SK4332003A3 - Crystal form of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2- pyridinyl]piperazine hydrochloride, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising same, and its use - Google Patents

Crystal form of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2- pyridinyl]piperazine hydrochloride, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising same, and its use Download PDF

Info

Publication number
SK4332003A3
SK4332003A3 SK433-2003A SK4332003A SK4332003A3 SK 4332003 A3 SK4332003 A3 SK 4332003A3 SK 4332003 A SK4332003 A SK 4332003A SK 4332003 A3 SK4332003 A3 SK 4332003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
trifluoromethyl
chloro
org
crystalline form
preparation
Prior art date
Application number
SK433-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
P Carlier
Van P J C M Hoof
J C J Muyrers
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of SK4332003A3 publication Critical patent/SK4332003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
    • A61B17/3403—Needle locating or guiding means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4887—Locating particular structures in or on the body
    • A61B5/489—Blood vessels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
    • A61B17/3403—Needle locating or guiding means
    • A61B2017/3405—Needle locating or guiding means using mechanical guide means
    • A61B2017/3409—Needle locating or guiding means using mechanical guide means including needle or instrument drives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
    • A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
    • A61B17/3403—Needle locating or guiding means
    • A61B2017/3413—Needle locating or guiding means guided by ultrasound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm rests
    • A61M5/44—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm rests having means for cooling or heating the devices or media

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na kryštalické formy A a B hydrochloridu 1-[6-chlór-5(trifluórmetyl)-2-piridinyl]piperazínu, na spôsoby prípravy týchto foriem a na farmaceutický prostriedok obsahujúci kryštalickú formu B.
Doterajší stav techniky
Hydrochlorid 1-[6-chlór-5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]piperazínu, ktorý bude ďalej označovaný ako zlúčenina Org 12962, je známy z európskeho patentu 370 560 (Akzo Nobel N. V.), a je opísaný ako užitočný na liečenie chorôb centrálneho nervového systému, najmä depresie (Leysen, D. C. M. IDrugs, 2, 109 až 120, 1999) a úzkosti (Leysen, D. a Kelder, J. Trends in Drug Research II, 49 až 61,1998 Elsevier Science B. V., Ed. H. van der Groot).
Naviac je zlúčenina potenciálne užitočná na liečenie močovej inkontinencie (WO 9833504: Akzo Nobel N. V.). Zlúčenina Org 12962 je opísaná v EP 370 560 (tabuľka I, zlúčenina č. 3) ako zlúčenina, ktorá nemá dobre definovanú teplotu topenia. Nikde sa tu neuvádzajú fyzikálne formy zlúčeniny.
CF3 .HCI
Org 12962
Teraz sa zistilo, že zlúčenina pripravená podľa spôsobu opísaného v EP 370 560 je polymorfná a pozostáva zo zmesi dvoch kryštalický čistých foriem.
Vo všeobecnosti sa požaduje príprava terapeutických látok jednotného a definovaného zloženia. Pokiaľ ide o polymorfné zlúčeniny, môže sa očakávať, že ich biologický účinok je porovnateľný alebo identický s tými formami, ktoré sú
-2kryštalicky čisté, a z ktorých polymorfná zlúčenina pozostáva. A predsa, ak sa polymorfná zlúčenina použije ako liek, je s tým v porovnaní s kryštalický čistými zložkami, spojené množstvo nevýhod. Rozdiel v kryštalickej štruktúre môže viesť k rozdielu vo fyzikálno-chemických parametroch, akými sú napríklad stabilita, rýchlosť rozpúšťania, biodostupnosť, analytické dáta a podobne, ktoré sú často silno ovplyvňované kryštalickými formami v polymorfnej zlúčenine. Toto všetko je ešte dôležitejšie, keďže v praxi je vlastne prakticky nemožné vyrobiť každú dávku polymorfnej zlúčeniny z hľadiska jej zloženia úplne identickú. Ako dôsledok týchto rozdielov je začlenenie polymorfných zlúčenín do liekov považované za neprijateľné a niekedy sa vyžaduje, aby sa použila len jedna z kryštalický čistých zložiek polymorfnej zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú v podstate čisté kryštalické formy zlúčeniny Org 12962, ktoré sú úplne alebo takmer úplne bez iných kryštalických foriem.
Výraz kryštalický čistá forma, ktorá je úplne alebo takmer úplne bez iných kryštalických foriem znamená kryštalickú formu, ktorá obsahuje menej ako 10 % a výhodne menej ako 5 % iných kryštalických foriem.
Jedným aspektom predkladaného vynálezu je, že pri použití špecifických kryštalizačných metód sa z polymorfnej zlúčeniny Org 12962 môžu získať tri kryštalický čisté formy, ktoré budú ďalej označované ako forma A, forma B a forma C.
Ďalej sa zistilo, že kryštalická forma B zlúčeniny Org 12962 je termodynamicky najstabilnejšou formou. Kryštalická forma B je navyše stabilnejšia ako forma A pri skladovaní v tme v prímesiach s rôznymi farmaceutickými pomocnými látkami, najmä v prímesiach obsahujúcich laktózu a/alebo kukuričný škrob. V ďalšom aspekte sa preto predkladaný vynález vzťahuje na poskytnutie farmaceutického prostriedku tuhej zlúčeniny Org 12962, zahrnujúcej zlúčeninu Org 12962 v kryštalický čistej forme B. Farmaceutický prostriedok takéhoto typu má výhodu v tom, že reprodukovateľnosť sa očividne zvýši a že fyzikálne dáta sú vždy v rámci prijateľných limitov identické.
-3Keď sa zlúčenina Org 12962 pripravuje tak, že sa na roztok voľnej bázy 1-[6chlór-5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]piperazínu v etanole pôsobí kyselinou chlorovodíkovou, použitím všeobecného postupu opísaného v EP 370 560, získa sa buď amorfný alebo polymorfný produkt, pričom pomer množstiev formy A a formy B sa bude značne meniť od jednej dávky k druhej.
Čisté kryštalické formy A a B sa môžu pripraviť prostredníctvom kryštalizácie hydrochloridovej soli 1-[6-chlór-5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]piperazínu za riadených podmienok z etanolu alebo zo zmesí etanol-voda.
Čistá forma A sa môže pripraviť rýchlym ochladením koncentrovaného roztoku hydrochloridovej soli v zmesi etanol/voda z refluxnej teploty na teplotu nižšiu ako 0 °C a iniciovaním nukleácie pri teplotách pod nulou (postup chladenej kryštalizácie). Rýchle ochladenie sa môže uskutočniť napríklad umiestnením banky do zmesi ľad-acetón (okolo -10 °C).
Čistá forma B sa môže pripraviť tak, že sa na roztok voľnej bázy 1-[6-chlór-5(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]piperažínu v etanole (alebo v zmesi etanol-voda) pôsobí pri refluxnej teplote prebytkom (do 5 ekvivalenov) kyseliny chlorovodíkovej, ktorým sa iniciuje nukleácia pri refluxnej teplote, a potom nasleduje pomalé ochladenie kryštalizačnej soli na teplotu miestnosti (reakčná kryštalizácia).
Termodynamicky najstabilnejšia forma B sa môže taktiež pripraviť pomocou miešania suspenzie polymorfnej dávky zlúčeniny Org 12962 v zmesi etanol/voda až dovtedy, pokiaľ nebude konverzia na formu B úplná. Ak sa tento proces uskutočňuje pri teplote miestnosti, bude trvať niekoľko dní [napríklad: 96 hodín na úplnú konverziu 20-gramovej dávky v zmesi etanol-voda = 3:1 pri teplote 20 °C]. Vo výhodnom uskutočnení sa suspenzia pri refluxnej teplote mieša, aby bola konverzia na formu B úplná za niekoľko hodín [napríklad: 3 hodiny na úplnú konverziu 1-gramovej dávky v zmesi etanol-voda = 3:1 pri refluxnej teplote].
Tretia kryštalická forma zlúčeniny Org 12962 sa môže získať kryštalizáciou zlúčeniny z 2-metyl-bután-2-olu. Táto forma C je metastabilnou kryštalickou formou, ktorá sa spontánne premieňa na formu B, dokonca pri teplote -20 °C.
Teploty topenia kryštalických foriem A a B sa očividne nelíšia. Obidve čisté formy sa topia pri teplote medzi 282 až 284 °C.
-4Kryštalické formy podľa predkladaného vynálezu môžu byť charakterizované, a tým aj vzájomne odlíšené svojimi spektrami RTG difrakcie v prášku, a takisto svojimi Ramanovými spektrami.
Obrázok 1 znázorňuje XRPD spektrá kryštalických foriem A a B zlúčeniny Org 12962. Každé zo spektier je charakterizované ostrými píkmi pri určitých špecifických hodnotách difrakčného uhla 2 théta (2Θ). Forma A má charakteristické piky pri 2 théta = 17,50°, 17,80°, 23,85°, 24,50°, 25,55°, 27,75° a 29,40°.
Forma B je charakterizovaná píkmi pri 2 théta = 20,40°, 21,05°, 24,80°, 25,80° a 28,10°.
Z RTG analýzy jednoduchej kryštalickej formy B sa preukázalo, že priestorová skupina kryštálov je P2i/c, monoklinická, s rozmermi buniek = 12,848 Á, b=7,151 Ä, c=14,164 Ä, β=104,85°, a V=1257,9 Ä3.
Podobná analýza formy A ukázala, že kryštály sú ortorombické s priestorovou skupinou Pca2i a rozmermi buniek: a=13,823 Á, b=7,226 Á, c=25,256 Á a V=2522,70 Á3.
FT Ramanove spektrá kryštalických foriem A a B sú znázornené na obrázku
2. Každá kryštalická forma má charakteristické absorpčné piky, ktoré sú zapísané v tabuľke 1. Tieto piky sa môžu použiť na kvantitatívne stanovenie množstva kryštalickej formy A v čistej forme B, a opačne.
Tabuľka 1: Charakteristické absorpčné piky kryštalických foriem zlúčeniny Org 12962 v Ramanovom spektre
Forma A (cm'1) Forma B (cm'1) Forma C (cm'1)
82,2 104,6 187,1
106,6 147,7 209,3
194,7 192,8 247,3
211,2 209,5 345,4
356,5 360,6 459,3
1037,6 1035,9 680,1
1268,2 1265,3 1058,8
2997,0 2997,1 1151,1
3006,5 3001,8 2853,4
3122,4 3117,2 2998,1
3105,4
-5Farmaceutické prostriedky tuhej zlúčeniny Org 12962 podľa vynálezu zahrnujú zlúčeninu Org 12962 v kryštalický čistej forme B v spojení s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými prísadami alebo excipientami.
Takéto farmaceutické prostriedky všeobecne majú formu dávkových jednotiek, akými sú napríklad tableta, kapsula alebo čapík, ale patria sem aj iné tuhé alebo suché farmaceutické prostriedky. Výhodný farmaceutický prostriedok je vo forme tablety. Tableta môže obsahovať okrem účinného základu, ktorým je zlúčenina Org 12962 v čistej kryštalickej forme B aj určité excipienty, akými sú napríklad riedidlá, spojivá, klzné látky a mazivá, ktoré slúžia na dosiahnutie uspokojivých spracovateľských a kompresných charakteristík tablety, takisto ako j použitie dezintegrujúcich a ochucovacích činidiel, ktoré dávajú hotovej tablete ďalšie žiaduce fyzikálne charakteristiky.
Spôsoby prípravy takýchto dávkových jednotiek sú dobre známe, môžu sa použiť napríklad štandardné postupy, ktoré sú opísané v štandardnom odkaze Gennaro a kol., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, najmä časť 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).
Dávková jednotka zlúčeniny Org 12962, vhodná na liečenie depresie, úzkosti, obezity alebo močovej inkontinencie môže obsahovať od približne 5 do 500 mg účinnej zložky, výhodnejšie od približne 10 do 100 mg. Výhodná dávková jednotka môže obsahovať 20 až 40 mg zlúčeniny Org 12962 v kryštalickej forme B, ktorá by sa mala brať dvakrát denne.
Vynález je ďalej ilustrovaný prostredníctvom nasledujúcich príkladov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje rôntgenové práškové difraktogramy foriem A (horný) a B (spodný) zlúčeniny Org 12962.
Obr. 2 znázorňuje FT Ramanove spektrá kryštalických foriem A (horný) a B (spodný).
-6Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné postupy:
Spektrá RTG difrakcie v prášku (XRPD) sa získali na Siemens D5000 transmisnom difraktometri s primárnym germániovým monochromátorom, Cu-Ka1 žiarením, a nastavením 35 kV a 40 mA. Použité štrbiny: štrbina proti rozptylu 2 mm, štrbina detektora 0,2 mm. Podmienky merania: veľkosť kroku 0,02°, čas trvania kroku 10 sekúnd. Vzorky boli merané uprostred samolepiacej pásky Scotch tápe a počas meraní rotovali rýchlosťou 15 otáčok za minútu. XRPD spektrá kryštalický čistých foriem A a B sú znázornené na obrázku 1.
FT-Ramanove spektrá sa zaznamenali použitím Brukerovho RFS 100 Ramanovho spektrometra, ktorý bol vybavený 1064 nm Nd-YAG laserom (Adlas model DPY 421 N). Spektrá sa namerali pri rozlíšení 2 cm'1, použitím laseru sily 200 mW. Zvyčajne sa pre každé spektrum zozbieralo 256 interferogramov. Priemer laserového lúča pri dopade na vzorku bol približne 30 μιη. Ramanove spektrá kryštalických foriem A a B sú znázornené na obrázku 2.
Príklad 1
Príprava zlúčeniny Org 12962
A) Príprava 1 -[6-chlór-5-(trifluórmetyl )-2-pyrid inyl] pipe razí n u
Piperazín (10,337 g; 120 mol) sa rozpustil v 95% vodnom etanole (36 I).
Roztok sa ohrial pri refluxe, po ktorom sa 2 hodiny pridával roztok 2,6-dichlór-3(trifluórmetyl)-pyridínu (8640 g; 40 mol) v 95% vodnom etanole (9 I). Reflux sa udržiaval ďalšie 2 hodiny. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a vyzrážaná hydrochloridová soľ piperazínu sa odstránila filtráciou. Etanol sa odstránil vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (30 I). Tento roztok sa dvakrát premyl vodou (15 I), vysušil sa nad síranom horečnatým, a potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa za stáleho miešania vlial do vody (15 I). Výsledná tuhá látka sa odfiltrovala a extenzívne sa premyla vodou.
-7B) Hydrochloridová soľ 1-[6-chlór-5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]perazínu [zlúčenina Org 12962]
Vlhká tuhá látka opísaná v odseku A sa rozpustila v 96% vodnom etanole (12 I). Roztok sa raz prefiltroval, aby sa tak odstránila časť nerozpustného materiálu. Filtrát sa zriedil 96% vodným etanolom (15 I), a potom sa roztok prebublal plynným chlorovodíkom. Počas tvorby soli teplota stúpala na refluxnú teplotu. Po ochladení na 0 °C sa zrazenina odfiltrovala, čo poskytlo surový produkt (7600 g), ktorý sa znovu rozpustil za ohrievania v 96% vodnom etanole (11 I) a vode (2,7 I). Po ochladení na teplotu miestnosti sa hydrochloridová soľ odfiltrovala, premyla sa studeným etanolom (4 I), a vysušila sa pri teplote 110 °C vo vákuu, čo poskytlo zlúčeninu Org 12962 (5500 g; 45,5 %). Ramanova spektroskopia ukázala, že tento produkt pozostáva zo zmesi kryštalických foriem A (77 %) a B (23 %).
Elementárna analýza:
vypočítané (%) pre C10H12N3CI2F3: C: 39,75; H: 4,01; N: 13,91 zistené (%): 39,81; H: 4,07; N: 13,85 1H-NMR (300 MHz v DMSOds): δ v ppm: 3,26 (4H; triplet J=5,3 Hz); 3,99 (4H; triplet J=5,3 Hz); 7,08 (1H; dublet J=9,0 Hz); 8,04 (1H; dublet J=9,0 Hz); 9,76 (2H; široký singlet: N-H, HCI)
Príklad 2
Príprava zlúčeniny Org 12962 v čistej kryštalickej forme A
Roztok zlúčeniny Org 12962 (35 gramov) v 96% vodnom etanole (1 liter) sa rýchlo ochladil za stáleho miešania s magnetickým miešadlom v kúpeli ľad/acetón z refluxnej teploty na -10 °C. Nukleácia sa objavila spontánne pri teplote pod nulou. Po 2-hodinovom miešaní zmesi pri teplote -10 °C sa kryštalický materiál odfiltroval, premyl sa malým množstvom chladného etanolu a pri teplote miestnosti sa vysušil vo vákuu.
Príklad 3
Príprava zlúčeniny Org 12962 v čistej kryštalickej forme B
-8Polymorfná zlúčenina Org 12962 (10 kg), ktorá sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 1, sa rozpustila v zmesi etanolu (80 I) a vody (11 I). Roztok sa ohrial na refluxnú teplotu, zatiaľ čo sa rozpúšťadlo oddestilovávalo dovtedy, kým sa objem zmesi nezredukoval na približne 15 I a začala sa kryštalizácia. Výsledná zmes sa udržiavala pri teplote refluxu 5 hodín a potom sa roztok pomaly ochladil na 2 ± 2 °C s chladiacim nárastom 17 °C/hodina. Kryštalická masa sa odfiltrovala, premyla sa etanolom (4 I) a sušila sa 24 hodín vo vákuu pri teplote 60 °C.
Príklad 4
Stabilita kryštalických foriem A a B v prímesi s excipientami
Alikvóty zlúčeniny Org 12962 (5 až 10 mg) v kryštalickej forme A (dávka pripravená podľa postupu uvedeného v príklade 2, a ktorá, ako sa zistilo obsahuje 92 % formy A a 8 % formy B) sa navážili do trubíc s guľatým dnom. Ku každému alikvótu sa pridal excipient uvedený v tabuľke II, a potom sa pridalo 10 μΙ vody a potom sa suspenzie dôkladne premiešali.
Alikvóty zlúčeniny Org 12962 (5 až 10 mg) v kryštalickej forme B (100 % forma B) sa navážili do trubíc s guľatým dnom. Ku každému alikvótu sa pridal excipient uvedený v tabuľke II, a potom sa pridalo 100 μΙ vody. Do každej trubice sa pridali sklenené guľôčky (250 až 300 mg) a potom sa vzorky dôkladne premiešavali 1 minútu. Zvyšková voda sa pri teplote miestnosti odparila vo vákuu.
Trubice sa uskladnili v tme na 14 dní pri teplote buď 20 °C alebo 60 °C.
Vzorky sa rozpustili v 20,0 ml zmesi 25 mM fosforečnanového tlmivého roztoku s pH 2,6 a acetonitrilu v pomere 70:30. Rozpúšťanie sa realizovalo umiestnením trubíc na 20 minút do sonifikátora.
Kvantitatívna analýza množstva zlúčeniny Org 12962 na trubicu sa uskutočnila prostredníctvom vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (hplc) s použitím ktorejkoľvek z nasledujúcich validovaných metód: (1) použitím stĺpca s obrátenými fázami Symmetry Shield Reverse Phase RP 18 (150x4,6 mm), ktorá sa použije pri teplote 40 °C, použitím prietokovej rýchlosti 1,0 ml/minúta, a ako eluent sa použije zmes 25 mM fosforečnanového tlmivého roztoku s pH 2,6, obsahujúceho
-9taktiež 15 mM kyselinu oktánsulfónovú, a acetonitrilu v pomere 69:31 (objemovo), alebo (2) použitím stĺpca selektívneho pre formu B, tzv. Lichrospher 60 RP Select B (125x4,0 mm), ktorá sa použije pri teplote miestnosti, použitím prietokovej rýchlosti
1,5 ml/minúta, a ako eluent sa použije zmes metanolu a vody v pomere 55:45 (objemovo), obsahujúca taktiež 5 mM kyselinu oktánsulfónovú. Obsah zlúčeniny Org 12962, ktorá zostala vo vzorkách po skladovaní je uvedený v tabuľke II ako percento (%) z počiatočného množstva.
Tabuľka 2: Stabilita zlúčeniny Org 12962 v prímesi s excipientami
Skladovacie podmienky dní 14 dní °C/tma 60 °C/tma
I II I II
Excipient % % % %
Laktóza (80 mg)* 94,5 99,6 91,2 97,4
98,0 100,0 n.d. 96,5
100,0 100,1 82,6 97,9
97,9 99,9 93,8 97,9
95,0 100,0 94,6 96,0
99,2 99,9 94,5 100,1
96,0 99,8 97,5 92,9
95,0 100,0 91,8 97,8
96,5 99,8 92,5 96,3
I: kryštalická zlúčenina Org 12962: 92 % formy A a 8 % formy B;
II: kryštalická zlúčenina Org 12962: 100 % formy B;
*: množstvo (v mg) excipienta, pridaného k 5,0 mg zlúčeniny Org 12962 je uvedené v zátvorkách
HPC: hydroxypropylcelulóza
H P M C: h yd roxy pro pyl m ety Ice I u I óza
PEG: polyetylénglykol
-10Dáta v tabuľke II naznačujú, že zlúčenina Org 12962 v prímesi s farmaceutickými excipientami je stabilnejšia, ak sa nachádza v čistej kryštalickej forme B v porovnaní s čistou kryštalickou formou A. Pri skladovaní pri záťažovej podmienke, ktorou bola teplota 60 °C, bola zlepšená stabilita čistej kryštalickej formy B mimoriadne význačná v prípade prímesi s laktózou a kukuričným škrobom, dvomi hlavnými komponentami farmaceutických prostriedkov zlúčeniny Org 12962.
Príklad 5
Farmaceutické prostriedky zahrnujúce čistú kryštalickú formu B zlúčeniny Org 12962
Pripravili sa tablety zlúčeniny Org 12962 s nasledujúcim zložením:
Zložky Hmotnosť/mg Hmotnosť/mg
Forma B zlúčeniny Org 12962 10,0 100,0
Hydroxypropylcelulóza (HPC) 4,0 8,0
Kukuričný škrob 20,0 40,0
Koloidný oxid kremičitý 3,0 6,0
Stearan horečnatý 1,0 2,0
Laktóza 200M do celkovej hmotnosti tablety 200 400
Zlúčenina Org 12962 sa homogénne mixuje s plnivom, ktorým je laktóza a s dezintegrujúcim kukuričným škrobom, čo poskytuje zmes, ktorá sa granuluje prostredníctvom operácie s nízkym šmykom so spojivovým lepidlo, ktorým je hydroxypropylcelulóza. Vlhká hmota sa skontroluje, vysuší sa na fluidizovanom lôžku, znovu sa prekontroluje a nakoniec sa primieša s koloidným oxidom kremičitým a mazivom, ktorým je stearan horečnatý. Výsledný granulát sa stlačí do tabletových jadier.

Claims (9)

1. Hydrochlorid 1-[6-chlór-5-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]piperazínu - zlúčenina Org 12962 v čistej kryštalickej forme, ktorá je úplne alebo takmer úplne bez iných kryštalických foriem.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 v čistej kryštalickej forme A, ktorá je charakterizovaná spektrom RTG difrakcie v prášku, získaným s CuKa žiarením s píkmi pri hodnotách uhla 2 théta (2Θ) 17,50°, 17,80°, 23,85°, 24,50°, 25,55°, 27,75° a 29,40° a Ramanovým absorpčným spektrom s píkmi pri 82,2 cm'1, 106,6 cm'1, 194,7 cm'1, 211,2 cm'1, 356,5 cm'1, 1037,6 cm'1, 1268,2 cm'1, 2997,0 cm'1, 3006,5 cm'1 a 3122,4 cm'1.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 v čistej kryštalickej forme B, ktorá je charakterizovaná spektrom RTG difrakcie v prášku, získaným s CuKa žiarením s píkmi pri hodnotách uhla 2 théta (2Θ) 20,40°, 21,05°, 24,80°, 25,80° a 28,10° a Ramanovým absorpčným spektrom s píkmi pri 104,6 cm'1, 147,7 cm'1, 192,8 cm'1,
209,5 cm'1, 360,6 cm'1, 1035,9 cm'1, 1265,3 cm'1, 2997,1 cm'1, 3001,8 cm'1 a 3117,2 cm'1.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že koncentrovaný roztok hydrochloridovej soli 1-[6-chlór-5-(trifluórmetyl)-2-piridinyl]piperazínu v roztoku etanol-voda sa rýchlo ochladí na teplotu nižšiu ako 0 “C a potom sa spontánne iniciuje nukleácia.
5. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa na koncentrovaný roztok soli hydrochloridu 1-[
6-chlór-5-(trifluórmetyl)-2piridinyljpiperazínu v roztoku etanol/voda pôsobí pri refluxnej teplote prebytkom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa pri refluxnej teplote iniciuje nukleácia, a potom sa roztok pomaly ochladí na teplotu miestnosti.
-126. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa suspenzia polymorfného hydrochloridu 1-[6-chlór-5-(trifluórmetyl)-2-piridinyl]piperazínu drží v zmesi etanol/voda dovtedy, kým nie je konverzia na formu B úplná.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že teplota suspenzie sa udržiava na refluxnej teplote.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný excipient a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny Org 12962 v podstate v čistej kryštalickej forme B charakterizovanej spektrom RTG difrakcie v prášku, získaným s CuKa žiarením s píkmi pri hodnotách uhla 2 théta (2Θ) 20,40°, 21,05°, 24,80°, 25,80° a 28,10° a Ramanovým absorpčným spektrom s píkmi pri 104,6 cm'1, 147,7 cm'1, 192,8 cm'1, 209,5 cm'1, 360,6 cm'1, 1035,9 cm'1, 1265,3 cm'1, 2997,1 cm'1, 3001,8 cm'1 a 3117,2 cm'1.
9. Použitie hydrochloridu 1 -[6-chlór-5-(trifluórmetyl)-2-piridinyl]piperazínu v čistej kryštalickej forme B podľa nároku 3 na výrobu lieku na liečenie depresie, úzkosti, obezity, alebo močovej inkontinencie u cicavca.
SK433-2003A 2000-10-13 2001-10-09 Crystal form of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2- pyridinyl]piperazine hydrochloride, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising same, and its use SK4332003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00203528 2000-10-13
PCT/EP2001/011714 WO2002030902A1 (en) 2000-10-13 2001-10-09 Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine.hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4332003A3 true SK4332003A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=8172124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK433-2003A SK4332003A3 (en) 2000-10-13 2001-10-09 Crystal form of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2- pyridinyl]piperazine hydrochloride, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising same, and its use

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20040038985A1 (sk)
EP (1) EP1326837A1 (sk)
JP (1) JP2004512282A (sk)
KR (1) KR20030060906A (sk)
CN (1) CN1469863A (sk)
AU (1) AU2002220614A1 (sk)
BR (1) BR0114609A (sk)
CA (1) CA2425540A1 (sk)
EC (1) ECSP034549A (sk)
HR (1) HRP20030246A2 (sk)
HU (1) HUP0302842A2 (sk)
IL (1) IL154982A0 (sk)
IS (1) IS6758A (sk)
MX (1) MXPA03003233A (sk)
NO (1) NO20031698D0 (sk)
PL (1) PL366055A1 (sk)
RU (1) RU2003113536A (sk)
SK (1) SK4332003A3 (sk)
WO (1) WO2002030902A1 (sk)
ZA (1) ZA200302520B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008004945A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms i and ii
WO2008004944A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab Novel crystalline form ii
CZ2011810A3 (cs) * 2011-12-12 2013-07-10 Masarykova Univerzita Zpusob prípravy 1-(pyridin-4-yl)piperazinu a jeho 1,1-dialkyl-1-ium derivátu
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2061953T3 (es) * 1988-11-24 1994-12-16 Akzo Nv Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica.
WO1998033504A1 (en) * 1997-02-03 1998-08-06 Akzo Nobel N.V. Treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002220614A1 (en) 2002-04-22
IS6758A (is) 2003-03-27
IL154982A0 (en) 2003-10-31
WO2002030902A1 (en) 2002-04-18
JP2004512282A (ja) 2004-04-22
HUP0302842A2 (hu) 2003-12-29
ZA200302520B (en) 2004-06-30
CA2425540A1 (en) 2002-04-18
BR0114609A (pt) 2003-12-23
WO2002030902A8 (en) 2004-02-26
EP1326837A1 (en) 2003-07-16
MXPA03003233A (es) 2003-09-10
KR20030060906A (ko) 2003-07-16
NO20031698D0 (no) 2003-04-11
ECSP034549A (es) 2003-05-26
PL366055A1 (en) 2005-01-24
US20040038985A1 (en) 2004-02-26
CN1469863A (zh) 2004-01-21
RU2003113536A (ru) 2004-11-10
HRP20030246A2 (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2970123B1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
EP2411394B1 (en) Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r, 4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
DE60125429T2 (de) Zolpidem hemitartrat solvat
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
SK14742000A3 (sk) Pyridazinónová hydrochloridová zlúčenina a spôsob jej prípravy
HUE026983T2 (en) Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof.
DE60319980T2 (de) Xanthin-phosphodiesterase-v-hemmer polymorphe
JP2003527319A (ja) トルセミド多形体
EP3327012B1 (en) Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof
US20040038985A1 (en) Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride
JP2024163194A (ja) フロピリミジン化合物の酸付加塩の結晶形
EP2085397A1 (en) Crystalline form of abacavir
SK283188B6 (sk) Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
AU2004232495B2 (en) 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo [2, 3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms
DE69324794T2 (de) Phenyl imidazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als 5-ht3-rezeptor-antagonisten
EP4190320A1 (en) Crystalline form of phentermine hydrochloride and process for obtaining same
KR20080106232A (ko) 베시피르딘 클로하이드레이트의 결정형, 그 제조 방법 및 용도
WO2025130951A1 (zh) Ad-35多晶型物及其制备方法和用途
US20050215600A1 (en) Polymorphs of torsemide hydrochloride and process for production thereof
SI21233A (sl) Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba
EP2154137A1 (en) Crystalline form of moxifloxacin base
JPWO2002020516A1 (ja) １，３，４−オキサジアゾール誘導体の新規結晶、その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤
HK1218544B (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt