SK280511B6 - Prostriedok na liečenie očných zápalov - Google Patents

Prostriedok na liečenie očných zápalov Download PDF

Info

Publication number
SK280511B6
SK280511B6 SK2307-92A SK230792A SK280511B6 SK 280511 B6 SK280511 B6 SK 280511B6 SK 230792 A SK230792 A SK 230792A SK 280511 B6 SK280511 B6 SK 280511B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
rapamycin
inflammation
aqueous humor
eye
ocular inflammation
Prior art date
Application number
SK2307-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK230792A3 (en
Inventor
Prasad S. Kulkarni
Original Assignee
University Of Louisville Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University Of Louisville Research Foundation filed Critical University Of Louisville Research Foundation
Publication of SK230792A3 publication Critical patent/SK230792A3/sk
Publication of SK280511B6 publication Critical patent/SK280511B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka prostriedku na liečenie očných zápalov. Konkrétne je možné uviesť, že sa vynález týka použitia rapamycínu na prípravu liečiva na liečenie očných zápalov.
Doterajší stav techniky
Očné zápaly sa môžu vyskytovať vo forme rôznych očných porúch s rôznou intenzitou poškodenia, čo závisí od miesta výskytu tohto zápalu. Do skupiny porúch patriacich k očným zápalom je možné zaradiť uveitídu (čo je zápal uveálneho traktu), konjunktivitídu (čo je zápal očnej spojivky), episkleritídu (čo je zápal episkléry), skleritídu (čo je zápal beľma), očnú neuritídu (čo je zápal zrakového nervu), retrobulbámu neuritídu, keratitídu (čo je zápal rohovky), blefaritídu (čo je zápal očného viečka) a podobné iné ďalšie ochorenia. Veľa z týchto stavov sa vyskytuje sekundárne k výskytu bakteriálnej alebo vírusovej infekcie.
Pri očnej bakteriálnej infekcii vytvára očný zápal endotoxín (čo je lipopolysacharidická zložka gram negatívnych baktérií), čo sa prejaví spojivkovou a dúhovkovou hyperémiou, rozpadom hematookulámej bariéry a polymorfonukleámou neutrofilnou infiltráciou do komorovej vody a dúhovkového ciliámeho telesa (riasnaté teleso). Pri týchto druhoch zápalov bolo preukázané, že určité metabolity prostaglandínov a leukotriénov slúžia ako mediátory týchto zápalových ochorení. Pri iných štúdiách bolo zase preukázané, že sekundárnou indukciou expresie hlavných histokompatibilných antigénov skupiny II (la) do dúhovkového riasnatého telesa dochádza k dodatočným zápalom.
K očným zápalom môže tiež dochádzať ako následok oftalmologických chirurgických zásahov alebo ako následok očnej traumy vyplývajúcej z fyzického poškodenia oka.
K typickým očným poruchám patrí uveitída, pričom toto zápalové ochorenie je charakterizované zápalom uveálneho traktu, čo zahŕňa dúhovku, riasnaté teleso a cievnatku. Retinálny zápal je možné tiež klasifikovať ako druh uveitídy. Túto uveitídu je možné klasifikovať po stránke anatomickej ako uveitídu prednú (čo je iritída a iridocyklitída alebo zápal dúhovky a riasnatého telesa), ďalej ako intermediálnu alebo strednú (čo je cyklitída, alebo zápal riasnatého telesa a periférna uveitida), zadnú (čo je chorioditída alebo zápal cievnatky a retinída alebo zápal sietnice) a difúznu alebo rozptýlenú (čo je iritída plus stredná uveitída plus chorioretinída), pozri Merck Manual. 15th ed., 2227 (1987).
Opakované príhody týkajúce sa prednej uveitídy môžu napríklad spôsobiť permanentné a rozsiahle poškodenie vnútornej štruktúry oka so závažnými dôsledkami. Napríklad je možné uviesť, že opakujúca sa predná uveitída môže viesť k značnému periférnemu zrastú dúhovky s rohovkou a k sekundárnemu glaukómu (zelený očný zákal). Chronická predná uveitída môže tiež spôsobiť komcálnu endoteliálnu disfunkciu a dokonca môže viesť k vzniku zákalu. Zadný zápal môže viesť k trvalej patologickej sklovitej zmene a retinálnej (alebo sietnicovej) disfúnkcii, pričom ľubovoľná z uvedených porúch môže viesť k ťažko liečiteľnej strate zraku.
Z doterajšieho stavu techniky je veľmi dobre známe, že v priebehu akútneho a chronického zápalového ochorenia sú zapáleným tkanivom a leukocytmi uvoľňované rôzne predpokladané mediátory týchto zápalových ochorení. Koncentrácia týchto mcdiátorov a leukocytov je ukazovateľom úrovne alebo stupňa zápalového ochorenia. Podobným spôsobom je možné uviesť, že zníženie koncentrácie týchto mediátorov a leukocytov je indikáciou účinnosti použitého lieku pri liečení tohto zápalového ochorenia.
Podľa doterajšieho stavu techniky sa na liečenie uveitídy a iných ďalších zápalových stavov zvyčajne volia ako liečivé prostriedky protizápalové steroidné prípravky (ako sú napríklad kortikosteroidy). I napriek tomu, že podľa doterajšieho stavu techniky existuje celý rad iných protizápalových liečiv, osvedčili sa pri liečení očných zápalov iba uvedené kortikosteroidy.
Predpokladá sa, že k protizápalovému účinku kortikosteroidov dochádza v dôsledku zasahovania do metabolizmu arachidónovej kyseliny, to znamená v dôsledku inhibovania fosfolipázy A2, ktorá spôsobuje uvoľňovanie arachidónovej kyseliny z tkaniva fosfolipidového zdroja. Napriek tomu, že uvedené steroidy sú účinné pri liečení očných zápalov, je ich použitie v širokom meradle komplikované, lebo pri použití týchto látok dochádza k mnohým vedľajším účinkom. Z tohto dôvodu sa javí ako vysoko potrebné vyvinúť nové nesteroidné látky, ktoré by mali vysokú terapeutickú účinnosť, pričom by ale neprejavovali vedľajšie účinky podobné vedľajším účinkom uvedených steroidov.
Podľa doterajšieho stavu techniky bolo už prv preukázané, že dexametazon (čo je kortikosteroid), cyklosporín A (čo je účinný imunosupresivny prostriedok) a rapamycín (čo je antifungálna a imunosupresívna látka) inhibujú proces odhojenia rohovkového štepu v modeli heterolamelárnej komeálnej transplantácie u králika, pozri Current Eye Res., 9: 749 - 757 (1990). Pri vykonávaní týchto štúdií bolo tiež pozorované, že rapamycín je účinnejšou látkou ako cyklosporín A pri prolongácii prežitia štepu po zastavení liečby.
Niektoré predbežné klinické štúdie preukázali, že cyklosporín A môže byť účinný pri zmierňovaní zápalových symptómov u pacientov s chronickou idiopatickou uveitídoii, pričom niektorí z nich boli rezistentní proti liečeniu s použitím kortikosteroidov, pozri Am. J. Ophtal., 96: 275 - 282 (1983); Lancet, 2: 235 - 238 (1983). No pri použití cyklosporínu A na dané účely boli pozorované mnohé vedľajšie cytotoxické účinky, k čomu pravdepodobne dochádza v dôsledku veľkých dávok cyklosporínu používaných na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku.
Z uvedeného je zrejmé, že v tejto oblasti sa objavuje požiadavka na vyvinutie takej látky, ktorú by bolo možné použiť na liečenie očných zápalov bez škodlivých vedľajších účinkov, ku ktorým dochádza pri použití kortikosteroidov alebo cyklosporínu A.
Rapamycín je známy ako makrocyklická triénová antibiotická látka produkovaná Streptomyces hygroseopieus, pričom táto látka je opísaná v patente Spojených štátov amcrických č. 3 929 992, ktorý je tu uvedený ako odkazový materiál, a pri tejto látke bolo preukázané, že zabraňuje tvorbe humorálnych protilátok (typu IgE) pri reakcii na albumínovú alergickú expozíciu (pozri Martel, R. Can. J. Physio. Pharm. 55: 48 (1977)), inhibuje aktiváciu myších T-buniek (pozri Strauch, M., FASEB 3: 3411 (1988)) a prolonguje prežitie štepov orgánov histoinkompatibilných Floda^cov (pozri Morris, R. Med. Sci. Res. 17: 877 (1989)).
Podstata vynálezu
Vynález sa týka použitia rapamycínu na prípravu liečiva na liečenie očných zápalov cicavcov, ktoré potrebujú toto liečenie, zo súboru zahŕňajúceho uveitídu, konjuktivitídu, episkleritídu, skleritídu, zápal zrakového nervu, retro2
SK 280511Β6 bulámu neuritídu, očné zápaly po očných chirurgických zákrokoch a očné zápaly pochádzajúce z fyzickej traumy oka.
Podstata vynálezu teda spočíva v použití rapamycinu na prípravu liečiva na liečenie očných zápalov podávaním protizápalového množstva rapamycinu. Tento rapamycín je možné podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, ako je napríklad orálne, parenterálne, transkutánne, rektálne, intravenózne, intramuskuláme, intraokulárne a subkutánne podávanie alebo aplikácia do sklovca a topická aplikácia.
Konkrétne je možné uviesť, že použitie rapamycinu podľa uvedeného vynálezu je vhodné na dosiahnutie symptomatického zmiernenia, prevenciu alebo odstránenie takých očných zápalov, ktoré súvisia alebo pochádzajú z nasledujúcich zápalov alebo ktoré sú opisované ako uveitída (alebo zápal uveálneho traktu), konjunktivitída (alebo zápal očnej spojivky), episkleritída (alebo zápal episkléry), očná neuritída (alebo zápal očného nervu), retrobulbáma neuritída, keratitída (alebo zápal rohovky), blefaritída (alebo zápal očného viečka) a podobné ďalšie očné zápaly a ďalej očné zápaly, ktoré vyplývajú z fyzickej traumy oka.
Na štúdium protizápalových účinkov steroidných a nesteroidných liekov bolo navrhnutých niekoľko štandardných farmakologických modelov očných zápalov. Medzi tieto modely patria:
1) endotoxínom vyvolaná uveitída predstavujúca akútny a neimunogénny model,
2) uveitída vyvolaná bovinným sérovým albumínom predstavujúca imunogénny model,
3) model komeálneho poškodenia (pozri Kulkari, P.S., Trends in Pharmacol. Sci. 8 (10), (1987)) a
4. model komeálnej heterolamelámej transplantácie (Guo. A., Curr. Eye Res. 9 (8): 749 (1990)).
Pri použití rapamycinu na liečenie zápalových ochorení oka je možné túto látku použiť samotnú alebo spoločne s farmaceutickou nosičovou látkou, pričom tento prostriedok sa potom podáva cicavcom, ktoré vyžadujú toto liečenie. Touto farmaceutickou nosičovou látkou môže byť pevná látka alebo kvapalina.
Touto pevnou nosičovou látkou môže byť jedna alebo viacero látok, pričom touto látkou môže byť tiež aromatizačné činidlo, mazivo, rozpúšťacia látka, suspendačné činidlo, plnivo, látka podporujúca prijímanie, komprimovací prostriedok, spojivo alebo tabuľové dezintegračné činidlá. Touto látkou môže byť tiež zapuzdrovacia látka. V prípade práškov môže byť touto nosičovou látkou jemne rozdrvená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozdrvenou účinnou látkou. V prípade tabliet sa účinná látka premieša s nosičovou látkou, ktorá má nevyhnutné kompresné vlastnosti, vo vhodnom pomere, a potom sa táto zmes zhutní na požadovaný tvar a veľkosť. Tieto prášky a tablety vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu obsahujú až 99 % účinnej látky. Medzi vhodné pevné nosičové látky patrí napríklad fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, cukry, laktóza, dextrín, škrob, želatína, celulóza, mefylcelulóza, sodná soľ karboxymefylcelulózy, polyvinylpyrolidín, vosky s nízkou teplotou tuhnutia a iónovýmenné živice.
Kvapalné nosičové látky sa používajú na prípravu roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov, elixírov a prostriedkov, ktoré sú pod tlakom. Účinná látka môže byť rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický prijateľnej kvapalnej nosičovej látke, ako sú napríklad voda, organické rozpúšťadlo, zmes týchto dvoch látok alebo farmaceutický prijateľné oleje alebo tuky. Táto kvapalná nosičová látka môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické aditiva, ako sú napríklad látky podporujúce rozpúšťanie, emulgátory, pufre, konzervačné prísady, sladidlá, aromatizačné činidlá, suspendačné činidlá, zahusťovacic činidlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Medzi vhodné príklady kvapalných nosičových látok na orálne a parenterálne podávanie je možné zaradiť vodu (prípadne obsahujúcu uvedené aditiva vo vhodnom množstve, ako sú napríklad deriváty celulózy, vo výhodnom vyhotovení roztok obsahujúci sodnú soľ karboxymefylcelulózy), alkoholy (včítane jednosýtnych alkoholov a viacsýtnych alkoholov, ako sú napríklad glykoly) a ich deriváty a oleje (ako sú napríklad frakcionovaný kokosový olej a arachový olej). V prípade parenterálneho podávania môže byť ako nosičová látka použitý tiež olejový ester, ako sú napríklad etylester kyseliny olejovej a izopropylester kyseliny myristovej. Sterilné kvapalné nosičové látky sú vhodné na prípravu sterilných prostriedkov v kvapalnej forme na parenterálne podávanie. Kvapalnou nosičovou látkou na prípravu prostriedkov v natlakovanej forme môže byť napríklad halogénovaný uhľovodík alebo iné farmaceutický prijateľné nosičové hnacie látky.
Kvapalné farmaceutické prostriedky, ktoré sú vo forme sterilných roztokov alebo suspenzií, je možné použiť napríklad na prípravu intramuskulámych, intraperitoneálnych alebo subkutánnych injekcií. Sterilné roztoky je možné tiež podávať intravenózne. Uvedenú zlúčeninu je možné tiež podávať orálne buď v kvapalnej forme, alebo vo forme pevného prostriedku.
Rapamycín je možné tiež podávať rektálne vo forme bežného čapíku. Rapamycín je možné rovnako podávať transkutánne, to znamená, že sa aplikuje na kožu a využíva sa priechod kožou a v tomto prípade prostriedok obsahuje účinnú látku a nosičovú látku, ktorá je inertná vzhľadom na túto účinnú látku a netoxická vzhľadom na kožu, pričom tento prostriedok umožňuje uvoľňovanie tejto účinnej látky a systemickú absorpciu do krvného obehu cez kožu. Táto nosičová látka môže mať celý rad foriem, ako sú napríklad krémy a masti, pasty, gély a okludované prostriedky. Tieto krémy a masti môžu predstavovať viskózne kvapaliny a polopevné emulzie ľubovoľného typu, buď typu olej vo vode, alebo voda v oleji. Tiež je možné vhodne použiť pasty tvorené práškami s absorpčnou schopnosťou dispergované v petroleji alebo v hydrofilnom petroleji a obsahujúce účinnú látku. Na uvoľňovanie účinnej látky do krvného obehu je možno použiť celý rad okludovaných prostriedkov, ako sú napríklad semipermeabilné membrány uzatvárajúce zásobník s účinnou zložkou s nosičovým materiálom alebo bez tohto materiálu alebo matricu obsahujúcu účinnú látku. Ďalšie okludované prostriedky sú bežne známe z doterajšieho stavu techniky.
Rapamycín je možné podávať topicky ako roztok, krém alebo tekutú liekovú formu (obmývadlo), pričom táto forma sa získa zmiešaním s farmaceutický prijateľným vehikulom obsahujúcim 0,1 % až 5 % účinnej látky, vo výhodnom vyhotovení 2 % účinnej látky.
Požiadavka týkajúca sa dávkového množstva účinnej látky sa mení podľa formy použitého prostriedku, podľa spôsobu podávania, podľa intenzity symptómov vyskytujúcich sa u daného pacienta a podľa stavu každého pacienta, vyžadujúceho toto liečenie. Vzhľadom na výsledky získané pri štandardne vykonávaných farmaceutických testoch je možné uviesť, že navrhnutá denná dávka účinnej zlúčeniny sa môže pohybovať v rozmedzí od asi 0,01 miligramov/kilogram do 50 miligramov/kilogram, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od asi 0,1 miligramu/kilogram do 35 miligramov/kilogram, pričom najvýhodnejšia denná dávka sa pohybuje v rozmedzí od asi 0,3 miligramov/kilogram do asi 25 miligramov/kilogram. Toto liečenie sa zvyčajne začína s malými dávkami, menšími, ako je optimálna dávka uvedenej zlúčeniny. Potom sa dávka zvy3
SK 280511Β6 šuje, kým sa nedosiahne optimálny účinok za daných okolností, pričom však presné dávkovanie na orálne, parenterálne, topické, transkutánne alebo rektálne podávanie stanoví v každom jednotlivom prípade ošetrujúci lekár na základe skúseností získaných pri každom liečenom pacientovi. Všeobecne je možné uviesť, že je najvhodnejšie podávať rapamycín v koncentráciách, pri ktorých sa dosiahnu efektívne výsledky bez toho, aby prišlo k nejakým škodlivým alebo vedľajším účinkom, pričom je možné túto látku podávať buď v jednotkovej dávkovej forme, alebo v prípade potreby v podieloch rozdelených do vhodných podjednotkových dávok podávaných vo vhodných časových intervaloch počas dňa.
Prehľad obrázkov na výkresoch
V súvislosti s vykonávaním testov podľa uvedeného príkladu sú predložené výkresy, na ktorých znamená: obr. 1 stĺpcový graf znázorňujúci zmenu hladiny leukocytov v komorovej vode po vykonaní rôznych liečení pri použití dexametazónu, cyklosporínu A a rapamycínu v porovnaní s kontrolnými pokusmi, na obr. 2 je stĺpcový graf znázorňujúci zmenu úrovne proteínov v komorovej vode po rôznych liečeniach s použitím dexametazónu, cyklosporínu A a rapamycínu v porovnaní s kontrolnými pokusmi, na obr. 3A a 3B sú stĺpcové grafy znázorňujúce zmenu úrovne PGE2 a LTB4 v komorovej vode po rôznych liečeniach vykonávaných s použitím dexametazónu, cyklosporínu A a rapamycínu v porovnaní s kontrolnými pokusmi, na obr. 4A a 4B sú stĺpcové grafy znázorňujúce zmenu úrovne PGE2 a LTB4 v dúhovkovom riasnatom telese po vykonaní rôznych liečení s použitím dexametazónu, cyklosporínu A a rapamycínu v porovnaní s kontrolnými pokusmi a na obr. 5 je stĺpcový graf znázorňujúci zmenu dúhovkovej ciliárnej MPO aktivity po vykonaní rôznych liečení pomocou dexametazónu, cyklosporínu A a rapamycínu v porovnaní s kontrolnými pokusmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Postup liečenia a prostriedok na báze rapamycínu podľa uvedeného vynálezu budú v ďalšom ilustrované na konkrétnom príklade, ktorý nijako neobmedzuje rozsah uvedeného vynálezu a slúži iba na ilustráciu tohto vynálezu.
Účinok rapamycínu na očný zápal bol pozorovaný na experimentoch in vivo s použitím modelu uveitídy vyvolanej endotoxínom, ktorý napodobňuje zápalové poruchy oka pozorované u cicavcov.
Príklad
Na nasledujúcom pokuse bude demonštrovaný účinok dexametazónu, cyklosporínu A a rapamycínu na uveitídu vyvolanú endotoxínom u králika.
Na tento test bolo použitých 32 samčekov novozélandských králikov s hmotnosťou v rozmedzí od 1,5 do 2,0 kilogramov. Tieto králiky boli rozdelené do štyroch skupín podľa liekov použitých na liečenie. Tieto králiky boli testované v súlade s inštrukciami na použitie zvierat na výskumné účely v rezolúcii Association of Research in Vision and Ophthalmology (ARVO).
Každá z týchto skupín bola porovnávaná so svojou zodpovedajúcou kontrolnou skupinou, ktorej bolo podávané vehikulum, pričom stupeň rozsahu uveitídy sa z pokusu na pokus menil. Všetky králiky boli vopred ošetrené zodpovedajúcimi liekmi jednu hodinu pred injekciou endotoxínu do sklovca.
Endotoxín pochádzajúci z E. coli (LPS) získaný od firmy Sigma Co. (St. Louis, Missouri) bol rozpustený v sterilnom fyziologickom soľnom roztoku v koncentrácii 10 ng/μΐ. Po vymytí a znecitlivení oka králika topickým alkainom (proparacain HCL) bolo injekciou aplikovaných 10 μΐ (100 ng) uvedeného LPS do sklovca obidvoch očí každého králika (s použitím 30G ihly pripojenej na Hamiltonovu striekačku s konštantným rozsahom). Potom boli všetky králiky usmrtené predávkovaním pentobarbitalom sodným (smrtiaca dávka), čo bolo vykonané 24 hodín po injekcii LPS, pričom v tomto časovom okamihu bol pozorovaný maximálny zápal, pozri Trends in Pharmacological Sciences, 8: 375 -377(1987).
Komorová voda bola ihneď odobraná paracentézou s použitím kalibrovanej ihly 22 obsahujúcej 50 μΐ heparinizovaného soľného roztoku. Komorová voda z obidvoch očí každého králika bola potom zhromaždená. Oči boli potom enukleované, rozrezané podľa najväčšieho priemeru a potom bolo opatrne vybrané dúhovkové riasnaté teleso, ktoré bolo rozdelené na rádioimunologické stanovenie (RIA) a myeloperoxidázové stanovenie (MPO). Dúhovkové riasnaié telesá z obidvoch očí každého králika boli tiež zhromaždené na vykonanie RIA a MPO testu. Z komorovej vody bol stanovený počet buniek, určenie proteínov a aj úroveň PGE2 a LTB4, zatiaľ čo z dúhovkových riasnatých telies bola určená úroveň syntézy PGE2 a LTB4 a MPO aktivita. V každej skupine bol počet vzoriek štyri pre každý testovaný mediátor a tiež i na stanovenie počtu buniek.
Lieky a režim liečenia
Testované králiky boli rozdelené do štyroch skupín podľa použitého lieku nasledujúcim spôsobom: skupina I: kontrolná - topicky podávaný 0,9 % sterilný soľný roztok, podávaný každé štyri hodiny, experimentálna - topicky podávaný dexametazón (0, l %) každé štyri hodiny skupina II: kontrolná - intramuskuláme injekcie (I.M.) 0,9 % soľného roztoku t.i.d., experimentálna - I.M. dexametazón (mg/kg) t.i.d. skupina III: kontrolná - I.M. ricínový olej b.i.d., experimentálna - I.M. cyklosporín A (25 mg/kg) b.i.d. skupina IV: kontrolná - I.M. karboxymetylcelulóza (CMC), experimentálna - I.M. rapamycín (10 mg/kg) b.i.d.
Absolútne hodnoty získané pri vykonávaní liečenia a hodnoty získané s kontrolnými skupinami boli porovnané, pričom na štatistické vyhodnotenie bol použitý Študentov t-test.
Dexametazón bol rozpustený v sterilnom fyziologickom soľnom roztoku (koncentrácia 0,9 %), zatiaľ čo cyklosporín A bol suspendovaný v ricínovom oleji. Rapamycín bol suspendovaný v karboxymetylcelulóze. Všetkým králikom bola podaná prvá dávka zodpovedajúceho liečivého prostriedku jednu hodinu pred aplikáciou injekcie endotoxínu do sklovca a posledná dávka bola podaná jednu hodinu pred usmrtením. V skupine, v ktorej bol aplikovaný topický dexametazón, boli vykonané štyri ďalšie liečivé zákroky v štvorhodinových intervaloch medzi prvým a posledným ošetrením. V skupine, v ktorej bol intramuskulárne (I.M.) aplikovaný dexametazón, bolo vykonané ešte jedno liečenie medzi prvým a posledným ošetrením, zatiaľ čo v skupine, v ktorej bol intramuskuláme podávaný cyklosporín A a rapamycín, bolo vykonané iba prvé a posledné ošetrenie. Všetky intramuskuláme injekcie (I.M.) boli vykonané do stehenného svalu králika.
SK 280511 Β6
Vyhodnotenie počtu leukocytov
Leukocyty v komorovej vode boli vyhodnotené zmiešaním 5 pl komorovej vody (získané pomocou presnej mikrostriekačky, Hamilton Co., Reno, Nevada) s 5 μΐ Turkovho roztoku (zriedený roztok ľadovej kyseliny octovej + + genciánová fialová), pričom táto zmes bola umiestnená do hemocytometra. Počet buniek bol vyhodnotený s použitím svetelného mikroskopu.
Stanovenie proteínov
Koncentrácia proteínov bola zistená z komorovej vody, pričom bolo použitých 5 μΐ tejto komorovej vody. Na stanovenie koncentrácie proteínov bol použitý test BioRad (BioRad Labs, Richmond, CA). Tento test BioRad je založený na posune absorbancie Coomassieho briliantovej modrej G-250 v oblasti 465 - 595 nm pri vzniku väzieb na proteíny. Absorbancia bola zisťovaná pomocou Beckmanovho spektrofotometra DU64.
Zisťovanie uvoľňovania PGE2 a LTB4 do komorovej vody
Koncentrácia týchto eikosanoidov (biologicky aktívne látky odvodené od arachidónovej kyseliny) v komorovej vode a v inkubovanom dúhovkovom riasnatom telese bola vyhodnocovaná pomocou súpravy (Amersham, Arlington Hts., IL) na rádioimunologickú skúšku (RIA). Tiet eikosanoidy boli extrahované z okyslenej komorovej vody v zmesi chloroformu a metanolu (v pomere 2:1). Organická fáza bola sušená pod atmosférou dusíka a vzorky boli rozriedené v pufri, ktorý je súčasťou RIA súpravy.
Zisťovanie PGE2 a LTB4 syntézy v dúhovkovom riasnatom telese
Táto MPO aktivita v dúhovkovom riasnatom telese bola meraná pomocou metódy podľa Bradleya, pozri J. Invest. Dermatology, 78 : 207 - 209. Pri vykonávaní tejto metódy boli enzýmy (MPO) nájdené v intracelulámych granulách neutrofilov použité ako indikátor obsahu neutrofúov v tkanive.
Obsah leukocytov v komorovej vode
Účinok rôznych liekov na zápalové bunky v komorovej vode je ukázaný na obr. L Pri intramuskulámej (I.M.) aplikácii dexametazónu (DEXA) bolo dosiahnuté dosť významné (P < 0,05) zníženie (72 %) leukocytov v komorovej vode v porovnaní so zodpovedajúcou kontrolnou skupinou, zatiaľ čo pri topickej aplikácii dexametazónu bolo dosiahnuté iba 17 % zníženie množstva leukocytov v komorovej vode. Pri aplikácii cyklosporínu A (CSA) intramuskulárne (I.M.) bolo dosiahnuté zníženie hladiny leukocytov o 36 %, kým pri intramuskulámej aplikácii (I.M.) rapamycínu (RAPA) došlo k značne zníženému poklesu (77 %) hladiny leukocytov v komorovej vode.
Proteíny v komorovej vode
Na obr. 2 je zobrazený účinok uvedených liekov na koncentráciu proteínov v komorovej vode. Žiadna z liečivých látok neznižovala významne koncentráciu proteínov v komorovej vode (P > 0,05). Intramuskulárne (I.M.) aplikovaný dexametazón (DEXA) a topicky aplikovaný dexametazón znižovali obsah proteínov v komorovej vode o 31 % a 24 %. Pri intramuskulárne (I.M.) aplikovanom rapamycíne (RAPA) bolo dosiahnuté zníženie hladiny proteínov o 22 %, zatiaľ čo pri intramuskulárne (I.M.) aplikovanom cyklosporíne A (CSA) nebol pozorovaný žiaden významný vplyv na hladinu proteínov v komorovej vode (iba 4 % zníženie).
Zápalové mcdiátory
Na obr. 3 a 4 je ilustrovaný účinok liekov na uvoľňovanie PGE2 a LTB4 do komorovej vody a ich syntéza v dúhovkovom riasnatom telese. Pri intramuskulámej aplikácii (I.M.) dexametazónu (DEXA) bolo dosiahnuté značné inhibovanie uvoľnenia (P < 0,05) PGE2 do komorovej vody a do dúhovkového riasnatého telesa o 54 % a o 47 %. Toto však nemalo významnejší vplyv na úroveň LTB4, kde nastalo inhibovanie iba o 30 % v komorovej vode. Syntéza LTB4 v dúhovkovom riasnatom telese nebola intramuskulámou (I.M.) aplikáciou dexametazónu (DEXA) ovplyvnená. Topicky aplikovaný dexametazón (DEXA) mal značný vplyv (P < 0,05) na úroveň eikosanoidov v komorovej vode. Táto látka spôsobila inhibovanie o 89 % (PGE2) a o 67 % (LTB4). Táto látka nemala významnejší účinok na hladinu eikosanoidov v dúhovkovom riasnatom telese. Pri intramuskulámej (I.M.) aplikácii rapamycínu (RAPA) bolo dosiahnuté značné zníženie uvoľňovania PGE2 do komorovej vody o 61 %, pričom zníženie hladiny LTB4 v komorovej vode bolo 30 %. Pri aplikácii rapamycínu nebol dosiahnutý účinok na úroveň eikosanoidov v dúhovkovom riasnatom telese. Rovnako ani pri intramuskulámej (I.M.) aplikácii cyklosporínu A (CSA) nebol dosiahnutý významnejší vplyv (P > 0,05) na hladinu eikosanoidov v komorovej vode. V dúhovkovom riasnatom telese táto látka znižovala hladinu PGE2 o 30 % a hladinu LTB4 iba o 7 %.
Myeloperoxidázová aktivita
Na obr. 5 je ilustrovaná polymorfonukleáma infiltrácia neutrofilov do dúhovkového riasnatého telesa, čo je indikované myeloperoxidázovou aktivitou. Intramuskulárne (I.M.) aplikovaný dexametazón (DEXA), intramuskulárne aplikovaný cyklosporín A (CSA) a intramuskulárne aplikovaný rapamycín (RAPA) významne (P < 0,05) znižovali MPO aktivitu v dúhovkovom riasnatom telese o 73 %, 69 % a o 63 %, pričom pri topicky aplikovanom dexametazóne bolo dosiahnuté zníženie MPO aktivity v dúhovkovom riasnatom telese iba o 30 %.
Pokiaľ ide o uvedené testy, nehľadiac na častejšie podávané dávky, je jasné, že pri topickej aplikácii dexametazónu nebol dosiahnutý významnejší vplyv na počet leukocytov v komorovej vode. No táto látka významne inhibovala uvoľňovanie LTB4 do komorovej vody, ale nie syntézu tejto látky v dúhovkovom riasnatom telese. Obsah proteínu v komorovej vode a tiež tak i myeloperoxidázová (MPO) aktivita v dúhovkovom riasnatom telese neboli významne inhibované pri tomto topickom aplikovaní dexametazónu. Ale intramuskulárne (I.M.) aplikovaný dexametazón významne inhiboval infiltráciu leukocytov do komorovej vody. Koncentrácia proteínov v komorovej vode bola znížená, no nie významne. Uvoľňovanie PGE2 do komorovej vody a syntéza tejto látky v dúhovkovom riasnatom telese boli významne inhibované pri intramuskulámej aplikácii dexametazónu, zatiaľ čo LTB4 hladina tak v komorovej vode, ako aj v dúhovkovom riasnatom telese neboli ovplyvnené.
Rapamycín a cyklosporín A boli obidva účinné pri znižovaní hladiny leukocytov v komorovej vode. Úroveň leukocytov v skupine, ktorej bol podávaný cyklosporín A, bola oveľa nižšia ako v ostatných skupinách. Príčina tohto javu spočíva pravdepodobne v použitom vehikule (ricínový olej), ktorý bol použitý v tomto prípade. O ricínovom oleji sa totiž predpokladá, že má slabý protizápalový účinok pri zapálených očiach zvierat po odstránení cudzieho telieska z oka, pozri Merck Index, 8th Edition. Rapamycín a cyklosporín A neznižovali vo významnejšej miere obsah proteínov v komorovej vode ani neovplyvňovali syntézu eikosanoidov v dúhovkovom riasnatom telese. Celkový protizá5 palový účinok rapamycínu a cyklosporínu A bol menší ako pri dexametazóne pri tomto modeli. No v týchto testoch bol rapamycín prinajmenšom trikrát účinnejší ako cyklosporín A. Tiež bolo zistené, že rapamycín v modeloch heterotopických štepov srdca, kože a obličky je trikrát až päťdesiakrát účinnejší ako cyklosporín A pri tlmení odhojenia (odmietnutie rejekcie), pozri Transplantation and Immunology Letter, VII: 5 - 7 (1990).
Celkovo je teda možno uviesť, že rapamycín (v dávke 10 miligramov/kilogram bid) aplikovaný intramuskuláme inhiboval hladinu leukocytov v komorovej vode o 67 %, hladinu PGE2 o 75 % a myeloperoxidázovú aktivitu v dúhovkovom riasnatom telese o 50 %. Cyklosporín A (v dávke 25 miligram/kilogram bid, aplikovaný intramuskuláme) inhiboval leukocyty v komorovej vode o 36 %, PGE2 v dúhovkovom riasnatom telese o 30 % a myeloperoxidázovú aktivitu o 68 %. Z týchto výsledkov je zrejmé, že rapamycín je vhodnou látkou pri prevencii alebo liečení zápalových očných porúch.
Priemyselná využiteľnosť
Použitie rapamycínu na liečenie rôznych zápalových očných ochorení, ako sú napríklad uveitída, konjunktivitída, episkleritída, skleritída, zápal zrakového nervu, retrobulbárna neuritída, keratitída, blefaritída a podobne,

Claims (3)

1. Použitie rapamycínu na prípravu liečiva na liečenie očných zápalov u cicavcov, ktorí vyžadujú toto liečenie, zo súboru zahŕňajúceho uveitídu, konjuktivitídu, episkleritídu, skleritídu, zápal zrakového nervu, retrobulámu neuritídu, očné zápaly po očných chirurgických zákrokoch a očné zápaly pochádzajúce z fyzickej traumy oka.
2. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom sa rapamycín použije na prípravu liečiva na dosiahnutie symptomatického zmiernenia, prevencie šírenia alebo odstránenie očného zápalu u cicavcov vyžadujúcich toto liečenie.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, pri ktorom je toto liečivo vo forme na orálne podávanie, parenterálne podávanie, topické podávanie, transdermálne podávanie a rektálne podávanie.
SK2307-92A 1991-07-25 1992-07-23 Prostriedok na liečenie očných zápalov SK280511B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73560491A 1991-07-25 1991-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK230792A3 SK230792A3 (en) 1996-05-08
SK280511B6 true SK280511B6 (sk) 2000-03-13

Family

ID=24956475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2307-92A SK280511B6 (sk) 1991-07-25 1992-07-23 Prostriedok na liečenie očných zápalov

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5387589A (sk)
EP (1) EP0532862B1 (sk)
JP (1) JP2568962B2 (sk)
KR (1) KR100216768B1 (sk)
AT (1) ATE133336T1 (sk)
AU (1) AU653415B2 (sk)
CA (1) CA2074641C (sk)
CZ (1) CZ285660B6 (sk)
DE (1) DE69207847T2 (sk)
DK (1) DK0532862T3 (sk)
ES (1) ES2083030T3 (sk)
HK (1) HK1005705A1 (sk)
HU (1) HU211218B (sk)
IE (1) IE922430A1 (sk)
IL (1) IL102414A (sk)
MX (1) MX9204381A (sk)
NZ (1) NZ243679A (sk)
RU (1) RU2048812C1 (sk)
SK (1) SK280511B6 (sk)
ZA (1) ZA924953B (sk)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE198708T1 (de) * 1991-04-26 2001-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5561138A (en) 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US5496832A (en) * 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
TW427904B (en) * 1995-12-07 2001-04-01 American Home Prod Neuroprotective agents
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1997031020A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 The General Hospital Corporation METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCING CELLULAR RESPONSE TO TGF-β LIGANDS
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH09278653A (ja) * 1996-04-05 1997-10-28 Santen Pharmaceut Co Ltd 網膜疾患治療剤
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
KR19990048077A (ko) * 1997-12-08 1999-07-05 전원중 인조대리석 성형품의 제조방법
ATE238792T1 (de) * 1998-02-23 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makroliden zur behandlung von glaukom
DK1037627T3 (da) * 1998-07-14 2001-10-01 Alcon Lab Inc Anvendelse af 11-(3-dimethylamino-propyliden)-6, 11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-eddikesyre og af farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstillingen af et lægemiddel til behandlingen af non-allergiske...
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US7410995B1 (en) 1998-08-14 2008-08-12 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
AU781049B2 (en) * 1998-12-24 2005-05-05 Sucampo Ag Agent for treating visual cell function disorder
US6864232B1 (en) 1998-12-24 2005-03-08 Sucampo Ag Agent for treating visual cell function disorder
RU2187984C2 (ru) * 1999-02-26 2002-08-27 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" Способ лечения воспалительных заболеваний глаза
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
CN1190194C (zh) * 1999-04-30 2005-02-23 苏坎波公司 用于治疗干眼的大环内酯化合物的应用
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
RU2180822C2 (ru) * 1999-09-28 2002-03-27 Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Способ лечения заболеваний и повреждений передней поверхности глаза
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
CA2421485A1 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US20040241211A9 (en) * 2000-11-06 2004-12-02 Fischell Robert E. Devices and methods for reducing scar tissue formation
US6534693B2 (en) 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
US20020198137A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
EP1419154B1 (en) 2001-08-22 2005-10-05 Wyeth Rapamycin 29-enols
CA2455311A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Wyeth Rapamycin dialdehydes
PL368642A1 (en) * 2001-11-19 2005-04-04 Novartis Ag Use of an ascomycin for the treatment of blepharitis
BR0307544A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Ariad Gene Therapeutics Inc Compostos contendo fósforos, componentes e composição bem como, sua utilização através de métodos de tratamentos
JP4265888B2 (ja) * 2002-06-12 2009-05-20 株式会社リコー 画像形成装置
AU2003254168A1 (en) 2002-07-30 2004-02-16 Wyeth Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester
DE60324609D1 (de) * 2002-09-17 2008-12-18 Wyeth Corp GRANULIERTE FORMULIERUNG DES RAPAMYCINESTERS CCl-779
ES2428354T3 (es) * 2002-09-18 2013-11-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Rapamicina para usar en la inhibición o prevención de la neovascularización coroidea
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
AR042938A1 (es) * 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
US20040258662A1 (en) * 2003-04-22 2004-12-23 Wyeth Antineoplastic agents
RU2232586C1 (ru) * 2003-04-23 2004-07-20 Закрытое Акционерное Общество Производственное Предприятие "Эндо-Фарм-А" Офтальмологическое лекарственное средство и способ лечения заболеваний, патологических состояний и повреждений сетчатой оболочки глаза
RU2242192C1 (ru) * 2003-06-18 2004-12-20 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных процессов в заднем отрезке глаза "делипос"
US7083802B2 (en) 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
JP2007505932A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
US7087237B2 (en) * 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
RU2240107C1 (ru) * 2003-10-21 2004-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Гель для лечения бактериальных конъюнктивитов (варианты)
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
RU2284181C2 (ru) * 2004-11-11 2006-09-27 Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ФГУ "МНТК"МГ"им. акад. С.Н. Федорова Росздрава") Фармацевтическая композиция для профилактики инфекции в офтальмологии "интрависк"
WO2006086750A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
JP2008533204A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 マクサイト， インコーポレイテッド 病気又は症状の治療のためのドラッグ送達システム
WO2007027091A2 (en) 2005-05-13 2007-03-08 Akkolens International B.V. Intra-ocular artificial lens for iris-driven accommodation
PL1904056T3 (pl) 2005-07-18 2009-09-30 Minu Llc Zastosowanie makrolidu do przywracania czucia rogówkowego
US20070014760A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Peyman Gholam A Enhanced recovery following ocular surgery
US20070071754A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Method to ameliorate inflammation
CN102579467A (zh) 2005-11-14 2012-07-18 阿里亚德医药股份有限公司 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途
US8492400B2 (en) * 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CN101443004B (zh) * 2006-03-23 2013-03-06 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂
RU2010104916A (ru) * 2006-08-16 2011-08-20 Михаил В. Благосклонный (US) Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний
US7867988B2 (en) 2006-09-13 2011-01-11 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
RU2331408C1 (ru) * 2007-05-31 2008-08-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) Глазная мазь
US8435544B2 (en) 2007-10-08 2013-05-07 Lux Biosciences, Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors
WO2009070530A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Alcon Research, Ltd. Topical ophthalmic or otic solution formulations containing moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone phosphate
EP2352459A4 (en) * 2008-10-03 2013-09-25 Elixir Medical Corp MACROCYCLIC LACTON COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
KR20130128018A (ko) * 2009-04-10 2013-11-25 하이얀 치 새로운 노화 방지 물질 및 그 확인 방법
WO2010144194A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Lux Biosciences, Inc. Topical drug delivery systems for ophthalmic use
US8912215B2 (en) 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
US20140255355A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-11 Stemnion, Inc. Methods for treating blepharitis
CN109152769A (zh) 2016-05-25 2019-01-04 参天制药株式会社 西罗莫司用于治疗伴有持续性水肿的渗出性年龄相关性黄斑变性的用途
US10668011B2 (en) 2016-06-30 2020-06-02 Durect Corporation Depot formulations
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
JP2020507632A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 マウント タム セラピューティクス, インコーポレイテッドMount Tam Therapeutics, Inc. ラパマイシン類似体
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
CN110944668A (zh) 2017-06-16 2020-03-31 学校法人同志社 用于治疗或预防眼部症状、障碍或疾病的包含mTOR抑制剂的药物及其应用
EP4082544A4 (en) 2019-12-26 2024-01-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension composition containing sirolimus or salt thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
IE66485B1 (en) * 1989-07-05 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Aqueous liquid composition for external use

Also Published As

Publication number Publication date
IL102414A0 (en) 1993-01-14
CZ285660B6 (cs) 1999-10-13
CZ230792A3 (en) 1993-02-17
HU9202448D0 (en) 1992-10-28
AU2035092A (en) 1993-01-28
JP2568962B2 (ja) 1997-01-08
NZ243679A (en) 1997-06-24
CA2074641A1 (en) 1993-01-26
HUT63763A (en) 1993-10-28
EP0532862B1 (en) 1996-01-24
DE69207847D1 (de) 1996-03-07
AU653415B2 (en) 1994-09-29
HU211218B (en) 1995-11-28
CA2074641C (en) 1999-05-04
ES2083030T3 (es) 1996-04-01
KR100216768B1 (ko) 1999-09-01
IL102414A (en) 1996-08-04
SK230792A3 (en) 1996-05-08
KR930001913A (ko) 1993-02-22
IE922430A1 (en) 1993-01-27
DE69207847T2 (de) 1996-05-30
US5387589A (en) 1995-02-07
HK1005705A1 (en) 1999-01-22
RU2048812C1 (ru) 1995-11-27
ZA924953B (en) 1993-04-28
JPH05194212A (ja) 1993-08-03
DK0532862T3 (da) 1996-02-19
MX9204381A (es) 1993-02-01
ATE133336T1 (de) 1996-02-15
EP0532862A1 (en) 1993-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2074641C (en) Method of treating ocular inflammation
HK1005705B (en) Use of rapamycin for the preparation of a medicament for the treatment of ocular inflammation
US5294604A (en) Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G
US7335682B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods for treating immune-response associated diseases of the surface and the anterior segment of the eye
JP3631490B2 (ja) シクロスポリン含有眼科用組成物
US6489335B2 (en) Treatment of ocular disease
US5891913A (en) Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium
JP5377293B2 (ja) 眼疾患の治療及び予防方法
HU211112B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing rapamycin for treating immunoinflammatory diseases
AU2009202711A1 (en) Treatment for dry eye
HU203046B (en) Process for producing ophtalmological compositions containing cyclosporin
US9345749B2 (en) Method of treating intraoccular tissue pathologies with nerve growth factor
WO1989002270A1 (en) Method of lowering intraocular (eye) pressure
Okka et al. Effects of latrunculin B on outflow facility, intraocular pressure, corneal thickness, and miotic and accommodative responses to pilocarpine in monkeys
JP4475802B2 (ja) 緑内障の局所治療用フルナリジンの使用法
CA2055434A1 (en) Paracetamol-based pharmaceutical composition
Nussenblatt The expanding use of immunosuppression in thetreatment of non-infectious ocular disease
US20210038563A1 (en) New spironolactone formulations and their use
US6225332B1 (en) Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation
Golubović et al. Increase of corneal graft survival by use of topically immunosuppressive agents in rabbits
TW202211919A (zh) 蕈毒鹼性促效劑眼用製劑及其用途
US20140213605A1 (en) Methods for treating eye disorders using opioid receptor antagonists
AU2532588A (en) Method of lowering intraocular (eye) pressure