SK4032003A3 - Association of the CB1 receptor antagonist and sibutramin, for treating obesity - Google Patents

Association of the CB1 receptor antagonist and sibutramin, for treating obesity Download PDF

Info

Publication number
SK4032003A3
SK4032003A3 SK403-2003A SK4032003A SK4032003A3 SK 4032003 A3 SK4032003 A3 SK 4032003A3 SK 4032003 A SK4032003 A SK 4032003A SK 4032003 A3 SK4032003 A3 SK 4032003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
bis
methylsulfonyl
azetidine
Prior art date
Application number
SK403-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Odile Piot-Grosjean
Philippe Picaut
Francois Petitet
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8854974&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK4032003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of SK4032003A3 publication Critical patent/SK4032003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Kombinácia antagonistu receptora CBl a sibutramínu, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie pri liečbe obezity
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka kombinácie antagonistu receptora CBl a sibutramínu, farmaceutických prostriedkov, ktoré ju obsahujú, a jej použitia pri liečbe obezity.
Doterajší stav techniky
Antagonisty receptora CBl sú známe pre svoj účinok na príjem potravy a ich použitie ako anorexigénne činidlá (G. Colombo a kol., Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998); J. Siamand a kol., Behavioural Pharmacol., 9, 179-181 (1998)).
Sibutramín (BTS 54524; N-{1-[1-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-3-metylbutyl}-N,N-dimetylamín; Meridia®, Reductil®), jeho hydrát a jeho farmaceutický pŕijatelné soli a najmä jeho hydrochlorid, znižuje príjem potravy a používa sa pri liečbe obezity (WO 90/061110; D. H. Ryan a kol., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H. C. Jackson a kol., British Journal of Pharmacology, 121, 1758 (1997); G. Fanghanel a kol., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G. A. Bray a kol., Obes. Res., 7 (2), 189 (1999)).
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že kombinácia sibutramínu, jeho hydrátu a jeho farmaceutický prijateľných solí a antagonistu receptora CBl sa vyznačuje synergickým účinkom v znížení príjmu potravy, a preto sa používa pri liečbe obezity.
Kombinácia môže obsahovať aj niekolko antagonistov receptora
CB1.
Z antagonistov CB1 sa môžu použiť najmä deriváty azetidinu sané vo WO 00/15609, WO 01/64633 a WO 01/64634 všeobecného opísané v< vzorca (I)
R (I) kde každá skupina R znamená reťazec A alebo B
C = CH so2r‘ alebo
I
C-CH (A)
R1
R2
R1
R2 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, znamená buď aromatickú skupinu vybranú z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, skupinami -CO-alk, hydroxylovými skupinami, skupinami -COOR5, formylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetylsulfanylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, nitroskupinami, skupinami -WR6R7, skupinami -CO-NH-NR6R7, skupinami -N (alk) COORC, kyanoskupinami, skupinami -CONHR9, skupinami -CO-NR16R17, alkylsulfanylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -O-alk-NR12R13 alebo alkyltioaikylovými skupinami, alebo heteroaromatickú skupinu, vybranú z benzofurylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzotienylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, chromanylovej skupiny, 2,3-dihydroxybenzofurylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzotienylovej skupiny, in3 zofurylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzotienylovej skupiny, indolinylovej skupiny, indolylovej skupiny, izochromanylovej skupiny, izochinolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, chinolylovej skupiny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovej skupiny, I,2,3,4-tetrahydrochinolylovej skupiny, tiazoiylovej skupiny alebo tienylovej skupiny, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, skupinou -COOR5, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetylsulfanylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, skupinou -NR6R7, skupinou -CO-NH-NR5R7, kyanoskupinou, skupinou -CONHR9, alkylsulfanylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou alebo alkyltioalkylovou skupinou,
R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne predstavujú buď aromatickú skupinu vybranú z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, formylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, skupinami -CO-alk, kyanoskupinami, skupinami -COOR5, skupinami -CONR10Rn, skupinami -CO-NH-NR6R7, alkylsulfanylovými skupinami, hydroxyalkýlovými skupinami, skupinami -alk-NR6R7 alebo alkyltioalkylovými skupinami, alebo heteroaromatickú skupinu vybranú z benzofurylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzotienylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, chromanylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzofurylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzotienylovej skupiny, furylovej skupiny, izochromanylove j skupiny, izochinolylovej skupiny, pyrolylovej skupiny, chinolylovej skupiny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovej skupiny, tiazoiylovej skupiny alebo tienylovej skupiny, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, hy4 droxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, kyanoskupinami, skupinami -COOR5, skupinami -CO-NH-NR6R7, skupinami -CONR10RU, skupinami -alk-NR6R7, alkylsulfanylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami alebo alkyltioalkylovými skupinami,
R3 je alkylová skupina alebo fenylová skupina pripadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu,
R6 a R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu, alebo R6 a R7 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOalk, skupinami -CONHalk, skupinami -CSNHalk, skupinami -CO-alk-NR14Rl3, oxoskupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -alk-O-alk alebo skupinami -CO-NH2,
R8 znamená alkylovú skupinu,
R9 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu substituovanú dialkylaminoalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou (prípadne substituovanou skupinou -COOalk) alebo nasýtenou alebo nenasýtenou monocyklickou alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcou jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovanou jedným alebo viacerými alkylovými skupinami,
Rl0 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo R10 a R11 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovanú jedným alebo viacerými alkylovými skupinami,
R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, alebo Ri2 a R13 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovanú alkylovou skupinou, skupinou -CO-alk, skupinou -COOalk, skupinou -CONHalk, skupinou -CSNHalk, skupinou -CO-alk-NR14R15 alebo nasýtenou monocyklickou alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 3 až 10 členov a obsahujúcou heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka,
R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo skupinu -COOalk,
R16 a R17 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalšie heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka,
R' znamená atóm vodíka alebo skupinu -CO-alk, alebo R znamená skupinu CHR18, a
R18 znamená skupinu -NHCOR19 alebo skupinu -N (R20)-Y-R21,
Y je skupina CO alebo skupina SO2,
R4 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú buď aromatickú skupinu vybranú z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, formylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, skupinami -CO-alk, kyanoskupinami, skupinami -COOH, skupinami -COOalk, skupinami -CONR22R23, skupinami -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanylovými skupinami, alkylsulfinylovými skupinami, alkylsulfonylovými skupinami, alkylsulfanylalkylovými skupinami, alkylsulfinylalkylovými skupinami, alkylsulfonylalkylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami alebo skupinami -alk-NR22R23, alebo heteroaromatickú skupinu vybranú z benzofurylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzotienylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, chromanylovej skupiny, 2,3-dihydroxybenzofurylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzotienylovej skupiny, pyrimidinylovej skupiny, furylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, izochromanylovej skupiny, izochinolylovej skupiny, pyrolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, chinolylovej skupiny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinoiylovej skupiny, tiazolylovej skupiny alebo tienylovej skupiny, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byt nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou -COOH, skupinou -COOalk, skupinou -CO-NH-NR24R25, skupinou -CONR22R23, skupinou-alk-NR24R25, alkylsulfanylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfanylalkyiovou skupinou, alkylsulfinylakylovou skupinou, alkylsulfonylalkylovou skupinou alebo hydroxyalkylovou skupinou,
R19 znamená skupinu -alk-SO2R26, skupinu -alk-SO2-CH=CH-R26, skupinu Het1 substituovanú skupinou -SO2-R26 alebo fenylovú skupinu substituovanú skupinou -SO2-R26 alebo skupinou -alk-SO2-R26,
R20 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R21 znamená fenylalkylovú skupinu, skupinu Het1 alebo skupinu
Ar1,
R22 a R23, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo R22 a R23 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu i síry a atómu dusíka a prípadne substituovanú jedným alebo viacerými alkylovými skupinami,
R24 a R25, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu, alebo R24 a R25 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOalk, skupinami -CONHalk, skupinami -CSNHalk, oxoskupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -alk-O-alk alebo skupinami -CO-NH2,
R25 znamená alkylovú skupinu, skupinu Ar1 alebo skupinu Het1,
Ar1 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, kyanoskupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOH, skupinami -COOalk, skupinami -CONR27R28, skupinami -CO-NH-NR29R30, alkylsulfanylovými skupinami, alkylsulfinylovými skupinami, alkylsulfonylovými skupinami, skupinami -alk-NR29R30, skupinami -NR29R30, alkyltioalkylovými skupinami, formylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami Het, skupinami -O-alk-NH-cykloalkyl, trifluórmetoxyskupinami, trifluórmetylovými skupinami, skupinami -NH-CO-alk, skupinami -SO2NH2, skupinami -NH-COCH3, skupinami -NH-COOalk, skupinami Het alebo ešte dve susedné skupiny môžu tvoriť dioxymetylénovú skupinu,
Het1 znamená nenasýtenú alebo nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 kruhových členov, obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, vinylovými skupinami, stornami halogénu, alkoxykarbonylovými skupinami, oxoskupinami, hydroxylovými skupinami trifluórmetoxyskupinami alebo trifluórmetyiovými skupinami, pričom atómy dusíka heterccyklov sú prípadne v N-oxidovanej forme,
R27 a R28, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, alebo R27 a R28 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R29 a R30, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavújú atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu, alebo R29 a R30 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOalk, skupinami -CONHalk, skupinami -CSNHalk, oxoskupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -alk-O-alk alebo skupinami -CO-NH2, alebo R znamená skupinu CHR31, a
R31 znamená skupinu -NR32R33, skupinu -NR32-CO-R33 alebo skupinu -NR32-SO2R3\ r4 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú buď aromatickú skupinu vybranú z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, formylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, skupinami -CO-alk, kyanoskupinami, skupinami -COOH, skupinami -COOalk, skupinami -CONR22R23, skupinami -CO-NH-NR24R25, aikylsulfanylovými skupinami, alkyisulfinylovými skupinami, alkylsulfonyiovými skupinami, alkylsulfanylalkylovými skupinami, alkyisulfinylalkylovými skupinami, alkyisulfonylalkylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami alebo skupinami -alk-NR7R8, alebo heteroaromatickú skupinu vybranú z benzofurylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzotienylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, chromanylove j skupiny, 2,3-dihydroxybenzofurylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzotienylovej skupiny, furylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, izochromanylovej skupiny, izochinoiylovej skupiny, pyrolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, pyrimidinylovej skupiny, chinolylovej skupiny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovej skupiny, tiazolylovej skupiny alebo tienylovej skupiny, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou -COOH, skupinou -COOalk, skupinou -CO-NH-NR24R25, skupinou -CONR22R23, skupinou-alk-NR24R25, alkyisulf anylovou skupinou, alkyisulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfanylalkylovou skupinou, alkyisulfinylakylovou skupinou, alkyisulfonylalkyiovou skupinou alebo hydroxy10 alkylovou skupinou,
R32 znamená skupinu -C (R35) (R36)-Het2, skupinu -Het2, skupinu -C (R35) (R36)-Ar2, skupinu Ar2, cykloalkylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu,
R33 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -alk-COOalk, skupinu -alk-CONR22R23, skupinu -alk-NR22R23, alkoxyskupinu, skupinu Ar2, skupinu Het2, skupinu -CH2Ar2, skupinu -CH2Het2 alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu,
R34 znamená hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -alk-COOalk, skupinu -alk-CONR22R23, skupinu -alk-NR22R23, alkoxyskupinu, skupinu Ar2, skupinu Het2, skupinu -CH2Ar2, skupinu -CH2Het2 alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu,
R35 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -alk-COOalk, skupinu -alk-CONR22R23, skupinu -alk-NR22R23, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu Ar2, skupinu Het2, skupinu -CH2Ar2, skupinu -CH2Het2 alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu,
R36 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -alk-COOalk, skupinu -alk-CONR22R23, skupinu -alk-NR22R23, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo ešte R35 a R36 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, nasýtený monocyklický alebo bicyklický kruh obsahujúci 3 až 10 členov, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými alkylovými skupinami,
Ar2 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jed11 ným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, kyanoskupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOH, skupinami -COOalk, skupinami -CONR37R38, skupinami -CO-NH-NR39R40, alkylsulfanylovými skupinami, alkylsulfinylovými skupinami, alkylsulfonylovými skupinami, skupinami -alk-NR39R40, skupinami -NR39R40, alkyltioalkylovými skupinami, formylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, skupinami Het, skupinami -O-alk-NH-cykloalkyl, skupinami -SO2NH2, hydroxylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -NHCOalk, skupinami -NH-COOalk alebo na dvoch susedných atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
Het2 znamená nenasýtenú alebo nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 kruhových členov, obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, atómami halogénu, alkoxykarbonylovými skupinami, oxoskupinami alebo hydroxylovými skupinami, pričom atómy dusíka heterocyklov sú prípadne v N-oxidovanej forme,
R37 a R38, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo R37 a R38 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
R39 a R40, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo R39 a R40 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú monocyklickú alebo ‘bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, alk znamená alkylovú skupinu alebo alkylénovú skupinu, pričom alkylové, alkylénové a alkoxylové časti sú s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, a cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka, optické izoméry týchto zlúčenín a ich farmaceutický prijatelné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.
Výhodnými azetidínovými derivátmi sú nasledovné zlúčeniny:
l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-metylfenyl) (metylsulfonyl) metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-chlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3,5-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(2,5-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(2,3-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-fluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-brómfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-jódfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(3-trifluórmetoxyfenyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(3-trifluórmetylfenyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-{ [3,.5-bis (trifluórmetyl) fenyl] (metylsulfonyl) -metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3,5-dibrómfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-metoxykarbonylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-kyanofenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-karbamoylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(naft-l-yl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl) -metylén]azetidín,
1-[bis(4-metoxyfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-[bis(4-metylfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl) -metylén]azetidín, {RS}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl]azetidín, (í?) — 3 — [(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl]azetídín, (S)-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl]azetidín,
1-[bis(4-trifluórmetoxyfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-[bis(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) -(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyi)metyl·]-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-metylsulfonylmetylén}azetidín, (RS)-1-[(4-chlórfenyl)(2,4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluór fenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (í?) -1- [ (4-chlórfenyl) (2,4-dichlórfenyl)metyl] -3- [ (3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S)-1-[(4-chlórfenyl)(2,4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (FS)-1-{(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-di fluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (Ä)-l-{(4-chlórfenyl) [4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl)-3-[(3, 5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S)-l-{(4-chlórfenyl) [4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (FS)-l-{(4-chlórfenyl)[4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (F)-l-{(4-chlórfenyl)[4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl]-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S)-1{(4-chlórfenyl)[4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-(RS)-(4-chlórfenyl) [4-(3, 3-dimetylpiperid-l-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-((Ä)-(4-chlórfenyl) [4-(3, 3-dimetylpiperid-l-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-((S)-(4-chlórfenyl·) [4-(3,3-dimetylpiperid-l-ylmetyl)fenyl]15
-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1—{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(tíomorfolín-4-ylmetyl)fenyljmetyl}-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-((F)-(4-chlórfenyl)[4-(tiomorfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl·}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl) [4-(tiomorfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS) -(4-chlórfenyl) [4-(N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl] -metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-((F)-(4-chlórfenyl)[4-(N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S) -(4-chlórfenyl) [4- (N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl]-metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-{{(FS) -(4-chlórfenyl){4-[(4-etoxykarbonylpiperaziny1)metyl]-fenylJmetyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-{{(R) ~(4-chlórfenyl) (4-[ (4-etoxykarbonylpiperazinyl)metyl]-fenylJmetyl)}}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-({(S)-(4-chlórfenyl){4-[(4-etoxykarbonylpiperazinyl)metyl]-fenylJmetyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-{(FS)-(4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-{(F)-(4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)-fenyl]metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
1-((S)-(4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)-fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-{(R) -(4-chlórfenyl)-[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén)azetidín,
1-{{ (RS) - (4-chlórfenyl){4-[bis(2-metoxyetyl·)aminometyl]fenyl}-metyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-({(R)-(4-chlórfenyl){4-[bis(2-metoxyetyl)aminometyl]fenyl}-metyl]}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-{{(S)-(4-chlórfenyl)(4-[bis(2-metoxyetyl)aminometyl]fenyl}-metyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-[di-n-propylaminometyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1—{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(di-n-propylaminometyl)fenyljmetyl)-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(di-n-propylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(piperid-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{ (R) - (4-chlórfenyl)[4-(piperid-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-{(S)-(4-chlórfenyl) [4-(piperid-l-ylmetyl)fenyl]metyl)-3 - [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-((RS)-(4-chlórfenyl)[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]-meťyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{ (í?) - (4-chlórfenyl) [4 - (4-metylpiperazin-l-ylmetyl) fenyl] -metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin,
1-{(RS) -(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(F)-(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)(4-(dietylaminometyl)fenyl·]metyl}-3-[(3,5-difiuórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{ (i?) - (4-chlórfenyl) [4- (dietylaminometyl) fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(dietylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{((RS)-(4-chlórfenyl)[4-(piperazin-2-on-4-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(Ä)-(4-chlórfenyl)[4-(piperazin-2-on-4-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-((S)-(4-chlórfenyl)[4-(piperazin-2-on-4-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3—[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3- [ (3>, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl) metylén] azetidin,
1- { (jR) — (4-chlórfenyl) [4 - (imidazol-l-ylmetyl) fenyl] metyl} -318
-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl·)metylén]azetidin, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(imidazol-1-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, (RS)-1-((4-chlórfenyl)[ 4-(N,N-dimetylkarbamoyl·)fenyl]metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, (R) -1-((4-chlórfenyl)[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (S) -l-{(4-chlórfenyl) [4- (N,N-dimetylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (RS) — 1—{(4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]metyl)}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (R) —1—{(4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (S) -1-{(4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]mety]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (RS)-1-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, (R) -1-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (S) -1-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-dichlórfenyl)(metylsulfonyl) -metylén]azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-metylsulfanylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-metylsulfanylmetyl)fenyl)] (metylsulfonyl) -metylén)azetidin,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-kyanofenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-karbamoylfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-metoxyfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-hydroxyfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(3-pyrolidinylfenyl)metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-hydroxymetylfenyl)(metylsulfonyl )metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{(metylsulfonyl)[3-(N-piperidylkarbamoyl)fenyl]metylén}azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyi]-3-[(metylsulfonyl)(3-trifluórmetylsulf anylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
1-[bis(2-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
1-[bis (3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín, (RS)-1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)-(fenyl)metylén]azetidín, (R)-1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)-(fenyl)metylén]azetidín, (S) — 1 -[ (4-chlórfenyl) (tiazol-2-yl) metyl]-3- [ (metylsulfonyl) 20
- (fenyl)metylén]azetidín, [RS)-1-[(4-chlórfenyl) (tlen-2-yl)metyl)-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (R) -1-[(4-chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (S) -l-[(4-chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(etylsulfonyl)(fenyl)metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{{3-[N-(4-metylpiperazinyl)-karbamoyl]fenyl](metylsulfonyl)metylén}azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(2,2-dimetylkarbohydrazido)-fenyl](metylsulfonyl)metylén}azetidin,
1-[bis(tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
1-[bis(p-tolyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metylén]azetidín,
1- [ (4-chlórfenyl) (4-hydroxymetylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-metylaminofenyl)(metylsulfonyl) metylén] azetidín, (RS)-1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)- (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (R) -1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)- (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S) -1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)- (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl) (2-metoxykarbonyltien-5-yl)metylén]azetidín, (RS)-1-[[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-hydroxy-3-[(metylsulfonyi)
-(2-metoxykarbonyltieň-5-y1)metyl]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]-3-[(2-izcbutylaminokarbonyltien-5-yl)(metylsulfonyi)metylén]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]-3-[(3-metoxykarbonylfenyl)-(metylsulfonyi)metyl- (PS)]azetidin-3-ol,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyi)(pyrid-4-yl)-metyl-(RS)]azetidin-3-ol,
1-[[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyi)(pyrid-3-yl)-metyl-{RS)]azetidin-3-ol,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl) mety l]a zet idin-3-ylidén} metánsulf onylmetyl)-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén]metánsulfonyl metyl)-N-(3-dimetylaminopropyi)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonyl metyl)-N-(2-(pyrolidin-l-yl)etyl)benzamid,
3- ({1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(2-dimetylamino-l-metyletyl)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonyl metyl)-N-(piperidín-1-yl)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén]metánsulfonyl metyl)-N-izobutylbenzamid,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1idén}metánsulfonyl metyl)-N-(3-imidazol-1-ylpropyl)benzamid,
3-({1-(bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén]metánsulfonyl metyl)-N-(2-dimetylaminoetyl)benzamid,
N'-metylhydrazid kyseliny 3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)benzoovej,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metylazetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzamid,
3-({1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén[metánsulfonyimetyl)-N-(l-etylpyrolidin-2-ylmetyl)benzamid,
3-({1-(bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén(metánsulfonylmetyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfony1metyl)-N-(cyklohexylmetyl)benzamid,
3-({1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(cyklopropylmetyl)benzamid,
3-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl) -N-(2-metylbutyl)benzamid,
3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén)metánsulfony1metyl)-N-(2-fenylpropyl)benzamid,
- ({1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén[metánsulfonylmetyl)-N- (tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid,
3-((1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén[metánsulfonylmetyl)-N-(2,2-difenyletyl)benzamid,
3-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl)-N-(2-etylbutyi)benzamid, metylester kyseliny 4-{[3-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén[metánsulfonylmetyl)benzoylamino]metyl}cyklohexánkarboxylovej,
2-amino-l-(4-(3- ({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}-metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-1-y1[etanón, terc-butylester kyseliny (2-{4-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl)-2-oxoetyl)karbamovej, l-{4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén)-metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-metylaminoetanón, terc-butylester kyseliny (2-{4-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl)-2-oxoetyl)-N-metylkarbamovej,
N-metylamid kyseliny 4-[3-({[1-bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetylfenyl]piperazin-1-karbotioovej,
N-metylamid kyseliny 4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetylfenyl]piperazín-1-karboxylovej, metylester kyseliny 4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín-1-karboxylovej,
1-[3-({1-[bi s(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidénImetánsulf onylmetyl) fenyl]-4-izobutylpiperazín, l-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl)fenyl]-4-etylpiperazín,
4-acetyl-1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}-metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin, l-{4-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-dimetylaminoetanón, i
1—[3—({1—[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén)metánI sulfonylmetyl)fenyl]piperazin, terc-butylester kyseliny 4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]24
-azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín-l-karboxylovéj,
1-[bis(4-metoxykarbonylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
3- acetoxy-l-[bis (4 -metoxy karbonyl fenyl·) metyl] -3 - [ (3, 5-dif luórfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidín, (RS)-4-[4-((4-chlórfenyl){3-[(3,5-difluórfenyl)metánsulfony1metylén]azetidin-l-yl}metyl)benzyl]morfolín,
4- (4-{3-[(l-benzhydrylazetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl]-fenoxy}butyl)morfolín,
- (4-{3-[(l-benzhydrylazetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl]-fenoxy}propyl)morfolín,
N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}tíen-2-ylsulfónamid,
N-(1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metoxyfeny1sulfónamid,
N-[4-(N-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}sulfamoyi)-fenyl]acetamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metylfenylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-dimetoxyfenylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-fluórfenylsulfónamid,
N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-dichlórfenyisulfónamid,
N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-kyanofenylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2,5-dimetoxyfenylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-trifluórmetylfenylsulfdnamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl} naft-2-ylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}naft-l-ylsulfónamid,
N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-difluórfenylsulfónamid,
N- {1- [bis (4-chlór f enyl) metyl] azetidin-3-yl }-1-metyl-lH-imidazol-4-ylsulfónamid,
N-[4-(N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylJsulfamoyl)-2-chlórfenyl]acetamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}pyrid-3-ylsulfónamid,
N-{1-[bis (4-chlórfenylmetyl]azetidin-3-yl}-4-fluórfenylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}chinol-8-ylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}fenylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}(fenylmetyl)sulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluórfenylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}pyrid-2-y1sulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3-fluór-5-pyrolidin-l-ylfenyl)sulfónamid, í
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl-4-fluór26 fenylsulfónamid,
N-{1-[bis[4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metylchinol-8-ylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metylfenylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl(fenylmetyl) -sulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-sulfamoylfenylsulfónamid,
2-benzénsulfonyl-N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-acetamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(4-toluén-4-sulfonyl)acetamid, (3-chlór-4-metylsulfonyltiofén-2-karboxy)-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amid,
N-{1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-(2-fenyletylénsulfonyl)propiónamid,
N-{1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metylsulfonylbenzamid,
N-{1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metánsulfonylbenzamid, (5-metylsulfonyltiofén-2-karboxy)-{1-[bis(4-chlórfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}amid, (5-metylsulfonyl-3-metyl-4-vinyltiofén-2-karboxy){1-[bis-(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}amid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluórbenzénsulfónamid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-3,5'-difluórbenzénsulfónamid,
N-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-N-(6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-chinol-6-ylmetylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}-N-chinol-5-y1metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-izochinol-5-ylmetylsulfónamid,
N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-ylmetylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(pyrid-l-oxid-3-yl)metylsulfónamid,
N-(ÍR,2 S,4 S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-N-{l-[bis-(4-chlórfenyl·)-metylazetidin-3-yljmetylsulfónamid,
N-(ÍR, 2R, 4S) -(bicyklo[2,2,1] hept-2-yl) -N-{1—(bis-(4-chlórfenyl) -metyl]azetidin-3-y1]metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}-N-(tiazol-2-yl)-metylsulfónamid,
N-{ 1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-metoxyfenyl)-metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-y1}-N-(3-hydroxyfenyl)28
-metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-hydroxymetyl fenyl)metylsulfónamid, etyl-N-{1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(metylsulfonyl) -3-aminobenzoát,
N-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(izobutylpiperid-4-yl)metylsulfónamid,
N-benzyl-N- {1- [bis (4-chlór f enyl) metyl]azetidin-3-yl }amín,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-N-(3,5-difluórbenzyl)amín,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórbenzyl)metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(pyrid-3-ylmetyl)metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}—N—(3,5-difluórfenyl) metylsulfónamid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (P)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidín-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (RS)-N-(1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,'5-dif luórfenyl)metylsulfónamid, {RS) —N—{1—[(4-chlórfenyl)pyrimidín-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrimidín-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid,
N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl) benzylsulfónamid, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.
A ešte najmä výhodné sú nasledovné azetidínové deriváty:
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)-metyl-(RS)]azetidin-3-ol,
3-acetoxy-l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidín,
1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.
Ako príklady farmaceutický prijateľných solí azetidínových derivátov sa uvádzajú nasledovné soli: benzensulfonát, bromid, chlorid, citrát, etánsulfonát, fumarát, glukonát, jodát, izetionát, maleát, metánsulfonát, metylén-bis-3-oxynaftoát, nitrát, oxalat, pamoát, fosfát, salicylát, sukcinát, sulfát, vínan, teofylínacetát a p-toluénsulfonát.
Ďalšie antagonisty CB1 na použitie v kombináciách podľa predkladaného vynálezu sú napríklad pyrazolové deriváty opísané v EP 576 357, EP 658 546, EP 656 354, WO 97/19063 a WO 00/46209, benzotiofénové a benzofuránové deriváty opísané vo WO 96/02248 alebo sulfónamidy opísané vo WO 98/37061. Uvádzajú sa najmä produkty známe pod kódom SR141716 a LY320135.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Synergický účinok kombinácie sibutramínu a antagonistu CB1 na príjem potravy sa stanovil podlá nasledovného protokolu.
Na štúdiu sa použili obézne potkany Fa/fa Zucker vo veku 7 týždňov a pochádzajúce od Iffa-Credo, Francúzsko. Tieto potkany sa umiestnili do jednotlivých klietok a vážili sa každý deň medzi 8 a 10 hodinou odpoludnia. V rovnakom čase sa vážilo aj množstvo potravy. Táto potrava (M20, Pietrement, Francúzsko) sa menila každý deň a potkany mali volný prístup k potrave počas 24 hodín. Potkany sa ošetrovali počas 1 týždňa vehikulom (miglyol 812N a 0,5 % metylcelulóza/0,2 % polysorbát 80) v dvoch po sebe idúcich podaniach. Potkany sa od 8 dňa ošetrovali orálnou cestou antagonistom CB1 (l-[bis(4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylénjazetidín alebo sibutramínom (pozri nasledovnú tabuľku).
Sibutramín sa rozpustil v roztoku zmesi 0,5 % metylcelulóza/0, 2% polysorbát 80 a podal sa v dávke 3 mg/kg; antaaonista CB1 sa rozpustil v miglyole 812N (Huls, Allemagne, Nemecko) v množstve 0,6 mg/kg, a tieto dva produkty sa podali v objeme 1 ml/kg. Každá skupina sa skladala z 12 až 14 zvierat, vytvorili sa nasledovné skupiny a zvieratá sa ošetrovali každý deň počas 5 dní v dvoch po sebe idúcich podaniach.
Skupina Prvé podanie Druhé podanie
1 „skupina s vehikulom miglyol 0,5 % metylceluióza/0,2 % polysorbát
2 „sibutramínová skupina miglyol sibutramín 3 mg/kg
3 antagonista 0,5 % metylcelulóza/0,2 %
„skupina antagonistu CB1 CB1, 0,6 mg/kg polysorbát
4 „kombinačná skupina antagonista CB1, 0,6 mg/kg sibutramín 3 mg/kg
Spotreba potravín každého zvieraťa sa merala každý deň. Výsledky sú uvedené ako množstvo potravín spotrebovaných v priebehu ošetrovania uskutočňovaného počas 5 dní. Získané výsledky sú uvedené v nasledovnej tabulke.
Liečba Spotreba potravy v priebehu 5 dňovej liečby (g)
Vehikulum 25,52 ± 0,30
Sibutramín 3 mg/kg 24,60 ± 0,32*
Antagonista CB1 0,6 mg/kg 24,00 ± 0,24**
Sibutramín (3 mg/kg) + antagonista CB1 (0,6 mg/kg) 22,76 ± 0,02***
*p <,0,05 **p < 0,01 ***p< 0,001
Výsledky ukazujú, že v prípade zvierat, ktoré dostávali kom32 bináciu sibutramínu a antagonistu CB1 je zníženie v spotrebe potravy oveľa väčšie než v prípade zvierat, ktoré dostávali samotný sibutramín alebo samotný antagonista CB1.
Zlúčeniny sa v kombinácii môžu podávať orálne, parenterálne, transdermálne alebo rektálne, buď súčasne, oddelene alebo postupne.
Predkladaný vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich kombináciu sibutramínu, jeho hydrátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a antagonistu receptora CB1 v čistom stave s jedným alebo viacerými kompatibilnými riedidlami a/alebo pomocnými látkami a/alebo v kombinácii s iným farmaceutický prijateľným aktívnym produktom na súčasné, oddelené alebo postupné použitie.
Ako tuhé kompozície na orálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (tvrdé želatínové kapsule, vrecká) alebo granule. V týchto prostriedkoch sa aktívna zložka podľa vynálezu zmieša pod prúdom argónu s jedným alebo viacerými inertnými zrieďovadlami, ako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo oxid kremičitý. Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky než sú zrieďovadlá, napríklad mazadlá, ako jes stearát horečnatý alebo mastenec, farbivá, povlaky (tablety potiahnuté cukrom) alebo glazúru.
Ako kvapalné kompozície na orálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné zrieďovadlá, ako je voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Kompozície môžu obsahovať aj iné látky než sú· zrieďovadlá, napríklad zmáčadlá, sladidlá, zahusťovadlá, aromáty alebo stabilizátory.
Sterilnými kompozíciami na parenterálne podanie môžu byť výhodne roztoky, ktoré sú vodné alebo nevodné, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propyléngiykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový
I olej', in j ikovatelné organické estery, napríklad etyloleát, alebo iné organické rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu obsahovať pomocné látky, najmä zmáčadlá, izotonizačné látky, emulgátory, dispergátory a stabilizátory. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad sterilnou filtráciou, včlenením sterilizačných činidiel do prostriedku, ožiarením alebo zohriatím. Môžu sa pripraviť aj vo forme sterilných tuhých prostriedkov, ktoré sa môžu rozpustiť v čase použitia v sterilnej vode alebo inom injikovatelnom prostredí.
Kompozíciami na rektálne podanie sú čapíky alebo rektálne kapsule, ktoré obsahujú okrem aktívnej zložky pomocné látky, ako je kakaové maslo, polosyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície zvyčajne obsahujú 0,5 až 10 mg sibutramínu a 0,1 až 200 mg antagonistu CB1.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu liečenia obezity, ktorý spočíva v podaní pacientovi kombinácie podľa vynálezu buď súčasne alebo oddelene alebo po čiastkových dávkach.
Dávka závisí od požadovaného účinku, od trvania liečby a od cesty podania; vo všeobecnosti sa podáva dospelému pacientovi 1 až 15 mg sibutramínu denne pri orálnom podaní a 0,10 až 500 mg antagonistu CB1 denne pri orálnom podaní.
Vo všeobecnosti ošetrujúci lekár stanoví vhodnú dávku podľa veku, hmotnosti a akéhokolvek ďalšieho faktora špecifického pre subjekt, ktorý sa má liečiť.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinácia antagonistú CB1 a sibutramínu, jeho hydrátu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí.
  2. 2. Kombinácia podlá nároku 1, kde antagonistom CB1 je zlúčenina všeobecného vzorca (I)
    R3 kde každá skupina R znamená reťazec A alebo B, /S02Rl ?r’ so2r‘
    C CH alebo C-CH
    R2 R2 (A) (B)
    R1 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    R2 znamená buď aromatickú skupinu vybranú z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, skupinami -CO-alk, hydroxylovými skupinami, skupinami -COOR5, formylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetylsulfanyiovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, nitroskupinami, skupinami
    -NR6R7, skupinami -CO-NH-NR6R7, skupinami -N (alk) COOR8, kyanoskupinami, skupinami -CONHR9, skupinami -CO-NRi6R17, alkylsulf anylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -O-alk-NR12R13 alebo alkyltioalkylovými skupinami, alebo ' heteroaromatickú skupinu vybranú z benzofurylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzotienylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, chromanylovej skupiny, 2,3-dihydroxybenzofurylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzotienylovej skupiny, indolinylovej skupiny, indolylovej skupiny, izochromanyiovej skupiny, izochinolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, chinolylovej skupiny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovej skupiny, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylovej skupiny, tiazolylovej skupiny alebo tienylovej skupiny, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, skupinou -COOR5, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetylsulfanylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, nitroskupinou, skupinou -NR6R7, skupinou -CO-NH-NR6R7, kyanoskupinou, skupinou -CONHR9, alkylsulfanylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou alebo alkyltioalkylovou skupinou,
    R3 a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú buď aromatickú skupinu vybranú z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny môžu byť nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, formylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, skupinami -CO-alk, kyanoskupinami, skupinami -COOR5, skupinami -CONR10R11, skupinami -CO-NH-NR6R7, alkylsulfanylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -alk-NR6R7 alebo alkyltioaikylovými skupinami, alebo heteroaromatickú skupinu vybranú z benzofurylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzotienylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, chromanylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzofurylovej skupiny,
    J 2,3-dihydrobenzotienylovej skupiny, furylovej skupiny, izoI chromanylovej skupiny, izochinolylovej skupiny, pyrolylovej skupiny, chinolylovej skupiny, 1,2,3, 4-tetrahydroizochinolylovej skupiny, tiazolylovej skupiny alebo tienylovej sku36 piny, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, hydroxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, kyanoskupinami, skupinami -COOR5, skupinami -CO-NH-NRCR7, skupinami -CONR10Rn, skupinami -alk-NR6R7, alkylsulfanylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami alebo alkyltioalkylovými skupinami,
    R5 je alkylová skupina alebo fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu,
    R6 a R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu, alebo R6 a R7 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú a monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOalk, skupinami -CONHalk, skupinami -CSNHalk, skupinami -CO-alk-NR^R, oxoskupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -alk-O-alk alebo skupinami -CO-NH2,
    R8 znamená alkylovú skupinu,
    R9 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu substituovanú dialkylaminoalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou (prípadne substituovanou skupinou -COOalk) alebo nasýtenou alebo nenasýtenou monocyklickou alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcou jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovanou jedným alebo viacerými alkylovými skupinami,
    R10 )a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka 1 alebo alkylovú skupinu, alebo R10 a R11 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovanú jedným alebo viacerými alkylovými skupinami,
    R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, alebo R12 a R13 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovanú alkylovou skupinou, skupinou -CO-alk, skupinou -COOalk, skupinou -CONHalk, skupinou CSNHalk, skupinou -CO-alk-NR14R15 alebo nasýtenou monocyklickou alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 3 až 10 členov a obsahujúcou heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka,
    R14 a R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo skupinu -COOalk,
    R16 a R17 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalšie heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka,
    R' znamená atóm vodíka alebo skupinu -CO-alk, alebo R znamená skupinu CHR18, a
    R18 - znamená skupinu -NHCOR19 alebo skupinu -N (R20)-Y-R21,
    Y 1 je skupina CO alebo skupina SO2,
    R4 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú buď aromatickú skupinu vybranú z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo índenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, formylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, skupi,nami -CO-alk, kyanoskupinami, skupinami -COOH, skupinami -COOalk, skupinami -CONR22R23, skupinami -CO-NH-NR24R25, alkylsulf anylovými skupinami, alkylsulfinylovými skupinami, alkylsulfonylovými skupinami, alkylsulfanylalkylovými skupinami, alkylsulfinylalkylovými skupinami, alkylsulfonylalkylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami alebo skupinami -alk-NR22R23, alebo heteroaromatickú skupinu vybranú z benzofurylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzotienylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, chromanylovej skupiny, 2,3-dihydroxybenzofurylovej skupiny, 2,3-di'nydrobenzotienylovej skupiny, pyrimidinylovej skupiny, furylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, izochromanylovej skupiny, izochinolylovej skupiny, pyrolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, chinolylovej skupiny, 1,2, 3, 4-tetrahydroizochinolylovej skupiny, tiazolylovej skupiny alebo tienylovej skupiny, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou -COOH, skupinou -COOalk, skupinou -CO-NH-NR24R25, skupinou -CONR22R23, skupinou-alk-NR24R25, alkylsulf anylovou skupinou, alkylsulfinyiovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfanylalkylovou skupinou, alkylsulfinylakylovou skupinou, alkylsulfonylalkylovou skupinou alebo hydroxyalkylovou skupinou,
    R19 znamená skupinu -alk-SO2R26, skupinu -alk-SO2-CH=CH-R26, skupinu Het1 substituovanú skupinou -SO2-R26 alebo fenylovú sku39 , pinu substituovanú skupinou -SO2-R26 alebo skupinou -alk-SO2-R26,
    R20 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
    R21 znamená fenylalkylovú skupinu, skupinu Het1 alebo skupinu Ar1,
    R22 a R23, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo R22 a R23 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovanú jedným alebo viacerými alkylovými skupinami,
    R24 a R25, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu, alebo R24 a R25 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOalk, skupinami -CONHalk, skupinami -CSNHalk, oxoskupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -alk-O-alk alebo skupinami -CO-NH2,
    R26 znamená alkylovú skupinu, skupinu Ar1 alebo skupinu Het1,
    Ar1 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované ' jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupina1 mi, alkoxyskupinami, kyanoskupinami, skupinami -CO-alk, skuI ’ pinami -COOH, skupinami -COOalk, skupinami -CONR27R28, sku1 pinami -CO-NH-NR29R30, alkylsulfanylovými skupinami, alkyl40 sulfinylovými skupinami, alkylsulfonylovými skupinami, skupinami -alk-NR29R30, skupinami -NR29R30, alkyltioalkylovými skupinami, formylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, hydroxyalkýlovými skupinami, skupinami Het, skupinami -O-alk-NH-cykloalkyl, trifluórmetoxyskupinami, trifluórmetylovými skupinami, skupinami -NH-CO-alk, skupinami -SO2NH2, skupinami -NH-COCH3, skupinami -NH-COOalk, skupinami Het alebo ešte dve susedné skupiny môžu tvoriť dioxymetylénovú skupinu,
    Het1 znamená nenasýtenú alebo nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 kruhových členov, obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, vinylovými skupinami, atómami halogénu, alkoxykarbonylovými skupinami, oxoskupinami, hydroxylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami alebo trifluórmetylovými skupinami, pričom atómy dusíka heterocyklov sú prípadne v N-oxidovanej forme,
    R27 a R28, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo R27 a R28 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
    R29 a R30, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, skupinu -COOalk, cykloalkylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk alebo hydroxyalkylovú skupinu, alebo R29 a R30 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm ' vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOalk, skupinami -CONHalk, skupinami -CSNHalk, oxoskupinami, hydroxyalkylovými skupinami, skupinami -alk-O-alk alebo skupinami -CO-NH2, alebo R znamená skupinu CHR31, a
    R31 znamená skupinu -NR32R33, skupinu -NR32-CO-R33 alebo skupinu -NR32-SO2R3\
    R4 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú buď aromatickú skupinu vybranú z fenylovej skupiny, naftylovej skupiny alebo indenylovej skupiny, pričom tieto aromatické skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, formylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, skupinami -CO-alk, kyanoskupinami, skupinami -COOH, skupinami -COOalk, skupinami -CONR22R23, skupinami -CO-NH-NR24R25, alkylsulfanylovými skupinami, alkylsulfinylovými skupinami, alkylsulfonylovými skupinami, alkylsulfanylalkylovými skupinami, alkylsulfinylalkylovými skupinami, alkylsulfonylalkylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami alebo skupinami -alk-NR7R8, alebo heteroaromatickú skupinu, vybranú z benzofurylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzotienylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, chromanylovej skupiny, 2,3-dihydroxybenzofurylovej skupiny, 2,3-dihydrobenzotienylovej skupiny, furylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, izochromanylovej skupiny, izochinolylovej skupiny, pyrolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, pyrimidinylovej 'skupiny, chinolylovej skupiny, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolyJlovej skupiny, tiazolylovej skupiny alebo tienylovej skupiny, pričom tieto heteroaromatické skupiny môžu byť nesub'stituované alebo substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou -COOH, skupinou -COOalk, skupinou -CO-NH-NR24R25, skupinou -CONR22R23, skupinou-alk-NR24R25, alkylsulfanylovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, alkylsulfanylalkylovou skupinou, alkylsulfinylakylovou skupinou, alkylsulfonylalkylovou skupinou alebo hydroxyalkylovou skupinou,
    R32 znamená skupinu -C (R35) (R36)-Het2, skupinu -Het2, skupinu -C (R35) (R36)-Ar2, skupinu Ar2, cykloalkylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu,
    R33 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -alk-COOalk, skupinu -alk-CONR22R23, skupinu -alk-NR22R23, alkoxyskupinu, skupinu Ar2, skupinu Het2, skupinu -CH2Ar2, skupinu -CH2Het2 alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu,
    R34 znamená hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -alk-COOalk, skupinu -alk-CONR22R23, skupinu -alk-NR22R23, alkoxyskupinu, skupinu Ar2, skupinu Het2, skupinu -CH2Ar2, skupinu -CH2Hetŕ alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu,
    R35 znamená atóm vodíka, hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -alk-COOalk, skupinu -alk-CONR22R23, skupinu -alk-NR22R23, alkoxyalkylovú skupinu, skupinu Ar2, skupinu Het2, skupinu -CH2Ar2, skupinu -CH2Het2 alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu,
    R35 znamená atóm vodíka alebo hydroxyalkylovú skupinu, skupinu -alk-COOalk, skupinu -alk-CONR22R23, skupinu -alk-NR22R23, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo ešte R35 a R36 tvoria spoločne s atómom uhlíka, na kto43 i rý sa viažu, nasýtený monocyklický alebo bicyklický kruh obsahujúci 3 až 10 členov, prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka a prípadne substituovaný jedným alebo viacerými alkylovými skupinami,
    Ar2 znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo indenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jed'ným alebo viacerými atómami halogénu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, kyanoskupinami, skupinami -CO-alk, skupinami -COOH, skupinami -COOalk, skupinami -CONR37R38, skupinami -CO-NH-NR39R40, alkylsulfanylovými skupinami, alkylsulfinylovými skupinami, alkylsulfonylovými skupinami, skupinami -alk-NR39R<!0, skupinami -NR39R40, alkyltioalkylovými skupinami, formylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, trifluórmetoxyskupinami, skupinami Het, skupinami -O-alk-NH-cykloalkyl, skupinami -SO2NH2, hydroxylovými skupinami, hydroxyalkýlovými skupinami, skupinami -NHCOalk, skupinami -NH-COOalk alebo na dvoch susedných atómoch uhlíka dioxymetylénovou skupinou,
    Het2 znamená nenasýtenú alebo nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 kruhových členov, obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, atómami halogénu, alkoxykarbonylovými skupinami, oxoskupinami alebo hydroxylovými skupinami, pričom atómy dusíka heterocyklov sú prípadne v N-oxidovanej forme,
    R37 a R38, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka ' alebo alkylovú skupinu, alebo R37 a R38 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, 'prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný 2 atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami,
    R39 a R40, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo R39 a R40 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sa viažu, tvoria nasýtenú monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 3 až 10 členov, prípadne obsahujúcu ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu síry alebo atómu dusíka a prípadne substituovanú jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, alk znamená alkylovú skupinu alebo alkylénovú skupinu, pričom alkylové, alkylénové a alkoxylové časti sú s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka, a cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka, optické izoméry týchto zlúčenín a ich farmaceutický prijatelné soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.
  3. 3. Kombinácia podľa nároku 2, kde zlúčenina všeobecného vzorca je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria nasledovné zlúčeniny:
    l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metylén]azetidín, l-benzhydryi-3-[(3-metylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-chlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3,5-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(2,5-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(2,3-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-fluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-bénzhydryl-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-brómfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-jódfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(3-trifluórmetoxyfenyl)-metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(3-trifluórmetylfenyl)-metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-([3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl](metylsulfonyl)-metylén}azetidín, l-benzhydryl-3-[(3,5-dibrómfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-metoxykarbonylfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-kyanofenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-karbamoylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(naft-l-yl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl) -metylén]azetidín,
    1-[bis(4-metoxyfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulf onyl ) metylén ] azetidín,
    1-[bis(4-metylfenyl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl) -metylén]azetidín, (RS)-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl)]azetidín, (R) -3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl]azetidín, (S) -3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl]azetidín,
    1-[bis(4-trifluórmetoxyfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-metylsulfonylmetylén]azetidín, (RS)-1-[(4-chlórfenyl)(2,4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluór fenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (R) -1-[(4-chlórfenyl)(2,4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S) -1-[(4-chlórfenyl)(2,4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (RS)-l-{(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (R) -l-{(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl)-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S) -l-{(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (RS)-l-{(4-chlórfenyl)[4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (R) -1-{(4-chlórfenyl)[4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S) -l-{(4-chlórfenyl)[4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl}-347
    -[ (3,[5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-(RS}-(4-chlórfenyl)[4-(3,3-dimetylpiperid-l-ylmetyl) fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-( (R)-(4-chlórfenyl) [4-(3,3-dimetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]-metyl} -3- [(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(3,3-dimetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén] azetidín,
    1 —{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(tiomorfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(tiomorfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(tiomorfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1- {(S)-(4-chlórfenyl)[4-(N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{((RS)-(4-chlórfenyl)(4-[(4-etoxykarbonylpiperazinyl)metyl]-fenyljmetyl]}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-({(R)-(4-chlórfenyl)(4-[(4-etoxykarbonylpiperazinyl)metyl]-fenyl}metyl)}}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
    I
    1-{{(S)-(4-chlórfenyl)(4-[(4-etoxykarbonylpiperazinyl)metyl]I
    -fenylJmetyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
    1-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)-fenylJmetyl} -3— [(3,5-difluórfenyl) (metylsulfony1)metylénJ -azetidín, l-{(R) (4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)-fenylJ metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)-fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
    1-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(diizopropylaminometyl)fenylJmetyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(F)-(4-chlórfenyl)-[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]metyl}-3- [(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1- {(S)-(4-chlórfenyl)[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén)azetidín,
    1-{{(RS)-(4-chlórfenyl)(4-[bis(2-metoxyetyl)aminometyl]fenyl}-metyl} }- 3- [ (3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{í(R)~(4-chlórfenyl){4-[bis(2-metoxyetyl)aminometyl]fenyl}-metyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{{(S)-(4-chlórfenyl){4-[bis(2-metoxyetyl)aminometyl]fenyl}-metyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1—{(FS)-(4-chlórfenyl) [4-[di-n-propylaminometyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(F)-(4-chlórfenyl) [4-(di-n-propylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1—{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(di-n-propylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{ (FS)-(4-chlórfenyl) [4-(piperidin-l-ylmetyl)fenyl]metyl}49
    -3—[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(Ŕ)-(4-chlórfenyl)[4-(piperidin-1-ylmety1)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[ 4-(piperidin-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-((RS)-(4-chlórfenyl)[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl] -metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1- { (S) - (.4-chlórfenyl) [4 - (4-metylpiperazin-l-ylmetyl) fenyl] -metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)(4-(dietylaminometyl)fenyl]metyl)-3-[ (3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)-(4-chlórfenyl)[ 4-(dietylaminometyl)fenyl]metyl)-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-((S)-(4-chlórfenyl)[4-(dietylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{ ((RS) - (4-chlórfenyl) [4- (piperazin-2-on-4-ylmetyl) fenyl] -metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    I l-((R)-(4-chlórfenyl) [4-(piperazin-2-on-4-ylmetyl)fenyl]-metyl)-3-((3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-( (S) -(4-chlórfenyl)[4-(piperazin-2-on-4-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1—{ (RS)-(4-chlórfenyl) [4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1—((R)-(4-chlórfenyl)[4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[ (3,-5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén] azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (RS)-l-{(4-chlórfenyl)[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (R) -l-{(4-chlórfenyl)[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S) —1—{(4-chlórfenyl)[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (RS)-l-{(4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]metyl)}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (R) —1-{(4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S) -l-{(4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]mety}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (RS)-1-[(4-karbamoylfenyl) (4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (R) -1-[(4-karbamoylfenyl) (4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S) -1-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)
    -metylén]azetidín,
    I l-bénzhydryl-3-[(3-metylsulfanylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-metylsulfanylmetyl)fenyl) ] (metylsulfonyl)-metylén)azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-kyanofenyl)(mety1sulfony1)-metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-karbamoylfenyl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-metoxyfenyl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-hydroxyfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(3-pyrolidinylfenyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-hydroxymetylfenyl)(metylsulfonyl) metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-((metylsulfonyl) [3-(N-piperidylkarbamoyl)fenyl]metylén}azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl) (3-trifluórmetylsulfanylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    1-[bis(2-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    1- [bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín, (RS]-1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(metylsulfonyi)-(fenyl)metylén]azetidín, (R) -1-[(4-chlórfenyl) (tiazol-2-yl)metyl]-3 - [(metylsulfonyi)-(fenyl)metylén]azetidín, (S) —1—[ (4-chlórfenyl) (tiazol-2-yl)metyl]-3- [ (metylsulfonyi) -(fenyl)metylén]azetidín, (RS)-1-[(4-chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl]-3- [(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyi)metylén]azetidín, (R) -1-[(4-chlórfenyl)(tieň-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyi)metylén]azetidín, (S) -1-[(4-chlórfenyl) (tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyi)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(etylsul·fonyl)(fenyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{{3-[N-(4-metylpiperazinyl)-karbamoyl]fenyl](metylsulfonyl)metylén)azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(2,2-dimetylkarbohydrazido)-fenyl](metylsulfonyi)metylén}azetidín,
    1- [bis(tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyi)-metylén]azetidín,
    1-[bis(p-tolyl)metyl]-3-[(metylsulfonyi)(fenyl)metylén]azetidín
    1-[(4-chlórfenyl) (4-hydroxymetylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyi)metylén]azetidín,
    1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-metylaminofenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (RS)-1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyi)metylén]azetidín, (R) -1-[(4-chlórfenyl) (tiazol-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S) -1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl·) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (RS)-1-[bis(4-chlórfenyi)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(2-metoxykarbonyltien-5-yl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-hydroxy-3-[(metylsulfonyl)(2-meto xykarbonyltieň-5-y1)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(2-izobutylaminokarbonyltien-5-yl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-metoxykarbonylfenyl) -(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidín-3-ol,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(pyrid-4-yl)-metyl-(RS)]azetidin-3-ol,
    1-[[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(pyrid-3-yl)-metyl-(RS)]azetidin-3-ol,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl) -N-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidénImetánsulfonylmetyl)-N-(3-dimetylaminopropyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(2-(pyrolidin-l-yl)etyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl) mety l]azetidin-3-ylidén[metánsulfony1metyl)-N-(2-dimetylamino-l-metyletyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(piperidin-l-yl)benzamid,
    3-({Ϊ-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-ylidén}metánsulfonyl54 metyl)-N-izobutylbenzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(2-dimetylaminoetyl)benzamid,
    N'-metylhydrazid kyseliny 3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)benzoovej,
    3-({1-[bis (4-chlórfenyl)metylazetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzamid,
    3- ({1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidénJmetánsulfonylmetyl)-N-(l-etylpyrolidin-2-ylmetyl)benzamid,
    3-((1- (bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)benzamid,
    3-([1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidénJmetánsulfonylmetyl)-N-(cyklohexylmetyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-ylidénJmetánsulfonylmetyl)-N- (cyklopropylmetyl)benzamid,
    3-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén]metánsulfonylmetyl)-N-(2-metylbutyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(2-fenylpropyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidénJmetánsulfonylmetyl)-N-(2,2-difenyletyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylídén]metánsulfonylmetyl)-N-(2-etylbutyl)benzamid, metylester kyseliny 4-{[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)benzoylamino]metyl}-cyklohexánkarboxyiovej,
    2-amino-l-{ 4 - (3- ({l-[bis (4-chlórfenyl)metyl]aze t idin-3-ylidén}-metánsulfonylmetyl)fenyl]pipeŕazin-l-yl}etanón, terc-butylester kyseliny (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-oxoetyl)karbamovej,
    1—{4-[3—({1—[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén]-metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-metylaminoetanón, terc-butylester kyseliny (2-{4-[3-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-oxoetyl)-N-metylkarbamovej,
    N-metylamid kyseliny 4-[3-({[1-bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín-1-karbotioovej,
    N-metylamid kyseliny 4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén}metánsulfonyl)metylfenyl]piperazín-1-karboxylovej, metylester kyseliny 4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén]metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín-1-karboxylovéj,
    1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidénJmetánsulfonylmetyl)fenyl]-4-izobutylpiperazín,
    1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]-4-etylpiperazín,
    I
  4. 4-acetyl-1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}-metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín,
    1-{4-[3-({1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén[metánsulf onylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-dimetylaminoetanón,
    1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1idén]metánsulf onylmetyl ) fenyl]piperazín, terc-butylester kyseliny 4-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín-l-karboxylovej,
    1-[bis(4-metoxykarbonylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidin,
    3- acetoxy-l-[bis(4-metoxykarbonylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidín, (RS)-4-[4-((4-chlórfenyl){3-[(3,5-difluórfenyl)metánsulfonylmetylén]azetidín-l-yl}metyl)benzyl]morfolín,
    4- (4-{3-[(1-benzhydrylazetidin-3-y1idén)metánsulfonylmetyl]-fenoxy]butyl)morfolín,
    4-(4-{3-[(1-benzhydrylazetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl]-fenoxy]propyl)morfolín,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-y1}tien-2-ylsulfónamid,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metoxyfenylsulf ónamid,
    N- [4-(N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}sulfamoyl)-fenyl]acetamid,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metylfeny1sulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-3,4-dimetoxyfenylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-fluórfenyl57 sulfónamid,
    I
    I
    N- { ί-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3, 4-dichlórfenylsulfónamid,
    N - {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-3-kyanofény1sulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2,5-dimetoxyfenylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-trifluórmetylfenylsulfónamid,
    N- {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}naft-2-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}naft-1-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yi}-3,4-difluórfenylsulfónamid,
    N- {1- [bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-yl} -1-metyl-1H-imidazol-4-ylsulfónamid,
    N-[4-(N-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}sulfamoyl)-2-chlórfenyl]acetamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}pyrid-3-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenylmetyl]azetidin-3-yl}-4-fluórfenylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}chinol-8-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}fenylsulfónamid,
    I
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}(fenylmetyl)I
    -sulfónamid,
    I
    N-[i-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluórfenyl58 sulfónamid,
    N-{1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}pyrid-2-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3-fluór-5-pyrolidin-l-ylfenyl)sulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl-4-fluórfenyl· sulf ónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-N-metylchinol-8-ylsulfónamid,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metylfenylsulfónamid,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl(fenyimety1)-sulfónamid,
    N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-sulfamoylfenylsulf ónamid,
    2-benzénsulfonyl-N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-acetamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-(4-toluén-4-sulfonyl)acetamid, (3-chlór-4-metylsulfonyltiofén-2-karboxy)-{1-[bis(4-chlórfenyl)-metyl]azetidin-3-yl]amid,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-(2-fenyletylénsulfonyl)propiónamid,
    N-(l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-4-metylsulfonyl·benzamid,
    N - {1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metánsulfonylbenzamid, (5-metylsulfonyltiofén-2-karboxy)-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]59
    I
    -azetidín-3-yl}amid,
    I (5-metylsulfonyl-3-mety1-4-vinyltiofén-2-karboxy)- {1-, [bis (4 -chlórfenyl) metyl ] azetidín-3-yl} amid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyridin-3-ylmetyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluórbenzénsulfónamid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl] azetidin-3-yl}-3,5-difluórbenzénsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-N-(6-chlórpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-N-chinol-6-ylmetylsulfónamid,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-y1}-N-chinol-5-ylmetylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-y1}-N-izochinol-5-ylmetylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-pyrid-3-ylmetylsulfónamid,
    N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(pyrid-l-oxid-3-yl)metylsulfónamid,
    N-(1F, 2 S,4S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-N-{1-[bis-(4-chlórfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}metylsulfónamid
    N- (1/?, 2R, 4 5) - (bicyklo [2,2,1] hept-2-yl) -N-{ 1- (bis - (4-chlórfenyl) -metyl]azetidin-3-y1[metylsulfónamid,
    I
    I
    N- {1-- [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-yl} -N- (3, 5-difluórfenyí)metylsulfónamid,
    N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-N-(tiazol-2-yl)-metylsulfónamid,
    N-{1-(bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-metoxyfenyl)-metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(3-hydroxyfenyl) -metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-hydroxymetylfenyl)metylsulfónamid, etyl-N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(metylsulfonyl) -3-aminobenzoát,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(izobutylpiperid-4-yi)metylsulfónamid,
    N-benzyl-N-(1-[bis(4-chlórfenyl) met yl]azetidin-3-yl}amín,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórbenzyl)amín,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórbenzyl)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(pyrid-3-ylmetyl)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl) metyl sulf ónamid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl)-N- (3,5-difluórfény1)metylsulfónamid, (R) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (RS^-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidín-3-y1}-N- (3,' 5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N-{1—[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yi)-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (RS)-N-{1- [(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) —N-{1—[(4-chlórfenyl)pyrimidín-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N-(1-[(4-chlórfenyl)pyrimidín-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl) benzylsulfónamid, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.
    4. Kombinácia podľa nároku 2, kde zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná z nasledovných zlúčenín:
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol,
    3-acetoxy-l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidín,
    1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín, a ich optické izoméry a ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. ίKombinácia podľa nároku 1, kde antagonista CBl je SR141716, jeho hydráty a farmaceutický prijateľné soli alebo LY320135 a jeho farmaceutický prijateíné soli.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antagonistu CB1 a sibutramín, jeho hydrát alebo jednu z jeho farmaceutický prijateľných solí v čistom stave alebo s jedným alebo viacerými kompatibilnými a farmaceutický prijatelnými zrieďovadlami a/alebo pomocnými látkami a/alebo prípadne v kombinácii s ďalším farmaceutický kompatibilným a fyziologicky aktívnym produktom.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 6, vyznačujúca sa tým, že antagonista CB1 je zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je definované v nároku 2.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m, že sa pre ňu zlúčenina všeobecného vzorca I vyberie zo skupiny, ktorú tvoria nasledovné zlúčeniny:
    l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-metylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-chlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3,5-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3- [ (2,5-dichló.rfenyl) (metylsulf onyl) metylén] -azetidín, l-benzhydryl-3-[(2,3-dichlórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-fluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-brómfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-jódfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl) (3-trifluórmetoxyfenyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl) (3-trifluórmetylfenyl)metylén]-azetidín, l
    l-benzhydryl-3-{[3,5-bis(trifIuórmetyl)fenyl](metylsulfonyl)-metylén}azetidín, l-benzhydryl-3-[(3,5-dibrómfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-metoxykarbony1fenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-kyanofenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-karbamoylfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(metylsulfonyl) (naft-l-yl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl) -metylén]azetidín,
    1-[bis(4-metoxyfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-metylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl) -metylén]azetidín, {RS)-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl) (fenyl)metyl)]azetidín, (P)-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl) (fenyl)metyl]azetidín, (S)-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-1-[(4-metoxyfenyl)(fenyl)metyl]azetidín,
    1-[bis(4-trifluórmetoxyfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)-feny1]mety1sulfonylmetylén}azetidín, (FS)-1-[(4-chlórfenyl)(2,4-dichlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluór fenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (F)-1-[(4-chlórfenyl) (2,4-dichlórfenyl)metyl] -3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S)-1-[(4-chlórfenyl) (2,4-dichlórfenyl)metyl] - 3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (FS)-1—{(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl)-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (F)-l-{(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl)-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S)— 1—{(4-chlórfenyl)[4-(hydroxymetyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (FS)-1-{(4-chlórfenyl)[4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (F)-l-{(4-chlórfenyl) [4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S)-1{(4-chlórfenyl) [4-(pyrolidinylmetyl)fenyl]metyl}-3- [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-(FS)-(4-chlórfenyl) [4-(3, 3-dimetylpiperidin-l-ylmetyl)65 fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
    1—{ (R)-(4-chlórfenyl) [4-(3,3-dimetylpiperid-l-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1—{ (S)-(4-chlórfenyl) [4-(3,3-dimetylpiperid-l-ylmetyl)fenyl]-3-metyl}-3-[ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(tiomorfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(tiomorfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1- {(S) - (4-chlórfenyl) [4 - (tiomorfolin-4-ylmetyl) fenyl]metyl} -3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)_(4-chlórfenyl)[4-(N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl]-metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(N-etyl-N-cyklohexylaminometyl)fenyl]-metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{{(RS)-(4-chlórfenyl)(4-[(4-etoxykarbonylpiperazinyl)metyl]-fenylJmetylJ J-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
    1-{((R)-(4-chlórfenyl)(4-[(4-etoxykarbonylpiperazinyl)metyl]-fenylJmetyl) J J-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
    1- { {[(S) - (4-chlórfenyl) {4- [ (4-etoxykarbonylpiperazinyl) metyl ] -fenylJmetylJ J-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)66
    -fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
    1 —{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)-fenyl]metyl}-3—[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(N-cyklopropyl-N-propylaminometyl)-fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]-azetidín,
    1—{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)-(4-chlórfenyl)-[4-(diizopropylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1- {(S)-(4-chlórfenyl)(4-(diizopropylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén)azetidín,
    1-{((RS)-(4-chlórfenyl){4-[bis(2-metoxyetyl)aminometyl]fenyl}-metyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{((R)-(4-chlórfenyl){4-[bis(2-metoxyetyl)aminometyl]fenyl}-metyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{{(S)-(4-chlórfenyl){4-[bis(2-metoxyetyl)aminometyl]fenyl}-metyl}}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{(RS)-(4-chlórfenyl) [4-[di-n-propylaminometyl)fenyl]metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{(R)-(4-chlórfenyl) [4-(di-n-propylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{ (S) - (4-chlórfenyl)[4-(di-n-propylaminometyl)fenyl] inetyl}-3 - [ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl) [4-(piperidin-l-ylmetyl)fenyl]metyl} -3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-((R)-(4-chlórfenyl)[4-(piperidin-l-ylmetyl)fenyl]metyl)-3-[(3, 5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(piperidin-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén] azetidín, l-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]-metyl)-3- [(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]-metyl}-3-[ (3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1 —{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl]-metyl)-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{(RS)-(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl·}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]metyl)-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{(RS)-(4-chlórfenyl)(4-(dietylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(dietylaminometyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(dietylaminometyl)fenyl]metyl)-3-[ (3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-{((RS)-(4-chlórfenyi)[4-(piperazin-2-on-4-ylmetyl)fenyl]metyl)-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(piperazin-2-on-4-ylmetyl)fenyl]menyl} -3 - [, ( 3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl) metylén] azetidín, l-{ (S)-(4-chlórfenyl) [4-(piperazin-2-on-4-ylmetyl)fenyl]metyl}
    -3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(RS)-(4-chlórfenyl) [4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(R)-(4-chlórfenyl)[4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, l-{(S)-(4-chlórfenyl)[4-(imidazol-l-ylmetyl)fenyl]metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, (RS)-l-{(4-chlórfenyl)[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, (R) -l-{(4-chlórfenyl)[4-(N,N-dimetylkarbamoyl) fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén] azetidin, (S) —1—{(4-chlórfenyl)[4-(N,N-dimetylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, (RS)-l-((4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]metyl)}-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, (R) -l-{(4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]metyl}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (S) -l-{(4-chlórfenyl)[4-(N-etylkarbamoyl)fenyl]mety}-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (RS) -1-[(4-karbamoylfenyl) (4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metylén]azetidin, (R) -1-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidin, (S) -1-[(4-karbamoylfenyl)(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl )(metylsulfonyl)metylén]azetidin,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-((3,5-dichlórfenyl)(metylsulfonyl) -metylén]azetidin, l-benzhydryl-3-[(3-metylsulfanylfenyl)(metylsulfonyi)metylén]-azetidín, l-benzhydryl-3-[(3-metylsulfanylmetyl) fenyl) ] (metylsulfonyi)-metylén)azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-kyanofenyl)(metylsulfonyi)-metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-karbamoylfenyl)(metylsulfonyi)-metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-metoxyfenyl)(metylsulfonyi)-metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-hydroxyfenyl)(metylsulfonyi)-metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyi)(3-pyrolidinylfenyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-hydroxymetylfenyl)(metylsulf onyl) metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-{(metylsulfonyi)[3-(N-piperidylkarbamoyl)fenyl]metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyi)(3-trifluórmetylsulfanylfenyl)(metylsulfonyi)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyi)-metylén]azetidín,
    1- [bis (2-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyi)-metylén]azetidín,
    1-[bis(3-fluórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyi)-metylén]azetidín, (RS)!-1- [ (4-chlórfenyl) (tiazol-2-yl) metyl] -3- [ (metylsulfonyi) 70
    -(fenyl)metylén]azetidín, (F)-1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-yl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)-(fenyl)metylén]azetidín, (S) -l-[(4-chlórfenyl) (tiazol-2-yl)metyl]-3- [ (metylsulfonyl) -(fenyl)metylén]azetidín, (FS)-1-[(4-chlórfenyl)(tien-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (F)-1-[(4-chlórfenyl)(tieň-2-yl)metyl]-3-[(3,5-dífluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (S)-1-[(4-chlórfenyl)(tíen-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín, l-benzhydryl-3-[(etylsulfonyl)(fenyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]—3—{{3—[N—(4-metylpiperazinyl)-karbamoyl]fenyl](metylsulfonyl)metylén}azetidín,
    1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-{[3-(2,2-dimetylkarbohydrazido)-fenyl](metylsulfonyl)metylén}azetidín,
    1- [bis(tieň-2-yl)metyl]-3-[(3, 5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    1-[bis(p-tolyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(fenyl)metylén]azetidín,
    1- [ (4-chlórfenyl) (4-hydroxymetylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-metylaminofenyl) (metylsulf onyl) metylén] azetidín, (FS)-1-[(4-chlórfenyl) (tiazol-2-yl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín, (F) -1- [ (4-chlórfenyl) (tiazol-2-y1)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)71 (S)-1-[(4-chlórfenyl)(tiazol-2-y1)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)
    -(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    -(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(2-metoxykarbonyl tieň-5-yl)metylén]azetidín, (RS)-1-[[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-hydroxy-3-[(metylsulfonyl)-(2-metoxykarbonyltien-5-yl)metyl]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(2-izobutylaminokarbonyltien-5-yl)(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3-metoxykarbonylfenyl)(metylsulfonyl) metyl- (RS)]azetidin-3-ol,
    1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]-3-[(metylsulfonyl) (pyrid-4-yl)-metyl-(RS)]azetidin-3-ol,
    1-[(bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(metylsulfonyl)(pyrid-3-yl)-metyl-(RS)]azetidin-3-ol,
    3 - ({1- [bis (4-chlórfenyl) mety l]azet idin-3-ylidén} metánsul f onylmetyl) -N-(3-morfolin-4-ylpropyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1idén}metánsulfonylmetyl) -N-(3-dimetylaminopropyl)benzamid,
    3 - ((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén[metánsulfonylmetyl) -N-(2-(pyrolidin-l-yl)etyl)benzamid,
    3-((1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(2-dimetylamino-1-metylety1)benzamid,
    3- ({,1- [bis (4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl)-N-(piperidin-l-yl)benzamid,
    I
    3 - ((Ť-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1idén}metánsulfonylmetyl) -N-izobutylbenzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonyl metyl) -N-(3-imidazol-l-ylpropyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén Jmetánsulfonyl metyl) -N-(2-dimetylaminoetyl)benzamid,
    N'-metylhydrazid kyseliny 3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidénJmetánsulfonylmetyl)benzoovej,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metylazetidin-3-ylidénJmetánsulfonylmetyl)-N-(2-morfolin-4-yletyl)benzamid,
    3-({1-bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)-N-(1-etylpyrolidin-2-ylmetyl)benzamid,
    3-({1-(bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén Jmetánsulfonyl metyl)-N-(2,2-dimetylpropyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonyl metyl)-N-(cyklohexylmetyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidénJmetánsulfonyl metyl) -N-(cyklopropylmetyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén Jmetánsulfonyl metyl)-N-(2-metylbutyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidénJmetánsulfonyl metyl)-N-(2-fenylpropyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén Jmetánsulfonyl metylJ-N-(tetrahydrofurán-2-ylmetylJ benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-ylidén Jmetánsulfonyl metyl)-N-(2,2-difenyletyl)benzamid,
    3-({1-[bis(4-chlórfenyl·)metyl]azetidin-3-ylidénJmetánsulfonyl metyl)-N-(2-etylbutyl)benzamid, metylester kyseliny 4-{[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]13
    I i
    azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)benzoylamino]metyl}i
    -cyklohexánkarboxylovej,
    2-amino-1- {4-(3-({l-[bis(4-chlórfenyl·) metyI]a zetidin-3-y1idén}-metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl[etanón, terc-butylester kyseliny (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl}-2-oxoetyl)karbamovej,
    1-{4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1idén}metánsulf ony lmetyl )fenyl]piperazin-l-yl}-2-metylaminoetanón, terc-butylester kyseliny (2-{4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)mezyl] -azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl} -2-oxoetyl)-N-metylkarbamovej,
    N-metylamid kyseliny 4-[3-({[l-bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-y1idén[metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín-l-karbotioovej,
    N-metylamid kyseliny 4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-y1idén[metánsulfonyl)metylfenyl]piperazín-1-karboxylovej, metylester kyseliny 4-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-azetidin-3-ylidén[metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín-1-karboxylovej, l-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl) metyl] azetidin-3-y1idénJmetánsulfonylmetyl)fenyl]-4-izobutylpiperazín, l-[3-({l-[bis(4-chlórfenyl)metyl] azetidin-3-y1idén[metánsulfonylmetyl)fenyl]-4-etylpiperazín,
    I
    4-acetyl-1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}I
    -metánsulfonylmetyl)fenyl] piperazín,
    I
    I l-{ 4,- [3- ({1- [bis (4-chlórfenyl) metyl ] a ze t idin-3-y 1 idén [metán74 sulfonylmetyl)fenyl]piperazin-l-yl]-2-dímetylaminoetanón,
    1-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-ylidén}metánsulfonylmetyl) fenyl]piperazin, terc-butylester kyseliny 4-[3-({1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1idén}metánsulfonylmetyl)fenyl]piperazín-1-karboxylovej,
    1-[bis(4-metoxykarbonylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metylén]azetidín,
    3- acetoxy-l-[bis(4-metoxykarbonylfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)(metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidín, (RS)-4-[4-((4-chlórfenyl){3-[(3,5-difluórfenyl)metánsulfonylmetylén]azetidin-1-yl)metyl)benzyl]morfolín,
    4- (4-{3-[(l-benzhydrylazetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl]-fenoxy)butyl)morfolín,
    4-(4-{3-[(l-benzhydrylazetidin-3-ylidén)metánsulfonylmetyl]-fenoxy}propyl)morfolín,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}tien-2-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metoxyfenylsulfónamid,
    N-[4-(N-[l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}sulfamoyl)-fenyl]acetamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-4-metylfenylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-y1}-3,4-dimetoxyfenyl sulf ónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-3-fluórfenylsulfónamid,
    N-{1η[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,4-dichlórfenylI sulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-kyanofenylsulfónamid,
    N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2,5-dimetoxyfenylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-trifiuórmetylfenylsulfónamid,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}naft-2-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}naft-1-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3, 4-difluórfenylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-1-metyl-1H-imidazol-4-yisulfónamid,
    N-[4-(N-{l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}sulfamoyl)-2-chlórfenyl]acetamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}pyrid-3-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyimetyl]azetidin-3-yl}-4-fluórfenylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}chino1-8-ylsulfónamid,
    N-(1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}fenylsulfónamid,
    N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)(fenylmetyl)-sulfónamid,
    I
    N-{ly[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluórfenyli sulfónamid,
    N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}pyrid-2-ylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-(3-fluór-5-pyrolidin-1-ylfenyl)sulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-metyl-4-fluórfenyl sulf ónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-mety1chinol-8-y1sulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-metylfeny1sulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl)-N-metyl(fenylmetyl)-sulfónamid,
    N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-sulfamoylfenyisulfónamid,
    2-benzénsulfonyl-N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-acetamid,
    N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-[4-toluén-4-sulfonyl)acetamid, (3-chlór-4-metylsuifonyltiofén-2-karboxy)-{1-[bis(4-chlórfenyl)-metyl]azetidin-3-yl]amid,
    N-{1- [bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-3-(2-fenyletylénsulfonyl)propiónamid,
    N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metylsulfonylbenzamid,
    N-{1- [bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-4-metánsulfonylbenzamid, (5-metylsulfonyltiofén-2-karboxy) -{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]amid,
    I
    I , ηΊ ι
    (5-metylsul·fony1-3-metyl-4-vinyitiofén-2-karboxy) -{l-[ [bis(4-chlórfenylJmetyl]azetidin-3-yl}amid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyridín-3-ylmetyl]azetidín-3-yl}-3,5-difluórbenzénsulfónamid, (RS)-N-{1- [ (4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-3,5-difluórbenzensulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-N-(6-chlórpyrid-2-y1)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(6-etylpyrid-2-yl)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-chinol-6-ylmetylsulfónamid,
    N-[1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-chinol-5-ylmetylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetídin-3-yl}-N-izochinol-5-ylmetylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-y1}-N-pyrid-3-ylmetylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(pyrid-l-oxid-3-y1)metylsulfónamid,
    N- (ÍR, 2S,4 S)-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-N-{1-[bis-(4-chlórfenyl)-metyl]azetidin-3-yl}metylsulfónamid,
    N- (ÍR, 2R,4S)-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-N-{1-(bis-(4-chlórfenyl)-metyl]azetidín-3-y1}metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl·) metylsulfónamid,
    N- {l1— [bis (4-chlórfenyl) metyl] azetidín-3-y 1) - N- (tiazol-2-yl) 78
    -metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-metoxyfenyl)-metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-N-(3-hydroxyfenyl)-metylsulfónamid, .
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3-hydroxymetylfenyl)metylsulfónamid, etyl-N-(1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(metylsulfonyl) -3-aminobenzoát,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl]-N-(izobutylpiperid-4-yl)metylsulfónamid,
    N-benzyl-N-{ 1- [bis (4-chlórfenyl) metyl]azetidin-3-yl [amín,
    N-{1-[bis (4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-N-(3,5-difluórbenzyl)amín,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-N-(3,5-difluórbenzyl)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-N-(pyrid-3-ylmetyl) -metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-fluórfenyl)metyl]azetidín-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl) metylsulfónamid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl) pyrid-3-ylmety1]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidín-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrid-3-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N- (3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (RS)i-N-{ 1- [ (4-chlórfenyl) pyrid-4-ylmetyl] a zet idin-3-yl} -NI
    - (3,'5-dif luórfenyl) met ylsul f ónamid,
    I (R) -N-(1-[(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl)-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N - {1- [(4-chlórfenyl)pyrid-4-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3, 5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (RS)-N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (R) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamid, (S) -N-{1-[(4-chlórfenyl)pyrimidin-5-ylmetyl]azetidin-3-yl} -N-(3, 5-difluórfenyl)metylsulfónamid,
    N-{1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-N-(3,5-difluórfenyl ) benzy lsulf ónamid, ich optické izoméry a ich farmaceutický prijatelné soli.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 7, vyznačujúca sa t ý m, že sa pre ňu zlúčenina všeobecného vzorca I vyberie zo skupiny, ktorú tvoria nasledovné zlúčeniny:
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)metyl-(RS)]azetidin-3-ol,
    3-acetoxy-l-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl)-(metylsulfonyl)metyl)metylsulfonylmetyl-(RS)]azetidín,
    1-[bis(4-chlórfenyl)metyl]-3-[(3,5-difluórfenyl) (metylsulfonyl)-metylén]azetidín,
    I ichjoptické izoméry a ich farmaceutický prijatelné soli.
    I
  10. 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznaču80 júca sa tým, že antagonista CB1 je SR141716, jeho hydráty a farmaceutický prijateľné soli alebo LY320135 a jeho farmaceutický prijateľné solí.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia podlá jedného z nárokov 6 až 10 na súčasné, oddelené alebo postupné použitie.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia podľa jedného z nárokov 6 až 11, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,5 mg sibutramínu a 0,1 až 200 mg antagonistu CB1.
SK403-2003A 2000-10-04 2001-10-01 Association of the CB1 receptor antagonist and sibutramin, for treating obesity SK4032003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0012646A FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2000-10-04 Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
PCT/FR2001/003022 WO2002028346A2 (fr) 2000-10-04 2001-10-01 Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, pour le traitement de l'obesite

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4032003A3 true SK4032003A3 (en) 2003-09-11

Family

ID=8854974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK403-2003A SK4032003A3 (en) 2000-10-04 2001-10-01 Association of the CB1 receptor antagonist and sibutramin, for treating obesity

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1328269B2 (sk)
JP (1) JP4221221B2 (sk)
KR (1) KR20030036885A (sk)
CN (1) CN100409845C (sk)
AT (1) ATE267595T1 (sk)
AU (2) AU2001293936B2 (sk)
BG (1) BG107739A (sk)
BR (1) BR0114410A (sk)
CA (1) CA2424934A1 (sk)
DE (1) DE60103556T3 (sk)
DK (1) DK1328269T5 (sk)
EA (1) EA005924B1 (sk)
EE (1) EE200300121A (sk)
ES (1) ES2217191T5 (sk)
FR (1) FR2814678B1 (sk)
HR (1) HRP20030249A2 (sk)
HU (1) HUP0302044A3 (sk)
IL (1) IL155236A0 (sk)
MX (1) MXPA03002845A (sk)
NO (1) NO20031521L (sk)
NZ (1) NZ524904A (sk)
PL (1) PL362833A1 (sk)
PT (1) PT1328269E (sk)
SI (1) SI1328269T2 (sk)
SK (1) SK4032003A3 (sk)
TR (1) TR200401264T4 (sk)
WO (1) WO2002028346A2 (sk)
YU (1) YU26103A (sk)
ZA (1) ZA200303015B (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
AU2003215024B2 (en) 2002-03-26 2008-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
AU2003223510B2 (en) 2002-04-12 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic amides
JP4202319B2 (ja) 2002-07-29 2008-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ベンゾジオキソール
KR100674769B1 (ko) 2003-01-02 2007-02-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 씨비 1 수용체 역작용제
CN101012193A (zh) 2003-01-02 2007-08-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新cb 1受体反激动剂
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
CN1802351A (zh) 2003-06-11 2006-07-12 麦克公司 被取代的3－烷基和3－链烯基氮杂环丁烷衍生物
RU2344132C2 (ru) 2003-06-20 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
EP1498123A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Emulsifying systems containing azetidine derivatives
EP1498122A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid systems containing azetidine derivatives
EP1663215A1 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Solvay Pharmaceuticals GmbH Novel medical use of selective cb1- receptor antagonists
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
WO2005049615A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Pfizer Products Inc. Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
WO2005058887A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
ES2349195T3 (es) 2004-01-28 2010-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Espiro-benzodioxoles y su uso como antagonistas de cb1.
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
FR2876689B1 (fr) * 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
JP2008517976A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ１カンナビノイド受容体拮抗薬及びカリウムチャンネルオープナーから成る、真性糖尿病１型、肥満及び関連症状の治療用の医薬組成物
AU2005298986A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
JP4675969B2 (ja) 2004-11-09 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジベンゾスベロン誘導体
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US20090264470A1 (en) * 2006-02-21 2009-10-22 Bennett Teresa A CB1 Antagonists and Inverse Agonists
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008038143A2 (en) * 2006-06-22 2008-04-03 Medichem, S.A. Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation
US20100076022A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-25 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of rimonabant
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US7928123B2 (en) * 2006-09-25 2011-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
EP1953144A1 (en) * 2007-01-30 2008-08-06 Sandoz AG Novel polymorphic forms of N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2, 4-dichlorphenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2234966B1 (fr) * 2007-12-18 2013-09-11 Sanofi Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
BRPI0902481B8 (pt) 2009-07-31 2021-05-25 Soc Beneficente De Senhoras Hospital Sirio Libanes composição farmacêutica compreendendo hemopressina e seu uso.
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE61928B1 (en) † 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
JPH04360167A (ja) * 1991-06-06 1992-12-14 Mitsubishi Kasei Corp 近接帯電装置
FR2713225B1 (fr) † 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
JPH07209959A (ja) * 1994-01-24 1995-08-11 Ricoh Co Ltd 帯電装置
US5596106A (en) † 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6482927B1 (en) * 1995-11-27 2002-11-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
JP2002516605A (ja) † 1996-10-31 2002-06-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 糖尿病および肥満の治療のための併用療法
FR2758723B1 (fr) † 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US6153524A (en) * 1997-07-29 2000-11-28 Silicon Genesis Corporation Cluster tool method using plasma immersion ion implantation
EP0920864A1 (en) † 1997-12-03 1999-06-09 Pfizer Products Inc. Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent
KR100652994B1 (ko) † 1998-09-11 2006-11-30 아방티 파르마 소시에테 아노님 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
FR2783246B1 (fr) * 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805810B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PL362833A1 (en) 2004-11-02
FR2814678B1 (fr) 2002-12-20
ES2217191T3 (es) 2004-11-01
ZA200303015B (en) 2004-02-26
CA2424934A1 (fr) 2002-04-11
DK1328269T3 (da) 2004-09-20
EP1328269B1 (fr) 2004-05-26
EA200300441A1 (ru) 2003-08-28
DE60103556T3 (de) 2009-04-09
EP1328269A2 (fr) 2003-07-23
AU9393601A (en) 2002-04-15
FR2814678A1 (fr) 2002-04-05
HRP20030249A2 (en) 2005-02-28
JP2004512279A (ja) 2004-04-22
JP4221221B2 (ja) 2009-02-12
YU26103A (sh) 2006-08-17
NO20031521D0 (no) 2003-04-03
SI1328269T1 (en) 2004-10-31
NZ524904A (en) 2004-11-26
EA005924B1 (ru) 2005-08-25
HUP0302044A3 (en) 2005-05-30
NO20031521L (no) 2003-04-24
DK1328269T5 (da) 2009-03-16
MXPA03002845A (es) 2004-09-10
ATE267595T1 (de) 2004-06-15
ES2217191T5 (es) 2009-02-16
DE60103556T2 (de) 2005-06-30
IL155236A0 (en) 2003-11-23
HUP0302044A2 (hu) 2003-11-28
AU2001293936B2 (en) 2007-01-25
WO2002028346A3 (fr) 2002-08-29
CN1473040A (zh) 2004-02-04
EE200300121A (et) 2005-04-15
SI1328269T2 (sl) 2008-12-31
KR20030036885A (ko) 2003-05-09
DK1328269T4 (da) 2008-11-24
WO2002028346A2 (fr) 2002-04-11
EP1328269B2 (fr) 2008-07-30
PT1328269E (pt) 2004-08-31
BR0114410A (pt) 2004-02-17
TR200401264T4 (tr) 2004-07-21
CN100409845C (zh) 2008-08-13
DE60103556D1 (de) 2004-07-01
BG107739A (bg) 2004-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4032003A3 (en) Association of the CB1 receptor antagonist and sibutramin, for treating obesity
US7037944B2 (en) Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
JP2005505539A5 (sk)
RU2001110080A (ru) Производные азетидина, способ их получения и содержащие их лекарственные препараты
NO321480B1 (no) Azetidinderivater, fremgangsmate for fremstilling og farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene.
JP2003522145A (ja) セントラルカンナビノイドレセプター拮抗剤のタバコ消費を止める助けに有用である医薬品への使用
JP2001501971A (ja) 中枢性カンナビノイドレセプターアンタゴニストの欲求（ａｐｐｅｔｅｎｃｅ）を制御するための使用
RU2002119016A (ru) N-[5-[[[5-алкил-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]карбоксамидные ингибиторы циклин-зависимых киназ
SK12352001A3 (sk) Použitie jedného alebo viacerých prostriedkov alebo zlúčenín, ktoré simultánne alebo sekvenčne pôsobia na 5-ht3 receptory, na 5-ht4 receptory a na protónovú pumpu alebo h2 receptory na liečenie gastrointestinálnych porúch a farmaceutický prostriedok
JP2004509857A5 (sk)
JP2005505539A (ja) パーキンソン病の治療のためのｃｂ１受容体アンタゴニストと、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品を含む組成物
RU2006123418A (ru) Новые антагонисты м3 мускаринового ацетилхолинового рецептора
EP2554162A1 (en) Use of KCNQ-Openers for Treating or Reducing the Symptoms of Schizophrenia
RU2008127491A (ru) Применение антагониста cb1 для лечения побочных эффектов и негативных симптомов шизофрении
JPH07196502A (ja) 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物
RU2003131970A (ru) Производные 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамида и их применение для лечения боли, тревоги или желудочно-кишечных расстройств
RU2007127864A (ru) Производные n-[(4, 5-дифенил-3-алкил-2-тиенил)метил]амина (амид, сульфонамид, карбамат и карбамид) в качестве антагонистов рецепторов св1 каннабиноидов
RU2003131971A (ru) Производные 4-(фенил-пиперидин-4-илиден-метил)-бензамида и их применение для лечения боли, тревоги или желудочно-кишечных расстройств
SK161197A3 (en) Use of pyrrolidine derivatives for treating alcoholism
JP2024512472A5 (sk)
JP2021031393A (ja) 首下がり症候群の治療薬
JP2006502095A5 (sk)
HK1181676A (en) Use of kcnq-openers for treating or reducing the symptoms of schizophrenia

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application