SK19302000A3

SK19302000A3 - NEUROPROTEKTÖVNA KOMPOZÖCIA NA PREVENCIU A/ALEBO LIE¬ENIE NERVOVíCH A BEHAVIORµLNYCH ZMIEN V DâSLEDKU STRACHU ALEBO DEPRESIE

Info

Publication number: SK19302000A3
Application number: SK1930-2000A
Authority: SK
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma-Tau Healthscience S. P. A.
Priority date: 1998-06-25
Filing date: 1999-06-17
Publication date: 2001-09-11
Also published as: EP1089744B1; HUP0102546A3; PL345279A1; CA2334858C; JP2002518438A; KR20010053059A; DE69904173T2; DE69904173D1; EP1089744A2; IL140159A0; MA26651A1; NO20006430L; ATE228369T1; CN1307479A; ES2188178T3; ITRM980425A1; WO1999066914A3; CA2334858A1; PL194177B1; PT1089744E

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka kompozície pre prevenciu a/alebo liečenie nervových a behaviorálnych zmien v dôsledku strachu alebo depresie.

Podstata vynálezu

Kompozícia môže mať formu a vykazovať účinok ako doplnok výživy alebo ako skutočný liek, v závislosti od účinku na podporu alebo prevenciu, alebo výslovne terapeutický účinok podľa toho, ako je kompozícia podávaná určitému jedincovi.

Predkladaný vynález sa predovšetkým týka kompozície, ktorú tvorí kombinácia:

(a) acetyl-L-karnitín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, voliteľne v kombinácii s najmenej ďalším iným „karnitínom, kde ako „karnitin sa považuje L-karnitin alebo alkanoyl L-karnitin vybraný zo skupiny zahrňujúcej propionyl-L-karnitín, valeryl Lkarnitín, izovaleryl L-karnitín alebo ich farmaceutický prijateľné soli; a (b) 1,3,4,6,8,13-hexahydroxy-10,11-dimetylfenantrio[1,10,9, 8opqra]perylén-7,14-dion (hypericín) alebo extrakt ľubovníka (Hypericum perforatum L., „Saint-John's-wort, = ľubovník bodkovaný, „rastlina svätého Jána) obsahujúci najmenej 0,3 % hmotnostných hypericinu.

Nová kompozícia môže byť podávaná orálne, parenterálne, rektálne alebo transdermálne ľuďom a zvieratám ako farmaceutická kompozícia, doplnok výživy, alebo ako fytoterapeutický prípravok.

··

Súčasný stav techniky

Používanie extraktov ľubovníka je dobre známe v ľudovej medicíne pre jeho schopnosť pôsobiť na mnohé patologické zmeny vrátane takých stavov akými sú depresia, strach, nespavosť, neuralgia, migréna, dyspepsia a zápal sedacieho nervu, zápalových procesov a zjazvenia.

Extrakt ľubovníka obsahuje veľké množstvo aktívnych zložiek, najzaujímavejšie sú naftodiantróny, flavonoidy, floroglucinoly, xantóny a niekoľko esenciálnych olejov.

Hlavným naftodiantrónom je hypericín, pseudohypericín a emodinantron.

Hlavnými flavonoidmi sú proantokyanidíny, ktoré sa vyskytujú v rôznych triméroch a tetraméroch alebo polyméroch katechĺnu alebo epikatechínu.

Floroglucinoly zahrňujú prenylované deriváty floroglucinolu, hyperferinu a perforinu.

Okrem kyseliny kávovej, kyseliny kumárovej a kyseliny ferulovej sú tiež prítomné esenciálne oleje, tvorené hlavne monoterpénmi a seskviterpénmi.

Dokázalo sa, že zo všetkých zložiek je najzaujímavejší hypericín, pre svoju ľahkú charakterizáciu a špecificitu jeho účinku.

V skutočnosti je to hypericín v extrakte ľubovníka, ktorému vďačíme za antidepresívny, anxyolytický, antivírusový účinok a za účinok na hojenie jaziev.

Nedávne výskumy ukázali, že hypericín inhibuje monoaminooxidázy a vychytávanie serotonínu v mozgu a tým znižuje expresiu cytokínov, predovšetkým interleukínu-6.

Karnitíny majú rôznorodé účinky. Všeobecne sú schopné aktivácie procesov potrebných pre syntézu ATP cez β-oxidáciu mastných kyselín, rovnako aj stabilizáciu bunkových membrán voči oxidačným pochodom v kardiovaskulárnom a mozgovom systéme.

·· • · •	e b e • B*	• · B • e e· B B B	B B · • · ·· • B B
B B 8 B	B·	B· ···	·· e · e

Acetyl L-karnitín zlepšuje behaviorálne parametre u potkana a elektroencefalografické abnormality u starších pacientov.

Podaním karnitínov možno zlepšiť tiež neuroregeneráciu.

V súčasnosti sa prekvapivo ukázalo, že kompozícia, ktorej hlavné zložky sú kombináciou:

(a) acetyl L-karnitínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; a (b) hypericínu, je výnimočne účinná pre prevenciu a/alebo terapeutické liečenie nervových porúch akými sú stavy strachu alebo depresie, účinok je výsledkom silného synergického účinku jej zložiek.

Zistilo sa tiež, že výhodne zložka (a) môže ďalej obsahovať „karnitín vybratý zo skupiny obsahujúcej L-karnitín, valeryl L-karnitín, izovaleryl L-karnitín alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo ich zmesi, a že zložka (b) môže obsahovať extrakt lubovníka (Hypericum perforatum L., „SaintJohn's-wort, = ľubovník bodkovaný, „rastlina svätého Jána) obsahujúci najmenej 0,3 % hmotnostných hypericínu.

Hmotnostný pomer (a) : (b) je v rozsahu 1 : 0,01 až 1 : 1. Keď je zložka (b) v kompozícii prítomná vo forme extraktu rastlinných produktov, rastlinné produkty sú kvety, púčiky a apikálne listy rastliny lubovníka.

Toxikologické skúšky

Skúškami sa dokázalo, že podanie vysokých dávok zmesi karnitínov, alebo acetyl L-karnitínu, alebo extraktu lubovníka, alebo hypericínu samotného, alebo v kombinácii s vyššie uvedenými zložkami, je veľmi dobre tolerované nie len po jednorázovom podaní ale aj dlhodobom podávaní počas tridsať dní. Skúšky sa uskutočnili na potkanoch a myšiach, orálnym podaním • · ·· • · · • ··· • · · • · · • · · · a « dávok 2 g/kg karnitínovej zmesi (tvorenej kombináciou Lkarnitin + acetyl L-karnitin + propionyl L-karnitín + izovaleryl L-karnitín, ktoré boli navzájom v rovnakom hmotnostnom pomere), alebo 2g /kg acetyl L-karnitínu, alebo 1 g/kg extraktu ľubovníka s obsahom približne 0,3 % hypericínu, alebo 3 mg/kg hypericínu, alebo rôzne kombinácie týchto produktov, napríklad 1 g/kg karnitínovej zmesi alebo 1 g/kg acetyl L-karnitínu v kombinácii s 600 mg/kg extraktom ľubovníka. U zvierat po podávaní vyššie uvedených látok sa nedokázali toxické účinky alebo mortalita. Dokonca ani dlhodobé podávanie počas tridsať dní za sebou a dávky 500 mg/kg karnitínovej zmesi alebo acetyl L-karnitínu v kombinácii s 500 mg/kg extraktom ľubovníka alebo 1 mg/kg hypericínu, boli dobre tolerované a bez toxických účinkov. Na konci podávania sa nenamerali žiadne abnormálne krvné hodnoty látok, a histologické vyšetrenie hlavných orgánov (srdce, pľúca, pečeň, obličky) neodhalilo žiadne poškodenie v dôsledku podávania kombinácie produktov.

Ochranný účinok voči abnormálnym koncentráciám serotoninu v mozgu indukovaný neurotoxickými látkami

Na základe skutočnosti, že zmeny v koncentrácii cerebrálnych biogénnych amínov regulujú exitačné a aj depresívne emocionálne behaviorálne stavy, rozhodlo sa na základe vyššie uvedeného účinku hypericínu a extraktov ľubovníka na receptory pre katecholamíny a predovšetkým na receptory pre serotonín a ich účinok na vychytávanie samotného receptora, vyhodnotiť zmeny v koncentráciách serotoninu v mozgu po podávaní extraktov ľubovníka, hypericínu, zmesi karnitinov alebo

L-karnitínu samotného alebo v rôznych kombináciách, spolu s podávaním fenfluramínu, ktorého neurotoxicita sa prejavuje koncentrácie serotoninu v mozgu. Je dobre známe, že aj znížením fenfluramín [N-etyl-a-metyl-m-(trifluorometyl)fenetylanín] má neurotoxický ·· ·· ·· • · · · · · •··· · · účinok na mozog, ktorý možno identifikovať histologický na základe poruchy usporiadania mozgových serotoninergných štruktúr a deplécie serotoninu v mozgu.

V skúške sa použila skupina potkanov (Sprague-Dawley), samcov, ktorým bol orálne podávaný fenfluramin v dávke 5 mg/kg dvakrát denne počas piatich dní za sebou, buď samostatne, alebo v rovnakom časovom usporiadaní zmes karnitínov (400 mg/kg) (tvorená kombináciou L-karnitín + acetyl L-karnitín + propionyl L-karnitín + izovaleryl L-karnitín v rovnakých hmotnostných pomeroch navzájom medzi sebou), alebo acetyl L-karnitín (400 mg/kg), alebo extrakt ľubovníka (obsah 0,3% hypericínu - 300 mg/kg), alebo hypericín (1 mg/kg), alebo rôzne kombinácie týchto produktov v rovnakých dávkach.

Dva týždne po podávaní boli zvieratá usmrtené a bola vyizolovaná mozgová kôra, kde sa meral obsah serotoninu (5-HT) a hydroxyindoloctovej kyseliny (5-HIAA) metódou podía Wisa (Wise, C.D., Anál. Biochem., 18, 94, 1967) modifikovanou Ricaurtom (Ricaurte, G.A., J. Pharmacol. Exptl. Ther., 261, 616, 1992).

Výsledky získané v týchto skúškach (Tabulka 1) ukazujú, že fenfluramin, ako výsledok jeho neurotoxického účinku, spôsobuje podstatné zníženia koncentrácii 5-HT a 5-HIAA v mozgu. Proti poklesu koncentrácie serotoninu pôsobí podávanie extraktu Ľubovníka alebo hypericín. Tento účinok sa stáva výraznejší, keď nastane temer úplné zrušenie účinku fenfluramínu, pri kombinácii extraktu Ľubovníka alebo hypericínu so zmesou karnitínov, alebo s acetyl L-karnitínom. Kým pozitívny účinok extraktu Ľubovníka a hypericínu na vychytávanie serotoninu je dobre známy, tento účinok nebol známy pre karnitíny. Tieto skúšky tak dokazujú ich silný synergický ochranný účinok na úrovni mozgu a na koncentrácie serotoninu znížené neurotoxickou látkou, ako je fenfluramin.

TABUĽKA 1

·· • · •	• · • ···	• · • · • 9	• • · •	• · • · · • ·
··· *	• ·	··	···	·· ·

Koncentrácie serotonínu (5-HT) a hydroxyindoloctovej kyseliny (5-HIAA) v mozgu potkanov po podávaní fenfluramínu spolu so zmesou karnitínov alebo s acetyl L-karnitinom, extraktom ľubovníka, hypericínom, alebo rôznych kombinácii týchto produktov.

Koncentrácie v kôre mozgu (ng/mg tkaniva) ’pÓĎAVÄŇÍE 5-HT 5-HIAA

CO				0, 37	+	0,	018	0,28	+	0,	015
FE				0,17	±	0,	010	0, 14	+	0,	011
CC				0, 36	+	0,	023	0, 30	+	0,	009
AC				0,35	+	0,	020	0,28	+	0,	012
HE				0, 38	+	0,	026	0, 30	+	0,	029
HYP			0, 36	+	0,	019	0, 30	+	0,	030
CC	+	FE		0,20	+	0,	015	0, 16	+	0,	009
AC	+	FE		0, 18	±	0,	011	0, 15	+	0,	019
HE	+	FE		0, 26	+	0,	023	0,24	+	0,	021
HYP	' + FE		0,28	+	0,	020	0,25	+	0,	018
CC	+	HE +	FE	0, 36	+	0,	029	0,25	+	0,	023
CC	+	HYP +	FE	0, 38	+	0,	025	0, 29	+	0,	025
AC	+	HE +	FE	0, 36	+	0,	024	0,26	+	0,	016
AC	+	HYP +	FE	0,39	+	0,	029	0,28	+	0,	028

CO =	= kontroly
FE =	= fenfluramín
CC =	= zmes karnitínov

AC = acetyl L-karnitín

HE = extrakt ľubovníka

HYP = hypericin ·· ·· ·· . ·. .

• · · · ·· · ·· •··· · · · · · · ······ · · · e · ··· ··· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ···

Skúška exploračnej aktivity u myši (Hole Board Test)

Dokázalo sa, že malé dávky amfetaminu môžu u zvierat, predovšetkým u myši, spôsobovať strach s príslušným znížením motorickej exploračnej aktivity. Toto zníženie sa nevzťahuje k upokojeniu spôsobenému liečivom a môže byť eliminované podaním anxiolytického liečiva.

Použila sa skúška popísaná Boissierom (Boissier J.R., Physicl. Behav., 2, 447, 1967) . Táto skúška mala určiť u skupiny myší, či zníženie motorickej exploračnej aktivity navodenej u zvierat nízkou dávkou amfetaminu (1 mg/kg i.p.) môže byť upravené orálnym podaním zmesi karnitínov (kombinácia L-karnitin + acetyl L-karnitín + propionyl L-karnitín + izovaleryl Lkarnitín v rovnakom hmotnostnom pomere medzi sebou), alebo acetyl L-karnitínu, alebo extraktu ľubovníka, alebo ich rôznych kombinácií. Ako je možno vidieť v Tabuľke 2, kým podanie samotných karnitínov nemalo žiaden účinok na exploračnú aktivitu zvierat, podanie extraktov ľubovníka a hypericínu temer úplne vrátilo exploračnú aktivitu k normálu, a kombinácia karnitínov s extraktom ľubovníka alebo hypericínu zvýšila exploračnú aktivitu na úroveň, akú má vyššia dávka amfetaminu.

TABUĽKA 2

·· • · •	·· • ···	·· • · • ·	• • · •	·· • · · • ·
·· · ·	• ·	··	··	·· ·

Motorická exploračná aktivita myší (Hole Board Test) 30 minút po podaní amfetamínu (1 a 5 mg/kg i.p.) spolu so zmesou karnitínov, acetyl L-karnitínom. extraktom lubovníka, hypericínom, alebo ich rôzne kombinácie.

Podávanie	Zmeny oproti kontrole
—		amfetamín	1	mg/kg	-45
—		amfetamín	5	mg/kg	+ 55
CC		amfetamín	1	mg/kg	-50
AC		amfetamín	1	mg/kg	-48
HE		amfetamín	1	mg/kg	-10
HYP		amfetamín	1	mg/kg	-5
CC +	HE	amfetamín	1	mg/kg	+ 15
CC +	HYP	amfetamín	1	mg/kg	+ 19
AC +	HE	amfetamín	1	mg/kg	+ 25
AC +	HYP	amfetamín	1	mg/kg	+ 20

CC = zmes karnitínov

AC = acetyl L-karnitín

HE = extrakt lubovníka

HYP = hypericín

Skúška na stupienkoch

Inou behaviorálnou skúškou u myší je skúška na stupienkoch popísaná Burnellom (Burnell, J.A., J. Coírp. Physiol. Psychol., 1, 147, 1965), založená na tom, že zvieratá sa umiestnia na drevený stupienok v rôznej výške od zeme a hodnotí sa počet zvierat, ktoré sa neboja zísť dole zo stupienka. V skupine bolo desať zvierat a vypočítalo sa percento zvierat, ktoré zostúpilo zo stupienka. Ako je možno vidieť vo výsledkoch Tabuľky 3, žiadne kontrolné zviera nezostúpilo zo stupienka vo výške 9 cm od zeme a približne 50 % ich zostúpilo zo stupienka vo výške 5 cm. Chovanie zvierat bolo zmenené po podaní extraktu ľubovníka (300 mg/kg) alebo hypericínu (1 mg/kg). Zmenilo sa ešte viac po podaní kombinácie týchto produktov so zmesou karnitinov (L-karnitín + acetyl L-karnitín + propionyl L-karnitín + izovaleryl L-karnitínu v rovnakom hmotnostnom pomere medzi sebou, výsledná dávka 400 mg/kg), alebo s acetyl L-karnitinom 400 mg/kg, žiaden z nich nemení chovanie zvierat pri samostatnom podaní.

Výsledky týchto skúšok ukazujú jasne rozdielne posilnenie účinku extraktu ľubovníka (300 mg/kg) a hypericínu (1 mg/kg) ako výsledok kombinácie s karnitínmi.

TABUĽKA 3

Skúška na stupienkoch u myší

Podávanie	% myší ktoré zostúpili
z výšky 9 cm	5 cm
Kontroly	0	60
Zmes karnitinov, 400 mg/kg	0	70
Acetyl L-karnitin, 400 mg/kg	0	70
Extrakt ľubovníka, 300 mg/kg	20	90
Hypericín, 1 mg/kg	30	90
Zmes karnitinov, 400 mg/kg + Extrakt ľubovníka, 300 mg/kg	70	100
Zmes karnitinov, 400 mg/kg + hypericín, 1 mg/kg	60	100
Acetyl L-karnitín, 400 mg/kg + Extrakt ľubovníka, 300 mg/kg	60	100
Acetyl L-karnitín, 400 mg/kg + hypericín, 1 mg/kg	80	100

·· • · •	·· • ···	·· · • · ·· • · ·	·· • · • ·	• • · •
·· · ·	··	·· ···	··	···

Skúška imobility spôsobená núteným plávaním

Jeden z testov považovaný za najvýznamnejší pre stanovenie aktivity antidepresivnej látky je skúška núteného plávania u myši, ktorá hodnotí zmeny v plávaní indukovanej imobilite po podaní rôznych látok (Borsini, F., Psychopharmacology, 94, 147, 1988). V týchto skúškach bol upravený spôsob popísaný Persoltom (Persolt, R.D., Eur. J. Pharmacol., 57, 201, 1979 - Persolt, R.D., Árch. Int. Pharmacology, 229, 327, 1977), skupinu tvorilo desať potkanov. Zvieratá boli umiestnené v kadičke vysokej 14 cm s vnútorným priemerom približne 12 cm, ktorá bola naplnená vodou (20 až 22 °C) do výšky 7,5 cm od okraja a zvieratá tam boli ponechané šesť minút. Trvanie imobility bolo hodnotené počas posledných štyroch minút. Imobilita myši bola považovaná len vtedy, keď vykazovali len pohyb potrebný na udržanie sa na hladine.

Látky boli podávané orálne v dvoch podaniach šesť a tri hodiny pred zahájením pokusu.

Ako je zaznamenané v Tabulke 4, trvanie imobility bolo skrátené po podaní extraktu ľubovníka a hypericínu, ale skrátenie bolo výraznejšie keď extrakt ľubovníka alebo hypericín boli kombinované so zmesou karnitínov (kombinácia L-karnitín + acetyl L-karnitín + propionyl L-karnitín + izovaleryl L-karnitín v rovnakom hmotnostnom pomere medzi sebou), alebo acetyl Lkarnitínom, ktoré keď boli podané samostatne, nemali žiaden účinok na trvanie imobility.

··	··	·· ·	• e ·
• ·	•	• ·	··	• ·	• ·
•	···	• ·	•	• ·	•
•	• ·	• · ·	•	• · ·	•
•	• ·	• ·	•	• ·	•
····	··	··	···	··	···

TABUĽKA 4

Skúška imobility spôsobená núteným plávaním

Podávanie	Trvanie imobility
Kontroly	210 + 8
Zmes karnitínov	220 + 7
Acetyl L-karnitín	204 ± 8
Extrakt ľubovníka	190 ± 9
Hypericín	195 ± 5
Zmes karnitínov + extrakt ľubovníka	170 ± 6
Zmes karnitínov + hypericín	165 ± 4
Acetyl L-karnitin + extrakt ľubovníka	178 ± 9
Acetyl L-karnitín + hypericín	172 ± 7

Skúška agresivity navodená izoláciou

Bol použitý upravený spôsob podlá Scotta (Scott, J.P., Physiol. Zool., 24, 273, 1951) modifikovaný Sanchezom (Sanchez, C., Psychopharmacology, 110, 53, 1993). Tento spôsob je založený na vyvolaní agresivity u myší tým, že sú izolované počas dvadsať štyri dní v klietke a v stanovení latenčného času potrebného na prejavenie agresivity izolovaných zvierat po tom, ako je k nemu do klietky vložené iné zviera. Do pokusu boli zaradené len tie zvieratá, ktoré mali latenčný čas pre zaútočenie nižší ako desať sekúnd. Čas zaútočenia bol hodnotený u izolovaných zvierat buď keď zaútočili, alebo sa pokúsili zaútočiť na iné zviera vložené do klietky.

e· • · •	·· • ···	·· • · • ·	• ·· •	·· • · • ·	• ·· •
•	• ·	• ·	•	• ·	•
····	··	··	···	··	···

Pozorovanie trvalo 180 sekúnd a pokus začal 30 minút po podaní testovanej látky. Všetkým izolovaným zvieratám boli podané osem a pol hodiny pred pokusom testované látky ako zmes karnitinov (obsahujúca L-karnitín + acetyl L-karnitín + propionyl L-karnitin + izovaleryl L-karnitínu v rovnakom hmotnostnom pomere medzi sebou) (400 mg/kg), alebo acetyl L-karnitín (400 mg/kg), alebo extrakt ľubovníka (300 mg/kg), alebo hypericín (1 mg/kg), alebo ich rôzne kombinácie.

Výsledky týchto skúšok (Tabuľka 5) ukazujú, že kým samotný karnitin podaný myšiam nemení latenčný čas agresivity u myší, jeho použitie v kombinácii s extraktom ľubovníka alebo hypericínom stimuluje do značnej miery rozsah redukcie agresivity u myší. Výsledky tiež ukazujú, že je prítomný náhly, neočakávaný synergický účinok karnitinov a extraktu ľubovníka, alebo hypericínu.

TABUĽKA 5

Skúška agresivity navodená izoláciou. Latenčný čas pre zaútočenie u myších samcov po podaní zmesi karnitinov, acetyl Lkarnitinu, extraktu ľubovníka, hypericínu,, alebo ich rôznej kombinácie.

Podávanie	Latenčný čas (s)
Kontroly	8 ± 2
Zmes karnitinov, 400 mg/kg	11 ± 1
Acetyl L-karnitín, 400 mg/kg	14 + 3
Extrakt ľubovníka, 300 mg/kg	80 ± 10
Hypericín, 1 mg/kg	100 ± 9
Zmes karnitinov, 400 mg/kg + extrakt ľubovníka, 300 mg/kg	140 + 12
Zmes karnitinov, 400 mg/kg + hypericín, 1 mg/kg	150 ± 6
Acetyl L-karnitín, 400 mg/kg + extrakt ľubovníka, 300 mg/kg	150 ± 9
Acetyl L-karnitín, 400 mg/kg +	160 ± 11

hypericín, 1 mg/kg

·· • · •	·· • ···	·· • •	• •	• ·· •	··	• • · •
• •	• •
•							•
····	··	··		···	··		···

Nasledujú príklady formulácii, ktoré neobmedzujú predmet kladeného vynálezu.	pred-
	Príklady uskutočnenia vynálezu
	D	Zmes karnitínov	600	mg
		(L-karnitín 150 mg, acetyl L-karnitín 150 mg, propionyl L-karnitín 150 mg, izovaleryl L-karnitín 150 mg)
		extrakt ľubovníka (0,3 % hypericín)	600	mg
	2)	Zmes karnitínov	600	mg
		(L-karnitín 150 mg, acetyl L-karnitín 150 mg, propionyl L-karnitín 150 mg, izovaleryl L-karnitín 150 mg)
		hypericín	2	mg
	3)	Acetyl L-karnitín	600	mg
		extrakt ľubovníka (0,3 Shypericín)	600	mg
	4)	Acetyl L-karnitín	600	mg
		hypericín	2	mg
	5)	Zmes karnitínov	300	mg
•		(L-karnitín 75 mg, acetyl L-karnitín 75 mg, propionyl L-karnitín 75 mg, izovaleryl L-karnitín 75 mg)
»		extrakt ľubovníka (0,3 % hypericín)	300	mg
	6)	Zmes karnitínov	300	mg
		(L-karnitín 75 mg, acetyl L-karnitín 75 mg, propionyl L-karnitín 75 mg, izovaleryl L-karnitín 75 mg)
		hypericín	1	mg

ee • · •	·· • ···	·· • · • B	B ·· e	ee e e e ·· e e e
····	··	··	• ··	e· ···

	7)	Acetyl L-karnitin extrakt ľubovníka (0,3 % hypericín)	300 mg
300	mg
	8)	Acetyl L-karnitín	300	mg
		hypericín	1	mg
t	9)	Zmes karnitínov	300	mg
		(L-karnitín 75 mg, acetyl L-karnitín 75 mg, propionyl L-karnitín 75 mg, izovaleryl L-karnitín 75 mg)
		extrakt ľubovníka (0,3 % hypericín)	300	mg
		L-tyrozín	50	mg
		histidín	50	mg
		taurín	50	mg
		glutamín	50	mg
		valín	50	mg
		tryprofán	50	mg
	13)	Zmes karnitínov	300	mg
		(L-karnitín 75 mg, acetyl L-karnitín 75 mg, propionyl L-karnitín 75 mg, izovaleryl L-karnitín 75 mg)
		extrakt ľubovníka (0,3 % hypericín)	300	mg
		fosfoserín	100	mg
		glycerol fosforylcholin	100	mg
		tryprofán	100	mg
		tyrozín	100	mg
S		koenzým Q10	10	mg
		selén	10	mg
		Farmakologicky prijateľnou soľou L-karnitínu alebo	alka-
	noyl	L-karnitínu je ktorákoľvek soľ týchto aktívnych	zložiek

·· • · •	·· • ···	·· • · • 9	• ·· •	·· • · • ·	• ·· •
•	• ·	• ·	•	• ·	•
····	··	··	• ··	··	• · ·

s kyselinou, ktoré nevyvolávajú neželané účinky alebo vedľajšie účinky. Tieto kyseliny sú dobre známe farmaceutickým odborníkom.

Uvedené príklady neobmedzujú vhodné soli: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyslý aspartát, citrát, kyslý citrát, tartarát, fosforečnan, kyslý fosforečnan, fumarát, kyslý fumarát, glycerofosforečnan, glukózo fosfát, laktát, maleát, kyslý maleát, orotát, oxalát, kyslý oxalát, síran, kyslý síran, trichlóracetát, trifluoroacetát a metánsulfonát.

Zoznam farmakologicky prijateľných solí podľa FDA je uvedený v Int J. of Pharm., 33, (1986), 201 až 217; táto publikácia je uvedená v literárnych odkazoch.

Kompozícia podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovať vitamíny, koenzýmy, minerálne látky a antioxidačné látky.

Vhodné vehikulá pre kompozície závisia od spôsobu podania a sú známe farmaceutickým odborníkom a odborníkom v priemysle.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozícia obsahuje:

(a) acetyl-L-karnitín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ; a (b) hypericín alebo extrakt ľubovníka (Hypericum perforatum L.) obsahujúci najmenej 0,3 % hmotnostných hypericínu.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zložka (a) ďalej obsahuje „karnitín vybratý zo skupiny zahrňujúcej L- karnitín, propionyl-L-karnitín, valeryl L-karnitin, izovaleryl L-karnitín alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich zmes.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m , že pomer hmotností (a) : (b) je 1 : 0,01 až 1 : 1.
4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že zložka (b) je forme rastlinných extraktov, ktoré obsahujú samotnú zložku.
5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že uvedené rastlinné extrakty sú extrakty z kvetov, koncových púčkov alebo listov ľubovníka.
6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúca sa tým, že farmakologicky prijateľná soľ L-karnitinu alebo alkanoyl L-karnitínu je vybratá zo skupiny obsahujúcej: chlorid, bromid, jodid, aspartát, kyslý aspartát, citrát, kyslý citrát, tartarát, fosforečnan, kyslý fosforečnan, fumarát, kyslý fumarát, glycerofosforečnan, glukózofosfát, laktát, maleát, kyslý maleát, orotát, oxalát, kyslý oxalát, síran, kyslý síran, trichlóracetát, trifluoroacetát a metánsulfonát.

·· • · • ·· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • • • · • ···· ·· ·· • ·· ·· •
7. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúca sa t ý m, že ďalej obsahuje vitamíny, koenzýmy, minerálne látky a antioxidačné látky.
8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúca sa tým, že je podávaná orálne vo forme doplnku výživy.
9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúca sa tým, že je podávaná orálne, parenterálne, rektálne alebo transdermálne vo forme lieku.
10. Kompozícia podľa nároku 8 pre prevenciu nervových zmien v dôsledku strachu, podráždenia alebo depresie.
11. Liek podľa nároku 9, pre liečenie nervových zmien v dôsledku strachu, podráždenia alebo depresie.
12. Doplnok výživy podľa nárokov 8 alebo 10 v pevnej, polotuhej alebo kvapalnej forme.
13. Liek podľa nárokov 9 alebo 11 v pevnej, polotuhej alebo kvapalnej forme.
14. Doplnok výživy podľa nároku 12 vo forme piluliek, tabletiek, kapsúl, granúl alebo sirupu.
15. Liek podľa nároku 13, vo forme piluliek, tabletiek, kapsúl, granúl alebo sirupu.