4,41non-7-yl1 -1-(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexán=
Mesylát (vi) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru sa rýchlo pridá k zmesi akoxidu (viii) a výsledná zmes sa ihneď začne zahrievať do varu na dobu 66 hodín. Ochladená reakčná zmes sa naleje do 200 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa vodou doplní na 700 ml, okyslí na pH 0,5 pomocou vodnej 6M kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát extrahuje 600 ml dietyléteru. pH vodnej vrstvy sa upraví na 5,9 a vodný roztok sa potom extrahuje 700 ml dietyléteru. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania 34,0 g zlúčeniny z nadpisu (výťažok 70 %).
(x) monohydrochlorid (ÍR,2R)/(IS,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1-(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu:
Zmes 15,85 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4,41ηοη-7-yl1 -1-(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu (38,9 mmol, krok (ix)) a 100 ml vodnej 6M kyseliny chlorovodíkovej v 400 ml
2-butanónu sa 16 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa zriedi 100 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Organická vrstva sa ďalej zriedi 400 ml vody a extrahuje sa 500 ml dietyléteru a dvakrát 600 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Azeotropická destilácia s toluénom poskytne • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · · 9 · · · ··· ··· ·· ···· ·· 9 zlúčeninu z nadpisu, ktorá sa ďalej vysuší vo vysokom vákuu počas lť min. Hydrochlorid sa kryštalizuje prevrstvením v dietyléteri, kryštály sa oddelia a rekryštal izujú zo zmesi etanol-dietyléter za získania 11,85 g čistého produktu (výťažok 77 %) . Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 18
MONOHYDROCHLORID (ÍR,2R)/(IS,2S)-2-[l,4-DI0XA-7-AZASPIR0[4,43-N0N-7-YL1-1-( 1-NAFTENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 18)
K 1,2 g ( ÍR, 2R) / ( IS, 2S)-2-[ 1,4-dioxa-7-azaspiro[4, 4)non-7-yl1 -1-( 1-naftenetoxy)cyklohexánu (3,14 mmol, príklad 15, krok (viii)) v 80 ml dietyléteru sa pridá éterický chlorovodík. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do dietyléteru. Prevrstvenie poskytne pevnú látku, ktorá sa oddelí a vyzráža zo zmesi dichlórmetán-dietyléter za získania 0,85 g zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 19
MONOHYDROCHLORID ( ÍR, 2S)/( IS, 2R) -2-(M0RF0LINYL)-l-[(2-TRIFLUÓRMETYL)FENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 19) (i) 2-(4-morfolinyl)cyklohexanón:
K vychladenému (-70 °C) roztoku 20 ml oxalylchloridu (0,23 mol) v 500 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 34 ml bezvodého dimetylsulfoxidu (0,48 mol) v 50 ml dichlórmetánu a výsledná zmes sa mieša 5 min pri teplote nižšej ako -60 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok -morfolinyl)cyklohexanolu (0,2 (teplota sa udržiava pod -60 °C) Potom sa po teploty zmesi
37,05 g ( 1R,2R)/(1S, 2S)-2-(4mol) v 50 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša 15 min.
kvapkách pridá 140 ml trietylamínu pri udržiavaní pod -50 °C. Zmes sa potom vytemperuje na teplotu miestnosti a potom sa naleje do 600 ml oddelí a extrahuje dvakrát 500 ml vody a vodná vrstva sa dichlórmetánu. Spojené • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ··· · · · · · • · · ’ · · · · ··· ··· ·· ···· ·· organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vákuová destilácia poskytne 35,1 g (výťažok 96
%) zlúčeniny z nadpisu.
( i i) 2-(4-morfolinyl)cyklohexanols
K vychladenej (O °C) suspenzii 2,14 g nátri umbórhydr i du (56 mmol) v 120 ml izopropanolu sa pridá roztok 24,7 g 2-(4-morfol inyl) cyklohexanónu (135 mmol, krok (i)) v 80 ml izopropanolu. Výsledná reakčná zmes sa mieša 10 min pri teplote 0 °C a potom 30 min pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 200 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa potom extrahuje štyrikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania 22,48 g zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iii) ( IS,2R)/(ÍR,2S) -2-( 4-morfolinyl)cyklohexyl-2-( tri f1uórmety1)feny1acetát:
Zmes 7,41 g 2-(4-morfol inyl) cyklohexanolu (40 mmol, krok (i i)), 10,21 g kyseliny 2-(tri fluórmetyl)fenyloctovej (49 mmol) a 40 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 60 ml toluénu sa 48 hodín zahrieva do varu v prístroji Dean&Stark. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá 40 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vodná vrstva sa oddelí a extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania zmesi ( IS, 2R) / ( ÍR, 2S) -2 - ( 4-morfol inyl) cyklohexyl -2 - (trifluórmetyl) fenyl acetátu a ( ÍR, 2R)/(IS, 2S)-2-(4-morf ol inyl) cyklohexyl-2-( trifluórmetyl) f enylace t átu. Chromatografia na suchej kolóne cis/trans zmesi s mobilnou fázou etylacetát-hexán ( + 0,5% izopropylamínu, objemovo) poskytne 3,19 g surovej zlúčeniny z nadpisu kontaminovanej východiskovým 2-(4-morfolinyl)cyklohexanolom. Surový produkt sa roztrepe medzi 30 ml dichlórmetánu a 7 ml 0,5M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa oddelí a ďalej extrahuje dvakrát 18 ml dichlórmetánu. Spojené organické • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· : ···..:.: .: :
• · · ' · · · · ··· ··· ·· ···· ·· vrstvy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rekryštalizácia zo zmesi etanol-hexán poskytne 2,78 g zlúčeniny*z nadpisu.
( iv) monohydrochlorid (lS,2R)/(lR,2S)-2-(4-morfolinyl)-l- [ ( 2-tri fluórmetyl)fenetoxylcyklohexánu:
K zmesi 1,64 g (IS,2R)/(ÍR,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexyl-2-(tri fluórmetyl)fenylacetátu (4,28 mmol, krok (iii)) a 332 mg nátriumbórhydridu (8,70 mmol) v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri vare počas 1,5 hodiny pridá roztok 8,2 ml dietyleterátu fluoridu boritého (65 mmol). Reakčná zmes sa rozloží pridaním 70 ml vody, organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a pH zvyšného vodného roztoku sa upraví na hodnotu 9,6. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 70 ml dietyléteru, spojené organické extrakt sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa potom roztrepe medzi 50 ml 0,511 vodnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 50 ml dietyléteru. pH vodného roztoku sa upraví na 5,9 a roztok sa extrahuje 50 ml dietyléteru. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového voľného aminoé’teru. Voľná báza sa prevedie na hydrochlorid roztrepanim medzi 10 ml 0.5M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml dichlórmetánu. Kyslý vodný roztok sa extrahuje 10 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rekryštalizácia zo zmesi etanol-hexán poskytne 636 mg (výťažok 38 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke
1.
Príklad 20
MONOHYDROCHLORID (ÍR,2R)/(IS,2S)-2-(3-KET0PYR0LIDINYL)-1 -[3-(CYKLOHEXYL)PROPOXY3CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 20) (i) 3-cyklohexyl-1 -propy1brómid:
K vychladenému roztoku (O °C) 5 g 3-cyklohexyl-1-propanolu • ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · • · · ’ · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · (35,15 mmol) sa pomaly pridá roztok 1,1 ml bromidu fosforltého (17,6 mmol) v 2 ml dichlórmetánu. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša a 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom rozloží pridaním 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sodného. Výsledná zmes sa trikrát spojené organické extrakty sa rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu destilácia poskytne 3,4 g (výťažok a 10 ml 10% vodného hydroxidu extrahuje 50 ml dietyléteru, vysušia síranom sodným a za získania oleja. Vákuová
%) zlúčeniny z nadpisu.
(i i) (ÍR,2R)/(IS,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,43non-7-yl ]-1 -[3- (cyklohexyl)propoxy]cyklohexánu:
K suspenzii 200 mg hydridu sodného (8,33 mmol) v 20 ml bezvodého dimetylformámidu sa pridá roztok 1,5 g (ÍR,2R)/(IS,2S)-2-( 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (6,6 mmol) v 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Výsledná zmes sa mieša 30 min pri teplote miestnosti. Potom sa rýchlo pridá roztok 1,67 g
3-(cyklohexyl)propylbromidu (8,15 mmol) v bezvodom dimetylformamide. Reakčná zmes sa mieša 16 hodin pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do 50 ml vody a pH sa upraví na 1,0 pomocou vodnej 6M kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 50 ml dietyléteru a pH sa potom upraví na 5,0-5,5 pomocou 5m vodného hydroxidu sodného a extrahuje a trikrát 50 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa pri pH 5,0-5,5 zahustia vo vákuu za získania surovej zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iii) Monohydrochlorid (ÍR, 2S)/(IS,2R)-2-(3-ketopyrolidin)-1-13-( cyklohexyl)propoxy]cyklohexánu:
Roztok (ÍR, 2R) /(IS, 2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]-l-[3-(cyklohexyl) propoxy] cykl ohexánu (ii) v 100 ml zmesi 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a butanónu (1:4, objemovo) sa 16 • ···· ·· · · ··· ···· ··· • ·· · · · · · • ···.· ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa zahustí vo vákuu- a zvyšný vodný roztok sa zriedi 50 ml vody. Kysl-ý vodný roztok sa extrahuje 50 ml dietyléteru a potom trikrát 50 ml· dichlórmetánu. Dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surovej zlúčeniny z nadpisu-. Hydrochlorid sa kryštalizuje prevrstvením v 200 ml zmesidietyléter-hexán (1=1, objemovo) a potom sa vyzráža zo zmesi dichlórmetán-dietyléter-hexán za získania 0,8 g zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1 .
Príklad 21
MONOHYDROCHLORID (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-( 3-ACETOXYPYROLIDINYL)-1-( 1-NAFTENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 21) (i) Hydrochlorid (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(3-hydroxypyrolidinyl)-1 -(1-naftenetoxy)cyklohexánu:
K vychladenému (0 °C) roztoku nátriumbórhydridu v 20 ml izopropanolu sa pridá roztok 1,4 g monohydrochloridu (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1-(1-naftenetoxy)cyklohexánu (3,75 mmol) v 30 ml izopropanolu. Výsledná zmes sa mieša 15 min pri 0 °C a potom 30 min pri teplote miestnosti. Reakcia sa pOt*OS 2PO2lC2Í P^TidšľlíS VOdj* 3 Cdp32TÍ 53 do 3 3VJJŠOlC 53 dvakrát premyje 20 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánové vrstvy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania zlúčeniny z nadpisu.
(ii) Monohydrochlorid (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxypyrolidinyl )-1 -(1-naftenetoxy)cyklohexánu:
Medziprodukt alkohol (i) sa potom 2 hodiny zahrieva do varu v 15 ml acetanhydridu. Prebytok acetanhydridu sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 100 ml vody a extrahuje dvakrát 30 ml dietyléteru. pH vodného roztoku sa upraví na 8,0 a roztok sa extrahuje trikrát 50 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Zvyšný olej sa ··
• · · • · · ·· ·· ·· rozpustí v malom množstve dichlórmetánu a pridá sa veľký objem dietyléteru, čo začne kryštalizáciu 1,0 g (výťažok 65 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 22
MONOHYDROCHLORID <ÍR,2R)/ ( 1S,2S)-2-(4-MORFOLINYL) -1-[(2,6-DICHLÓRFENYL)METOXY]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 22)
Zlúčenina č. 22 sa pripraví Wi 11 iamsonovou‘ éterovou syntézou. K suspenzii 337 mg hydridu sodného (80% Olejová disperzia, 11 mmol) v 20 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 2 g ( ÍR, 2R) /*(1S, 2S) -2-( 4-morfol inyl) -1 -cyklohexanolu (10,8 mmol) v 10 ml etylénglykoldimetyléteru. Výsledná reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti v atmosfére argónu a potom sa pridá roztok 2, 6-dichlórbenzylbromidu v 10 ml etylénglykoldi metyléteru a reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná* zmes sa naleje do 40 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa zriedi 60 ml vody a pH sa upraví na 0,5 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa extrahuje dvakrát 40 ml* dietyléteru a potom sa pH upraví na 5,5. Extrakcia trikrát 50 ml dietyléteru, vysušenie síranom sodným a zahustenie vo vákuu poskytnú čistý aminoéter. Hydrochlorid sa vyzráža z voľnej bázy éterickým chlorovodíkom. Rekryštalizácia zo zmesi acetón-metanol-dietyléter poskytne ľ, 6 g (výťažok 68 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 23
MONOHYDROCHLORID ( ÍR. 2R)/ ( 1S,2S)-2-(3-KET0PYR0LIDINYL) -1 -[(2,6-DICHLÓRFENYL)METOXY]CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 23)
Zlúčenina č. 23 sa pripraví 7 krokmi podľa príkladu 15. Kroky (i) až (v) sú identické ako v príklade 15. Éterová syntéza (krok vi) sa uskutočni podľa Wi11iamsonovej éterovej syntézy ako v príklade 22.
• ···· ·· ·· ·· ··· · · · · ·· • ··· · · · · · • · · ' · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ( vi ) (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]ηοη-7-yl]-1 -[(2, 6-dichlórfenyl)metoxy]cyklohexán:
K suspenzii 22 mg hydridu sodného (80% olejová disperzia,
7,25 mmol) v 20 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 1,5 g (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-y 1 )cyklohexanolu (6,60 mmol, krok (v) v príklade 15) v 10 ml etylénglykoldimetyléteru. Výsledná reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá roztok 1,9 g 2,6-dichlórbenzylbromidu (7,9 mmol) v 10 ml etylénglykoldimetyléteru. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva do varu pod argónom, potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prevedie do 70 ml vody. Vodný roztok sa okyslí na pH 0,5 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje dvakrát 40 ml dietyléteru. Potom sa pH vodného roztoku upraví na 4,5-5,5 a štyrikrát 40 ml dietyléteru. Spojené vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa roztok sa extrahuje organické extrakty sa odparí vo vákuu za získania medziproduktu z nadpisu.
(vii) Monohydrochlorid (ÍR,2R)/(1S,2S)-2-(3-ketopyrol idin-yl)-l-[(2,6-dichlórfenyl)metoxy]cyklohexánu:
Ketalový medziprodukt z kroku (vi) sa 16 hodín zahrieva do varu v 100 ml zmesi 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a butanónu (1:4, objemovo). Butanón sa odparí vo vákuu a zvyšná vodná vrstva sa zriedi 100 ml vody. Kyslá vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 40 ml dietyléteru a potom trikrát 40 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surovej zlúčeniny z nadpisu. Produkt sa kryštalizuje prevrstvením v dietyléteri a spätne sa vyzráža zo zmesi dichlórmetán-dietyléter za získania 1,8 g (výťažok 72 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 24 ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ····
MONOHYDROCHLORID ( ÍR,2R)/(IS,2S)-2-(3-HYDR0XYPYR0LIDINYL)-1-(2,6-DICHLÓRFENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 24)
K roztoku 5,0 g zlúčeniny č. 17 (12,7 mmol) v 120 ml izopropanolu sa pridajú 2,0 g práškového nátriumbórhydridu (52,8 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ neprebehne úplná konverzia. Reakčná zmes sa rozloží 40 ml vody a potom sa zahustí do sucha, zvyšok sa premyje 50 ml dichlórmetánu, filtrát sa vysuší síranom sodným a zahustí vo vákuu. Získa sa zlúčenina z nadpisu, ktorá po 3 hodinách vo vysokom vákuu kryštalizuje. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 25
MONOHYDROCHLORID (lR,2R)/(IS,2S)-2-(3-KET0PYR0LIDINYL)-1 -(2,2-DIFENYLETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 25)
Zlúčenina č. 25 sa pripraví 10 krokmi identickými s krokmi príkladu 15 a 17. Kroky (i) až (v) sú identické s krokmi príkladu
15.
(vi) K vychladenému (O °C) roztoku 2,0 g (1R,2R)/(1S,2S)-( 1,4-dioxa-7-azaspiroI4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (8,8 mmol) a 2,1 ml trietylamínu (15 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 0,9 ml metánsulfonylchloridu (11,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša 45 min pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi 25 ml dichlórmetánu, premyje dvakrát 25 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového mesylátu, minút podrobí vysokému vákuu a potom sa použije kroku (ix).
ktorý sa na 30 v nasledujúcom (vii) K zmesi 2,85 lítiumalumíniumhydridu (23,56 mmol) v 150 ml bezvodého dietyléteru sa pridá 5,0 g práškovej kyseliny difenyloctovej (56 mmol). Výsledná reakčná zmes sa zahrieva 1
89 • ·· • ···· • ··· ·· ·· • · · · • · · ·· • · · • ·
• • • • · · ·· ···· • · ·· ·
hodinu do mierneho varu. Zmes sa potom rozloží nasýteným vodným roztokom síranu sodného a výsledná zrazenina sa odfiltruje.
Filtrát sa zahustí vo vákuu za získania 4,0 g (výťažok 86 %)' zlúčeniny z nadpisu.
(viii) K zmesi 253 mg hydridu sodného premytého hexánom (10,56 mmol) a 15 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 2,09 g 2, 2-difény1etylalkoholu (10,56 mmol, krok vii) v 15 ml etylénglykoldimetyléteru. Výsledná' zmes sa mieša 30 min pri teplote miestnosti pod argónom.
( ix) (ÍR. 2R)/(IS,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4, 4]non-7-yl )-1-(2,2-di fenyletoxy)cyklohexán:
K alkoxidu (viii) sa rýchlo pridá mesylát (vi) v 20 ml etylénglykoldimetyléteru. Reakčná zmes sa 5 dní zahrieva do varu. Potom sa ochladí, zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 50 ml vody a pH sa upraví na 1,0 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru, vodná vrstva sa oddelí a jej pH sa upraví na 6,0 a extrahuje sa dvakrát 50 ml dietyléteru, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,55 g (výťažok 43 %) zlúčeniny z nadpisu.
(x) Monohydrochlorid (lR,2R)/(IS,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1-(2, 2-di fenyletoxy)cyklohexánu:
Zmes 1,55 g <ÍR,2R)/ (IS,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4, 4] ηοη-7-yl )-1-( 2, 2-difenyletoxy)cyklohexánu (3,8 mmol) a 50 ml zmesi 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a butanónu <1:4, objemovo) sa 2 hodiny zahrieva do varu. Butanón sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do 50 ml vody. Vodný roztok sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru, vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát 50 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu za získania surovej zlúčeniny z nadpisu. Produkt sa kryštalizuje ' * vyzrážan í m zo zmes i prevrstven í m dietyléteri «··· ·· ·· ·· • ···· ··· «·· · · · · · • · · ' · · · · ·· «·· ·· ···· ·· · dichlórmetán-dietyléter za získania 1,21 g (výťažok 80 %) zlúčeniny z nadpisu. Elémentárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 26
MONOHYDROCHLORID (ÍR,2R>/(1S,2S)-2-(3-TIAZ0LIDINYL) -1-(2,6-DICHLÓRFENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 26) ( i) (ÍR, 2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinyl)cyklohexanolí
K 12,93 g bezvodého chlóristanú horečnatého (53,3 mmol) sa pridá roztok 6,1 ml cyklohexénoxidu (58,6 mmol) v 25 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná zmes sa mieša 20 min pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 5,16 g tiazolidínu (55,0 mmol) v bezvodom acetonitrile a reakčná zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 35 °C. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 350 ml vody a 350 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa extrahuje 350 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu za získania surového produktu. Surový aminolalkohol sa čistí kolónovou chromatografiou v zmesi etylacetát-hexán (1-1 objemovo) za získania 4,83 g (výťažok 47 %) zlúčeniny z nadpisu.
(i i) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,17 g (ÍR,2R)/ ( 1S, 2S)-2-(3-tiazolidinyl)cyklohexanolu (16,9 mmol) a 3,08 ml trietylamínu (22,0 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 1,74 ml metánsulfonylchlorid (22,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml dichlórmetánu a dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 25 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania mesylátu vhodného pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iii) K zmesi 608 mg hydridu sodného (80% olejová disperzia,
20,28 mmol) a 30 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 3,87 g 2,6-dichlórfenetylalkoholu (20,28 mmol), príklad 4, krok (vii) • ···· ·· ·· ·· ·· · ···· * · · • ··· · · · · · • · · * · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · v 15 ml etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pod argónom pri teplote miestnosti.
(iv) Monohydrochlorid ( ÍR, 2R)/(1S,2S)-2-(3-1iazolidinyl)-1-(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu
Zmes mesylátu (ii) a 15 ml etylénglykoldimetyléteru sa rýchlo pridá k alkoxidu (iii) a reakčná zmes sa 40 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa zriedi 100 ml vody a pH zmesi sa upraví na 1,5. Kyslý vodný roztok sa extrahuje trikrát 100 ml dietyléteru, spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania surovej voľnej bázy. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéle v zmesi etylacetát-hexán (1:10, objemovo) za získania 2,4 g surového voľného aminoéteru. Čistý produkt (1,0 g) sa prevedie na hydrochlorid pôsobením éterického chlorovodíka a výsledná soľ sa rekryštalizuje zo zmesi acetón-dietyléter za získania 0,69 g zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 27
MONOHYDROCHLORID (ÍR,2S) / (1S, 2R)-2-(3-KET0PYR0LIDINYL)-l-(1-NAFTENETOXY)CYKLOHEXÁNU, (ZLÚČENINA Č. 27)
Zlúčenina č. 27 sa pripraví 8 krokmi podľa syntézy na obrázku 3. Kroky (i) až ( iv) sú identické ako v príklade 15.
(v) (ÍR,2R)/(1S,2S)-1-(1-naftenetoxy)-2-cyklohexanol:
K zmesi 270 mg bezvodého chlóristanu horečnatého (1,2 mmol) v 1,7 ml bezvodého acetonitrilu sa pridá 0,12 g cyklohexénoxidu (1,2 mmol). Výsledná zmes sa mieša 15 min pri teplote miestnosti a potom sa pridá 2,7 g 1-naftenetanolu (10,15 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva do varu a rýchlosťou 0,4 ml/hod sa pridá 2,0 ml cyklohexénoxidu (2,0 g, 20 mmol). Var sa ukonči po 16 hodinách a ···· ·· ·· ·· • ···· · · · ··· · · · · · • · * · · · · ··· ·· ···· ·· · ochladená reakčná znes sa roztrepe medzi 50 ml dietyléteru a 30 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát 40 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa premyjú 15 ml vody, 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne surovú zlúčeninu z nadpisu vhodnú pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(vi) 1-(1-naftenetoxy)-2-cyk1ohexanón s
K roztoku 1,0 g (ÍR,2R)/(1S, 2S)-2-(1-naftenetoxy)-1-cyklohexanolu (krok (v)) v 20 ml dimetylformamidu sa pridá po malých častiach 5,0 g pyrídíniumchromát (13,2 mmol) a výsledná reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a výsledná kaša sa extrahuje trikrát 50 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa premyjú 30 ml IM vodného hydroxidu sodného, 30 sodného a vysušia sa síranom ml nasýteného roztoku chloridu sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytne 1,0 g nasledujúci krok.
surovej zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre (vii) (ÍR,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,41non-7-yl) - i -(1-naftenetoxy)cyklohexán:
K roztoku 5,17 g 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonánu (40 mmol) a 1,79 g 1-(1-naftenetoxy)-2-cyklohexanónu (6,58 mmol, krok (vi), čistota 77 %) v 10 ml bezvodého metanolu sa pridá 2,7 ml 5N metanolického roztoku chlorovodíka a potom 397 mg nátriumkyano, bórhydridu (6 mmol). Reakčná zmes sa ďalej zriedi 7 ml bezvodého metanolu a mieša sa 16 hodin pri teplote miestnosti. Reakčná zmes
V sa rozloží pridaním 40 ml vodnej 6M kyseliny chlorovodíkovej, organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa doplní na 100 ml vodou a pH sa upraví na 0,5 pomocou 6H vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vodná vrstva sa extrahuje 100 ml dietyléteru; vodná vrstva sa oddelí a pH sa upraví na 6,7 pomocou 5H vodného hydroxidu sodného. Potom sa extrahuje 100 ml dietyléteru, vysuší sa síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok • · · · • · · • · · • · ···· ·· · · • ··· · ······ • · ·· ···· • · a čistí koIónovou chromatografiou v 2aesi etylacetát-hexán (1:9 až 1;6, objemovo, s pridaním 0,5 % izopropylamínu). Získa sa
1,28 g surového (lR,2S)/(lS,2R)-2-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,41non-7-yl)-1-(1-naftenetoxy)cyklohexánu a <ÍR,2R)/(IS,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-1-(1-naftenetoxy)cyklohexánu. Separácia surového (ÍR,2S)/(1S, 2R)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-1-(1-naftenetoxy)cyklohexánu a (ÍR,2R)/(IS,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,41non-7-yl)-1-(1-naftenetoxy)cyklohexánu sa uskutoční na preparatívnej HPLC (Waters Delta Prep 4000, PrePak kolóna 40x100 mm, izopropanol-hexán 2:98, objemovo, + 0,05 % dietylamínu) za získania 590 mg zlúčeniny z nadpisu.
(viii) Monohydrochlorid (ÍR,2S)/(IS, 2R)-2-(3-ketopyrolidin-yl)-1-naftenetoxy)cyklohexánu:
Zmes 480 mg (ÍR,2S)/ (IS,2R)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,41 ηοη-7-yl)-l-(1-naftenetoxy)cyklohexánu (1,23 mmol, krok (vii)) a 40 ml zmesi 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a butanónu (1:4, objemovo) sa 2 hodiny zahrieva do varu. Organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa zriedi na 50 ml vodou a extrahuje sa dvakrát 50 ml dietyléteru a potom trikrát 50 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný olej sa ďalej vysuší azeotropickou destiláciou z toluénu. Zlúčenina z nadpisu sa kryštalizuje prevrstvením v hexáne, získa sa 430 mg látky (výťažok 93 %). Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
···· ·· ·· · ··· ··· ·· • · · · • · · • · , · · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Tabuľka 1
ζι. e. Vzorec Vypočítané Zistené
#1 CmH,0NO2C1 C 70.29, H 8.04, N 3.73% C 69.36, H 8.17, N 3.73%
#2 CjjHjqNOjCI C 70.29, H 8.04, N 3.73% C 69.78, H 8.06, N 3.56%
#3 C„Hj,NOjBrCl C 53.41, H 6.72, N 3.46% C 53.16, H 6.77, N 3.35%
#4 CjjHmNO,C1 C 67.42. H 7.72, N 3.57% C 67.31, H 7.75, N 3.59%
#5 CnHjjNOjBrCl C 51.38, H 6.47, N 3.33% C 51.38, H 6.21, N 3.28%
#6 CjeH„NO4Cl C 62.24, H 8.36, N 3.63% C 61.69, H 8.64, N 3.63%
#7 CjjHjoNOCI C 73.41, H 8.40, N 3.89% C 73.26, H 8.64, N 3.94%
#8 QoHj.NOjSCl C 62.89, H 7.39, N 3.67% C 61.94, H 7.42, N 3.70%
#9 CjoHj.NOjSCI C 62.89, H 7.39, N 3.67% C 62.53, H 7.56. N 3.64%
#10 CuHjjNOjBrCI C 53.41, H 6.72, N 3.46% C 53.29, H 6.94, N 3.57%
#11 C,|H27NO:BrCl C 53.41, H 6.72, N 3.46% C 52.61, H 7.46. N 4.01%
#12 C71H,4NO4CI C 63.06, H 8.57, N 3.50% C 62.45, H 8.41, N 3.45%
#14 C„HmNO2CI2 C 54.77, H 6.64, N 3.55% C 58.80. H 6.85, N 3.51%
#15 C22H21NO2C1 C 70.67, H 7.55, N 3.75% C 70.12, H 7.55, N 3.73%
#16 CJ4H2,N20jC1.H20 C 63.63, H 8.23, N 6.18% C 62.93, H 8.56, N 6.05%
#17 ε,,Η,.ΝΟ,α, C 55.05, H 6.16, N 3.57% C 54.39, H 6.30, N 3.49%
#18 Cj^HjjNOjCI C 68.97, H 7.72, N 3.35% C 68.49, H 7.64, N 3.31%
#19 C19H27NO2C1F, C 57.94, H 6.91, N 3.56% C 57.75, H 6.91, N 3.56%
#20 C„HwNO2CI C 66.35, H 9.96, N 4.07% C 66.22. H 9.72, N 4.12%
#21 c24hJ2no,ci C 68.97, H 7.72, N 3.35% C 67.52, H 7.99, N 3.17%
#22 Ci7H24NO2CI2. h2o C 51.21, H 6.57, N 3.51% C 51.03, H 6.57, N 3.36%
#23 c„h22no2ci2 C 53.91, H 5.86, N 3.70% C 53,88, H 5.79, N 3.59%
#24 ' C„H24NO2C1j.H2O C 52.38, H 6.84, N 3.39% C 53.98, H 7.24, N 3.33%
#25 Cj4H30NO2C1 C 72.07, H 7.56, N 3.50% C 71.87, H 7.57, N 3.51%
#26 c17h24noci,s C 51.46, H 6.10, N 3.53% C 51.48, H 5.86, N 3.44%
#27 Cj2H21NO2C1 C 70.67, H 7.55, N 3.75% C 70.63, H 7.53. N 3.65%
• ···· ·· ·· ·· ··· ··· · · · • ··· · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·
Príklad 28
Vyhodnotenie anti arytmickej účinnosti
Antiarytmická účinnosť bola hodnotená skúmaním vplyvu zlúčeniny na výskyt srdcových arytmií u laboratórnych potkanov pri vedomí, ktoré podstúpili oklúziu koronárnej artérie. Na laboratórnych potkanoch s hmotnosťou 200-300 g bol uskutočnený preparátívny chirurgický výkon a potkany boli rozdelené do skupín podľa náhodného výberu. V každom prípade bola zvieratám počas chirurgickej prípravy podaná anestézia halotanom. Do ľavej femorálnej artérie bola vložená kanyla na meranie stredného arteriálneho tlaku a odber krvných vzoriek. Do ľavej femorálnej žily bola tiež vložená kanyla na injikovanie liekov. Bola otvorená hrudná dutina a okolo ľavej prednej zostupnej koronárnej artérie bol voľne založený polyetylénový okluzor. Potom bola hrudná dutina uzatvorená. EKG bolo zaznamenávané pripojenými elektródami umiestenými v priebehu anatomickej srdcovej osi. Všetky kanyly a vodiče elektród boli vyvedené von v strednej skapulárnej oblasti. Podľa náhodného a dvojito slepého výberu boli podané približne 0,5 až 2 hodiny po chirurgickom výkone infúzie samotného nosiča (vehikula) alebo testovanej zlúčeniny. Po 15 minútach infúzie bol okluzor zatiahnutý tak, aby spôsobil oklúziu koronárnej artérie. 30 minút po oklúzii boli sledované EKG, arytmie, krvný tlak, srdcová frekvencia a mortalita. Arytmie boli zaznamenané ako komorová tachykardia (VT) a komorová fibrilácia (VF) a bodovo ohodnotené podľa autorov Curtis, M.J. a Walker, h.J.A. (Cardiovasc. Res., 22, 656, 1988) (pozri tabuľka 2) .
Tabuľka 2 • ···· ·· ·· ·· · ··· ···· · · ·· • ··· · · · · · · • · · ' · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ···
Body Popis
0-49 VPB
50-499 VPB >499 VPB a/alebo 1 epizóda spontánne reverzibilná VT alebo VF >1 epizóda VT alebo VF alebo obidve ( >60 s trvania celkovo)
VT alebo VF alebo obidve (60-119 s trvania celkovo)
VT alebo VF alebo obidve (>119 s trvania celkovo) fatálna VF začínajúca > 15 min po oklúzii fatálna VF začínajúca medzi 4 a 14 min59 s po oklúzii fatálna VF začínajúca medzi 1 a 3 min 59 s po oklúzii fatálna VF začínajúca < 1 minútu po oklúzii
VPB = komorový predčasný sťah - extrasystola
VT = komorová tachykardia
VF = komorová fibrilácia
Potkany boli vylúčené zo štúdie, keď nemali pred oklúziou koncentráciu sérového draslíka ležiacu v rozmedzí 2,9-3,9 mM. Oklúzia bola spojená so zvýšením vlny R a eleváciou segmentu S-T a okludovaná oblasť (po smrti stanovená perfúziou farbivom Cardiogreen) bola v rozmedzí 25 % až 50 % celkovej hmotnosti ľavej komory.
Tabuľka 3 popisuje výsledky testov zlúčenín popísaných vyššie ako hodnoty danej rýchlosti infúzie v mol/kg/minútu, (EDsoAA), ktorá znížila bodové hodnotenie arytmie u liečených zvierat na 50 % bodového hodnotenia vykázaného zvieratami ošetrenými len nosičom, v ktorom bolo testované liečivo rozpustené.
I • ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ··· · · · · · • · · * · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·
Tabuľka 3
Zlúčenina č. ED50AA
1 0, 8
2 1,0
3 2. 1
4 2.0
5 3, 0
6 4,0
7 4.0
8 1,0
9 1,0
10 2, 0
11 1,0
14 1,5
15 0, 43
17 1,1
19 1,4
21 1,4
22 1,8
23 2, 1
24 0, 6
25 2,5
26 6,5
Príklad 29
Meranie EKG parametrov
V tomto príklade boli použité laboratórne potkany s hmotnosťou 200-250 g. Zvieratám bola podaná anestézia pentobarbitalom 60 mg/kg i.p. Do karotidy a jugulárnej žily boli vložené kanyly na meranie krvného tlaku a injekcie liekov, v • · • ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · ··· · · · ·
QP · ···.· ··· ······ ··· ··· ·· ···· ·· uvedenom poradí. EKG bolo zaznamenávané pripojenými elektródami umiestenými v priebehu anatomickej srdcovej osi. Všetky zlúčeniny boli podávané ako bolusové injekcie.
Boli merané rôzne EKG parametre. Tabuľka 4 popisuje výsledky testov ako ED25 (mol/kg), čo sú dávky vyžadované pre vznik 25% zvýšenia meraného parametra (nie = neurčené). Predĺženie intervalov P-R a QRS indikuje blokádu srdcového sodíkového kanálu, zatiaľ čo predĺženie intervalu Q-T ukazuje blokádu pridruženého srdcového dras1 íkovéhc kanálu, čo je vlastnosť antiarytmík typu la.
Tabuľka 4
Zlúčenina č. PR QRS QT
1 nie nie 2,5
2 5, 6 8 2,0
3 32 16 3, 0
6 nie nie nie
7 1.1 1,5 0,9
14 - 21,5 1.4
15 15, 8 7,8 3,4
17 30 26 4,2
21 1,7 2,3 1.6
23 - 17,2 2,7
24 1,4 1,6 1,0
26 2. 3 - 10
Príklad 30
Vyhodnotenie blokády sodíkového kanálu
Potkany bolí pripravené podľa predchádzajúceho postupu. Dve • ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · • ··· · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · strieborné stimulačné elektródy boli vložené cez hrudnú stenu a Implantované do ľavej komory. Stimulácia obdĺžnikovou vlnou bola použitá s cieľom určenia prahového prúdu pre záznam, prahového prúdu pre komorovú flbrlláciu a efektívnu refrakternú fázu (Hovard, P.G a Walker, M.J.A, Proc. West. Pharmacol. Soc., 33, 123-127, 1990). Tabuľka 5 obsahuje hodnoty ED25 pre tieto ukazovatele blokády srdcového sodíkového kanálu, kde ED25 je rýchlosť Infúzie v mol/kg/minútu zlúčeniny nevyhnutná pre vyvolanie 25% zvýšenia oproti kontrolám. Predĺženie refraktérnej periódy indikuje pridruženú blokádu draslíkových kanálov. Prahový prúd pre záznam je označený It. Prahový prúd pre komorovú flbrlláciu je označený VFT. Efektívna refraktérna perióda je označená ERP.
Tabuľka 5
Zlúčenina č. It VFT ERP
1 2, 8 1.4 1.5
2 0,9 0.7 1.3
3 5,8 nie 4.0
7 0,7 0,2 0,4
14 6,4 - 1,7
15 5 1.2 1.6
17 6 7.3 7, 1
23 7,6 6, 2 5
24 1,7 1,2 1,1
26 10,5 9 5.4
A
100 • ··«· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · • ···.· ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·
Príklad 31
Psie modeli vagovej AF
Všeobecná metóda
Krížencom obidvoch pohlaví s hmotnosťou 15-49 kg bola podaná anestézia morfinom (na úvod 2 mg/kg i.m., nasledovaná 0,5 mg/kg i.v. každé 2 hodiny) a chloralóžou (120 mg/kg i.v., nasledovaná infúziou 29,25 mg/kg/hodinu, St.Georges et al., 1997).
Psi boli mechanicky ventilované vzduchom miestnosti doplneným kyslíkom ce2 endotracheálnu trubičku pri frekvencii 2é až 25 dychov/minútu respiračným objemom určeným z nomogramu. Boli merané plyny v arteriálnej krvi a udržiavané vo fyziologickom rozmedzí (SAO2 > 90 %, pH 7,30-7,45). Do femorálnej artérie boli vložené katétre na zaznamenávanie krvného tlaku a meranie krvných plynov a do obidvoch femorálnych žil na podávanie liekov a odber vzoriek venóznej krvi. Katétre boli udržiavané priechodzie heparínizovaným 0,9% soľným roztokom. Telesná teplota bola udržiavaná na 37 °C pomocou elektrickej pokrývky.
Srdce bolo odhalené pomocou torakotómie v strednej čiare a bolo vytvorené perikardiálne lôžko. Do pravej predsiene boli vložené tri bipolárne elektródy z nehrdzavejúcej ocele potiahnuté Teflonom'1' na záznam stimulácie a jedna bola vložená do uška ľavej predsiene na 2áznam. Na stimuláciu pravej predsiene bol použitý programovateľný stimulátor (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) a to 2 ms pulzmi s veľkosťou dvojnásobku diastoly. Do ľavej komory boli vložené dve blpolárne elektródy 2 nehrdzavejúcej ocele potiahnuté Teflonom'1, jedna na záznam a druhá na stimuláciu. Komorový kardiostimulátor podľa potreby (on demand) (GBM 5880, Medtronics, Mlnneapolls, MN) bol použitý na stimuláciu komôr frekvenciou 90 tepov za minútu, keď sa komorová frekvencia príliš spomalila (najmä počas vagovej AF). Snímač P23 ID, elektrofyzlologický zosilňovač (Bloom Associates, Flying Hills, PA) a papierový zapisovač (Astromed MT-95000, • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· • ··· · · · · · • · · * · · · · ··· ··· ·· ···· ··
101
Toronto, ON, Kanada) boli použité na zaznamenávanie EKG zvodov II a III, predsieňových a komorových elektrogramov, krvného tlaku a stimulačných artefaktov. Nervy vagu boli izolované na krku, dvojito podviazané a oddelené a do každého nervu boli vložené elektródy (pozri nižšie). Aby sa zablokovali zmeny adrenergného pôsobenia na srdce, bol podávaný nadolol v začiatočnej dávke 0,5 mg/kg i.v., nasledovanej 0,25 mg/kg i.v. každé dve hodiny.
Model predsieňovej fibrilácie (AF)
Bol hodnotený vplyv liekov na ukončenie trvalej AF udržiavanej počas kontinuálnej stimulácie nervu vagu. Unipolárne háčkové elektródy (z nehrdzavejúcej ocele chránené Te f lonom1', ktorým boli potiahnuté celé okrem distálnych 1-2 cm) boli vložené prostredníctvom ihly s kalibrom 21 do každého nervu paralelne s jeho osou. Vo väčšine pokusov boli aplikované unipolárne podnety stimulátorom (model DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) nastaveným tak, aby vydával O,1 ms pulzy v tvare obdĺžnikovej vlny s 10 Hz a voltážou rovnajúcou sa 60 % vol táže nutnej pre vznik asystólie. V niektorých pokusoch bola použitá bipolárna stimulácia. Voltáž nutná pre vznik, asystólie sa pohybovala v rozmedzí medzi 3 až 20 voltmi. Pri kontrolovaných podmienkach bola vydaná krátka salva rýchlych predsieňových impulzov (10 Hz, štvornásobok diastolického prahu) na indukciu AF, ktorá obyčajne pretrvávala viac ako 2é minút. Napätie vagovej stimulácie bolo v kontrolných podmienkach nastavené a potom opäť porovnávané po každom ošetrení tak, aby udržiavalo rovnaký bradykardický účinok. AF bola definovaná ako rýchly (> 500 za minútu v kontrolných podmienkach) nepravidelný predsieňový rytmus s meniacou sa morfológiou na elektrograme.
Meranie elektrofyziologických premenných a vagovej odpovede
Diastolický prahový prúd bol určovaný pri dĺžke základného cyklu 300 ms zvyšovaním prúdu po prírastku 0, 1 mA, dokiaľ nebol dosiahnutý stabilný záznam. Pre nasledujúce protokoly bol prúd nastavený na dvojnásobok diastolického prahu. Predsieňová a • ·
102 ···· ··· ·· ·· • · · · • · · » · · ·· ···· • · ·· ·
Interval S1S2 bol neobjavil záznam, dokiaľ sa sa zhodne komorová ERP bola meraná metódou extrastimulu v rozmedzí intervalov S1S2 pri dĺžke základného cyklu 300 ms. Predčasný extrastimul S2 bol vnesený po každých 15 základných stimuloch.
zvyšovaný po prírastku 5 ms, pričom najdlhšiemu intervalu nepodarilo vyvolať šíriacu sa odpoveď definujúcu ERP. Diastolický prah a ERP boli zisťované opakovane dvakrát a spriemerňované za vzniku jednej hodnoty. Tieto hodnoty ležali všeobecne v rozmedzí 5 ms. Interval medzi podnetovým artefaktom a vrcholom miestneho elektrogramu bol meraný ako index vodivej rýchlosLi. Dĺžka cyklu meraná počas vagovej AF počítaním počtu cyklov -1) v dvojsekundovom intervale v každom z predsieňových záznamových miest. Z troch meraní AFCL bol vypočítaný priemer s cieľom získania súhrnného priemerného AFCL pre každé pokusné podmienky.
AF (AFCL) bola (počet úderov
Vzťah voltáž stimulu-srdcová frekvencia pri stimulácii nervu vagu bol určovaný pri kontrolných podmienkach vo väčšine pokusov. Vagy boli stimulované tak, ako je to popísané vyššie rôznymi ktorá spôsobila asystóliu ako 3 sekundy). Odpoveď na v každých experimentálnych voltážami, aby sa zistila voltáž, (definovanú ako sínusovú pauzu dlhšiu stimuláciu nervu vagu bola potvrdená podmienkach a voltáž bola nastavená tak, aby udržala reakciu srdcovej frekvencie na stimuláciu nervu vagu konštantnú.
V prípadoch, kedy nebolo možné vyvolať asystóliu, bola stimulácia nervu vagu upravená na voltáž, ktorá umožnila udržať dve dvojminútovú epizódy vagovej AF v kontrolných podmienkach (pozri nižšie).
Experimentálne protokoly
Študované pokusné skupiny sú zhrnuté v tabuľke 5. Každý pes dostal len jeden liek v dávkach uvedených v tabuľke 5. Prvým súborom pokusov boli štúdie kolísania dávky, po ktorých nasledovala slepá štúdia, v ktorej boli podané 1 až 3 dávky. Všetky lieky boli podávané i. v. prostredníctvom infúznej pumpy, pričom roztoky liekov boli pripravené čerstvo do plastických
103 • ···· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ··· · · · · · • ···· · · · · • · · ' · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · zásobníkov v deň pokusu. Parametre vagovej stimulácie boli definované v kontrolných podmienkach, ako je to popísané vyššie a bolo overované trvanie AF počas 20 minút stimulácie nervu vagu v kontrolných podmienkach. Po ukončení AF bol určený diastolický prah a ERP predsiene a komory. Potom boli tieto premenné vyhodnotené opäť v predsieni pri stimulácii nervu vagu. Elektrofyziologické testovanie obvykle trvalo 15 až 20 minút. Bola potvrdená odpoveď srdcovej frekvencie na stimuláciu nervu vagu a bol opakovaný protokol vagová AF/elektrofyziologické testovanie. Bola odobraná vzorka krvi pred podaním lieku a opäť vagová AF. 0 päť minút neskôr bola podaná jedno z dávkach uvedených v tabuľke 5. Celková dávka bola podávaná infúziou počas 5 minút a okamžite potom bola odobraná vzorka krvi. Nebola podávaná žiadna udržiavacia infúzia. Ak AF boa ukončená do 15 minút, boli opakované elektrofyziologické merania získané pri kontrolných podmienkach a odobraná vzorka krvi. Keď AF nebola ukončená po prvej dávke (počas 15 minút), bola odobraná vzorka krvi a vagová stimulácia bola prerušená, aby bol umožnený návrat na sínusový rytmus. Elektrofyziologické merania boli opakované a bola odobraná treLia a posledná vzorka krvi pre danú dávku. Bola opäť vyvolaná AF a protokol vagová AF/infúzia 1ieku/elektrofyziologické testovanie bol opakovaný, dokiaľ nebola AF ukončená liečivom.
ustanovená liečení v
Štatistická analýza
Skupinové dáta sú vyjadrené ako priemer ± SEM. Štatistická analýza sa uskutočňovala pre účinné dávky pre AFCL a ERP s použitím t-testu s korekciou podľa Bonferroiniho na mnohonásobné porovnávanie. Pôsobenie lieku na krvný tlak, srdcovú frekvenciu, diastolický tlak a EKG intervaly bolo hodnotené pre mediánovú dávku potrebnú na ukončenie AF. Boli použité dvojstranné testy a ako vyjadrenie štatistickej významnosti bolo brané p < 0,05.
104 ··· ·· ·· ·· · • ···· ···· ··· t · · · · · ···· ···· · • · · · · · · ·· ·· ···· ·· ···
Tabuľka 6
Experimentálne skupiny a dávky liekov
Liek Testované Dávky Priemerná Mediánov1
rozmedzie účinné dávka nutná dávka nutná
dávok ukončiť AF pre ukonče- pre ukončenie
(mol/kg) (mol/kg nie AF AF
(mol/kg) (mol/kg)
Flekainid 1,25-10 4-2,5.’l-10 4+2 2,5
Každému psovi bol podávaný jeden liek v označenou rozmedzí dávky, dokiaľ nebola ukončená AF. Je uvedený počet psov, u ktorých bola AF ukončená pre každú dávku (počet psov-dávka, v mol/kg). Je ukázaný priemer ± SEM, ako aj mediánová dávka nutná na ukončenie AF. Každý pes dostal len jeden liek.
Touto metódou bol hodnotený veľký počet zlúčenín podľa predkladaného vynálezu Výsledky ukazujú, že všetky testované zlúčeniny sú úspešné pri ukončení AF v psom modeli vagovej AF. Rýchlosť konverzie je podobná rýchlosti uvádzanej mnohé iné lieky skupiny I a III v tomto modeli. Účinnosť flekainidu ako kontroly v predkladanej štúdii bola porovnateľná s účinnosťou publikovanou predtým. Všetky lieky predĺžili AFCL pred ukončením AF, čo je účinok celkovo súhlasný s dĺžkou vlny v modeli re-entry pri ukončení AF. Testované zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu neznižovali krvný tlak alebo srdcovú frekvenciu v mediánovej dávke na ukončenie vagovej AF. Odpoveď srdcovej frekvencie na stimuláciu nervu vagu bola vo všetkých skupinách podobná a nebola ovplyvnená žiadnou testovanou zlúčeninou. Stimulácia nervu vagu 60 % voltáže nutnej na vyvolanie asystólie (10±l V) vyvolala pauzu dlhú l,3±0,l s.
• ·· • ···· • ··· ·· ·· • · · · • · · ·· • · · • ·
105 • • • • * · · ·· ···· • · ·· ·
Príklad 32
Psie modely sterilnej perikarditídy
Tento model bol použitý na charakteristiku mechanizmov AF a predsieňového flutteru (AFL). Autori Kaldo a spolupracovníci zistili, že AF závisí od re-entry a že miestom ukončenia je obvykle oblasť spomaleného vedenia. Tento psí model je pripravený zaprášením odkrytej predsiene mastencovým práškom, po čom «
nasleduje salva impulzov v predsieni počas niekoľkých dní po zotavení. AF je možné indukovať dva dni po chirurgickom výkone, ale štvrtý deň po chirurgickej preparácii je prevládajúcim navodí teľným rytmom trvalý predsieňový flutter. Možnosť vyvolania AF druhý deň je trocha variabilná, takže len 50 % psov malo trvalú AF (všeobecne < 60 minút) počas požadovaných 30 minút. Ale trvalý predsieňový flutter, ktorý sa rozvíjal štvrtý deň, bolo možné vyvolať u väčšiny pripravených zvierat. Predsieňový flutter je možné ľahšie “mapovať*' pre ciele zisťovania mechanizmu liekov. Možnosť indukovať AF odznievala štvrtý deň po chirurgickom výkone, podobne ako AF, ktorá sa často vyvinie po chirurgickom výkone na srdci, čo napodobuje model sterilnej perikarditidy. V etiológii AF po chirurgickom výkone môže byť zapojená zápalová zložka, ktorá môže určiť stupeň selekcie voči ischémii alebo kyslému selektívnemu lieku. Podobne, aj keď chirurgické premostenie (bypass) koronárnej artérie štepom (CABG) s uskutočňuje s cieľom zmiernenia komorovej ischémie, môžu títo pacienti byť tiež v riziku miernej predsieňovej ischémie spôsobenej ischemickou srdcovou chorobu (CAD). Zatiaľ čo . predsieňové infarkty sú vzácne, existuje asociácia medzi stenózou
AV nodálnej artérie a rizikom AF po chirurgickom výkone CABG. Vo < vzniku AF po CABG môže hrať tiež úlohu chirurgické pretrhnutie autonómnej inervácie predsiení.
Metódy
Štúdie sa uskutočňovali na psom modeli sterilnej perikarditídy, aby sa určila schopnosť a účinnosť zlúčeniny 1 ···· ·· · • · · • · • · * g · · * · · ······ ·· ···· ukončiť predsieňovú f ibriláciu/flutter. Predsieňový flubter alebo fibrilácie boli vyvolané 2 až 4 dni po vytvorení sterilnej perikarditídy u dospelých psích krížencov s hmotnosťou 19 až 25 kg. Vo všetkých prípadoch predsieňová fibrilácia alebo flutter trvali dlhšie ako 10 minút. Všetky štúdie sa uskutočňovali podľa smerníc určených výborom pre etické zachádzanie s laboratórnymi zvieratami (Institutional Animal Čare and Use Comittee, the American Heart Association Policy on Research Animal Use a the Public Health Service Policy on Use of Laboratory Animals).
Vytvorenie modelu sterilnej perikardit ídy s predsieňovou f ibri 1áciou/flutterom ··
Psí model sterilnej perikarditídy bol vytvorený tak, ako je to popísané vyššie. Počas operácie bol všitý pár elektród z drôtu z nehrdzavejúcej ocele potiahnutého polymérom FEP okrem špičky elektródy (0 Flexon, Davis a Geck) do uška pravej predsiene,
Bachmanovho proximálnej elektródami dozadu dole do ľavej predsiene blízko Vzdialenosť medzi 5 mm. Tieto drôtené vyvedené von vzadu v zväzku e časti koronárneho sínusu, každého páru bola približne elektródy boli vedené cez hrudnú stenu a interskapulárnej oblasti pre ďalšie použitie. Na konci operácie boli psom podané antibiotiká a analgetiká a boli ponechané sa zotaviť. Pooperačná starostlivosť zahrnovala podávanie antibiotík a analgetík.
U všetkých psov, začínajúc druhým pooperačným dňom, sa skúšala indukovať trvalá predsieňová fibrilácia/flutter, a to u psov pri vedomí a bez sedácie, aby sa potvrdila možnosť indukcie a stability predsieňovej fibri 1ácie/flutteru a aby sa testovala účinnosť liekov. Predsieňové udávanie rytmu sa uskutočňovalo elektródami všitými počas úvodného chirurgického výkonu. Štvrtý pooperačný deň, keď bol vyvolaný stabilný predsieňový flutter, bola uskutočňovaná štúdia na otvorenom hrudníku.
Pre ciele štúdie na otvorenom hrudníku bola každému psovi podaná anestézia pentobarbitalom (30 mg/kg i.v.) a psi boli • ·
107 ···· ··· · • · · ·· ·· » · · I ··· ··· ·· ···· mechanicky ventilované 100% kyslíkom použitím prístroja na podávanie anestézie taodel Boylle 50 (Harris-Lake, Inc.). Telesná teplota každého psa bola počas štúdie udržiavaná v normálnom fyziologickom rozmedzí pomocou elektrickej podušky. Keď bol pes v anestézii, ale ešte pred otvorením hrudníka, uskutočňovala sa rádiofrekvenčná ablácia Hisovho zväzku, aby sa vytvorila kompletná atrioventrikulárna (AV) blokáda štandardnou technikou používajúcou elektródový katéter. To sa uskutočňovalo preto, aby sa minimalizovalo prekrývanie predsieňových a komorových komplexov počas následného zaznamenávania unipolárnych predsieňových elektrogramov po indukcii predsieňového flutteru. Po tom, ako bola vytvorená kompletná AV blokáda, skutočná komorová frekvencia bola udržiavaná stimuláciou komôr frekvenciou 60 až 80 úderov za minútu pomocou pulzového generátora Medtronic 5375 (Medtronic Inc.) dodávajúceho stimuly prostredníctvom elektród všitých do pravej komory počas úvodného chirurgického výkonu.
Určenie stimulačného stimulácie prahu refrakternej periódy počas
Na indukciu AF/AFL bol použitý jeden z dvoch predtým popísaných spôsobov: 1) zavedenie jedného alebo dvoch predčasných predsieňových sťahov (predsieňových extrasystol) po slede 8 stimulovaných predsieňových sťahov pri dĺžke cyklu 400 ms, 300 ns, 200 ms alebo 150 ms, alebo 2) rýchly predsieňový rytmus počas 1 až 10 sekúnd vo frekvencii rýchlejšej o prírastok 10 až 50 úderov za minútu než bol spontánny sínusový rytmus, dokiaľ nebol vyvolaný predsieňový flutter alebo nenastala strata 1=1 predsieňového záznamu. Predsieňová stimulácia sa uskutočňovala buď elekródami z uška pravej predsiene alebo elektródami uloženými v ľavej predsieni vzadu dole. Všetka stimulácia bola uskutočňovaná použitím stimulov s veľkosťou dvojnásobku prahu pre každý základný sled modifikovaným programovateľným batériovým stimulátorom Medtronic 5325 so šírkou pulzu 1,8 ms.
Po i ndukc i i trvalej predsieňovej fibri 1ácie/flutteru
108 ···· ·· · · • ··· · • · · · • · · ······ · · ·· ·· • · · · · · ♦ · · · • · · · · • · · · ···· ·· · (trvajúcej dlhšie ako 10 minút) bola meraná dĺžka cyklu predsieňovéj fibrilácie/flutteru a bolo uskutočnené začiatočné mapovanie a analýza, aby sa určila lokalizácia okruhu re-entry pre predsieňovú fibriláciu/flutter. Predsieňový flutter bol definovaný ako rýchly predsieňový rytmus (frekvencia > 240 úderov za minútu) charakterizovaný konštantnou dĺžkou cyklu do úderu k úderu, polaritou, morfológiou a amplitúdou na nahraných bipolárnych elektrogramoch.
Protokol testovania účinnosti liekov
1. Efektívne refrakterné periódy (ERP) boli merané na troch miestach: uško pravej predsiene (RAA), zadná ľavá predsieň (PLA), Bachmanov zväzok (BB) v dvoch dĺžkach základného cyklu 200 a 400 ms.
2. Vyvolanie AF alebo AFL stimuláciou. Toto sa skúšalo jednu hodinu. Ak nebola vyvolaná žiadna arytmia, neuskutočňovala sa daný deň žiadna ďalšia štúdia.
3. Ak bola vyvolaná AF, musela trvať 10 minút. Potom sa Čakalo na spontánne ukončenie alebo sa čakalo 20 minút, podľa toho, čo nastalo skôr.
4. Potom bola opäť vyvolaná AF a ponechaná 5 minút pred začatím infúzie s liekom.
5. Potom bol podaný liek v infúzii ako bolus počas 5 minút.
6. Keď bola AF ukončená prvou dávkou, odobrala sa vzorka krvi a opakovali sa merania ERP.
7. Liek bol ponechaný päť minút, aby ukončil AF. Keď ukončenie nenastalo, bola počas 5 minút podaná druhá dávka.
8. Po ukončení a zmeraní ERP bol podniknutý druhý pokus opäť vyvolať AF a to počas desiatich minút.
• · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · t · · *· · ·· ··· ··· ·· ···· ··
9. Ak bola AF opäť vyvolaná a trvala 10 minút, bola odobraná vzorka krvi a štúdia sa opakovala od č. 3 uvedeného vyššie.
10. Ak opätovne vyvolaná AF nenastala, štúdia bola ukončená.
Príklad 33
Hodnotenie blokády bolesti
Morčatá boli oholené (len na chrbáte) a 6 alikvótov (50 1) roztoku zlúčeniny (10 mg/ml) bolo indikovaných hneď pod košu tak, aby vytvorilo 6 pľuzgierikov, ktoré boli obkreslené permanentným značkovačom. Reakcie na bolesť boli hodnotené ako je uvedené vyššie na každom pľuzgieriku v pravidelných intervaloch až do 14 hodín po injekcii a trvanie blokády bolesti bolo zaznamenané u troch zvierat pre každý testovaný roztok.
Tabuľka 7
Zlúčenina Trvanie blokády (hodiny)
1 2,5
2 3
3 2,5
11 3
Fyziologický roztok 0
Touto metódou bol hodnotený veľký počet zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Výsledky ukázali, že v tomto modeli sú v ukončení predsieňovej fibrilácie/flutteru všetky testované zlúčeniny úspešné. Počas podávania liekov nebola pozorovaná Žiadna vznikajúca arytmia alebo kardiovaskulárne nepriaznivé účinky.
• · ··
• ·
110 • · · · • · · • · · · • · · ·· ····
Všetky publikácie a patentové prihlášky uvedené v tomto popise sú tu zaradené ako odkaz v rovnakom rozsahu, ako by tu boli uvedené jednotlivé prihlášky alebo patenty.
Z vyššie uvedeného je zrejmé, že aj keď sú podľa vynálezu na ilustráciu popísané konkrétne realizácie, môžu sa uskutočniť rôzne modifikácie, bez toho, aby došlo k prekročeniu rámca vynálezu. Vynález je teda obmedzený len rozsahom patentových nárokov.

Claims (95)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I alebo jej solvát alebo farmaceutický upotrebiteľná soľ:
    kde symboly nezávisle od výskytu znamenajú:
    X je priama väzba, skupina -CÍRď,R14)-Y- a skupina
    -C(Ri3)=ch-;
    Y je priama väzba, atóm kyslíka, síry a alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
    R13 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, arylová a benzylová skupina;
    Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, hydroxyalkýlová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 12 atómov uhlíka; alebo
    Rt a Ra spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú priamo pripojené vo • ·
    112 • · ·· · vzorci (I), tvoria kruh vzorca (II) ’ (II) kde je kruh vzorca (II) tvorený uvedeným atómom dusíka a troma až deviatimi ďalšími atómami kruhu nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, dusíka, kyslíka a síry; pričom ktorékoľvek dva susedné atómy kruhu môžu byt! vzájomne spojené jednoduchou alebo dvojitou väzbou a pričom ktorýkoľvek jeden alebo niekoľko ďalších atómov uhlíka kruhu môže byt! substituovaných jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxyalkylalkylová skupina obsahujúca 1 aš 3 atómy uhlíka, oxoskupina, acylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylkarboxylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 20 atómov uhlíka, alebo môže byt! substituovaných za vzniku spiro päť- alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka a síry; a ľubovoľné dva susedné ďalšie atómy uhlíka kruhu môžu byť kondenzované ku karbocyk1 ickému kruhu obsahujúcemu 3 až 8 atómov uhlíka, a ľubovoľný jeden alebo niekoľko ďalších atómov dusíka kruhu môže byť substituovaných substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, acylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkoxyalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka; alebo
    Ri a R2, ak sa uvažujú dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú priamo pripojené vo vzorci (I), kruhový systém vybraný zo
    3-azabicyklo[3,2,2]nonan-3-ylová [2, 2, 2]oktan-2-ylová skupina, môžu tvoriť bicyklický skupiny, ktorú tvorí skupina, 2-azabicyklo3-azabicyklo[3, 1,01113 hexan-3-ylová skupina a 3-azabicyklo[3,2,0]heptan-3-ylová skupina;
    ···· ·· ·· • · · · · ··· · · · • · · · • · · · ··· ·· ···· ·· • · · • · • · • ·
    R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu uvedenému vo vzorci (I) v pozícii 3, 4, 5 alebo 6 a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a ak sú obidve skupiny R3 a R4 pripojené k rovnakému atómu cyklohexánového kruhu, môžu dokopy tvoriť spiro päťalebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z atómov kyslíka a síry;
    Rs, Rô a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová a benzylová skupina, alebo Re a R14, ak sa uvažujú spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť spirocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 5 atómov uhlíka;
    A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 5 až 12 atómov uhlíka, karbocyklický kruh obsahujúci 3 až 13 atómov uhlíka a kruhové systémy vzorcov (III), (IV), (V), (VI), (VII) a (VIII):
    kde Ry, Rs a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, chlóru, fluóru, karboxylová skupina, atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina, metánsulfónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tri fluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina
    114 • ···· ···· ··· · · * * J * ·*·'·· · · · ··· ·· ···· ·· ··· obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, akoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina a skupina IKRisRie). kde Ris a Rie sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka:
    kde Rio a Rn sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, chlóru, fluóru, karboxylová skupina, atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina, metánsulfónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tri fluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, alkylová skupina 1 až 6 atómov uhlíka, akoxyskupina až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina N(RisRie) , kde Ris a Rie sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka:
    obsahujúca obsahujúca
    M2 (VI)
    115 • · · · · · · • · · · · «
    B ·· ···· ·· kde skupina R12 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, chlóru, fluóru, karboxylová skupina, atóm vodíka, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina, metánsulfónamidoskupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, trifluórmetylová skupina, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlika, alkylová skupina 1 až 6 atómov uhlíka, akoxyskupina až 6 atómov uhlika, alkoxykarbonylová alkylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, tioalkylová alkylová skupina obsahujúca 1 až č atómov uhlíka a skupina NÍRisRie), kde R15 a Rie sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, acetylová skupina, metánsulfonylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
    skupiny, ktorú tvoria skupiny CH, dusíka a síry, kde Z môže byť k skupine X, ako je uvedené vo vzorci (I), ak Z je CH alebo atóm dusíka, alebo Z môže byť priamo viazané k skupine R17, ak Z je atóm dusíka a skupina R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, arylová skupina a benzylová skupina;
    obsahuj úca obsahuj úca a Zje vybrané zo CH2, atóm kyslíka, priamo naviazané (VIII) vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesí.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca IX alebo jej solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ:
    ·· • · ·
    9 9
    116 ···· ·· · • · · · • · ·
    9 9*99
    99 9999
    9 9 (IX) kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
    X je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina -CH=CH- a skupina -C(Re, Ri-4)-Y-5
    Y je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, atóm kyslíka a atóm siry: a
    Rl, R2, R3, R4, Re, R7, Rs, Re, Rio, Rn, R12, Ri4, A a Z sú definované podľa nároku 1;
    vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesi.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca X alebo jej solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ:
    Rj (X) ···· ·· ·· ·· • ···· · · · ··· · · · · J • · · · · · ··· ·· ···· ·· ·
    117 kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
    X je priama väzba, skupina -CH=CH- a skupina -CÍRô, R14)-Y-’>
    Y je priama väzba, atóm kyslíka a atóm síry;
    Ri, Rz, Rô a R14 sú definované podľa nároku 1;
    R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5 a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; a
    A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka a akákoľvek skupina vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované podľa nároku 1, kde Z, R7, Rs, R9, Rio, R11 a R12 sú definované podľa nároku 1;
    vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesí.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca XI alebo jej solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ:
    kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
    118 ···· ·· ·· ·· • ···· ···
    Ri a Rz sú definované podľa nároku 1;
    R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5 a sú nezávisle od seba vybrané zo
    skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metoxyskupina; a A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina • obsahuj úca 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina
    obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka a akákoľvek skupina vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované podľa nároku 1, kde Z, Ry, Rs, R9, Rio, Ri 1 a R12 sú definované podľa nároku 1;
    vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesí.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca XII alebo jej solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ:
    kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
    Ri a R2 sú definované podľa nároku 1;
    R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5 a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metoxyskupina; a
    A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina • ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · • ··« · · · · ·
    119 • · · · · ·· ···· ·· <
    obsahujúca 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka a akákoľvek skupina vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované podľa nároku 1, kde Z, Ry, Rs, R9, Rio, Ri1 a R12 sú definované podľa nároku 1;
    vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesí.
    č. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo farmaceutický prijateľná soľ vzorca XIII alebo jej solvát kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
    X je priama väzba alebo skupina -CH=CH-:
    Ri a R2 sú definované podľa nároku 1;
    R3 a R4 sú nezávisle pripojené k cyklohexánovému kruhu v polohách 4 alebo 5 a sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metoxyskupina; a
    A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka a akákoľvek skupina vzorca III, IV, V, VI, VII a VIII, ktoré sú definované podľa nároku 1, kde Rs a R9 sú definované podľa nároku 1; Ry, Rio, Ri1 a R12 sú atóm vodíka a Z je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina N-Riy, kde Riy je atóm vodíka alebo metylová skupina; pod podmienkou, že A môže byť vybraná zo vzorcov ·· ·· • · · • · ·· • · · • ·
    120 ···· ··· · • · ·· ·
    VII a VIII len ak X je priama väzba:
    vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesí.
  6. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca XIV alebo jej solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ:
    (XIV) kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
    Ri a R2 sú definované podľa nároku 1;
    A je vybrané z akýchkoľvek skupín vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované podľa nároku 1, kde R7, Rio, Rii a R12 sú atóm vodíka, Rs a Rg sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metánsulfónamidoskupina, metanoyloxyskupina, metoxykarbonylová skupina, nitroskupina, sulfamylová skupina, tiometylová skupina, trifluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina a skupina NH2, pod podmienkou, že aspoň jedna zo skupín Rs a Rg nie je atóm vodíka; a Z je atóm kyslíka alebo atóm síry;
    vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesí.
  7. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca XV alebo jej solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ:
    • ·
    121 • * · · ·· ···· • · ·· · (XV) kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
    Rl a Rs sú definované podľa nároku 1: a
    A je vybrané z akýchkoľvek skupín vzorca III, IV, V a VI, ktoré sú definované podľa nároku 1, kde Ry, Rio, Rii a R12 sú atóm vodíka, Rs a R9 sú nezávisle od seba atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, metánsulfónamidoskupina, metanoyloxyskupina, metoxykarbonyl ová skupina, nitroskupina, sulfámylová skupina, tiometylová skupina, tri fluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina a skupina NHz, pod podmienkou, že najmenej jedna zo skupín Rs a R9 nie je atóm vodíka: a Z je atóm kyslíka alebo atóm síry;
    vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesi.
  8. 9. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca XVI alebo jej solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ:
    (XVI)
    122 ···· ··· ·· ·· » · · <
    ·· ···· kde, nezávisle od akéhokoľvek výskytu,
    X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina trans-CH=CH-, skupina -CH2- a skupina -CH2-O-;
    Ri a R2 sú obidve metoxyetylová skupina alebo, ak sa o nich uvažuje spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvor i a kruh vybraný pyrolidinylová skupina, acetoxypyrolidinylová zo skupiny, ktorú tvorí ketopyrolidinylová skupina, skupina, hydroxypyrolidinylová skupina, tiazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, ketopiperidinylová skupina, acetylpiperazinylová skupina,
    1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylová skupina, hexahydroazepinylová skupina, razinylová skupina skupina: a morfolinylová skupina, N-metylpipea 3-azabicyklo[3,2,2]nonanylová je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí cyklohexylová skupina, monochlórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina,
    3.4- dichlórfenylová skupina, 2-brómfenylová
    2.4- dibrómfenylová skupina, 3-brómfenylová
    4-brómfenylová skupina, 1-naftylová skupina, skupina, 3-benzo(b)tiofenylová skupina.
    skupina, skupina, 2-naftylová 4-benzo(b)tiofenylová skupina, (2-tri fluórmetyl)fenylová skupina, 2, 4-di (tri fluórmetyl)fenylová skupina a (4-tri fluórmetyl)fenylová skupina:
    vrátane jej izolovaných enantiomérnych, diastereoizomérnych a geometrických izomérov a ich zmesí.
  9. 10. Zlúčenina alebo zmes obsahujúca zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    ( + )-trans-[2 - ( 4-morfolinyl)-1-(2-naftenetoxy)Icyklohexán:
    (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-naftenetoxy)Icyklohexán:
    123 • ···· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· · (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(1-naftenetoxy)]cyklohexán:
    ( -)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(1-naftenetoxy)]cyklohexán:
    ( +)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(4-brómfenetoxy)]cyklohexán:
    ( -)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(4-brómfenetoxy)Icyklohexán:
    ( +)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(2-naftoxy)etoxy]cyklohexán:
    (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(2-naftoxy)etoxy]cyklohexán:
    ( + )- trans-[2-(1-pyrolidinyl)-1-(1-naftenetoxy)]cyklohexán:
    ( -)-trans-[2-(1-pyrolidinyl)-1-(1-naftenetoxy)Icyklohexán:
    (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-brómfenetoxy)Icyklohexán:
    ( -)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-brómfenetoxy)Icyklohexán:
    (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-brómfenetoxy)]cyklohexán:
    ( -)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-brómfenetoxy)Icyklohexán:
    ( ÍR, 2R)/( IS, 2S)-2-(1-acetylpiperazinyl)-1- (2-naftenetoxy)cyklohexán:
    ( ÍR, 2R)/ (IS, 2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1-(2, 6-dichlórfenetoxy)cyklohexán:
    (lR,2R)/(IS,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4, 4]non-7-yl)-1-(1-naftenetoxy)cyklohexán:
    ( ÍR, 2S)/(IS, 2R)-2-(4-morfolinyl)-1-[(2-tri fluórmetyl)fenetoxy]cyklohexán:
    ( ÍR, 2R)/(IS, 2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1-[3-(cyklohexyl)propoxy]···· ·· ·· • ·
    124 • · · · ·· ···· • · ·· · cyklohexán;
    ( ÍR, 2R) /( IS, 2S) -2- ( 3-acetoxypyrol idinyl )-1-(1 -naf tenetoxy) cyklohexán;
    ( ÍR,2R)/(IS, 2S) -2-( 4-morfol inyl) -1-[(2, 6-di chlór f enyl) metoxy]cyklohexán;
    (ÍR, 2R)/( IS, 2S) -2-( 3-ketopyrol idinyl)-1 -1 (2, 6-dichlórf enyl) -metoxy]cyklohexán;
    ( ÍR, 2R) / (IS, 2S) -2 - ( 3-hydroxypyrol idinyl )-1-(2, 6-dichlórf enetoxy) cyklohexán;
    ( ÍR, 2R)/( IS, 2S) -2-(3-ketopyrol idinyl)-1-(2, 2-di fenyletoxy) cyklohexán;
    ( ÍR, 2R)/( IS, 2S) -2-(3-tiazol idinyl) -1 -(2, 6-dichlórfenetoxy) cyklohexán; a ( ÍR, 2S) / (IS, 2R) -2- ( 3-ketopyrol idinyl )-1-(1 -naftenetoxy) cyklohexán;
    a jej farmaceutický upotrebiteľné soli.
  10. 11. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, prísadou alebo riedidlom.
  11. 12. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 pr i výrobe 1 i eč i va.
  12. 13. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie pri liečení alebo prevencii arytmie u teplokrvných živočíchov.
  13. 14. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov ··· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · · ·
    125
    1 až 11 na použitie pri modulácii aktivity iónového kanálu u teplokrvných živočíchov.
    • · · · · · ·· ···· ··
  14. 15.
    1 až 11 vitro.
    Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov na použitie pri modulácii aktivity iónového kanálu in
  15. 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii chorôb centrálneho nervového systému u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  16. 17. Spôsob liečenia alebo prevencie chorôb centrálneho nervového systému u teplokrvných živočíchov, vyznačuj ú ci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 16 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  17. 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii konvulzie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr í sadu.
  18. 19. Spôsob liečenia alebo prevencie konvulzie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 18 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  19. 20. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii ·· ·· 9· • · · · · ··· ··· · · · · · • · · · · · · ··· · ···· ·· ·
    126 epileptických kŕčov u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
    ····
  20. 21. Spôsob liečenia alebo prevencie epileptických kŕčov u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 20 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  21. 22. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii depresie, úzkosti alebo schizofrénie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  22. 23. Spôsob liečenia alebo prevencie depresie, úzkosti alebo schizofrénie u teplokrvných živočíchov, vyznačuj úc i sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 22 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  23. 24. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii Parkinsonovej choroby u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  24. 25. Spôsob liečenia alebo prevencie Parkinsonovej choroby u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 24 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto
    127 • ···· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · • ··· · · · · · • · · * · · · · ··· ··· ·· ···· · · liečbu potrebuje.
  25. 26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii dýchacích chorôb u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
    dýchac í ch chorôb úci sa tým, účinného množstva 10 alebo kompozície prípade, že takúto
  26. 27. Spôsob u teplokrvných že je zložený
    1iečenia alebo prevencie živočíchov, vyznačuj z podávan i a terapeut i cky zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až podľa nároku 26 teplokrvnému živočíchovi v 1 i ečbu potrebuje.
  27. 28. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii cystickej fibrózy u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
    cystickej fibrózy tým, množstva
  28. 29. Spôsob liečenia alebo prevencie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa že je zložený z podávania terapeuticky účinného zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 28 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  29. 30. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii astmy u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
    128
  30. 31. Spôsob liečenia alebo prevencie astmy u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 30 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
    ···· ··· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · ·· ···· ··
  31. 32. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii kašľa u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr í sadu.
  32. 33. Spôsob liečenia alebo prevencie astmy u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 32 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  33. 34. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii zápalu u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr í sadu.
  34. 35. Spôsob liečenia alebo prevencie zápalu u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 34 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  35. 36. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii artritídy u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo
    129 • ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · • ··· · · · · · * ♦ · · · · · ·· ···· ·· · pr í sadu.
  36. 37. Spôsob liečenia alebo prevencie artritídy u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 36 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  37. 38. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii alergií u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr í sadu.
  38. 39. Spôsob liečenia alebo prevencie alergií u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 38 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  39. 40. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii intestinálnych chorôb u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  40. 41. Spôsob liečenia alebo prevencie gastrointestinálnych chorôb u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 40 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto 1 i ečbu potrebuj e.
  41. 42. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z
    130 • ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ··· · · » » · • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· * nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii urinárnej inkontinencie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  42. 43. Spôsob liečenia alebo prevencie urinárnej inkontinencie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 42 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  43. 44. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii dráždivého črevného syndrómu u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  44. 45. Spôsob liečenia alebo prevencie dráždivého črevného syndrómu u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 44 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  45. 46. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii kardiovaskulárnych chorôb u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  46. 47. Spôsob liečenia alebo prevencie kardiovaskulárnych chorôb u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je 2ložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície ·· • · ·
    131 • · · ·· ···· • · ·· · podľa nároku 46 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto
    1 i ečbu potrebuj e.
  47. 48. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii ischémie mozgu alebo myokardu u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  48. 49. Spôsob liečenia alebo prevencie ischémie mozgu alebo myokardu u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 48 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto 1 i ečbu potrebuj e.
  49. 50. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii hypertenzie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  50. 51. Spôsob liečenia alebo prevencie hypertenzie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 50 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  51. 52. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii syndrómu dlhého QT u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
    ·· • · • ·
    132 ···· ·· ·· ··· • · ···· • · · • · ··
  52. 53. Spôsob liečenia alebo prevencie syndrómu QT u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 52 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  53. 54. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii mŕtvice u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr í sadu.
  54. 55. Spôsob liečenia alebo prevencie mŕtvice u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa *
    ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 54 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  55. 56. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii migrény u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr i sadu.
  56. 57. Spôsob liečenia alebo prevencie migrény u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 56 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  57. 58. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii ·· • · · • ·
    133 • * · · ·· ···· • · ·· · očných chorôb u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  58. 59. Spôsob liečenia alebo prevencie očných chorôb u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 58 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  59. 60. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii diabetes mellitus u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  60. 61. Spôsob liečenia alebo prevencie diabetes mellitus u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 60 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  61. 62. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečeni alebo prevencii myopatie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr í sadu.
  62. 63. Spôsob liečenia alebo prevencie myopatie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 62 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
    134 ··· ···
  63. 64. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii Beckerovej myotónie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  64. 65. Spôsob liečenia alebo prevencie Beckerovej myotónie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 64 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  65. 66. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii myasthenia gravis u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  66. 67. Spôsob liečenia alebo prevencie myasthenia gravis u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 66 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  67. 68. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii paramyotónie congentia u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  68. 69. Spôsob liečenia alebo prevencie paramyotónie congentia ···· ·· ·· • ·
    135 u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 68 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  69. 70. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii mallgnej hypertermie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  70. 71. Spôsob liečenia alebo prevencie mallgnej hypertermie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 70 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  71. 72. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa' ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii hyperkalemickej periodickej paralýzy u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  72. 73. Spôsob liečenia alebo prevencie hyperkalemickej periodickej paralýzy u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 72 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  73. 74. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii ···· ·· ·· • ·
    136
    Thomsenovej myotónie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  74. 75. Spôsob liečenia alebo Thomsenovej myotónie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 74 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  75. 76. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii autoimunitných chorôb u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  76. 77. Spôsob liečenia alebo prevencie autoimunitných chorôb u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 76 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  77. 78. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii odmietnutia štepu pri transplantácii orgánu alebo transplantácii kostnej drene u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  78. 79. Spôsob liečenia alebo prevencie odmietnutia štepu pri transplantácii orgánu alebo transplantácii kostnej drene u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny
    137 ···· ·· ·· ·· • ···· · · · ··· · · · · · • · · . · · · · · • · · · · · ··· ······ ·· · podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 78 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  79. 80. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pre vznik lokálnej analgézie alebo anestézie u teplokrvných živočíchov, ktoré to potrebujú, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  80. 81. Spôsob získania lokálnej analgézie alebo anestézie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 80 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  81. 82. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii zlyhania srdca u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto
    1iečbu alebo riedidlo alebo prevenciu, a pr í sadu. farmaceutický prijateľný nosič, 83. Spôsob liečenia alebo prevencie z1yhan i a srdca u teplokrvných živočíchov, v y z n a čujúci sa t ý m, že
    je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 82 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  82. 84. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii hypotenzie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr i sadu.
    138 • ···· ·· ·· ·· · ··· ···· · · ·· • ··· · · · · · · • · ' · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··
  83. 85. Spôsob liečenia alebo prevencie hypotenzie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 84 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  84. 86. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii Alzheimerovej choroby u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  85. 87. Spôsob liečenia alebo prevencie Alzheimerovej choroby u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 86 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  86. 88. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii demencie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr í sadu.
  87. 89. Spôsob liečenia alebo prevencie demencie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 88 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  88. 90. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa • · ··
    139 ·· ···· • · · • · • · · • · ·· · tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri liečení alebo prevencii alopécie u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu alebo prevenciu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo pr í sadu.
  89. 91. Spôsob liečenia alebo prevencie alopécie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 90 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  90. 92. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, ktoré je účinné pri zvyšovaní libida u teplokrvných živočíchov, ktoré potrebujú túto liečbu, a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo prísadu.
  91. 93. Spôsob zvyšovania libida u teplokrvných živočíchov, vyznačujúci sa tým, že je zložený z podávania účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozície podľa nároku 92 teplokrvnému živočíchovi v prípade, že takúto liečbu potrebuje.
  92. 94. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie pri liečení alebo prevencii srdcovej arytmie u teplokrvného živočícha.
  93. 95. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie pri liečení alebo prevencii ventrikulárnej arytmie u teplokrvného živočícha.
  94. 96. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie pri liečení alebo prevencii fibrilácie predsiení u teplokrvného živočícha.
    140
  95. 97. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov
    1 až 11 na použitie pri liečení alebo prevencii ventrikulárnej fibrilácie u teplokrvného živočícha.
SK1437-2000A 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe SK285908B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8034798P 1998-04-01 1998-04-01
US11895499P 1999-02-05 1999-02-05
PCT/CA1999/000280 WO1999050225A1 (en) 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14372000A3 true SK14372000A3 (sk) 2001-07-10
SK285908B6 SK285908B6 (sk) 2007-10-04

Family

ID=26763394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1437-2000A SK285908B6 (sk) 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe

Country Status (32)

Country Link
US (5) US7101877B2 (sk)
EP (2) EP1087934B1 (sk)
JP (2) JP4334766B2 (sk)
KR (1) KR100631299B1 (sk)
CN (1) CN1217918C (sk)
AT (1) ATE260240T1 (sk)
AU (1) AU751772C (sk)
BE (1) BE2011C002I2 (sk)
BR (1) BRPI9909282B8 (sk)
CA (1) CA2326777C (sk)
CY (1) CY2010018I2 (sk)
CZ (1) CZ302147B6 (sk)
DE (2) DE69915063T2 (sk)
DK (1) DK1087934T3 (sk)
EE (1) EE04548B1 (sk)
ES (1) ES2217742T3 (sk)
FR (1) FR10C0057I2 (sk)
HU (1) HU229993B1 (sk)
ID (1) ID27178A (sk)
IL (1) IL138719A0 (sk)
IS (1) IS2648B (sk)
LU (1) LU91761I2 (sk)
MX (1) MXPA00009593A (sk)
NO (2) NO321130B1 (sk)
NZ (1) NZ507169A (sk)
PL (1) PL197293B1 (sk)
PT (1) PT1087934E (sk)
RO (1) RO121028B1 (sk)
RU (1) RU2252933C2 (sk)
SK (1) SK285908B6 (sk)
TR (1) TR200002796T2 (sk)
WO (1) WO1999050225A1 (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1087934T3 (da) 1998-04-01 2004-06-28 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyletherforbindelser og anvendelser deraf
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) * 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
WO2003105756A2 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
CA2524323C (en) * 2003-05-02 2012-05-15 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
CN100441568C (zh) * 2003-05-02 2008-12-10 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和它们的用途
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
MXPA06011420A (es) * 2004-04-01 2007-04-20 Cardiome Pharma Corp Compuestos pegilados de modulacion de canal de iones.
WO2005097203A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
CA2561819A1 (en) 2004-04-01 2005-12-01 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
US8263638B2 (en) * 2004-11-08 2012-09-11 Cardiome Pharma Corp. Dosing regimens for ion channel modulating compounds
US8692002B2 (en) * 2004-11-18 2014-04-08 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
GB0510164D0 (en) * 2005-04-28 2005-06-22 Paradigm Therapeutics Ltd Ion channel
MX2007016248A (es) 2005-06-15 2008-03-07 Cardiome Pharma Corp Procedimiento sintetico para la preparacion de compuestos de eter aminociclohexilico.
WO2007055180A1 (ja) * 2005-11-09 2007-05-18 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. 光学活性トランス－２－アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法
WO2008060789A2 (en) 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
EA200971025A1 (ru) * 2007-05-04 2010-04-30 Кардиом Фарма Корп. Пероральные композиции с регулируемым высвобождением соединений, модулирующих ионные каналы, и связанные с ними способы предупреждения аритмии
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
JO3032B1 (ar) 2008-10-17 2016-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc مركبات سبيرو – اوكسندول وإستعمالاتها كعوامل علاجية.
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
KR20120099429A (ko) 2009-10-14 2012-09-10 제논 파마슈티칼스 인크. 스피로-옥스인돌 화합물의 합성 방법
WO2011106729A2 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
US9006460B2 (en) 2010-08-16 2015-04-14 Cardiome International Ag Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
US9681836B2 (en) 2012-04-23 2017-06-20 Cyberonics, Inc. Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
US12084461B2 (en) 2018-09-03 2024-09-10 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
BR112021009443A2 (pt) 2018-12-13 2021-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag derivados de 7-fenóxi-n-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6,7-di-hidro-5h-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-amina e compostos relacionados como moduladores de gama-secretase para o tratamento da doença de alzheimer.
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) * 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) * 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4179501A (en) * 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
CH667646A5 (de) * 1984-05-18 1988-10-31 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentylether, ihre herstellung und pharmazeutische formulierung.
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
EP0222533A1 (en) 1985-10-25 1987-05-20 The Upjohn Company Cis-N-[(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants
US5059620A (en) * 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
EP0524439A1 (en) * 1991-07-24 1993-01-27 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
EP0632806B1 (en) * 1992-03-26 1997-07-02 The University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) * 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) * 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
DE69429524T2 (de) * 1993-09-24 2002-08-08 The University Of British Columbia, Vancouver Aminocyclohexylester und ihre anwendung
GB9406043D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
JP3823194B2 (ja) * 1994-09-19 2006-09-20 アステラス製薬株式会社 ５ｈｔ▲３▼拮抗剤の新規医薬用途
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
CN1087348C (zh) 1995-02-03 2002-07-10 巴斯福股份公司 通过酶催化酰化拆分杂原子取代的伯胺和仲胺的外消旋体
SK101398A3 (en) 1996-01-25 1998-12-02 Schering Ag Improved concentrated injection and infusion solutions for intravenous administration
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
CZ425598A3 (cs) 1996-06-27 1999-08-11 Smithkline Beecham Corporation Antagonista IL-8 receptoru
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
MXPA00002969A (es) 1997-09-26 2002-06-21 Nortran Pharmaceuticals Inc Mezclas de enantiomeros de aminociclohexilamidas para producir analgesia simultanea con anestesia local o antiarritmia.
JP3773644B2 (ja) * 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
DK1087934T3 (da) * 1998-04-01 2004-06-28 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyletherforbindelser og anvendelser deraf
GB9819466D0 (en) * 1998-09-08 1998-10-28 Boudriau Pierre Automated turning module for rudderless for personal watercraft
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000047547A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US7053087B1 (en) 1999-03-04 2006-05-30 Cardiome Pharma Corp. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) * 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
ATE274494T1 (de) * 2000-04-20 2004-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin und piperidin derivate für die behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2003105756A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
AU2003251937A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Cardiome Inc. Mutations of voltage-gated potassium channels
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
CA2524323C (en) 2003-05-02 2012-05-15 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
CA2524034A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US20070197632A1 (en) 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7789873B2 (en) * 2004-08-02 2010-09-07 Coloplast A/S Urinary catheter assembly

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003485A3 (cs) 2001-03-14
EP1422217A3 (en) 2004-06-16
CZ302147B6 (cs) 2010-11-18
EE200000583A (et) 2002-02-15
US20100029639A1 (en) 2010-02-04
ES2217742T3 (es) 2004-11-01
RU2252933C2 (ru) 2005-05-27
FR10C0057I2 (sk) 2011-11-25
JP2002509908A (ja) 2002-04-02
EP1422217A2 (en) 2004-05-26
EP1087934B1 (en) 2004-02-25
US20050192208A2 (en) 2005-09-01
ATE260240T1 (de) 2004-03-15
NO20004897D0 (no) 2000-09-29
BRPI9909282B8 (pt) 2021-07-06
CN1217918C (zh) 2005-09-07
AU3021599A (en) 1999-10-18
DE122010000052I1 (de) 2011-05-05
NO321130B1 (no) 2006-03-20
US20070004718A1 (en) 2007-01-04
AU751772C (en) 2006-09-07
HUP0102613A2 (hu) 2002-04-29
RO121028B1 (ro) 2006-11-30
JP4334766B2 (ja) 2009-09-30
KR20010042334A (ko) 2001-05-25
PT1087934E (pt) 2004-07-30
NZ507169A (en) 2004-02-27
PL343425A1 (en) 2001-08-13
EP1087934A1 (en) 2001-04-04
CN1303364A (zh) 2001-07-11
US20110207730A1 (en) 2011-08-25
LU91761I2 (fr) 2011-01-31
WO1999050225A1 (en) 1999-10-07
IS2648B (is) 2010-08-15
JP2006306878A (ja) 2006-11-09
BE2011C002I2 (en) 2018-08-24
BRPI9909282B1 (pt) 2011-07-26
DE69915063D1 (de) 2004-04-01
EE04548B1 (et) 2005-10-17
HK1038345A1 (en) 2002-03-15
US7534790B2 (en) 2009-05-19
NO20004897L (no) 2000-11-13
US20080070911A1 (en) 2008-03-20
DE69915063T2 (de) 2004-10-14
HU229993B1 (en) 2015-04-28
BRPI9909282A (pt) 2001-10-16
NO2010023I2 (no) 2011-10-17
US7875611B2 (en) 2011-01-25
HUP0102613A3 (en) 2002-05-28
SK285908B6 (sk) 2007-10-04
KR100631299B1 (ko) 2006-10-09
AU751772B2 (en) 2002-08-29
CA2326777C (en) 2011-12-20
DK1087934T3 (da) 2004-06-28
CY2010018I1 (el) 2012-01-25
IS5632A (is) 2000-09-20
ID27178A (id) 2001-03-08
PL197293B1 (pl) 2008-03-31
IL138719A0 (en) 2001-10-31
FR10C0057I1 (sk) 2011-02-18
CY2010018I2 (el) 2012-01-25
US20050020481A1 (en) 2005-01-27
MXPA00009593A (es) 2004-03-10
TR200002796T2 (tr) 2000-12-21
CA2326777A1 (en) 1999-10-07
NO2010023I1 (no) 2010-12-14
US7101877B2 (en) 2006-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14372000A3 (sk) Aminocyklohexyletérové zlúčeniny a ich použitie
US7053087B1 (en) Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and analgesics and anesthetics
US7105534B2 (en) Imidazo[1,2-α]pyridine ether compounds as ion channel modulators
US20160008322A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US8008342B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2268590A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000047547A2 (en) Cycloalkyl amine compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VERNAKALANT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/645/001 - EU/1/10/645/002 20100901

Spc suppl protection certif: 5001-2011

Filing date: 20110103

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VERNAKALANT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/645/001 - EU/1/10/645/002 20100901

Spc suppl protection certif: 101 5001-2011

Filing date: 20110103

Expiry date: 20190402

Extension date: 20240402

SPCT Transfer of rights of an spc

Free format text: OWNER: CORREVIO CANADA CORP, CA; FORMER OWNER: CARDIOME PHARMA CORP, CA

Spc suppl protection certif: 101 5001-2011

Effective date: 20190327

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: CORREVIO CANADA CORP., VANCOUVER, CA

Free format text: FORMER OWNER: CARDIOME PHARMA CORP., VANCOUVER, CA

Effective date: 20190328

Owner name: CORREVIO INTERNATIONAL SARL, GENEVA, CH

Free format text: FORMER OWNER: CORREVIO CANADA CORP., VANCOUVER, CA

Effective date: 20190328

MK4A Patent expired

Expiry date: 20190401