DE60319980T2 - Xanthin-phosphodiesterase-v-hemmer polymorphe - Google Patents

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Vilas H. Edison DAHANUKAR
Hoa N. Dayton NGUYEN
Cecilia A. Clark ORR
Fucheng Edison ZHANG
Ilia A. East Windsor ZAVIALOV
Kevin Flemington KLOPFER
Jeffrey M. Holliston SKELL
Albert W. Bridgewater BUCHHOLZ
Craig D. Branchburg BOYLE
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Description

  • 1. GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft kristalline Polymorphe eines polycyclischen Xanthinphosphodiesterase ("PDE") V-Inhibitors.
  • 2. HINTERGRUND
  • WO 02/24698 lehrt eine Klasse von Xanthin PDE V-Inhibitorverbindungen, die zur Behandlung von Impotenz brauchbar sind. Es folgt ein allgemeines Verfahren, das dort (Seite 75, Zeile 6, bis Seite 80, Zeile 2) zur Herstellung von Xanthin PDE V-Inhibitorverbindungen mit der folgenden Formel (I) offenbart ist:
    Figure 00010001
    • (i) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel (III) mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base (Einführung von R2 oder einer geschützten Form von R2);
    • (ii) (a) Debenzylieren und anschließendes (b) Alkylieren der aus Stufe (i) resultierenden Verbindung mit einem Alkylhalogenid, XCH2R3;
    • (iii) (a) Deprotonieren und anschließendes (b) Halogenieren der aus Stufe (ii) resultierenden Verbindung;
    • (iv) Umsetzen der aus Stufe (iii) resultierenden Verbindung mit einem Amin mit der Formel R4NH2, und
    • (v) Entfernen eines schützenden Anteils von R2, falls vorhanden, an der aus Stufe (iv) resultierenden Verbindung, um die Verbindung mit der Formel (I) zu bilden.
  • R1, R2, R3 und R4 sind jeweils in WO 02/24698 definiert.
  • WO-A-02/24698 (Seiten 44 und 68 bis 73) lehrt ferner eine Synthese für eine spezielle Xanthin PDE V-Inhibitorverbindung (die dort als Verbindung 13 oder Verbindung 114 in Tabelle II identifiziert wird): Verbindung 13 kann als 1-Ethyl-3,7-dihydro-8-[(1R,2R)-(hydroxycyclopentyl)amino]-3-(2-hydroxyethyl)-7-[(3-brom-4-methoxyphenyl)methyl]-1H-purin-2,6-dion bezeichnet werden:
    Figure 00020001
    Verbindung 13
  • Verbindung 13 zeigt gute PDE V-Inhibitoraktivität (Potenz) und Selektivität und ist zur Behandlung der erektilen Dysfunktion brauchbar. Verbindung 13 kann jedoch, wenn sie nach dem in WO 02/24698 beschriebenen Verfahren hergestellt ist, in Bezug auf die thermodynamische Stabilität einige unerwünschte Eigenschaften aufweisen.
  • Polymorphismus kann als die Fähigkeit einer Verbindung charakterisiert werden, in unterschiedlichen Kristallformen zu kristallisieren, während dieselbe chemische Formel erhalten bleibt. Polymorphe einer gegebenen Wirkstoffsubstanz sind chemisch identisch, da sie die gleichen Atome in der gleichen Weise aneinander gebunden enthalten, unterscheiden sich jedoch in ihren Kristallformen, die eine oder mehrere physikalische Eigenschaften beeinflussen können, wie Löslichkeit, Schmelzpunkt, Schüttdichte, Fließeigenschaften, usw.
  • Es wäre vorteilhaft, die thermodynamischen Eigenschaften von Verbindung 13 zu verbessern. Es wäre ferner vorteilhaft, Verbindung 13 in einer stabilen kristallinen Form herzustellen, die konsistente physikalische Eigenschaften hat. Die Erfindung strebt die Bereitstellung dieser und anderer Vorteile an, die sich im Verlauf der Beschreibung deutlicher zeigen werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung liefert zwei kristalline Polymorphe von Verbindung 13. Ein kristalliner Polymorph kann durch sein Pulverröntgenbeugungsspektrum identifiziert werden, das in Form von "2θ-Winkeln (°)" angegeben wird.
  • Ein Aspekt der Erfindung liefert ein kristallines Polymorph Form 2 von Verbindung 13:
    Figure 00030001
    das ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peak-Positionen von 8,1, 11,3, 17,2 und 22,2 Grad 2θ +/– 0,5 Grad 2θ zeigt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein kristallines Polymorph Form 2 von Verbindung 13, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peak-Positionen von 8,1, 11,3, 13,1, 15,3, 16,1, 17,2, 17,6, 18,9, 20,9, 21,8, 22,2, 23,4, 24,1, 25,8 und 30,6 Grad 2θ +/– 0,5 Grad 2θ zeigt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein kristallines Polymorph Form 2 von Verbindung 13, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster zeigt, welches im Wesentlichen dasselbe wie das in 5 gezeigte Röntgenpulverbeugungsmuster ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein kristallines Polymorph Form 2 von Verbindung 13, das ein Differentialthermoanalyse-Muster zeigt, welches im Wesentlichen dasselbe wie das in 2 gezeigte Differentialthermoanalyse-Muster ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein kristallines Polymorph Form 1 von Verbindung 13, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peak-Positionen von 7,3, 9,2 und 20,2° 2θ +/– 0,5° 2θ aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein kristallines Polymorph Form 1 von Verbindung 13, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peak-Positionen von 7,3, 8,4, 9,2, 12,7, 14,3, 15,0, 15,4, 16,5, 18,8, 20,2, 20,9, 24, 0, 25, 8, 26, 4, 27, 2, 27, 6, 29, 3, 31,9 und 34,6 Grad 2θ +/– 0,5 Grad 2θ zeigt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein kristallines Polymorph Form 1 von Verbindung 13, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster zeigt, welches im Wesentlichen dasselbe wie das in 6 gezeigte Röntgenpulverbeugungsmuster ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liefert ein kristallines Polymorph Form 1 von Verbindung 13, das ein Differentialthermoanalyse-Muster zeigt, welches im Wesentlichen dasselbe wie das in 4 gezeigte Differentialthermoanalyse-Muster ist.
  • Andere Aspekte der Erfindung beinhalten pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die aus den erfindungsgemäßen Polymorphen hergestellt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung einer Vielfalt von Erkrankungen, Symptomen und physiologischen Störungen brauchbar sein, wie sexueller Dysfunktion (z. B. Impotenz).
  • Ein weiteres Verständnis der Erfindung ergibt sich aus der folgenden Zeichnungen, der Beschreibung sowie den Ansprüchen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine graphische Darstellung eines Röntgenpulverbeugungsspektrums von kristallinem Polymorph Form 2 von Verbindung 13, die aus Acetonitril kristallisiert ist. Die graphische Darstellung trägt die Intensität der Peaks, definiert durch Zählwerte pro Sekunde, gegen den Beugungswinkel 2θ in Grad auf. Die Probe war nicht mikronisiert und nicht in den Probenhalter gepackt. Die Daten wurden auf einem Rigaku MiniFlex Diffraktometer erfasst.
  • 2 ist eine graphische Darstellung eines Differentialthermoanalyse-Musters von kristallinem Polymorph Form 2 von Verbindung 13, kristallisiert aus Acetonitril. Die graphische Darstellung trägt den normalisierten Wärmefluss in der Einheit Watt/Gramm ("W/g") gegen die gemessene Probentemperatur in °C auf.
  • 3 ist eine graphische Darstellung eines Röntgenpulverbeugungsspektrums von kristallinem Polymorph Form 1 von Verbindung 13, kristallisiert aus Methanol/Wasser. Die graphische Darstellung trägt die Intensität der Peaks, definiert durch Zählwerte pro Sekunde, gegen den Beugungswinkel 2θ in Grad auf. Die Probe war nicht mikronisiert und nicht in den Probenhalter gepackt. Die Daten wurden auf einem Rigaku MiniFlex Diffraktometer erfasst.
  • 4 ist eine graphische Darstellung eines Differentialthermoanalyse-Musters von kristallinem Polymorph Form 1 von Verbindung 13, kristallisiert aus Methanol/Wasser. Die graphische Darstellung trägt den normalisierten Wärmefluss in der Einheit Watt/Gramm ("W/g") gegen die gemessene Probentemperatur in °C auf.
  • 5 ist eine graphische Darstellung eines Röntgenpulverbeugungsspektrums von kristallinem Polymorph Form 2 von Verbindung 13, kristallisiert aus Acetonitril. Die graphische Darstellung trägt die Intensität der Peaks, definiert durch Zählwerte pro Sekunde, gegen den Beugungswinkel 2θ in Grad auf. Die Daten wurden auf einem Bruker D8 Diffraktometer erfasst.
  • 6 ist eine graphische Darstellung eines Röntgenpulverbeugungsspektrums von kristallinem Polymorph Form 1 von Verbindung 13, kristallisiert aus Isopropanol/Wasser. Die graphische Darstellung trägt die Intensität der Peaks, definiert durch Zählwerte pro Sekunde, gegen den Beugungswinkel 2θ in Grad auf. Die Daten wurden auf einem Bruker D8 Diffraktometer erfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Die folgenden Begriffe haben, wenn nicht anders angegeben, oben und in der Beschreibung die folgenden Bedeutungen:
  • "Patient" schließt sowohl Menschen als auch andere Tiere ein.
  • "Säuger" bedeutet Menschen und andere Säugetiere.
  • "Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Beson ders bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. Die Alkylgruppe kann mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Heptyl, Nonyl, Decyl, Fluormethyl, Trifluormethyl und Cyclopropylmethyl ein.
  • "Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein.
  • "Polymorph" bedeutet eine kristalline Form einer Substanz, die sich von einer anderen kristallinen Form unterscheidet, mit dieser jedoch die gleiche chemische Formel gemeinsam hat.
  • "Relative Intensität" bedeutet die Intensität eines Peaks relativ zu der Intensität des größten Peaks, gemessen in einer Röntgenpulverbeugungsanalyse. Die relative Intensität kann entweder als Verhältnis der Höhen der Peaks (gemessen in Zählwerten pro Sekunde) oder als Verhältnis der Flächen der Peaks berechnet werden. Die hier gezeigten relativen Intensitätsdaten sind als Verhältnisse der Höhen der Peaks berechnet worden.
  • "Antilösungsmittel" bedeutet eine Substanz, welche die Löslichkeit eines gelösten Stoffs in einem Lösungsmittel reduziert.
  • "c-GMP" bedeutet cyclisches Guanosinmonophosphat.
  • "Alkohol" bedeutet eine organische Verbindung, die eine Hydroxylgruppe (-OH) enthält.
  • "Nitril" bedeutet eine organische Verbindung, die eine -C≡N Gruppe enthält.
  • "Ester" bedeutet eine organische Verbindung, die eine RC(O)OR Gruppe enthält, wobei die R's unabhängig Alkyl oder Aryl sind und die Klammern bedeuten, dass das eingeschlossene O über eine Doppelbindung an das C gebunden ist.
  • "Keton" bedeutet eine organische Verbindung, die eine Carbonylgruppe (C=O) enthält, die an zwei Alkylgruppen gebunden ist.
  • "Hilfsstoff" bedeutet eine im Wesentlichen inerte Substanz, die als Verdünnungsmittel verwendet wird, oder um einer Formulierung Form oder Konsistenz zu verleihen.
  • "Kohlenwasserstoff" bedeutet eine organische Verbindung, die aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht.
  • Polymorphe von Verbindung 13
  • Verbindung 13 kann in mindestens zwei getrennten kristallinen polymorphen Formen vorliegen, die jeweils eigene physikalische Eigenschaften haben. Diese beiden unterschiedlichen kristallinen Polymorphe von Verbindung 13 sind als Form 1 und Form 2 identifiziert worden. Form 1 und 2 von Verbindung 13 können durch Röntgenpulverbeugung (1, 3, 5 und 6) und/oder Differentialthermoanalyse (2 und 4) charakterisiert werden.
  • Analytische Methodik zur chemischen Identifizierung von Polymorphen
  • Proben der beiden Polymorphe – Formen 1 und 2 von Verbindung 13 – wurden als trockene Pulver mittels Röntgenpulverbeugung ("XRPD") und Differentialthermo-("DSC")-Analyse analy siert. Die Proben wurden mit minimaler Vorbereitung analysiert, um jeglichen Formveränderungen vorzubeugen. Die Proben wurden leicht gerieben, um zu gewährleisten, dass die Teilchen nicht miteinander verklumpt waren. Für diese Analysen wurden keine Lösungsmittel, Trocknungs- oder anderen Vorbereitungsstufen verwendet. Die XRPD- und DSC-Daten können Formen 1 und 2 von Verbindung 13 jeweils in einzigartiger Weise identifizieren.
  • Es wurden zahlreiche XRPD-Analysen mit einer Vielfalt von Analysegeräten durchgeführt. Einige der Proben wurden mikronisiert, andere nicht. Ein Satz von Messungen wurde mit einem Rigaku MiniFlex® Diffraktometer (hergestellt 1999) durchgeführt, das die Probe mit 54 Umdrehungen pro Minute ("UpM") drehte, um bevorzugte Orientierungen der Kristalle zu reduzieren. Die Polymorphproben wurden in Pulverform zugeführt und unter Verwendung eines handgeführten Dübels mit minimalem Kraftaufwand auf eine Fläche einer Si-beschichteten Aluminiumplatte mit wenig Hintergrundstreuung angeordnet. Zur Überprüfung der Genauigkeit der Peak-Position wurde ein kristalliner Siliciumstandard verwendet. Die Proben wurden Umgebungsbedingungen ausgesetzt. Die in 1 und 3 gezeigten Röntgenspektren sind mit einem Neun-Punkt-Savitzky-Golay-Parabolfilter gefiltert, ansonsten jedoch im Wesentlichen rohe Spektrum ohne Hintergrundkorrektur oder K-α2 Peak-Entfernung. Die auf den y-Achsen der 1 und 3 gezeigte Zählwerte sind in den Einheiten Zählwerte pro Sekunde. Das Instrument verwendet einen variablen Divergenzschlitz mit einer θ/2θ-Abtast-Achsenkonfiguration. Die Intensität der Peaks (y-Achse ist in Zählwerten pro Sekunde) ist gegen den 2θ-Winkel aufgetragen (die x-Achse ist in Grad 2θ). Die Daten in 1 und 3 wurden mit Detektorzählwerten, die auf die Erfassungszeit pro Schritt normalisiert waren, gegen den 2θ-Winkel aufgetragen.
  • Die Daten wurden unter Verwendung von JADE® Musterverarbeitungssoftware Version 5.0 von Materials Data Inc. ("MDI") ausgewertet. Die Software führt automatisch eine Endfilterung durch, passt einen Hintergrund an und misst die Fläche und Höhe jedes Peaks. Die relativen Peak-Intensitäten werden unter Verwendung eines Verhältnisses der Höhe jedes angegebenen Peaks zu der Höhe des größten gemessenen Peaks berechnet. Die verwendeten relativen Peak-Intensitäten entsprachen direkt den gefilterten Zählwerten pro Sekunde der Rohdaten. Form 2 von Verbindung 13 (1) und Form 1 von Verbindung 13 (3) zeigten jeweils eigene XRPD-Spektren. Die Röntgenpulverbeugung ist in der Encyclopedia of Analytic Science, Herausgeber Alan Townshend, Band 9, Seiten 5585–5593, Academic Press, London (1995), erörtert, auf die hier Bezug genommen wird.
  • Es wurde unter Verwendung des Rigaku MiniFlex® Diffraktometers und der oben beschriebenen Verfahren gefunden, dass das kristalline Polymorph Form 2 von Verbindung 13 ein Pulverröntgenbeugungsspektrum wie in 1 gezeigt aufwies. Die relativen Intensitäten und die 2θ-Winkelpositionen der charakteristischen Peaks von 1 sind in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1: Form 2 von Verbindung 13
    2θ Winkel (°) relative Intensität (% Höhe) relative Intensität (Peakstärke)
    8,44 31,1 S
    11,54 3,6 VW
    13,36 13,9 M
    15,56 5,2 W
    16,42 100,0 S
    17,44 28,3 S
    17,92 20,3 S
    19,18 15,2 M
    21,20 12,8 M
    22,12 10,1 M
    22,50 13,9 M
    23,06 2,8 VWD
    23,70 15,3 M
    24,46 50,1 S
    25,70 16,5 M
    26,04 18,4 M
    26,40 12,3 M
    27,34 5,1 W
    27,86 3,0 VW
    28,58 2,2 VW
    29,08 6,4 W
    29,74 11,2 M
    30,48 5,5 W
    30,88 43,2 S
    31,62 2,2 VW
    32,14 3,1 W
    32,68 7,6 W
    33,02 8,7 W
    33,82 5,2 WD
    34,68 4,3 W
    35,78 4,2 W
    36,30 3,9 VW
    37,78 4,6 W
    38,44 7,0 WD
    38,86 3,4 VW
    39,28 2,1 VW
    40,04 1,1 VWD
    40,48 1,9 VW
    41,08 8,5 W
    41,72 3,7 W
    42,88 2,0 WD
    43,76 6,2 W
    44,76 4,1 W
    45,40 2,3 VWD
    45,82 3,2 VWD
    46,72 3,0 VWD
    47,44 3,5 VWD
    48,68 1,0 VWD
    49,60 8,9 W
    wobei die Peak-Stärke die relativen Intensitäten gemäß dem folgenden Schema kategorisiert: S ist stark (20,0–100,0%); M ist Mittel (9,0–19,9%); W ist schwach (4,0–8,9%); VW ist sehr schwach (0,1–3,9%) und VWD ist sehr schwach und diffus (breit).
  • Es wurde unter Verwendung des Rigaku MiniFlex® Diffraktometers und der oben beschriebenen Verfahren gefunden, dass das kristalline Polymorph Form 1 von Verbindung 13 ein Pulverröntgenbeugungsspektrum wie in 3 gezeigt aufwies. Die relativen Intensitäten und die 2θ-Winkelpositionen der charakteristischen Peaks von 3 sind in Tabelle 2 gezeigt: Tabelle 2: Form 1 von Verbindung 13
    2θ Winkel (°) relative Intensität (% Höhe) relative Intensität (Peakstärke)
    7,48 100,0 S
    8,52 0,9 VW
    9,36 11,7 M
    12,84 64,8 S
    14,44 4,8 WD
    15,10 2,7 VWD
    15,52 2,2 VWD
    16,58 13,2 M
    19,02 35,8 S
    20,34 14,4 M
    21,00 4,7 W
    21,94 4,1 W
    22,70 3,1 VWD
    22,98 4,5 WD
    24,14 7,8 W
    25,04 3,1 VWD
    25,84 21,8 S
    26,40 4,5 W
    27,32 5,8 W
    27,74 8,4 W
    28,78 4,5 WD
    29,20 9,9 M
    30,40 1,2 VWD
    32,08 3,4 W
    33,02 4,3 W
    33,66 5,1 W
    34,63 5,0 WD
    37,24 3,3 VWD
    38,12 1,7 VWD
    40,46 4,8 W
    41,94 5,1 W
    45,44 2,3 WD
    47,52 2,3 WD
  • wobei die Peakstärken gemäß dem oben beschriebenen Schema kategorisiert sind.
  • Die XRPD-Analysen wurden unter Verwendung von unterschiedlichen Analysegeräten wiederholt. Zur Erfassung der XRPD-Daten wurden Rigaku DMAX 2200 und Bruker D8 Diffraktometer verwen det. Bei diesen Analysen wurden die Proben in einer solchen Weise in die Probenhalter gepackt, dass Messfehler minimiert wurden, die aus unebenen Probenoberflächen oder inkonsistenten Probedicken resultieren könnten.
  • Das Rigaku DMAX-2200 Diffraktometer (hergestellt 1998) wurde mit einem Startwinkel von 6 Grad und automatischen variablen Divergenzschlitzen betrieben. Die Strahlbreite betrug 20 mm. Die Vorrichtung verwendete einen Graphit-Monochromator und einen Szintillationsdetektor. Die Schrittgröße betrug während des Abtastens 0,02 Grad über eine Schrittdauer von 0,3 Sekunden. Die Abtastgeschwindigkeit betrug 4 Grad pro Minute. Die Probendrehgeschwindigkeit betrug 40 UpM.
  • Das Bruker D8 Diffraktometer (hergestellt 2002) hatte eine Paralleloptikkonfiguration mit einem GOBEL-Strahlfokussierspiegel, und es wurde ein PSD-Detektor, der mit einem festen radialen Soller-Schlitz ausgestattet war, mit einer Anton Paar TTK450 Temperaturstufe verwendet. Die Divergenzschlitze wurden auf 0,6 mm fixiert. Der Probenhalter war ein von oben beladbarer Messingblock. Die Proben wurden mit einem Mikroskop-Objektträger aus Glas nivelliert. Die Probenkammer wurde nicht gespült, wurde nicht über 30°C erwärmt und befand sich nicht unter Vakuum. Die Instrumentenkalibrierung wurde mittels Glimmer-Standards verifiziert. Die Schrittgröße betrug während des Abtastens 0,013 Grad über Schrittdauern von 0,1 und 0,5 Sekunden. Die Datenglättung erfolgte unter Verwendung von EVA-Analysesoftware, Version 7.0, erhalten von Bruker®, geschrieben von SOCABIN®. Die Daten wurden mit einem Fast Fourier-Glättungsprogramm (20,000 × 1) gefiltert. Die Strahlungsquellen waren für alle drei Diffraktometer Kupfer (Kα).
  • Beispiele für XRPD-Daten, die mit dem Bruker D8 erfasst wurden, sind in den 5 und 6 gezeigt, die XRPD-Spektren für Form 2 beziehungsweise 1 sind. Die Peak-Positionen aus Spektren, die mit den drei oben beschriebenen Instrumenten erzeugt wurden, sind in den Tabellen 3 und 4 gezeigt. Tabelle 3 liefert Peakpositionsdaten aus fünf Beispielen von XRPD-Spektren, die mit Proben von Form 1 erzeugt wurden. Für jedes Beispiel sind die Positionen von neunzehn charakteristischen Peaks gezeigt. Der Durchschnittswert und die Standardabweichungen der Peakpositionsdaten jedes charakteristischen Peaks wurden außerdem analysiert. Tabelle 4 liefert Peakpositionsdaten aus sechs Beispielen von XRPD-Spektren, die mit Proben von Form 2 erzeugt wurden. Die Variation von Probe zu Probe beträgt allgemein etwa +/– 0,5° 2θ, vorzugsweise etwa +/– 0,3° 2θ. TABELLE 3. FORM 1 – PULVER RÖNTGENBEUGUNGSDATEN (PEAK-POSITIONEN ° 2θ)
    Beispiel Nr. 1 2 3 4 5 Mittelwert gerundeter Mittelwert σ 2 σ gerundet, 2 σ Maximalwert 2 σ
    Instrument Rigaku MiniFlex Bruker D8 Rigaku MiniFlex Rigaku MiniFlex Rigaku DMA X 2200
    Peak Nr. ↓
    1. 7,341 7,224 7,481 7,401 7,26 7,341 7,3 0,10 0,21 0,2 0,3
    2. 8,419 8,293 8,523 8,518 8,34 8,419 8,4 0,10 0,21 0,2
    3. 9,220 9,106 9,361 9,299 9,14 9,225 9,2 0,11 0,21 0,2
    4. 12,719 12,633 12,841 12,820 12,64 12,731 12,7 0,10 0,20 0,2
    5. 14,299 14,205 14,440 14,380 14,26 14,317 14,3 0,09 0,19 0,2
    6. 14,960 14,872 15,100 15,020 14,90 14,970 15,0 0,09 0,18 0,2
    7. 15,360 15,272 15,519 15,419 15,30 15,374 15,4 0,10 0,20 0,2
    8. 16,439 16,362 16,580 16,520 16,38 16,456 16,5 0,09 0,19 0,2
    9. 18,880 18,700 19,019 18,860 18,72 18,836 18,8 0,13 0,26 0,3
    10. 20,200 20,150 20,340 20,340 20,14 20,234 20,2 0,10 0,20 0,2
    11. 20,861 20,803 21,001 20,960 20,82 20,889 20,9 0,09 0,17 0,2
    12. 23,980 23,900 24,140 23,980 23,92 23,984 24,0 0,09 0,19 0,2
    13. 25,720 25,749 25,840 25,880 25,76 25,790 25,8 0,07 0,13 0,1
    14. 26,261 26,443 26,400 26,520 26,44 26,413 26,4 0,10 0,19 0,2
    15. 27,200 27,184 27,320 27,341 27,18 27,245 27,2 0,08 0,16 0,2
    16. 27,620 27,545 27,740 27,700 27,56 27,633 27,6 0,09 0,17 0,2
    17. 29,060 29,320 29,200 29,419 29,28 29,256 29,3 0,13 0,27 0,3
    18. 31,920 31,862 32,079 31,960 31,86 31,936 31,9 0,09 0,18 0,2
    19. 34,579 34,508 34,640 34,640 34,54 34,581 34,6 0,06 0,12 0,1
    TABELLE 4. FORM 2 – RÖNTGENBEUGUNGSDATEN (PEAK-POSITIONEN 2θ)
    Beispiel Nr. 6 7 8 9 10 11 Mittelwert gerundeter Mittelwert σ 2 σ gerundet, 2 σ Maximal wert 2 σ
    Instru ment Rigaku MiniFlex Bruker D8 Rigaku MiniFlex Rigaku MiniFlex Rigaku DMA X 2200 Bruker D8
    Peak Nr. ↓
    1. 8,179 7,977 8,139 8,439 8,200 7,954 8,148 8,1 0,176 0,352 0,4 0,4
    2. 11,261 11,175 11,240 11,540 11,320 11,068 11,267 11,3 0,159 0,318 0,3
    3. 13,081 12,851 13,059 13,359 13,120 12,886 13,059 13,1 0,183 0,366 0,4
    4. 15,279 15,164 15,260 15,560 15,340 15,107 15,285 15,3 0,159 0,317 0,3
    5. 16,141 15,993 16,100 16,420 16,180 15,942 16,129 16,1 0,168 0,337 0,3
    6. 17,179 17,028 17,140 17,440 17,220 16,973 17,163 17,2 0,164 0,329 0,3
    7. 17,659 17,430 17,600 17,919 17,680 17,442 17,622 17,6 0,180 0,361 0,4
    8. 18,920 18,726 18,899 19,180 18,980 18,723 18,905 18,9 0,171 0,343 0,3
    9. 20,900 20,948 20,880 21,200 20,940 20,735 20,934 20,9 0,151 0,303 0,3
    10. 21,840 21,732 21,820 22,120 21,900 21,669 21,847 21,8 0,157 0,314 0,3
    11. 22,221 22,039 22,219 22,500 22,280 22,050 22,218 22,2 0,169 0,339 0,3
    12. 23,439 23,353 23,420 23,699 23,480 23,250 23,440 23,4 0,150 0,300 0,3
    13. 24,200 24,095 24,000 24,461 24,100 23,854 24,118 24,1 0,204 0,409 0,4
    14. 25,780 25,655 25,720 26,039 25,800 25,562 25,759 25,8 0,162 0,325 0,3
    15. 30,640 30,547 30,600 30,880 30,680 30,450 30,633 30,6 0,145 0,290 0,3
  • Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, sind Peak-Nummern 1, 3 und 10 mit durchschnittlichen Peak-Positionen bei 7,3, 9,2 beziehungsweise 20,2 repräsentativ für Form 1. Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, sind Peak-Nummern 1, 2, 6 und 11 mit durchschnittlichen Peak-Positionen bei 8,1, 11,3, 17,2 beziehungsweise 22,2 repräsentativ für Form 2. Die Peak-Nummern 7, 9 und 12 von Form 1 haben durchschnittliche Peak-Positionen von 15,4, 18,8 und 24,0. Diese scheinen ungefähr mit den Peak-Nummern 4, 8 und 13 von Form 2 zusammenzufallen.
  • Das zum Testen der Polymorph-Proben verwendete DSC-Instrument war ein Perkin-Elmer® Modell Pryis 1 (hergestellt 1999), das mit einem gekühlten Kühlsystem ausgestattet war. Die DSC-Zelle/Probenkammer wurde mit 40 ml ultrahochreinem Stickstoffgas pro Minute gespült. Das Instrument wurde mit hochreinem Indium kalibriert. Die Genauigkeit der gemessenen Probentemperatur lag bei diesem Verfahren innerhalb von etwa +/– 1°C, und die Schmelzwärme konnte mit einem relativen Fehler von etwa +/– 5% gemessen werden. Die Proben wurden in einer Standard-Aluminium-DSC-Pfanne ohne Deckel von Perkin-Elmer angeordnet. Zwischen etwa 3 mg und etwa 6 mg des Polymorph-Probenpulvers wurde in den Boden der Pfanne gegeben und sanft heruntergedrückt, um den Kontakt mit der Pfanne herzustellen. Das Gewicht jeder Probe wurde genau gemessen und bis auf etwa ein Hundertstel Milligramm aufgezeichnet. Das Instrument verwendete eine leere Referenzpfanne. Das Instrument war so programmiert, dass es die Probe etwa 1 Minute auf etwa 30°C hielt, bevor mit dem dynamischen Aufheizen mit 10°C/Minute auf etwa 300°C begonnen wurde. Die Daten wurden in der Einheit "Watt/Gramm" angegeben, wodurch der auf ein Probengewicht normalisierte Wärmefluss wiedergegeben wird. Der normalisierte Wärmefluss wurde gegen die gemessene Probentemperatur aufgetragen. Die Auftragungen erfolgten mit aufwärts weisenden endothermen Peaks. Die endothermen Schmelzpeaks wurden in diesen Analysen hinsichtlich extrapolierten Temperaturen für Beginn- und Endtemperaturen, Spitzentemperatur (Peak-Temperatur) und Schmelzwärme bewertet. Die Schmelztemperatur und die zum Schmelzen einer Probe erforderliche Wärme waren für Form 2 von Verbindung 13 (2) und Form 1 von Verbindung 13 (4) besonders. Differentialthermoanalyse ist in der Encyclopedia of Analytic Science, Herausgeber Alan Townshend, Band 9, Seiten 5155–5160, Academic Press, London (1995), erörtert.
  • 2 zeigt eine graphische Darstellung eines DSC-Musters für Form 2 von Verbindung 13. Diese graphische Darstellung zeigt eine Endotherme, die bei 165,300°C beginnt und bei 171,729°C endet, was dem Schmelzpunkt des Polymorphs entspricht.
  • 4 zeigt eine graphische Darstellung eines DSC-Musters für Form 1 von Verbindung 13. Diese graphische Darstellung zeigt eine Endotherme, die bei 178,092°C beginnt und bei 181,022°C endet, was dem Schmelzpunkt des Polymorphs entspricht.
  • Die Herstellung von Verbindung 13 ist in WO 02/24698 gelehrt. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindung 13 wird in einer gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung mit dem Titel Process for Preparing Xanthine Phosphodiesterase V Inhibitors and Precursors Thereof (Verbindung 13 wird in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung als Verbindung 13A bezeichnet) gelehrt, die am gleichen Tag wie die vorliegende Anmeldung eingereicht wurde. Dieses Verfahren ist in Schema I gezeigt, das die folgenden Abkürzungen verwendet: Me ist Methyl; Et ist Ethyl, OMe ist Methoxy, M+ ist ein Metallion und OAc ist Acetat: Schema I: Allgemeine Synthese für die Formen 1 und 2 von Verbindung 13
    Figure 00200001
  • Die Verwendung des in Schema I abgebildeten Verfahrens erzeugt eine rohe Form 1 von Verbindung 13 vor der letzten Kristallisationsstufe. Man kann in Abhängigkeit von dem Kristal lisationslösungsmittel, in dem die letzte Stufe durchgeführt wird, reine Formen 1 oder 2 von Verbindung 13 herstellen.
  • Die Kristallisation von irgendeiner Form von Verbindung 13 zu Form 2 von Verbindung 13 wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, usw.), Nitrilen (z. B. Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Valeronitril, Benzonitril, p-Tolunitril, usw.), Estern (z. B. Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, usw.), Ketonen (z. B. Methylisobutylketon, Aceton, usw.) und Mischungen davon bewirkt. Höhere Homologe der beispielhaften Alkohole, Nitrile, Ester und Ketone wandeln Verbindung 13 auch in Form 2 von Verbindung 13 um. Zu bevorzugteren Lösungsmitteln gehören Isopropylalkohol, Acetonitril und Mischungen davon. Die Kristallisationsstufe von Form 2 wird in einer im Wesentlichen nicht-wässrigen Lösungsmittelmischung durchgeführt, die für diese Stufe eine Kristallisationslösungsmittelmischung bedeutet, die weniger als oder gleich etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als oder gleich etwa 2 Gew.-% Wassergehalt bedeutet, bezogen auf das Gewicht der Kristallisationslösungsmittelmischung.
  • Die Kristallisation kann ohne Wärmezufuhr erfolgen, es ist jedoch bevorzugt, dass sie durch Kühlen einer erwärmten gesättigten Lösung von Verbindung 13 initiiert wird, die in einem Kristallisationslösungsmittel gelöst ist. Verbindung 13 wird im Allgemeinen in ein Kristallisationslösungsmittel gegeben, und es wird Wärme zugeführt, bis Verbindung 13 sich in der Lösung löst. Die zugeführte Wärme kann in Abhängigkeit von den Verfahrensbedingungen und der Konzentration von Verbindung 13 in dem Kristallisationslösungsmittel variieren (z. B. ausreichende Wärme, um die Lösungsmitteltemperatur auf etwa 30 bis 100°C zu erhöhen). Nachdem sich die Lösung gebildet hat, wird die Wärmezufuhr fortgesetzt, um die Lösung zu konzentrieren (z. B. bis zu ihrem Übersättigungspunkt). Die konzentrierte Lösung wird dann abgekühlt, um die gewünschten Kristalle zu liefern.
  • Es ist auch bevorzugt, beim Kühlen einer übersättigten Lösung von Verbindung 13 in dem Kristallisationslösungsmittel für Form 2 mit Impfen zu arbeiten, um die Krustenbildung von Produkt an den Reaktorwänden (das Kleben von kristallisierten Teilchen an Reaktorwänden) zu minimieren und/oder zu verhindern, welche schwierig zu entfernen sein können. Es ist bevorzugt, dass die Kristallisationslösung von Form 2 mit einer geringen Menge (z. B. etwa 0,2% Gew./Gew. bis etwa 1% Gew./Gew.) von Form 2 von Verbindung 13 geimpft wird, um dazu beizutragen, die Umwandlung in Form 2 zu erleichtern, die Ausbeute der Charge zu erhöhen und die mögliche Krustenbildung von Produkt an den Reaktorwänden zu vermeiden. Die Krustenbildung von Produkt an Reaktorwänden führt zu Ausbeuteverlust und Einschluss von Lösungsmittel in die isolierte kristallisierte Produktsubstanz. Das eingeschlossene Lösungsmittel kann oft nicht auf ein bevorzugtes Level von etwa 0,1% Gew./Gew. bis etwa 0,2% Gew./Gew. verringert werden, nicht einmal durch längeres Trocknen. Das Impfen der Charge zu einem geeigneten Zeitpunkt während der Kristallisation minimiert und/oder umgeht dieses Problem. Die Charge wird vorzugsweise am oder um den Übersättigungspunkt herum geimpft; bei Acetonitril als Kristallisationslösungsmittel liegt der Übersättigungspunkt um eine Konzentration von etwa 7 Volumina bis etwa 8 Volumina Lösungsmittel (1 g Feststoff auf etwa 1 ml bis etwa 8 ml Lösungsmittel).
  • Die Kristallisation von Verbindung 13 zu Form 1 der Verbindung 13 wird vorzugsweise erreicht, indem Verbindung 13 in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird und dann Wasser zugegeben wird. Bevorzugte organische Lösungsmittel beinhalten beliebige der oben beschriebenen Kristallisationslösungsmittel für Form 2 (d. h. Alkohole, Nitrile, Ester und Ketone). Besonders bevorzugte organische Lösungsmittel beinhalten Methanol und Isopropanol. Es ist wie bei den oben beschriebenen Kristallisationen für Form 2 bevorzugt, Verbindung 13 in einem organischen Kristallisationslösungsmittel für Form 1 zu lösen, indem die Mischung erwärmt wird, bis sich Verbindung 13 in Lösung löst, und das Erwärmen fortzusetzen, bis etwa der Übersättigungspunkt erreicht ist. Dann wird Wasser zugefügt, um die Kristalle der Form 1 von Verbindung 13 auszufällen.
  • Alternativ kann Form 1 von Verbindung 13 erhalten werden, indem ein Antilösungsmittel (statt Wasser) zu einer Lösung von Verbindung 13 in einem Kristallisationslösungsmittel gegeben wird. Bevorzugte Antilösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Toluol, Xylol und dergleichen. Hexan kann beispielsweise zu einer Lösung von Verbindung 13 in einem Esterlösungsmittel gegeben werden (z. B. Ethylacetat, Isopropylacetat und dergleichen), und Form 1 der Verbindung 13 fällt aus. Die Antilösungsmitteltechnik ist allgemein zum Isolieren der kinetischen Form 1 von Verbindung 13 bevorzugt. Es ist in Bezug auf die Technik von organischem Lösungsmittel, gefolgt von Wasser, allgemein bevorzugt, die Kristallisationsbedingungen zu kontrollieren, um die kinetische Form 1 von Verbindung 13 zu isolieren. Dies kann bewirkt werden, indem das Produkt so rasch wie möglich (vorzugsweise sofort) filtriert wird, nachdem die Kristallisation erfolgt ist.
  • Formen 1 und 2 von Verbindung 13 können aus einer amorphen Form von Verbindung 13 oder aus einer anderen Form von Verbindung 13 erhalten werden, indem das geeignete Kristallisationsverfahren gewählt wird. Form 2 von Verbindung 13 kann beispielsweise zu Form 1 von Verbindung 13 kristallisiert werden, werden, indem die erstere Substanz in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird und der Lösung Wasser zugefügt wird, bis Form 1 von Verbindung 13 ausfällt. In ähnlicher Weise kann Form 2 von Verbindung 13 aus Form 1 von Verbindung 13 durch Kristallisation aus Kristallisationslösungsmittel für Form 2 von Verbindung 13 erhalten werden.
  • Wie sich aus einem Vergleich der 1 und 2 mit 3 beziehungsweise 4 ergibt, zeigen Formen 1 und 2 andere DSC- und XRPD-Graphen. Die beiden Polymorphe unterscheiden sich ferner auch in ihren Wasserlöslichkeiten (Form 1: etwa 50 μg/ml gegenüber Form 2: etwa 30 μg/ml). Form 2 von Verbindung 13 ist bei den Verarbeitungstemperaturen thermodynamisch stabiler als Form 1 von Verbindung 13. Es kann sich aus Form 1 ein Gleichgewicht zugunsten von Form 2 einstellen, wenn sie in einem der Kristallisationslösungsmittel für Form 2 suspendiert wird (z. B. Alkohol, Nitril, Ester, usw.). Wenn beispielsweise eine Mischung aus Form 1 von Verbindung 13 und Form 2 von Verbindung 13 in einem organischen Kristallisationslösungsmittel (z. B. Ethylacetat, Isopropanol, Acetonitril und dergleichen) suspendiert wird und einen längeren Zeitraum (z. B. mehr als oder gleich etwa 10 Stunden) gelagert wird, wandelt sich die Form 1-Komponente der Mischung in Form 2 von Verbindung 13 um.
  • Schema II zeigt bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Stufen aus Schema I, die zur Herstellung der Formen 1 und 2 von Verbindung 13 verwendet werden. Schema II wird auch in einer gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung mit dem Titel Process for Preparing Xanthine Phosphodiesterase V Inhibitors and Precursors Thereof gelehrt (Verbindung 13 wird in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung als Verbindung 13A bezeichnet). Schema II ermöglicht eine effiziente Herstellung der Formen 1 und 2 von Verbindung 13 im kommerziellen Maßstab, ohne dass die Zwischenprodukte chromatographisch gereinigt wer den müssen. Die hier offenbarten experimentellen Bedingungen sind bevorzugte Bedingungen, und ein Durchschnittsfachmann kann sie nach Bedarf modifizieren, um die gleichen Produkte zu erhalten. Die folgenden Abkürzungen werden in Schema II verwendet: EtOH ist Ethanol; Me ist Methyl; Et ist Ethyl; Bu ist Butyl; n-Bu ist normal-Butyl, t-Bu ist tert.-Butyl, OAc ist Acetat; KOt-Bu ist Kalium-tert.-butoxid; NBS ist N-Bromsuccinimid; NMP ist 1-Methyl-2-pyrrolidinon; DMA ist N,N-Dimethylacetamid; n-Bu4NBr ist Tetrabutylammoniumbromid; n-Bu4NOH ist Tetrabutylammoniumhydroxid und äq. ist Äquivalente. Schema 11: Spezifische Synthesen der Formen 1 und 2 von Verbindung 13
    Figure 00260001
  • Aktivität der Verbindung, Pharmazeutische Zusammensetzungen und Anwendungsmethoden
  • Die Formen 1 und 2 von Verbindung 13 sind jeweils zum Inhibieren von PDE V Isoenzymen brauchbar. Ihre Isoenzymaktivitäten (Potenzen) und Isoenzymselektivitäten können durch den PDE V IC50-Wert gemessen werden, der die Konzentration der Verbindung (in nM) ist, die erforderlich ist, um 50% Inhibierung des PDE V-Isoenzyms zu liefern. Je niedriger der Wert von PDE V IC50 ist, um so aktiver ist die Verbindung zur Inhibierung des PDE V Isoenzyms. Ein IC50-Wert kann in ähnlicher Weise für andere PDE-Isoenzyme erhalten werden, wie das PDE VI-Isoenzym. Die Isoenzymselektivität kann in dieser Hinsicht als die Aktivität einer PDE-Inhibitorverbindung für ein spezielles PDE-Isoenzym im Unterschied zu einem anderen PDE-Isoenzym definiert werden, beispielsweise die Aktivität einer Verbindung zur Inhibierung der PDE V Isoenzym, verglichen mit der Aktivität derselben Verbindung zur Inhibierung eines PDE VI-Isoenzyms. Nachdem die PDE V-IC50- und PDE VI-IC50-Werte gemessen wurden, kann man ein Selektionsverhältnis von PDE VI IC50/PDE V IC50 berechnen, das ein Indikator für die Isoenzymselektivität ist – je größer das Selektionsverhältnis ist, um so selektiver ist die Verbindung bei der Inhibierung des PDE V-Isoenzyms relativ zu PDE VI-Isoenzym.
  • Formen 1 und 2 von Verbindung 13 haben jeweils eine PDE V IC50 zwischen etwa 2 nM und etwa 3 nM. Diese Verbindungen sind relativ hochpotente Inhibitoren des PDE V-Isoenzyms. Im Unterschied dazu haben Formen 1 und 2 von Verbindung 13 jeweils eine PDE VI IC50 von mehr als etwa 350 nM, was bedeutet, dass sie eine relativ niedrige Potenz zur Inhibierung des PDE VI Isoenzyms aufweisen. Die IC50-Daten für PDE V und VI ermöglichen das Berechnen eines Indikators für die Isoenzymselektivität – das Verhältnis von PDE VI IC50/PDE V IC50 (hier als "PDE VI/PDE V" bezeichnet). Je höher das Verhältnis von PDE VI/PDE V ist, um so selektiver ist die Verbindung zur Inhibierung des PDE V-Isoenzyms relativ zu PDE VI-Isoenzym. Die Formen 1 und 2 von Verbindung 13 haben jeweils ein PDE VI/PDE V-Verhältnis von mehr als etwa 140, was bedeutet, dass sie jeweils eine relativ hohe Selektivität zur Inhibierung des PDE V-Isoenzyms (relativ zu dem PDE VI-Isoenzym) aufweisen.
  • Wie aus diesen Daten hervorgeht, sind die Formen 1 und 2 von Verbindung 13 potente (gemessen durch PDE V IC50) und selektive (gemessen durch PDE VI IC50/PDE V IC50) PDE V-Isoenzym-Inhibitoren. Ein Fachmann würde die biologischen Daten als signifikant ansehen und zusammen mit den pharmazeutischen Eigenschaften der Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, therapeutische Anwendungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen in zahlreichen Anwendungen finden, von denen hier einige spezifiziert werden.
  • Die Formen 1 und 2 von Verbindung 13 haben jeweils mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Alle Isomere einschließlich Stereoisomeren, Enantiomeren, Tautomeren und Rotationsisomeren werden hier als Teil der Erfindung angesehen. Die Erfindung beinhaltet d- und 1-Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden, entweder indem optisch reine oder optisch angereicherte Ausgangsmaterialien umgesetzt werden oder indem Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen getrennt werden.
  • Die Formen 1 und 2 von Verbindung 13 können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Die Erfindung beinhaltet Formen 1 und/oder 2 von Verbindung 13, ein Verfahren zur Herstellung jeder erfindungsgemäßen Verbindung und Verfahren zur Herstellung und Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält, um eine Vielfalt von Störungen, Symptomen und Erkrankungen zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen unerwartet vorteilhafte Eigenschaften in Bezug auf PDE V-Isoenzymaktivität und -selektivität, wodurch sie zur Behandlung von Urogenitalerkrankungen besonders nützlich sind, wie der männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktion, z. B. der erektilen Dysfunktion.
  • Formen 1 und 2 von Verbindung 13 können zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger formuliert werden. Die resultierenden Zusammensetzungen können in vivo an Säuger (z. B. Männer oder Frauen) und Nicht-Säuger verabreicht werden, um eine Vielfalt von Erkrankungszuständen (Störungen, Symptome und Erkrankungen) zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalsystems verwendet werden, insbesondere der erektilen Dysfunktion des Mannes (z. B. Impotenz) und der weiblichen sexuellen Dysfunktion. Die männliche erektile Dysfunktion kann definiert werden als Unfähigkeit des Mannes, eine Peniserektion zu erhalten, zu erreichen und/oder aufrechtzuerhalten, die ausreicht, um den Verkehr mit seinem Partner/seiner Partnerin durchzuführen. Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen PDE V-Inhibitoren bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion vorteilhafte therapeutische Mittel sind, da sie die cGMP-Level im menschlichen Körper erhöhen. Eine derartige Wirkung kann die Relaxation des glatten Muskels des Corpus cavernosum erleichtern, was zu einem erhöhten Blutfluss darin führen würde, der zu einer Erek tion führt. Hierdurch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Impotenz und anderen Erkrankungstypen besonders brauchbar, die durch cGMP-Level beeinflusst werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, wobei dem dem Säuger mindestens eine Form 1 von Verbindung 13 und/oder mindestens eine Form 2 von Verbindung 13 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon in einer wirksamen Menge verabreicht wird, um ein oder mehrere der mit der erektilen Dysfunktion verbundenen Symptome in ausreichendem Maße zu lindern und/oder zu reduzieren, so dass der Patient den Geschlechtsverkehr durchführen und vollziehen kann.
  • Viagra®, das 1998 zur Behandlung der Impotenz eingeführt wurde, ist momentan das am häufigsten zur Behandlung der physiologisch verursachten (männlichen) erektilen Dysfunktion ("MED" oder "ED") verschriebene Medikament. Bestimmte Patienten können jedoch bei der Einnahme von Viagra® unerwünschte Nebenwirkungen erfahren. Es ist beispielsweise berichtet worden, dass Viagra® eine Nebenwirkungen auf das Sehvermögen haben kann, indem die Farbunterscheidung (blau/grün) des Patienten beeinträchtigt wird, was zu einer Visusänderung des "blauen Halos" des Lichts führt. Diese Nebenwirkung ist vermutlich auf die Inhibierung des PDE VI-Isoenzyms (das sich in der Retina befindet) zurückzuführen. Siehe Physicians' Desk Reference®, 55. Auflage, Seiten 2534–37 (2001).
  • Ein Vorteil der Formen 1 und 2 von Verbindung 13 liegt darin, dass sie verglichen mit anderen Typen von PDE-Isoenzymen, wie dem PDE VI-Isoenzym, besonders selektiv für das PDE V-Isoenzym sein können. Es wird angenommen, dass diese erhöhte Selektivität die mit der Verwendung von Viagra® zusammenhängenden Nebenwirkungen lindern wird. Die hohe Selektivi tät der erfindungsgemäßen Verbindungen sollte insbesondere das Auftreten der Visusänderung des "blauen Halos" des Lichts minimieren und möglicherweise sogar verhindern. Es wird angenommen, dass die erhöhte Isoenzymselektivität bei der Inhibierung des PDE V-Isoenzyms (das sich in einem Penis befindet) gegenüber dem PDE VI-Isoenzym (das sich in einer Retina befindet) dazu führt, dass die Visusnebenwirkung des "blauen Halos" vermieden wird.
  • Die Formen 1 und 2 von Verbindung 13 können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, insbesondere anderen Typen von PDE-Inhibitoren (insbesondere cGMP PDE V-Inhibitoren), Prostanoiden, α-adrenergen Rezeptoragonisten, Dopaminrezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, Endothelinrezeptorantagonisten, Endothelin-Konversionsenzym-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren, Neutralmetalloendopeptidase-Inhibitoren, Renininhibitoren, Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonisten, Nociceptinrezeptoragonisten, Rho-Kinaseinhibitoren, Kaliumkanalmodulatoren und Mehrfachwirkstoffresistenz-Protein 5-Inhibitoren. Beispiele für therapeutische Mittel, die in Kombination mit den Formen 1 und 2 von Verbindung 13 verwendet werden, sind die Folgenden: andere Typen von PDE V-Inhibitoren, wie Sildenafilcitrat (Viagra®, Pfizer, Connecticut, USA), VardenafilTM (Bayer, Deutschland) und IC-351 (CialisTM, Lilly-ICOS, Washington und Indiana, USA); Prostanoide wie Prostaglandin E1; α-adrenerge Agonisten, wie Phentolaminmesylat; Dopaminrezeptoragonisten, wie Apomorphin; Angiotensin II-Antagonisten, wie Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan, und ETA-Antagonisten, wie Bosentan und ABT-627.
  • Es sei darauf hingewiesen, dass andere Kombinationen als die oben beschriebenen durch einen Fachmann mit Routineexperimenten zusammengestellt werden können, um Erkrankungszustände bei Säugern zu behandeln, während man in dem Umfang der Erfindung bleibt. Obwohl die Formen 1 und 2 von Verbindung 13 jeweils zur Anwendung einer Monotherapie eines Patienten verwendet werden können, können sie auch in einer Kombinationstherapie verwendet werden, bei der eine oder beide hiervon in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmazeutischen Verbindungen (entweder getrennt oder physikalisch zu einer Einzelform kombiniert) verabreicht wird. Die Kombinationstherapie ist zur Behandlung einer Vielfalt von Störungen, Symptomen und Erkrankungen geeignet, wie einem oder mehreren der oben beschriebenen Erkrankungszuständen bei Säugern.
  • Die Formen 1 und 2 von Verbindung 13 sind wegen ihrer cGMP-PDE V-inhibierenden Wirkungen (wie bereits erörtert) zur Behandlung von urologischen Störungen brauchbar, insbesondere sexuellen Dysfunktionen von Mann und Frau. Andere physiologische Störungen, Symptome und Erkrankungen können auch von der cGMP-PDE V-Inhibierung profitieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen daraus können spezieller zur Behandlung von kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, Angina pectoris, Hypertonie, Restenose nach Angioplastie, Endarteriektomie, Stenteinsetzung, peripher vaskulären Erkrankungen, Hirnschlag, die Atemwege betreffenden Störungen, wie reversibler Obstruktion der Luftwege, chronischem Asthma und Bronchitis, allergischen Störungen, die mit Atopie assoziiert sind, wie Urtikaria, Ekzem und Rhinitis, pulmonaler Hypertonie, ischämischer Herzkrankheit, gestörter Glucosetoleranz, Diabetes und ihre einhergehenden Komplikationen, Insulinresistenzsyndrom, Hyperglykämie, polyzystischem Ovarialsyndrom, glomerulären Erkrankungen, Niereninsuffizienz, Nephritis, tubulär interstitieller Erkrankung, autoimmunologischen Erkrankungen, Glaukom, Darmmotilitätsstörungen, Kachexie und Krebs verwendet werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Kits, der separate Behälter in einer einzigen Packung aufweist, wobei die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen oder Trägern zur Behandlung einer Vielfalt von physiologischen Störungen und Erkrankungen verwendet werden, bei denen die cGMP-PDE V-Inhibierung eine Rolle spielt.
  • Pharmazeutisch annehmbare Dosierformen
  • Formen 1 und 2 von Verbindung 13 können Menschen oder anderen Säugern auf vielen Wegen verabreicht werden, einschließlich oraler Dosierformen und Injektionen (intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, subkutan und dergleichen). Zahlreiche andere Dosierformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können durch den Fachmann unter Verwendung der geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffe und Träger, wie nachfolgend definiert, leicht formuliert werden. Unter Berücksichtigung der Compliance des Patienten sind allgemein die oralen Dosierformen am meisten bevorzugt.
  • Die Rate der systemischen Abgabe kann durch den Fachmann in befriedigender Weise kontrolliert werden, indem irgendeine oder mehrere der Folgenden manipuliert werden:
    • (a) der spezielle Wirkstoff/die speziellen Wirkstoffe;
    • (b) der pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoff oder Träger bzw. die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe oder Träger, solange die Varianten die Aktivität des speziellen gewählten Wirkstoffs/der speziellen gewählten Wirkstoffe nicht stören;
    • (c) der Typ des Hilfsstoffs/der Hilfsstoffe oder des Trägers/der Träger und die damit verbundene erwünschte Dicke und Permeabilität (Quelleigenschaften) des Hilfsstoffs/der Hilfsstoffe oder des Trägers/der Träger;
    • (d) die zeitabhängigen Bedingungen des Hilfsstoffs/der Hilfsstoffe oder des Trägers/der Träger;
    • (e) die Teilchengröße des Wirkstoffs und
    • (f) die pH-abhängigen Bedingungen des Hilfsstoffs/der Hilfsstoffe oder des Trägers/der Träger.
  • Pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe oder Träger beinhalten Aromatisierungsmittel, Farbstoffe oder Pigmente von pharmazeutischer Qualität, Lösungsmittel, Colösungsmittel, Puffersysteme, Tenside, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Viskositätsmittel, Füllstoffe, Schmiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Bindemittel und Harze.
  • Es können konventionelle Aromatisierungsmittel verwendet werden, wie jene, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Co., 1288–1300 (1990), beschrieben sind, worauf hier Bezug genommen wird. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0% bis etwa 2% Aromatisierungsmittel.
  • Es können auch konventionelle Farbstoffe und/oder Pigmente verwendet werden, wie jene, die im Handbook of Pharmaceutical Excipients, von der American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, 81–90 (1986), beschrieben sind, worauf hier Bezug genommen wird. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0% bis etwa 2% Farbstoff(e) und/oder Pigment(e).
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein etwa 0,1% bis etwa 99,9% Lösungsmittel. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser. Zu bevorzugten Colösungsmitteln gehören Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können 0% bis etwa 50% Colösungsmittel enthalten.
  • Zu bevorzugten Puffersystemen gehören Essig-, Bor-, Kohlen-, Phosphor-, Bernstein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-, Milch-, Glycerin-, Glucon-, Glutar- und Glutaminsäuren und ihre Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Besonders bevorzugte Puffer sind Phosphor-, Wein-, Zitronen- und Essigsäuren und ihre Salze. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0 bis etwa 5% Puffer.
  • Bevorzugte Tenside beinhalten Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylenmonoalkylether, Sucrosemonoester und Lanolinester und -ether, Alkylsulfatsalze und Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze von Fettsäuren. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0 bis etwa 2% Tensid(e).
  • Zu bevorzugten Konservierungsmitteln gehören Phenol, Alkylester von para-Hydroxybenzoesäure, o-Phenylphenolbenzoesäure und deren Salze, Borsäure und deren Salze, Sorbinsäure und deren Salze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Thimerosal, Phenylquecksilber(II)acetat und -nitrat, Nitromersol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben. Besonders bevorzugte Konservierungsmittel sind die Salze von Benzoesäure, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0 bis etwa 2% Konservierungsmittel.
  • Bevorzugte Süßungsmittel sind Sucrose, Glucose, Saccharin, Sorbit, Mannit und Aspartame. Besonders bevorzugte Süßungsmittel sind Sucrose und Saccharin. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0 bis etwa 5% Süßungsmittel.
  • Bevorzugte Viskositätsmittel sind Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Carbomer, Povidon, Aka ziengummi, Guar-Gummi, Xanthan-Gummi und Tragakanth. Besonders bevorzugte Viskositätsmittel sind Methylcellulose, Carbomer, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi, Povidon, Natrium-Carboxymethylcellulose und Magnesiumaluminiumsilikat. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0% bis etwa 5% Viskositätsmittel.
  • Zu bevorzugten Füllstoffen gehören Lactose, Mannit, Sorbit, Tricalciumphosphat, Dicalciumphosphat, komprimierbarer Zucker, Stärke, Calciumsulfat, Dextro- und mikrokristalline Cellulose. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0% bis etwa 75% Füllstoff(e).
  • Bevorzugte Schmiermittel/Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Die bevorzugten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten 0% bis 7%, vorzugsweise etwa 1% bis etwa 5% Schmiermittel/Gleitmittel.
  • Bevorzugte Sprengmittel sind Stärke, Natrium-Stärkeglykolat, Crospovidon und Croscarmelose-Natrium und mikrokristalline Cellulose. Die bevorzugten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten 0% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 4% bis etwa 15% Sprengmittel.
  • Zu bevorzugten Bindemitteln gehören Akaziengummi, Tragakanth, Hydroxyropylcellulose, vorgelatinisierte Stärke, Gelatine, Povidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Zuckerlösungen, wie Sucrose und Sorbitol, und Ethylcellulose. Die bevorzugten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten allgemein 0% bis etwa 12%, vorzugsweise etwa 1% bis etwa 10% Bindemittel.
  • Zusätzliche Mittel, die dem versierten Formulierungshersteller bekannt sind, können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden, um eine Einzeldosierform zu erzeu gen. Alternativ können zusätzliche Mittel einem Säuger separat als Teil einer Mehrfachdosierform verabreicht werden.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält in der Regel etwa 0,1% bis etwa 99,9% (bezogen auf das Gewicht oder Volumen, vorzugsweise Gew./Gew.) des Wirkstoffs (Formen 1 und/oder 2 von Verbindung 13), vorzugsweise etwa 5% bis etwa 95%, insbesondere etwa 20% bis etwa 80%. Inerte, pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe oder Träger zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen ein. Geeignete feste Hilfsstoffe oder Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker und Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Oblatenkapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe oder Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Co. (1990), worauf hier in vollem Umfang Bezug genommen wird.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Übliche Zubereitungen in flüssiger Form beinhalten Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder unter Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Der bevorzugte Verabreichungsmodus der erfindungsgemäßen Verbindungen ist oral. Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an Wirkstoff (Formen 1 und/oder 2 von Verbindung 13) kann in einer Einzeldosis der Zubereitung gemäß einer speziellen Anwendung von etwa 0,01 mg bis etwa 4000 mg, vorzugsweise etwa 0,02 mg bis etwa 2000 mg, insbesondere etwa 0,03 mg bis etwa 1000 mg, bevorzugter etwa 0,04 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,05 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 0,02 mg/kg/Tag bis etwa 2000 mg/kg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen pharma zeutischen Zusammensetzungen können typischerweise etwa 1 bis etwa 5 Mal pro Tag oder alternativ als kontinuierliche Infusion verabreicht werden Diese Verabreichung kann als chronische oder akute Therapie verwendet werden. Die Menge an Wirkstoff, die mit den Hilfsstoff- oder Trägermaterialien zur Herstellung einer Einzeldosierform kombiniert werden kann, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsmodus. Eine typische Zubereitung enthält, wie bereits offenbart, etwa 0,1% bis etwa 99,9% aktive Verbindung, vorzugsweise etwa 5% bis etwa 95%, insbesondere etwa 20% bis etwa 80%. Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe oder Träger, die zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, werden in einer ausreichenden Konzentration verwendet, um eine praktische Größe-zu-Dosis-Beziehung zu liefern. Die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe oder Träger können insgesamt etwa 0,1% bis etwa 99,9% (bezogen auf das Gewicht oder Volumen, vorzugsweise Gew./Gew.) der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ausmachen, vorzugsweise etwa 5 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-%, insbesondere etwa 20 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%.
  • Es kann bei Besserung des Zustands des Patienten, wenn gewünscht oder erforderlich, eine Erhaltdosis einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination der Erfindung verabreicht werden. Die Dosis oder Frequenz der Verabreichung oder beide können danach in Abhängigkeit von den Symptomen auf ein Niveau reduziert werden, bei der der gebesserte Zustand erhalten bleibt. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung enden. Die Patienten können bei jedem Wiederauftreten der Krankheitssymptome jedoch auf Langzeitbasis intermittierende Behandlung benötigen.
  • Die spezifischen Dosier- und Behandlungsschemata für jeden speziellen Patienten können variiert werden und hängen von vielen Faktoren ab, zu denen die Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, das Alter, Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitsstatus, das Geschlecht und die Ernährung des Patienten, die Verabreichungszeit, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, die spezifische Wirkstoffkombination, die Schwere und der Verlauf der behandelten Symptome, die Disposition des Patienten für den zu behandelnden Zustand und die Beurteilung durch den behandelnden Arzt gehören. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Menge und Frequenz der Verabreichung der Formen 1 und/oder 2 von Verbindung 13 oder ihrer pharmazeutischen Zusammensetzungen können gemäß dem Urteil des behandelnden Arztes bezogen auf die oben genannten Faktoren reguliert werden. Wie ein Fachmann erkennen wird, können niedrigere oder höhere Dosen als die gerade genannten erforderlich sein.
  • Es ist beispielsweise oft der Fall, dass sich ein richtiges Dosierniveau auf das Gewicht des Patienten bezieht. Beispielsweise sind bei der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. den erfindungsgemäßen Verbindungen und den hier beschriebenen Zusammensetzungen Dosierniveaus zwischen etwa 0,01 mg/kg und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 mg/kg und etwa 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere zwischen etwa 1 mg/kg und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Behandlung einer Vielfalt von biologischen Störun gen, insbesondere der sexuelle Dysfunktion von Mann und Frau, therapeutisch nützlich. Bei zwei unterschiedlich schweren Patienten wird für den schwereren Patienten eine höhere Dosierung verwendet, wobei alles andere gleich ist.
  • Formen 1 und/oder 2 von Verbindung 13 sollen eine wirksame Behandlung der (männlichen) erektilen Dysfunktion liefern, einschließlich einer vernünftigen Zeit bis zum Eintreten der Wirkung nach der Verabreichung und einer vernünftigen Dauer nach der Verabreichung. Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion kann beispielsweise etwa eine Stunde vor dem vorgesehenen Geschlechtsverkehr eine Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung(en) genommen werden. Spezielle Dosen wirken innerhalb von etwa dreißig Minuten nach ihrer Verabreichung. Ideale Dosen beeinflussen einen Patienten innerhalb von etwa fünfzehn Minuten nach ihrer Verabreichung. Während Nahrungsmittel, Diät, vorbestehende Zustände, Alkohol und andere systemische Zustände die Zeitverzögerung in die Länge ziehen können, die das erfindungsgemäße Arzneimittel nach seiner Verabreichung zum Wirken braucht, sei darauf hingewiesen, dass optimale Dosen in Kombination mit sexueller Stimulation innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne und für eine vernünftige Zeit zu einer wirksamen Arzneimittelbehandlung führen werden.
  • Reinheit des Polymorphen
  • Die erfindungsgemäßen Polymorphe von Verbindung 13, Formen 1 und 2, sind jeweils im Wesentlichen frei von chemischen Verunreinigungen (z. B. Nebenprodukten, die während der Herstellung der Formen 1 oder 2 von Verbindung 13 erzeugt wurden). "Im wesentlichen frei" von chemischen Verunreinigungen bedeutet für erfindungsgemäße Zwecke weniger als oder gleich etwa 5% Gew./Gew. chemische Verunreinigungen, vorzugsweise weniger als oder gleich etwa 3% Gew./Gew. chemische Verunreinigungen, insbesondere weniger als oder gleich etwa 2% Gew./Gew. chemi sche Verunreinigungen und bevorzugter weniger als oder gleich etwa 1 Gew./Gew. chemische Verunreinigungen.
  • Die erfindungsgemäßen Polymorphe von Verbindung 13 sind vorzugsweise im Wesentlichen frei von anderen Formen von Verbindung 13. "Im Wesentlichen frei" von anderen Formen von Verbindung 13 bedeutet für erfindungsgemäße Zwecke weniger als oder gleich etwa 15 (Gew./Gew.) der anderen Formen von Verbindung 13, vorzugsweise weniger als oder gleich etwa 10% Gew./Gew. von anderen Formen von Verbindung 13, insbesondere weniger als oder gleich etwa 5 Gew./Gew. von anderen Formen von Verbindung 13, und besonders bevorzugt weniger als oder gleich etwa 2 Gew./Gew. von anderen Formen von Verbindung 13.
  • Herstellung von Verbindung 13 in Form 1 und Form 2
  • Präparation 1: Form 1 von Verbindung 13
  • Etwa 1 g von Verbindung 13 (in beliebiger Form, sowohl kristallin als auch nicht-kristallin) wurden in Lösung gelöst, indem es in etwa 5 bis 10 Volumina eines Alkohols (z. B. Methanol oder Isopropanol) auf etwa den Siedepunkt der Lösung erwärmt wurde, und die Lösung wurde dann filtriert, um jegliches Teilchenmaterial zu entfernen. Gewünschtenfalls kann in der Auflösungsstufe Darco zugefügt werden, um jegliche Farbverunreinigungen aus der Charge zu entfernen. Die Lösung wurde auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert, auf etwa Raumtemperatur abgekühlt und mit etwa dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde gekühlt, filtriert, mit etwa einer 25 wässrigen Alkohollösung gewaschen und bei etwa 70 bis 80°C unter Vakuum getrocknet, um Form 1 von Verbindung 13 zu liefern.
    • Ausbeute: etwa 90–95%
    • Morphologie: Nadeln.
    • Schmelzpunkt: etwa 175–182°C
    • Durchschnittliche DSC-Schmelzwärme: etwa 70 J/g. Siehe 4, die 71,112 J/g zeigt.
    • Röntgenpulverbeugungswinkel [in Grad]: Siehe Tabelle 2 und 3.
  • Präparation 2A: Form 2 von Verbindung 13 ohne Impfen
  • Etwa 1 g von Verbindung 13 (in jeglicher Form, sowohl kristallin als auch nicht kristallin) wurde gelöst, indem es in etwa 10–20 Volumina eines Kristallisationslösungsmittels für Form 2 (z. B. Alkohol, Nitril, Ester oder Keton) erwärmt wurde. Dann wurde die Lösung filtriert, um jegliches Teilchenmaterial zu entfernen. Gewünschtenfalls kann in der Auflösungsstufe Darco zugefügt werden, um jegliche Farbverunreinigungen aus der Charge zu entfernen. Die Lösung wurde auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und auf etwa Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde die Charge etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um die im Gleichgewicht befindliche reine Form 2 der Verbindung 13 zu erhalten.
    • Ausbeute: etwa 75–85% Morphologie: Plättchen.
    • Schmelzpunkt: etwa 164–172°C
    • Durchschnittliche DSC-Schmelzwärme etwa 100 J/g. Siehe 2, die 98,521 J/g zeigt.
    • Röntgenpulverbeugungswinkel [in Grad]: Siehe Tabelle 1 und 1.
  • Präparation 2B: Form 2 von Verbindung 13 mit Impfen
  • Die Charge wurde in der gleichen Weise wie oben für die Herstellung von 2A beschrieben bis zum Kühlen der Lösung auf etwa Raumtemperatur behandelt. An diesem Punkt wurde die Lösung mit einer kleinen Menge der festen Form 2 von Verbindung 13 (z. B. etwa 0,2% Gew./Gew. bis etwa 1% Gew./Gew., bezogen auf das Gewicht des Ausgangsmaterials) geimpft. Der kristallisierte Feststoff wurde dann gekühlt, filtriert, mit Kristallisationslösungsmittel gewaschen und bei etwa 70 bis 80°C unter Vakuum getrocknet, um Form 2 von Verbindung 13 zu liefern. Die erhaltene Ausbeute (etwa 90–95%) ist etwas mehr, als in der obigen Präparation 2A erhalten wurde (weil die Krustenbildung des Produkts vermieden werden konnte, die während der Präparation 2A auftrat).
  • Die Morphologie, der Schmelzpunkt, die DSC-Schmelzwärme und die Röntgenpulverbeugungsdaten sind die gleichen, wie sie nachfolgend für die durch Präparation 2A hergestellte Form 2 gezeigt sind.
  • Beispiel
  • Etwa 10 g von Form 1 von Verbindung 13 wurden zu etwa 17 Volumina Acetonitril gegeben und gelöst, indem die Charge auf etwa 80–85°C erwärmt wurde. Die Charge wurde mit Darco behandelt, um jegliche Farbverunreinigungen zu entfernen. Die heiße Lösung wurde filtriert, um jegliches Teilchenmaterial zu entfernen, und die Charge wurde atmosphärisch auf ein Endvolumen von etwa 6–7 Volumina konzentriert. Etwa 0,05 g Impfmaterial von Form 2 von Verbindung 13 (was etwa 0,5 Gew.-% der Anfangscharge von Form 1 von Verbindung 13 ist) wurden als Aufschlämmung in Acetonitril zugegeben. Die Charge wurde allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt, dort etwa 3 Stunden gehalten und danach auf etwa 0–5°C abgekühlt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und bei etwa 70–80°C im Vakuum getrocknet, um in etwa 90–95% Ausbeute Form 2 von Verbindung 13 zu liefern.
  • Die Morphologie, der Schmelzpunkt, die DSC-Schmelzwärme und die Röntgenpulverbeugungsdaten sind die gleichen, wie sie zuvor für die durch Präparation 2B hergestellte Form 2 gezeigt wurden.

Claims (30)

  1. Kristallines Polymorph Form 2 von Verbindung 13:
    Figure 00460001
    das ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peak-Positionen von 8,1, 11,3, 17,2 und 22,2 Grad 2θ +/– 0,5 Grad 2θ zeigt.
  2. Kristallines Polymorph nach Anspruch 1, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peak-Positionen von 8,1, 11,3, 13,1, 15,3, 16,1, 17,2, 17,6, 18, 9, 20, 9, 21, 8, 22, 2, 23, 4, 24, 1, 25,8 und 30,6 Grad 2θ +/– 0,5 Grad 2θ zeigt.
  3. Kristallines Polymorph nach Anspruch 1, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster zeigt, welches im Wesentlichen dasselbe wie das in 5 gezeigte Röntgenpulverbeugungsmuster ist.
  4. Kristallines Polymorph nach Anspruch 1, das ein Differentialthermoanalyse-Muster zeigt, welches im Wesentlichen dasselbe wie das in 2 gezeigte Differentialthermoanalyse-Muster ist.
  5. Kristallines Polymorph nach Anspruch 1, das durch Kristallisation von Verbindung 13 in einem im Wesentlichen nicht-wässrigen Lösungsmittel hergestellt ist.
  6. Kristallines Polymorph nach Anspruch 5, bei dem das im Wesentlichen nicht-wässrige Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, Nitrilen, Estern, Ketonen und Mischungen davon ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die das kristalline Polymorph nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und mindestens einen Hilfsstoff oder Träger enthält.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die ferner mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Prostanoid, α-adrenergem Rezeptoragonist, Dopaminrezeptoragonist, Melanocortinrezeptoragonist, Endothelinrezeptorantagonist, Endothelin-Konversionsenzym-Inhibitor, Angiotensin II-Rezeptorantagonist, Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitor, Neutralmetalloendopeptidase-Inhibitor, Renininhibitor, Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonist, Nociceptinrezeptoragonist, Rho-Kinaseinhibitor, Kaliumkanalmodulator und Mehrfachwirkstoffresistenz-Protein 5-Inhibitor enthält.
  9. Kristallines Polymorph nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Medikament.
  10. Verwendung des kristallinen Polymorphs nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer physiologischen Störung, eines physiologischen Symptoms oder einer physiologischen Krankheit, wobei die physiologische Störung, das physiologische Symptom oder die physiologische Krankheit urogenital, kardiovaskulär, zerebrovaskulär, peripher vaskulär, Angina Pectoris, Hypertonie, Restenose nach Angioplastie, Endarteriektomie, Stenteinsetzung, Hirnschlag, die Atemwege betreffend, allergisch assoziiert mit Atopie, pulmonale Hypertonie, ischämische Herzkrankheit, gestörte Glucosetoleranz, Diabetes und ihre einhergehenden Komplikationen, Insulinresistenzsyndrom, Hyperglykämie, polyzystisches Ovarialsyndrom, glomerulär, Niereninsuffizienz, Nephritis, tubulär interstitiell, autoimmunologisch, Glaukom, Darmmotilität, Kachexie oder Krebs ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die physiologische Störung eine urogenitale Störung ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die urogenitale Störung erektile Dysfunktion ist.
  13. Verwendung des kristallinen Polymorphs nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, eines Symptoms oder einer Krankheit, die/das von der Erhöhung eines cGMP-Levels profitiert.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei die Verwendung in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Prostanoid, α-adrenergem Rezeptoragonist, Dopaminrezeptoragonist, Melanocortinrezeptoragonist, Endothelinrezeptorantagonist, Endothelin-Konversionsenzym-Inhibitor, Angiotensin II-Rezeptorantagonist, Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitor, Neutralmetalloendopeptidase-Inhibitor, Renininhibitor, Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonist, Nociceptinrezeptoragonist, Rho-Kinaseinhibitor, Kaliumkanalmodulator und Mehrfachwirkstoffresistenz-Protein 5-Inhibitor erfolgt.
  15. Kristallines Polymorph Form 1 von Verbindung 13:
    Figure 00490001
    das ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peak-Positionen von 7, 3, 9,2 und 20,2 Grad 2θ +/– 0,5 Grad 2θ zeigt.
  16. Kristallines Polymorph nach Anspruch 15, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster mit charakteristischen Peak-Positionen von 7,3, 8,4, 9,2, 12,7, 14,3, 15,0, 15,4, 16,5, 18,8, 20,2, 20,9, 24,0, 25,8, 26,4, 27,2, 27,6, 29,3, 31,9 und 34,6 Grad 2θ +/– 0,5 Grad 2θ zeigt.
  17. Kristallines Polymorph nach Anspruch 15, das ein Röntgenpulverbeugungsmuster zeigt, welches im Wesentlichen dasselbe wie das in 6 gezeigte Röntgenpulverbeugungsmuster ist.
  18. Kristallines Polymorph nach Anspruch 15, das ein Differentialthermoanalyse-Muster zeigt, welches im Wesentlichen dasselbe wie das in 4 gezeigte Differentialthermoanalyse-Muster ist.
  19. Kristallines Polymorph nach Anspruch 15, das durch Kristallisation von Verbindung 13 durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel und Hinzufügen von Wasser hergestellt ist.
  20. Kristallines Polymorph nach Anspruch 19, bei dem das organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, Nitrilen, Estern, Ketonen und Mischungen davon.
  21. Kristallines Polymorph nach Anspruch 15, das durch Kristallisation von Verbindung 13 durch Auflösen in einem Ester und Hinzufügen eines Anti-Lösungsmittels hergestellt ist.
  22. Kristallines Polymorph nach Anspruch 21, bei dem das Anti-Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexan, Heptan, Toluol and Xylol ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, die das kristalline Polymorph nach einem der Ansprüche 15 bis 22 und mindestens einen Hilfsstoff oder Träger enthält.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, die ferner mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Prostanoid, α-adrenergem Rezeptoragonist, Dopaminrezeptoragonist, Melanocortinrezeptoragonist, Endothelinrezeptorantagonist, Endothelin-Konversionsenzym-Inhibitor, Angiotensin II-Rezeptorantagonist, Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitor, Neutralmetalloendopeptidase-Inhibitor, Renininhibitor, Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonist, Nociceptinrezeptoragonist, Rho-Kinaseinhibitor, Kaliumkanalmodulator und Mehrfachwirkstoffresistenz-Protein 5-Inhibitor enthält.
  25. Kristallines Polymorph nach einem der Ansprüche 15 bis 22 zur Verwendung als Medikament.
  26. Verwendung des kristallinen Polymorphs nach einem der Ansprüche 15 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer physiologischen Störung, eines physiologischen Symptoms oder einer physiologischen Krankheit, wobei die physiologische Störung, das physiologische Symptom oder die physiologische Krankheit urogenital, kardiovaskulär, zerebrovaskulär, peripher vaskulär, Angina Pectoris, Hypertonie, Restenose nach Angioplastie, Endarteriektomie, Stenteinsetzung, Hirnschlag, die Atemwege betreffend, allergisch assoziiert mit Atopie, pulmonale Hypertonie, ischämische Herzkrankheit, gestörte Glucosetoleranz, Diabetes und ihre einhergehenden Komplikationen, Insulinresistenzsyndrom, Hyperglykämie, polyzystisches Ovarialsyndrom, glomerulär, Nieren insuffizienz, Nephritis, tubulär interstitiell, autoimmunologisch, Glaukom, Darmmotilität, Kachexie oder Krebs ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die physiologische Störung eine urogenitale Störung ist.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die urogenitale Störung erektile Dysfunktion ist.
  29. Verwendung des kristallinen Polymorphs nach einem der Ansprüche 15 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, eines Symptoms oder einer Krankheit, die/das von der Erhöhung eines cGMP-Levels profitiert.
  30. Verwendung nach einem der Ansprüche 26 bis 29, wobei die Verwendung in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Prostanoid, α-adrenergem Rezeptoragonist, Dopaminrezeptoragonist, Melanocortinrezeptoragonist, Endothelinrezeptorantagonist, Endothelin-Konversionsenzym-Inhibitor, Angiotensin II-Rezeptorantagonist, Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitor, Neutralmetalloendopeptidase-Inhibitor, Renininhibitor, Serotonin 5-HT2c-Rezeptoragonist, Nociceptinrezeptoragonist, Rho-Kinaseinhibitor, Kaliumkanalmodulator und Mehrfachwirkstoffresistenz-Protein 5-Inhibitor erfolgt.
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