SK14882000A3

SK14882000A3 - Kryštalické formy 1s-[1alfa(2s,3r),9alfa]-6,10-dioxo-n-(2- -etoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-[[(1-izochinolyl)karbonyl]- -amino]-octahydro-6h-piridazino[1,2-a][1,2]diazepín-1-karboxamidu

Info

Publication number: SK14882000A3
Application number: SK1488-2000A
Authority: SK
Inventors: Jean-Yves Godard; Val�Rie Rognon
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2001-04-09
Also published as: PL197016B1; HU227561B1; IL168047A; HK1038575A1; WO1999052935A1; BG64736B1; CN1305491A; KR20010034759A; ID26290A; EA200001047A1; EE04467B1; HUP0101586A2; ZA200005438B; FR2777279B1; YU60800A; CA2325629C; US20030171365A1; AU3041699A; SK286267B6; NO20005060L

Abstract

Sú opísané kryštalické formy 1S-[1alfa-(2S*,3R*),9alfa]6,10- -dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1- -izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[1,2-a][1,2] diazepín-1-karboxamidu, anhydrovaného (forma A) a hydrátovaného (forma B), ich príprava, ich použitie v lekárstve a prípravky s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka dvoch nových kryštalických foriem 1S-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9[ [ (1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepín-l-karboxamidu (bezvodého alebo hydrátovaného), postupu prípravy a ich farmaceutického zloženia. .

Doterajší stav techniky

Patentová prihláška WO 9722619 opisuje lS-[lalfa(2S*,3R*), 9alfa)6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furány1)-9[[(1i zochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridaz ino[1,2-a][1,2] diazepín-l-karboxamid rovnako ako farmaceutické soli (výrobok 412f; zlúčenina I) ako inhibítor enzýmu interleukinu-lbeta:

Zlúčenina (1), tak ako je opísaná a vyrábaná v tejto patentové prihláške WO 9722619 je v amorfnej forme. Jej hlavnou nevýhodou je jej hygroskopickost.

Príprava zlúčeniny (1) sa vykonáva nasledovne: amidifická reakcia medzi kyselinou (lS,9S)-9-(izochinolin-l-oylamino)-6,10dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-oktahydro-6H-pyridazino-[1,2-a] [ 1,2 ] diazepín-l-karboxylovou a (3S,25)-3-alyloxykarbonylamino-2benzoloxy-5-oxotetrahydrofuánom v prítomnosti kyseliny dimetylbarbiturovej, tetrakistrifenylfosfínpaládia, 1-hydroxybenzotriazolu a chlórhydrátu l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid v metylénchloride, dimetylformamide alebo v zmesi týchto dvoch rozpúšťadiel. Produkt je prečistený chromatografiou (etylacetát/dichlórmetán) za účelom dosiahnutia amorfnosti tejto zlúčeniny (1).

Vynález sa snaží nájsť jednu alebo viac nových kryštalických foriem, ktoré by nemali túto nevýhodu amorfnej formy.

Pevné formy, osobitne potom farmaceutické produkty, môžu predstavovať viac ako jednu kryštalickú formu. Toto nazývame polymorfizmus.

Polymorfické formy tej samej molekuly majú vo väčšine prípadov rôzne fyzikálne vlastnosti ako je rozpustnosť, hygroskopickosť a stabilita. Je potrebné poznamenať, že zatial neexistuje metóda umožňujúca vopred určiť existenciu daného polymorfu dokonca nie je možné určiť ani jeho fyzikálne vlastnosti .

O výrobu novej polymorfickéj formy molekúl, ktoré by mali terapeutické vlastnosti, má velký záujem farmaceutický priemysel, najmä potom z pohladu ich výroby v priemyslovom meradle, ich využitia vo farmácii, nájdení najlepšej stability a najlepšej biologickej upotrebitelnosti. (Byrn, S.R., SolidState Chemistry of drugs, New York, Academy Press (1982); Kuhnert-Brandstatter, M, Thermomicroscopy In the Analysis of Pharmaceuticals, New York, Pergamon Press (1971); J. Halebian ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · • · • · · · · · • ·· ··· ·· ··· et al. J. Pharm. Science (1969) zväzok 58(8) 911; J. Halebian et al. J. Pharm. Science (1975) zväzok 64(8) 1269-1288).

Polymorfnými formami sa rozumejú všetky nerozpustné formy kryštalickej molekuly a všetky pseudo-polymorfné rozpustné formy.

Metódy pre analýzu kryštalických foriem sú nasledujúce:

Termické správanie: je opísaná DSC (Differential Scanning Calorimetry) (diferenčná kalorimetrická analýza): 2 až 5 mg danej substancie sú zvážené v hliníkovom nie hermeticky zapečatenom púzdre. Analýza sa vykonáva pod preplachovaním dusíkom, 25 až 350’C, pričom rýchlost teploty je 20’C/mn.

IR (infračervené): daná substancia je rozmiešaná v tekutom parafínovom oleji. Analýzu vykonávame na Fourierovom infračervenom spektrofotometrie (FTIR) od 4000 do 600 cm^-1.

RX (difrakcia rôntgenových lúčov na prášok): daná substancia je umiestnená do priestoru vzorového skleneného zásobníka. Analýza sa uskutočňuje preplachovaním od 2’ do 38 (2teta) s krokom od 0,02° a 1 sekundovom odpočtu po jednom kroku. Zdrojom rôntgenových lúčov je medená trubica (45kV,

30mA).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú dve nové kryštalické formy (forma A a forma B). Forma A je bezvodá a forma B je hydrátovaná. Kryštalická forma A predstavuje, okrem hore spomínaných výhod, absenciu hygroskopickosti (pozri test uvedený dalej).

Vynález teda najskôr opisuje novú kryštalickú bezvodú formu 1S-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo4 • · • ·· ··· ·· tetrahydro-3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[l,2-a][1,2]diazepín-l-karboxamidu, ktorá je nazvaná ako forma A.

Táto forma A má nasledujúce vlastnosti:

Kryštalický systém: triklinický (A): 8,02; b (A): 9,21; c (A): 17,70; alfa (stupeň): 91,38; beta (stupeň): 93,62; gama (stupeň): 90,43; priestorová skupina P 1; Z 2.

Vynález dalej opisuje novú kryštalickú hydrátovanú formu 1S-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro3-furanyl)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6H-piridazino[l,2-a][l,2]diazepín-l-karboxamidu, ktorá je nazvaná ako forma B.

Forma A má nasledujúce vlastnosti:

Bezvodá zlúčenina chemického vzorca (I), pripravená jednou z dalej opísaných metód, má osobitnú kryštalickú formu (forma

A). Fyzikálne vlastnosti sú opísané na obrázku IA (DSC), 2A (IR) a 3A (RX).

DSC: endotermné topenie od 168°C.

IR (nujol, cm¹): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644;

RX (d,A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.

Forma B má nasledujúce vlastnosti:

Hydrátovaná zlúčenina s chemickým vzorcom (I), pripravená jednou z ďalej opísaných metód, má osobitnú kryštalickú formu (forma B). Fyzikálne vlastnosti sú opísané na obrázku IB (DSC), 2B (IR) a 3B (RX).

·· • · • · · • ft • ·· ·

DSC: endotermná dehydratácia medzi 50 a 110°C a medzi 110 a 130*C. Bod endotermného topenia je pozorovaný od 162°C.

IR (nujol, cm“¹): 3569? 3447? 3322? 1778? 1682? 1660 RX (d, A): 11,34? 10,80; 10,06; 7,59? 7,16? 6,71? 6,41?

6,11? 5,44.

Predmetom vynálezu je teda forma A, tak ako bola opísaná hore, ktorá má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností a najlepšie všetky tieto nasledujúce vlastnosti:

a) endotermné topenie od 168°C,

b) infračervené spektrum s charakteristickým pohltením zhruba Od (nujol, cm“¹): 3253; 1789? 1702? 1681? 1644,

c) diagram difrakcie RX predstavujúci medzimriežkovú charakteristickú vzdialenosť, ktorá sa rovná (d,A): 17,73? 8,87? 8,11? 7,50? 7,17? 6,31? 6,09? 5,81.

Predmetom vynálezu je teda forma A, tak ako bola hore opísaná, predstavujúca infračervené spektrum, ktoré je uvedené na obrázku 2A a diagram difrakcie RX, ktorý je uvedený na obrázku 3A.

Predmetom vynálezu je takisto forma B, tak ako bola hore opísaná, ktorá má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností a najlepšie všetky tieto nasledujúce vlastnosti:

a) endotermná dehydratácia medzi 50 a 110’C a medzi 110 a 130“C a bod endotermného topenia od 162’C,

b) infračervené spektrum formy B s charakteristickým pohltením zhruba od (nujol, cm¹): 3569? 3447? 3322; 1778? 1682? 1660,

c) diagram difrakcie RX formy B predstavujúci medzimriežkovú charakteristickú vzdialenosť, ktorá sa • · ·· · ·· • · ·· · · · • · · · ·

9 9 9 9 9

999 99 999 rovná (d, A):ll,34; 10,80? 10,06? 7,59? 7,16? 6,71? 6,41? 6,11? 5,44.

Predmetom vynálezu je tiež forma B, tak ako bola hore opísaná, predstavujúca infračervené spektrum, ktoré je uvedené na obrázku 2B a diagram difrakcie RX, ktorý je uvedený na obrázku 3B.

Predmetom opisovaného vynálezu je tiež spôsob prípravy formy A alebo B, ktorý je získaný rozpustením amorfnej zlúčeniny (I), podlá metódy opísanej hore, v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote okolia a po kryštalizácii sa získa spomínaná forma A alebo B.

Forma A sa najčastejšie vyrába kryštalizáciou v alkohole alebo éteru a osobitne potom v izopropyliekom étere, v butanole alebo izopropanole.

Forma A sa môže tiež pripraviť kryštalizáciou v zmesi týchto rozpúšťadiel, najmä v zmesi etanolu a izopropylickom éteru.

Forma B sa takmer vždy vyrába kryštalizáciou v toluéne.

Výroba formy A alebo B môže byt, ked je to potrebné, iniciovaná osievaním roztoku niekolkými kryštálmi jedného z dvoch foriem A alebo B.

Následnú izoláciu foriem A alebo B môže odborník urobiť podlá známych metód.

Kryštalické formy A alebo B zlúčeniny (I) majú rovnaké terapeutické aktivity ako amorfná zlúčenina (I) opísaná v patentových prihláškach WO 97/22169 a WO 95/35308.

• · ·· · ·· ·· ·· · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ···

Predstavujú inhibičnú aktivitu v ICE (konverzný enzým interleukinu-lbeta) a sú teda osobitne dôležité v liečbe zápalových, autoimunitných a neurodegeneračných chorôb.

Predmetom vynálezu sú teda kryštalické formy A alebo B, tak ako boli hore opísané a to v odbore liečiv.

Kryštalické formy A alebo B zlúčeniny (I) sa používajú orálne, parenterálne, vonkajšou inhaláciou alebo vo forme implantátov. Môžu byt aplikované v komprimovanej forme alebo v želé, v granulách, v čapíkoch, v pesaroch, v injekciách, vo forme masti, krému, gélu, mikrosfér, v implantátoch, v náplastiach, ktoré sú vyrábané podlá známych metód.

Kryštalické formy A alebo B zlúčeniny (I) môžu byt zmiešané s mastovým základom, s rozpúštadlom a s všetkými prostriedkami známymi odborníkovi pri výrobe farmaceutických zmesí. Príkladom základu masti, ktorý je často používaný na výrobu farmaceutických zmesí, je možné uviest napríklad zásyp, arabskú gumu, laktózu, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné prostriedky, zvierací alebo rastlinný tuk, deriváty parafínu, glykoly, rôzne namáčacie prostriedky, práškové alebo emulzné prostriedky, konzervačné prostriedky.

Vynález sa vztahuje tiež na farmaceutické zmesi tvorené aktívnou zložkou aspoň jednej kryštalickej formy A alebo B zlúčeniny s chemickým vzorcom (I), ako boli hore definované, a jedným alebo viacerými mastovými základmi, rozpúštadlom alebo príslušnou farmaceutickým nosičom.

Predmet vynálezu sa takisto týka aplikácie kryštalických foriem A alebo B zlúčeniny s chemickým vzorcom (I), ako byli hore definované, na výrobu liečiv určených na inhibíciu aktivít

ICE (konverzný enzým interleukinu-lbeta).

·· • · • · • · · ·· ·· ·

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález bez toho, aby ho akokolvek obmedzili.

Príklad 1

Výroba formy A kryštalizáciou v n-butanole

Do 300 mg amorfnej zlúčeniny (I) (vyrobenej podlá metódy opísanej v patentovej prihláške WO 9722619) vmiešame 1,5 ml n-butanolu a necháme reakciu pri normálnej teplote 2,25 hodiny. Pozorujeme kryštalizáciu produktu, ktorý odvodníme a usušíme v 20’C pri tlaku 4mbary. Získame 160 mg bezvodej zlúčeniny s chemickým vzorcom (I) (forma A).

Príklad 2

Výroba formy A kryštalizáciou v izopropanole

Do 300 mg amorfnej zlúčeniny (I) (vyrobenej podlá metódy opísanej v patentovej prihláške WO 9722619) vmiešame 1,5 ml izopropanolu a ponecháme reakciu pri normálnej teplote 16 hodín. Pozorujeme kryštalizáciu produktu, ktorý odvodníme a usušíme v 20°C pri tlaku 4mbary. Získame 166 mg bezvodej zlúčeniny s chemickým vzorcom (I) (forma A).

Príklad 3

Výroba formy B kryštalizáciou v toluéne

Do 300 mg amorfnej zlúčeniny (I) (vyrobenej podlá metódy opísanej v patentovej prihláške WO 9722619) vmiešame 1,5 ml toluénu a necháme reakciu pri normálnej teplote 16 hodiny.

··· ··· ·· ··· ·· ···

Pozorujeme kryštalizáciu produktu, ktorý odvodníme a usušíme v 20“C pri tlaku 4mbary. Získame hydrátovanú zlúčeninu s chemickým vzorcom (I) (forma B).

Príklad 4

Výroba formy A kryštalizáciou v zmesi izopropilického éteru a etanolu.

Do 11,9 g amorfnej zlúčeniny (I) vmiešame pod dusíkom a za stáleho miešania 23,8 ml čistého etanolu a zahrejeme suspenziu na 60°C ± 2°C a získame roztok. Tento roztok schladíme na 40C ± 2° C, kryštalizácia je iniciovaná a roztok necháme 1 hodinu pri tejto teplote. Potom primiešame počas 15 minút 119 ml izopropyléteru pri teplote 40'C ± 2°C a ponecháme tento roztok 15 minút pri tejto teplote. Roztok schladíme počas 15 minút na 20“C ± 2°C a potom ho v týchto podmienkach necháme 1 hodinu, počas 15 minút opát schladíme na 0’C až 5°C a necháme 2 hodiny. Odvodníme ho, premyjeme izopropyléterom, sušíme 12 hodín pri zníženom tlaku pri 20°C a získame 11,3 g bezvodej zlúčeniny (I) (forma A).

Hygroskopická krivka (alebo izotermická sorpcia vody)

Izotermická sorpcia vody sa získa pri použití zariadenia Dynamic Vapor Sorption DVS 1 (Suface Measurements System Ltd) pri konštantnej teplote a pod viacmenej hydrátovanou dusíkovou atmosférou. Stupeň relatívnej vlhkosti (HR) atmosféry bol upravovaný v stupňoch. Pasáž od jedného stupňa k ďalšiemu je uskutočnená, ked hmotnosť analyzovanej vzorky dosiahne konštantnú hodnotu.

• ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ··· ·· ·

RH (%)	Amorfná forma Sorpcia Desorpcia	Bezvodá forma A	Hydrátovaná forma B Sorpcia Desorpcia
Sorpcia	Desorpcia
o k o	0,00	-0,20	0,00	0,11	0,00	-0,11
12,0	0,67	1,48	0,03	0,12	1,41	1,42
21,0	0,97	2,09	0,05	0,14	2,36	2,33
32,0	1,29	2,58	0,07	0,19	3,23	3,14
43,0	1,60	2,94	0,09	0,21	3,88	3,75
51,0	1,83	3,19	0,11	0,22	4,26	4,13
57,0	2,03	3,35	0,13	0,21	4,53	4,40
66,0	2,37	3,61	0,14	0,21	4,92	4,75
75,0	2,90	3,90	0,14	0,21	5,27	5,08
80,0	3,71	4,12	0,16	0,21	5,45	5,30
90,0	5,11	4,94	0,14	0,19	5,93	5,96
96,0	5,93	5,93	0,06	0,06	6,86	6,86

Počas cyklu sorpcie forma A nie je hygroskopická (< 0,2 %). Táto nehygroskopickosť bola spôsobená 7 denným ponechaním mriežky v miestnosti s 96% relatívnou vlhkosťou (pri 32’C). Bola pozorovaná približne 0,15 % absorpcia vody. Hydrátovaná forma B je v rovnakých podmienkach ovela viac hygroskopická (7 % vody). Rovnaká situácia môže byt pozorovaná pri amorfnej forme.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kryštalická bezvodá forma lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6.10- dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furány1)-9[[(1-izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-piridaz ino[1,2-a][1,2]diazepín-l-karboxamidu (forma A).
2. Kryštalická bezvodá forma lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6.10- dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furány1)-9[ [ (1-izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepín-l-karboxamidu (forma A) podlá patentového nároku 1, vyznačujúca sa tým, že má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:

a) Bod endotermného topenia je od 168“C,

b) infračervené spektrum predstavujúce charakteristickú absorpciu od zhruba (nujol, cm“·*·): 3253; 1789; 1702; 1681; 1644.

c) diagram difrakcie RX predstavujúci charakteristickú medzimriežkovú vzdialenosť, ktorá sa rovná (d, A): 17,73; 8,87; 8,11; 7,50; 7,17; 6,31; 6,09; 5,81.
3. Kryštalická bezvodá forma lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6.10- dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furány1)-9[[(1-izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepín-l-karboxamidu (forma A) podlá patentového nároku

2 s vlastnosťami a), b) a c).
4. Kryštalická bezvodá forma lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6.10- dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9[[(1-izochinolyl)karbonyl)amino]oktahydro-6H-piridazino[1,2-a] [ 1,2]diazepín-l-karboxamidu (forma A) podlá patentového nároku 2 alebo 3, ktorá má infračervené spektrum znázornené na obrázku 2A a diagram difrakcie znázornený na obrázku 3A.

• • ·· · ·· · • · e · • · ·· • · • · • • • · • • · • • • · · • • · · • • • · • • · • · · ··· ·· ··· ·· ··
5. Kryštalická hydrátovaná forma lS-[lalfa(2S*,3R*), 9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furány1)-9[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6Hpiridazino[1,2-a][l,2]diazepín-l-karboxaraidu (forma B).
6. Kryštalická hydrátovaná forma IS-[lalfa(2S*,3R*), 9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furány1)-9[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6Hpiridazino[1,2-a][l,2]diazepín-l-karboxamidu (forma B) podlá patentového nároku 5,vyznačujúca sa tým, že má aspoň jednu z nasledujúcich vlastností:

a) andotermnú dehydratáciu medzi 50°C a 110°C a medzi 110°C a 130°C, bod endotermného topenia od 162°C,

b) infračervené spektrum formy B sa vyznačuje charakteristickou absorpciou zhruba (nujol, cm^-1): 3569; 3447; 3322; 1778; 1682; 1660,

c) diagram difrakcie RX formy B predstavujúci medzimriežkovú vzdialenosť, ktorá sa rovná (d,A): 11,34; 10,80; 10,06; 7,59; 7,16; 6,71; 6,41; 6,11; 5,44.
7. Kryštalická hydrátovaná forma lS-[lalfa(2S*,3R*), 9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furány1)-9[[(l-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6Hpiridazino[1,2-a][l,2]diazepín-l-karboxamidu (forma B) podlá patentového nároku 6 s vlastnosťami a), b) a c).
8. Kryštalická hydrátovaná forma IS-[lalfa(2S*,3R*), 9alfa]-6,10-dioxo-N-(2-etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furány1)-9[[(1-izochinolyl)karbonyl]amino]oktahydro-6Hpiridazino[1,2-a][l,2]diazepín-l-karboxamidu (forma B) podlá patentových nárokov 6 alebo 7, majúca infračervené spektrum znázornené na obrázku 2B a diagram difrakcie znázornený na obrázku 3B.

• • · • • • ·· • ·· • · • · • ·· • • · • · • · • • · • • ·· · • ··· • · ·· • • · ·· • ···
9. Spôsob výroby formy A alebo B, podlá patentových nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že sa amorfné zmieša lS-[lalfa(2S*,3R*),9alfa]6,10-dioxo-N-(2etoxy-5oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9[ [ (l-izochinolyl)karbonyl]amino ]oktahydro-6H-piridazino [ 1,2-a ] [ 1,2 ] diazepín-l-karboxamid v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, najmä pri teplote okolia a tým sa dosiahne kryštalizácia formy A alebo B.
10. Spôsob výroby formy A, podlá patentového nároku 9, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je éter, osobitne izopropyléter.
11. Spôsob výroby formy A, podlá patentového nároku 9, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je alkohol, osobitne n-butanol alebo izopropanol.
12. Spôsob výroby formy A, podlá patentového nároku 9, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje v zmesi alkoholu a éteru a najmä v zmesi etanolu a izopropyléteru.
13. Spôsob výroby formy B, podlá patentového nároku 9, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je toluén.
14. Liečivá v kryštalickej forme A alebo B, ako sú opísané v patentových nárokoch 1 až 8.
15. Farmaceutická zmes, ktorá má aspoň jedno liečivo definované v patentovom nároku 13 a jedna alebo viac farmaceutický prijatelných mastí, riedidiel alebo nosičov.

• · • ·· • · ·· • · • ·· · ·· • • · ·· • · e ·· w-· ··♦ ·· ··
16. Použití kryštalických foriem, ktoré sú opísané v jednom z patentových nárokov 1 až 8, na výrobu liečiva inhibujúceho aktivitu ICE (konverzný enzým interleukinu-lbeta).