SK57793A3 - Benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical compositions - Google Patents

Benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK57793A3
SK57793A3 SK577-93A SK57793A SK57793A3 SK 57793 A3 SK57793 A3 SK 57793A3 SK 57793 A SK57793 A SK 57793A SK 57793 A3 SK57793 A3 SK 57793A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
formula
compound
oxo
pyridazinyl
Prior art date
Application number
SK577-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Mederski
Dieter Dorsch
Norbert Beier
Pierre Schelling
Ingeborg Lues
Klaus-Otto Minck
Mathias Osswald
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK57793A3 publication Critical patent/SK57793A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Cblast techniky
Vynález sa týka derivátov benzimidazolu, spôsobu ich výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podobné zlúčeninám podlá vynálezu sú známe z
ΞΡ-Α1-0 468 470
Podstata vynálezu
Predmetom vvnálezu sú nové -deriváty benzimidazolu všeobecného vzorca I (I)
R' kde
/1/ zvyšok všeobecného vzorca
-CH/2/ zvyšok všeobecného vzorca /3/ zvyšok všeobecného vzorca
- 2 /4/ alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, -C -COOR, -C H„ · ď n ’ n 2n ’ n 2n
-CN, -CmK2m-Het , -CnH2n-lH-5-tetrazclyl,-Ci?H^-Ar,
-CH, -CH=CH-Ar, -C Ho -CO-N/R/0, -C Ho -CO-r“’ n 2n ’ n 2n 2’ m 2m ’
-C -CO-Ar, -C Ho -O-CON/R/n alebo -C H- -NR-COm 2m ’ n 2 n 2 n 2 n
-N/R/2, alebo /5/ atóm vodíka;
Y predstavuje zvyšok všeobecného vzorca -C/R/^-, -CR=CRalebo -C/R/2-S-;
R predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo A;
R^ predstavuje COOR, CN alebo ΙΗ-5-tetrazoly1;
R5 predstavuje COOR, CN, N02, NH2, NHCOCF^, NHSC2CF alebo l-H-5-tetrazolyl;
T chýba alebo predstavuje -NR-CO-,-CO-NR- alebo -CH=CH-;
U predstavuje -CH=C/COOR/-, -CH=C/CN/-, -CH=C/lH-5-tetrazolyl/-, -O-CH/COOR/- alebo -NR-CH/COCR/-;
m a p predstavuje vždy O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 n predstavuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, alebo 10;
A predstavuje alkyl a 1 až 6 atómami uhlíka;
Ar predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, ktoré je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná zvyškom A, Hal, OH, CA, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHA a/alebo N/A/2;
Het1 predstavuje indolylskupinu, 2,3-dihydroindolylskupinu, benzofur.ylskupinu, 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, benzotienylskupinu alebo 2,3-dihydrobenzotienylskupinu, ktorá je poprípade monosubstituovaná zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho A, alkanoyl s 1 až 7 atómami uhlíka a COOA;
· - - .
Het predstavuje pat- alebo šestčlenný heteroaromatický zvyšok s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, kto4 áli rfró B λ S ί 'f A et rý je prípadne tiež prikondenzovaný k benzénovému alebo aromatickému kruhu a ktorý je poprípade substituovaný zvyškom A
Hal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu elebo jóduj pričom platí, že
1. Y predstavuje -C/R/^-C/R/alebo -CR=CP- len vtedy, ak p3 nepredstavuje -CDH2 -cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a/alebo ak nepredstavuje vodík a
2. aspoň jeden zo zvyškov R^ a RJ má význam uvedený pod bodom /1/, /2/ alebo /3/;
ako aj ich soli.
Základnou úlohou vynálezu je vyvinút nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä také, ktoré by bolo možné použit na výrobu liečiv.
Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli prejavujú zároveň s dobrou znášanlivosťou cenné farmakologické vlastnosti. Prejavujú najmä vlastnosti antagonistu angiotenzínu-II a je možné ich teda použiť na liečenie hypertenzie závislej na angiotenzíne-II, aldosteronizmu a srdcovej insuficiencie, ako aj porúch centrálneho nervového systému. Tieto účinky je možné overiť in vitro alebo in vivo obvyklými metódami, ako sú popísané napríklad v EP-A1-0 468 470, v US 4 880 804 a WO 91/1*367, dalej A. T. Chiu a další, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 až 874 /1989/ a P. C. Wong a další, tamtiež, 252, 719 až 725 /1990, in vivo, na krysách/.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno používať ako liečivá v humánnej a veterinárnej medicíne, najmä na profylaxiu a/alebo liečenie srdcových, obehových a cievnych chorôb, predovšetkým hypertónie, srdcovej insuficiencie a hyperaldoste4 ronizmu, čalej cievnej a srdcovej hypertrofie a hyperplézie, angíny pectoris, srdcového infarktu, mŕtvice, restenóz· po an gioplastike alebo operáciách by-pass, artériosklerózy, zvýše ného vnútroočného tlaku, glaukómu, makulárnej degenerácie, hyperurikémie, porúch funkcie obličiek, ako je napríklad zly hanie obličiek, nephropatia diabetica, retinopathia diabetica, psoriasis, angiotenzínom-II.sprostredkovaných porúch žen kých rozmnožovacích orgánov, porúch vnímania, napríklad demencie, amnézie, porúch pamäti, stavov strachu, depresie a/a lebo epilepsie.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich soli, ako aj spôsob výroby týchto zlúčenín a ich solí, ktorý sa vyznačuje tým, že sa /a/ zlúčenina všeobecného vzorca II
E-Z /11/ kde
E predstavuje atóm clóru, brómu alebo jódu alebo volnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu a
Z predstavuje ír alebo R , nepredstavuje však atóm vodíka , nechá reagovat so zlúčeninou všeobecného vzorca III
kde g 9 3
R predstavuje R^ /ak Z má význam R / a
1 2
R predstavuje R /ak Z má význam R /, avšak aspoň vodíka a A c i I;
7 jeden zo zvyškov R° a R predstavuje atóm a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzoralebo že sa /b/ zlúčenina všeobecného vzorca IV
kde *
R predstavuje R^-CO alebo atóm vodíka a
R^ predstavuje atóm vodíka /ak Εθ má význam R^-CC/ ale1 8 bo R -CO /ak R ma význam vodíka/ a 12 1
R , R , R a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I , nechá reagoval s cyklizačným činidlom, alebo že sa /c/ na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom T predstavuje -NR-CO- alebo -CQ-NR-, nechá reagoval zlúčenina všeobecného vzorca V
kde
R^^ predstavuje R^ alebo
R1'1 predstavuje R^ /ak R10 predstavu je R10-CK2-R^/-X- /
alebo ~ΟΗ2-^2^“χ1 /ak predstavuje R?/, a X^ predstavuje NH alebo COOH, a ?! a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I;
alebo funkčný derivát tejto zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
X2 (VI)
Rkde
X^ predstavuje COOH / ak predstavuje NH^/ alebo NH^, /ak predstavuje COOH/ a
R má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I·, alebo reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny;
alebo že sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvoľní pôsobením solvolytického alebo hydrogenolytického Činidla zo svojich funkčných derivátov a/alebo že sa v zlúčenine všeobecného vzorca I premení jeden 2 3 alebo viac zvyškov R a/alebo R na jeden alebo viac iných 2 3 zvyškov R a/alebo R ; a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzor ca I, v ktorom Y predstavuje -CHR-CHR- premení reakciou s de hydrogenačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Y oredtsavuje -CR=CR-;
a/alebo sa báza alebo kyselina všeobecného vzorca I premení na svoju soľ.
V predchádzajúcom i nasledujúcom texte majú zvyšky, pri padne parametre R^ až R, T, U, m, n, p, x\ A, Ar, Het\
Het , hal, E a Z významy uvedené pri všeobecných vzorcoch I až V, ak nie je výslovne uvedené inak.
V predchádzajúcich všeobecných vzorcoch A predstavuje najmä alkyl s 1 až 6, prednostne 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, prednostne metyl, čalej etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl alebo terc.butyl, čalej tiež pentyl, 1-, 2-,alebo 3-metylbuty1, 1,1-, 1,2-alebo 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropy1, hexyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-metyIpentyl,
1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutyl, 1- alebo 2-etylbutyl, 1-ety1-1-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropyl.
V súlade s tým predstavuje zvyšok OA prednostne metoxy, čalej etoxy, propoxy, izoprcpoxy, butoxy, izobutoxy, sek.butoxy.alebo terc.butoxy; zvyšok SA predstavuje prednostne metyltio, čalej etyltio. Skupina CCOA predstavuje prednostne metoxykarbonyl alebo etoxykarbonyl, čalej propyloxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, butyloxykarbonyl a izobutyloxykarbcnyl Skupina NHA predstavuje prednostne metylamino alebo etylamino. Skupina N/A/^ predstavuje prednostne dimetylamino alebo dietylamino.
Cykloalkyl predstavuje prednostne cyklopropyl, čalej •cyklobutyl, c.yklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl, ale tiež napríklad 1- alebo 2-metylcyklopropyl, 1-, 2-, 3-metylcyklopentyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylcyklohexyl.
Hal predstavuje prednostne atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ale tiež jódu.
Zvyšok Ar predstavuje prednostne nesubstituovanú fenylskupinu, čalej prednostne fenylskupinu monosubstituovanú v p-polohe, ale tiež fenylskupinu monosubstituovanú v o- alebo m-polohe. Prednostnými substituetmi sú CA, CCCH, CCOA a
- 8 Ν<?2· V súlade s .tým Ar predstavuje prednostne fenyl, o-, malebo /najmä/ p-metoxyfeny1, o-, m- alebo /najmä/ p-karbox*'•fenyl, o-, m- alebo /najmä/ p-metoxykarbonýlfenyl, o-, m- alebo/najmä/ p-nitrofenyl, o-, m- alebo /najmä/ p-etoxykarbonylfenyl, 3alej prednostne o-, m- alebo /najmä/ p-aminofenyl, o-, m- alebo /najmä/ p-dimetylaminofenyl, o-, m- alebo /najme/ p-dietylaminofenyl, o-, m- alebo p-tolyl, o-, m- alebo p-trifluórmetyIfenyl, o-, m- alebo p-hydroxyfenyl, o-, m- alebo p-fluórfer.yl, o-, m- alebo p-chlórfeny 1, o-, m- alebo p-brómfenyl, o-, m- alebo p-jódfenyl, o-, m- alebo p-kyánfenyl, o-, m- alebo p-metylaminofenyl a 1- alebo 2-naftyl.
Zvyšok Het^ predstavuje prednostne 2,3-dihydro-l-metoxykarbonyl-2-, -3-, -4-, -5-,.-6- alebo -7-indolyl, 2,3-dihydro-l-etoxykarbonyl-2-, -3-, -4-, -5-, -6- alebo -7-indolyl, Ďalej predstavuje Het^prednostne nesubstituovaný 1-,2-, 3-,4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 2-, 3-, 5-, 6- alebo 7-benzofury1, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6- alebo -7-benzofury1, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- alebo 7-benzotienyl, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6alebo -7-benzotienyl, pričom tieto zvyšky môžu byt na jednom zo svjich voľných miest substituované zvyškom A /prednostne metylom/, alkanoylom s 1 až 7 atómami uhlíka /prednostne acetylom/ alebo zvyškom COCA /prednostne metoxykarbonylom alebo etoxykarbonylom/.
Het^ predstavuje prednostne 2- alebo 3-furyl, 2- alebo
3-tie.nyl, 1-, 2- alebo 3-oyrolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl,
3-, 4- alebo 5-izoxazoly1, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4ale'co 5-izotiazolyl, 2-, 3- slebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl, 3alej prednostne 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-3- alebo -5-yl, 1,3,4-tisäiazol-2- alebo -5-.yl, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-yl, 2,1,5-tiadiazol-3- alebo -4-yl,3alebo 4-p,yr idaz i nyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo
7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienyl, 1-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- alebo 7- indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-izoindolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-,
5- , 6- alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-, 4-, 5-,
6- alebo 7-benztiazoly1, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolyl, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- alebo S-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo S-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-,
6- , 7- alebo 8-chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-, -6- alebo -7-imidazo/4,5-b/p.yridyl, 3H-2-,-3-, -5-, -6- alebo 7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- alebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- alebo -7-imidazo/4,5-c/ pyridyl.
ν.'/Γθζ’ΉβΙ^ zahŕňa tiež homologné zvyšky, v ktorých je heteroaromatický kruh substituovaný jednou alebo viacerými, prednostne však jednou alebo dvoma skupinami všeobecného vzorca A, prednostne metylskupinami a/alebo etylskupinami. Ako príklady takých zvyškov možno uviest, 3-, 4- alebo 5-metyl-2-furyl, 2-, 4- alebo 5-mety1-3-furyl, 2,4-cimety1-3-furyl,
3-, 4- alebo 5-mety1-2-tienyl, 3-metyl-5-terc.butyl-2-tienyl,
2- , 4- alebo 5-mety1-3-tieny1, 2- alebo 3-metyl-l-pyrolyl, 1-,
3- , 4- alebo 5-mety 1-2-pyrolyl, 3,5-dimetyl-4-et.yl-2-pyrolyl,
2-, 4- alebo 5-mety1-1-imidazolyl, 4-metyl-5-?yrazolyl, 4- alebo 5-mety1-3-izoxazoly1, 3~ alebo 5-mety1-4-izoxazolyl, 3alebo 4-metyl-5-izoxazolyl, 3,4-dimetyl-5-izoxazolyl, 4- alebo 5-mety1-2-tiazolyl, 4- alebo 5-etyl-2-tiazolyl, 2- alebo
5- metyl-4-tiazolyl, 2- alebo 4-metyl-5-tiazolyl, 2,4-dimetyl-5-tiazolyl, 3-, 4-, 5- alebo 6-metyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5alebo 6-metyl-3-pyridyl, 2- alebo 3-metyl-4-pyridy1, 4-metyl-2-p.yrimid inyl, 4,6-d imetyl-2-pyrimid inyl, 2-, 5- alebo 6-metyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimety1-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-mety1-2-benzofuryl, 2-etyl-3-benzoŕury1, 3-, 4-, 5-,
6- alebo 7-mety1-2-benzotienyl, 3-etyl-2-benzotienyl, 1-, 2-,
4- , 5~, 6- alebo 7-m.etyl-3-indolyl, l-metyl-5- alebo -6-benzimidazolyl, l-etyl-5- alebo -6-benzimidazolyl.
10Zvyšok T prednostne chýba, äalej prednostne predstavuje -NH-CO, -N/CH^-CO-, -CO-NH-, -CO-N/CH^/- alebo -CH=CH-.
Zvyšok U predstavuje prednostne -CH=C/CN/- alebo -CH=C/1H
-5-tetrazolyl/-, äalej prednostne -CH=C/COOH/-, -CH=C/COOCH^/-CH=C/COOC2H5/-, -OCH/COOH/- , -O-CH/COOCH^/- , -O-CH/COOC^/-,
-NH-CH/COOH/-, -N/CH3/-CH/COOH/-, -NH-CH/COOOH^/-,
-CH/CCOCH./-, -NH-CH/COOC-H-/- alebo -N/CH.,/-CH/COOC~H_/.
2 p 3 2 p Zvyšok Y prednostne predstavuje alebo
-c/ch3/=ch-.
Zvyšky R predstavujú navzájom nezávisle vždy atóm vodíka, metyl alebo etyl.
Zvyšok R1 predstavuje prednostne A alebo cykloalkyl, najmä butyl alebo cyklopropyl, äalej prednostne propyl, pentyl alebo hexyl, äalej prednostne vodík, cyklopropylmetyl, p-metoxyfenyl alebo 2,3-dihydro-l-metoxykarbonylindolyl.
P
Zvyšok R^ predstavuje prednostne vodík, 2'-kyanbifenylyl4-metyl, 2'-karboxybifenyly1-4-metyl, 2'-/IH-p-tetrazolyl/bifenyly1-4-metyl alebo p-/2-kyan-2-fenylvinyl/fcenzyl.
Zvyšok r3 predstavuje prednostne vodík, karboxymetyl, o-, m-.alebo /najmä/ p-karboxybenzy1, 2' -kyanbifenylyl-4-metyl, 2'-karboxybifenyly1-4-metyl alebo 2' -/IH-tetrazolyl/bifenylyl-4-metyl.
Zvyšok R^ predstavuje prednostne COOH, äalej prednostne COOCHp COCC2H5, CN alebo ΙΗ-5-tetrazolyl.
Zvyšok R^ predstavuje prednostne COOH, CCCCH^, COCC^^,
CN alebo ΙΗ-5-tetrazolyl.
Parameter m predstavuje prednostne O, 1 alebo 2, parameter p má hodnotu prednostne O alebo 1, parameter n je pred11 nostne 1 alebo 2. Skupina má potom prednostne význam najmä -CK^- alebo -Cí^CH^-, skupina CpH^ predstavuje prednostne -/CH^/ -, najmä -CH^- a skupina θηΗρη predstavuje prednostne -/CHp/^-, najmä -C'H^- alebo -CH^CH^-.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych centier, a môžu sa preto vyskytovať v rôznych - opticky aktívnych alebo opticky inaktívnych - formách. Do rozsahu všeobecného vzorca I spadajú všetky tieto formy.
V súlade s tým sú predmetom vynálezu najmä také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden z hore vymenovaných zvyškov má vyššie uvedený prednostný význam. Niektoré prednostné skupiny zlúčenín je možné vvjadrit nasledujúcimi čiastkovými vzorcami la až Id, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I a v ktorých bližšie nepopísané zvyšky majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však v Čiastkovom vzorci la predstavuje R^ atóm vodíka, A, cyklopropyl, p-metoxyfenyl alebo 2,3-dihydro-1-metoxykarbonyli.nd olyl;
v čiastkovom vzorci Ib predstavuje R^ A;
v čiastkovom vzorci lc predstavuje R atóm vodíka, 2'-kyanbifenylyl-4-metyl, 2' -karboxybifenylyl-4-metyl, 2' -/lH-5-tetrazolyl/bifenylyl-4-metyl alebo p-/2-kyan-2-feny1vinyl/benzyl a v čiastkovom vzorci Id predstavuje R^ A a p
R atóm vodíka, 2' -kyanbifenylyl-4-metyl, 2' -karboxybifenylyl-4-metyl, 2' -/lH-5-tetrazolvl/bifenylyl-4-metyl alebo p-/2-kyan-2-fenylvinyl/ benzyl.
Ďalej sa dáva prednosť zlúčeninám týchto čiastkových vzorcov:
le, ako aj Iae, Ite, Ice a Ide, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, ako aj la, Ib, Ic a Id, v ktorých však naviac R predstavuje atóm vodíka, karboxymetyl, karboxybenzyl, 2'-kyanbifenylyl-4- metyl, 2'-karboxybiŕenylyl-4-metyl alebo 2'-/lH-5-tetrazolyl/-bifenylyl-4-metylj lf, ako aj Iaf, Ibf, Icfa Idf, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, ako aj la, Ib, Ic a Id, v ktorých však naviac R^ predstavuje atóm vodíka;
lg, ako aj Iag, Ibg, Ieg a Idg, ktoré zodpovedajú všéobecnému vzorcu I, ako aj la, Ib, Ic a Id, v ktorých však naviac R^ predstavuje karboxymetyl.
Mimoriadna prednost sa dáva zlúčeninám, ktoré zodpovedajú všetkým hore uvedeným vzorcom, v ktorých však naviac Y pred stavuje -CH/CH3/-CH?- alebo -C/CH^/=C'H-.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a tiež východiskové látky na ich výrobu je možné napokon pripravit známymi metódami, ako sú popísané v literatúre, napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben Weyl, Methoden .der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, najmä však v EP-Aé-C 468 470 a US 4 800 804, a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pri tom sa tiež môžu používat známe, tu bližšie neuvedené varianty.
Ak je to žiadúce, je možné východiskové látky pripravovat tiež in situ, takže sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa nechávajú reagovat priamo 3alej za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné prednostne získat tak, že sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca II so so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II S predstavuje prednostne atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu, ako je alkylsulfonyloxy s 1 až 6 atómami uhlíka /prednostne metylsulfonyloxy/ alebo arylsulfonyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka /prednostne fénylsulfonylox.y alebo p-tolylsulfonyloxy/.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa uskutočňujú účelne tak, že sa najprv premení zlúčenina všeobecného vzorca III pôsobením bázy na sol, napríklad alkoxidu alkalického kovu, ako je metoxid sodný alebo terc.butoxid draselný v alkohole, ako metanole, v éteri alebo tetrahydrofuráne /THF/ alebo amidu, ako je dimetylformamid /DMF/ alebo pôsobením hydridu alkalického kovu, ako je nátriumhydrid alebo alkoxidu alkalického kovu v DMF. Táto sol sa potom nechá reagovat v inertnom rozpúšťadle, napríklad smide, ako je DMF alebo d imet.y lacetamid, alebo sulfcxide, ako je dimetylsulfoxid /DMSO/, so zlúčeninou všeobecného vzorca II, účelne pri teplote -20 až 1CO°C, prednostne 10 až 30°C. Ako bázy sú vhodné tiež uhličitany alkalických ko vov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov, ako je hydrogenuhliČitan sodný alebo uhličitan draselný.
Ak sa ooužije zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom g 7
R a R predstavujú atómy vodíka, potom sa reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca II získa spravidla zmes, ktorú je však možné lahko rozdeliť, napríklad chromatografiou. Pomer množstiev a druh produktu je možné ovplyvňovať zmenou reakčných podmienok. Ak sa pri reakcii ekvimólových množstiev zlúčeniny všeobecného vzorca II a zlúčeniny všeobecného vzorca III použije ekvimólové množstvo tézy, vznikne prevažne produkt, ktorý má substituovaný dusíkový atóm tenzimidazolového kruhu, naproti tomu, ak sa pracuje v nadbytku bázy, vznikne prevažne produkt s pyridazinónovým alebo tiopyridazinónovým kruhom, ktorý je substituovaný v 1-polohe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno získat čalej cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Táto cyklizácis sa uskutočňuje účelne tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV zohrieva s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou alebo diglymom na teplotu medzi asi 80 a 180°C, prednostne 120 až 160°C.
Amidy kyselín všeobecného vzorca I / kde T predstavuje -NR-CO- alebo/ je možné čalej získat reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V /alebo jej reaktívneho derivátu/ so zlúčení nou všeobecného vzorca VI /alebo jej reaktívneho derivátu/.
Ako reaktívne deriváty karboxylových kyselín všeobecného 1 2 vzorca V a VI /kde X , prípadne X predstavuje COOH/ sú vhodné predovšetkým príslušné chloridy, bromidy alebo anhydridy. Reakcia sa uskutočňuje účelne za prítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného uhlovodíka, ako je dichlor metán, chloroform, trichlóretén alebo 1,2-dichlóretán, alebo éteru, ako je THF alebo dioxán, pri teplote medzi O až 150, prednostne medzi 20 až 80°C, Ak sa pri reakcii použijú halogenidy kyselín, je vhodné pridat bázu, napríklad terciárny amín, ako trietylamín, pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I uvolňovat solvolyticky /napríklad hydrolyticky/ alebo hydrogenolyticky z ich funkčných derivátov.
Tak je možné získat karboxylové kyseliny všeobecného vzorca I, pri ktorých U predstavuje -O-CH/COOH/, -NH-CH/COOH/ -NA-CH/COOH/ alebo -CH=C/COOH/, tak, že sa zmydelní zodpovedajúci alkylester, napríklad reakciou s hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vodnom roztoku, prípadne za pridania inertného organického rozpúšťadla, ako metanolu, etano15 lu, THF alebo dioxánu pri teplote medzi C a 100°C, alebo tak, že sa príslušný benzylester podrobí hydrogenolýze, napríklad za prítomnosti paládia na uhlí, pri tlaku medzi 0,1 až 20 MPa a pri teplote medzi 0 a 100°C v niektorom z hore uvedených inertných rozpúšťadiel.
Ďalej je možné hore uvedenými postupmi získat zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak namiesto 5-tetr azolyl skupiny obsahujú 1H- /alebo 2H/-5-tetrazolylskupinu funkčne obmenenú v polohe 1 /alebo v polohe 2/ - chránenú chrániacou skupinou, pričom ss na záver táto chrániaca skupina odštepí. Ako chrániaca skupina je vhodná napríklad trifen.ylmetylskupina, ktorú je možné odštepit pôsobením kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny mravčej v inertnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v zmesi éter/dichlórmetán/metanol, 2-kyanetylskupina odštiepiteíná reakciou s hydroxidom sodným v zmesi vody a THF, p-nitrobenzylskupina odštiepiteíná hyčrogenolyticky za prítomnosti Raneyovho niklu v etanole /vid FP-2A-0 291 969/.
Východiskové látky, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca II a VI, sú sčasti známe. Ak nie sú známe, je možné ich pripravil známymi metódami podobne.ako látky známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné napríklad získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca R^-COOHso zlúčeninou všeobecného vzorca VII
za prítomnosti kyseliny polyfôsforečnej.
- 16 Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné získat napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
(VIII) v ktorej je však jedna aminoskupina chránená chrániacou skupinou aminokyseliny /napríklad benzylskupinou, skupinou vzorca A-O-CO- alebo benzyloxykarbonylskupinou, so zlúčeninou všeobecného vzorca II, pričom sa odštiepi chrániaca skupina a vzniknutá zlúčenina sa nechá reagovat s kyselinou všeobecného vzorca R^-COOH alebo jej funkčným derivátom. Tieto východiskové látky sa spravidla neizolujú, ale vznikajú in situ pri poslednej uvedenej reakcii. Namiesto kyseliny všeobecného vzorca R^-COOH je možné použit tiež príslušný aldehyd za Drítomnosti oxidačného činidla, ako napríklad Na„S„Oc. A1 2 2 9 ko funkčný derivát kyseliny mravčej /R predstavuje vodík/ je vhodný tiež 1,3,5-triazín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné' pripravit reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III s benzylchloridom všeobecného vzorca Cl-CH^-p-C^H^-X^, kde X'^ predstavuje chránenú amino- alebo karboxyskupinu, ktorá sa potom odštiepi.
Calej je tiež možné premieňať zlúčeniny všeobecného vzorca I na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom sa 2 3 jeden alebo viac zvyškov R a/alebo R premení na mý zvy2 3 šok R a/alebo R . Tak sa napríklad redukuje nitroskupina /napríklad hydrogenáciou za prítomnosti Raneyovho niklu alebo paládia na uhlí v inertnom rozpúštadle ako je metanol alebo etanol/ na aminoskupinu a/alebo sa funkčne obmení volná aminoskupina a/alebo hydroxyskupina a/alebo sa solvoly17 ticky alebo hydrogenolyticky uvolní funkčne obmenená aminoskupina a/alebo hydroxyskupina a/alebo sa nahradí atóm halogénu /napríklad reakciou s kyanidom meóným/ nitrilovou skupinou a/a-lebo sa nitrilová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH alebo CONH^ alebo sa nechá reagoval s derivátom kyseliny azidovodíkove j, napríklad nátriumazidom v N-metylpyrolidone alebo trimetylcínazidoro v toluéne, za vzniku tetrazolylskupiny.
Tak je napríklad možne obvyklým spôsobom acylovat volné aminoskupinv reakciou s chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny alebo alkyloval volné hydroxyskupiny a/alebo iminoskupiny pôsobením nesubstituovaného alebo substituovaného alkylhalogenidu alebo aldehydu, ako je formaldehyd za prítomnosti redukčného činidla, napríklad tetrahydroboritanu sodného alebo kyseliny mravčej, účelne v inertnom rozpúštadle, ako je dichlórmetán alebo THF a/alebo za prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo pyridín pri teploet medzi -60 a 30°C.
Ak je to žiadúce, je možné v zlúčeninách všeobecného vzorca I solvolyticky alebo hydrogenolyticky podlá obvyklých postupov uvolňovat amino- a/alebo hydroxyskupinu z funkčne obmenných foriem. Tak sa napríklad môže zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu COOA, premenil na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá namiesto nej obsahuje skupinu COOH. Esterové skupiny je možné zmydelňovat napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vode, zmesi vody a THF alebo zmesi vody a dioxánu pri teplote 0 až 100°C.
3
Reakcie nitrilov všeobecného vzorca I, kde R alebo R
4. o predstavuje %^2η”^Ν’ alebo R' alebo R predstavuje CN, s derivátmi kyseliny azidovodíkovej vedie k vzniku tetrazolov 2 3 všeobecného vzorca I, kde R alebo R Dredstavuje -C Ho -1HΛ 5 ‘ d n 2n
-5-tetrazolyl, a R' alebo R predstavuje ΙΗ-5-tetrazolyl. Na reakciu sa prednostne používa trialkylcínazid, ako trimetylcínazid v inertnom rozpúštadle, napríklad aromatickom uhíovodíku, ako toluéne, pri teplote 20 až 150°C, prednostne 80
1S až 140°C, alebo sa používa nátriumazid v N-metylpyrolidóne pri teplote asi 100 až 200°C. Následne sa odštiepi trialkylcínskupina, a to buá pôsobením kyseliny chlorovodíkovej, napríklad v dioxáne, alebo reakciou so zásadou, napríklad v zmesi etano-. lu a vody, alebo reakciou s kyselinou mravčou, napríklad v metanole, alebo chromatografíou na stĺpci silikagélu, napríklad za použitia zmesi etylacetátu a metanolu.
Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Y predstavuje -CHR-CHR-, dehydrogenovat za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Y predstavuje -CR=CR-, prednostne reakciou s nátrium-3-nitrobenzénsulfonátom vo vodnom alkalickom roztoku pri teplote medzi O a ICO C. Ďalšími vhodnými dehydrogenačnými činidlami sú napríklad bróm v kyseline octovej, MnO^ alebo SOCl^.
Bázu všeobecného vzorca I je možné reakciou s kyselinou premieňal na príslušné adičné soli s kyselinou, napríklad reakciou ekvimólového množstva bázy a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, napríklad etanole, a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky vhodné soli. Tak je možné používal napríklad anorganické kyseliny, napríklad sírovú, dusičnú, halogenovodíkové kyseliny, ako je kaselina chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny. Do úvahy prichádzajú čalej organické kyseliny, nájmy alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno- alebo viacsýtne karboxylové alebo sulfóncvé kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumárova, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsul- 19 fónová, kyselina benzénsulfóncvá, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalén-mono- a disulfónová a kyselina laurylsírová. Soli s kyselinami, ktoré nie sú fyziologicky vhodné, napríklad pikráty, je možné používat na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Ka druhej strane je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I ktoré obsahujú karboxyskupinu alebo tetrazclylskupinu,premieňať reakciou s bázami, napríklad hydroxidom sodným alebo draselným, na príslušné soli s kovmi, najmä kovmi alkalickými alebo kovmi alkalických zemín, alebo na príslušné soli amónne. Draselným soliam sa dáva prednost.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu používat na prípravu farmaceutických prípravkov. Pritom sa tieto zlúčeniny spracujú spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a - ak je to žiadúce tiež spolu s jednou alebo viacerými účinnými látkami na vhodnú dávkovaciu formu. Takto získané prípravky je možné používat ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne /napríklad orálne alebo rektálne/ alebo parenterálne podávanie alebo na podávanie vo forme inhalačného spreja a ktoré s novými zlúčeninami podía vynálezu nereagujú.
Takým nosičom je napríklad voda, rastlinné oleje, benzyl alkohol, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát a óalšie glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec alebo celulóza. Na orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, stavy alebo kvapky, pozornosť si zaslúžia najmä lakované tablety e kapsuly s povlakmi, prípadne tobolkami. odolnými voči žalúdočným štavám. Na rektalne podávanie slúžia čipky, na parenterálne podávanie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, žalej suspenzie, emulzie alebo implanaty. Na aplikáciu vo forme inhalačných sprejov je možne používal spreje, ktoré obsahujú účinnú látku tud rozpustenú alebo suspendovanú v hnacom plyne alebo propelentové zmesi /ako napríklad uhlovodíky, ako propán alebo bután alebo fluórované uhlovodíky, ako heptafluórpropán/. Účinná látka sa pritom používa účelne v mikronizovanej forme, pričom môže byt prítomné jedno alebo viac prídavných fyziologicky · vhodných rozpúštadiel,. napríklad etanol. Inhalačné roztoky je možné aplikovat pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné 1-yof ilizovat a získané lyofilizá ty používat napríklad na prípravu injekčných prípravkov. Uveprípravky môžu byt sterilizované a/alebo môžu obsahovat pomocné látky, ako konzervačné činidlá alebo stabilizátory a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na úpravu osmotického tlaku, pufry, farbivá a/alebo aromatizačné látky. Ak je to žiadúce, môžu zlúčeniny podlá vynálezu tiež obsahovat jednu alebo viacero dalších účinných látok, napríklad jeden alebo viac vitamínov, diuretiká alebo antiglogistiká.
Látky podlá vynálezu je spravidla možné podávat podobne ako iné známe, na trhu dostupné prípravky, najmä však v analó gii so zlúčeninami popiísanými v US 4 88C 804. Prednostná dáv ka je asi 1 mg až 1 g, najmä 50 až 500 mg na dávkovaciu jednotku. Ľennš dávka leží prednostne medzi asi 0,1 a 100 mg/kg, najmä 1 a 50 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna ^ávka pre určitého pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti a celkového zdravotného stavu pacienta, od jeho pohlavia, stravy, od Času a cesty podávania, rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a zavážnosti ochorenia, ktoré je liečené. Prednost sa dáva orálnej aplikácii.
V nasledujúcich príkladoch sa pod pojmom obvyklé spracovanie rozumie nasledujúci postup:
Ak je to žiadúce, pridá sa voda, v závislosti od povahy konečného produktu sa prípadne nastaví hodnota pH na 2 až 10, zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, organická fáza sa oddelí a vysuší síranom sodným, odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.
FAE ~ pík hmotnostného spaktra získaného metódou Fast -tern Eombardment
Rf = hodnota Rf, získaná chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu za použitia zmesi etylacetátu. a metanolu 95 ·' 5·
Príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1 /a/ Roztok 2,84 g 2-butyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazolu /zlúčenina Hla, s teplotou topenia 193 C, ktorú možno získat tak, že sa nechá reagoval 3-/3,4-diaminofenyl/-l,4,5,6-tetrahydro-4-met.yl-6-pyridazinón s kyselinou Valérovou, pričom sa získaný produkt c.yklizuje reakciou s kyselinou octovou podobne ako v príklade 3/ v 70 ml THF sa zmieša s 1,12 g terc.butoxidu draselného. Získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 20°C a potom sa zmieša s 3,15 g metylesteru 4'-brómmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny /zlúčeniny Ila/. Zmes sa mieša 28 hodín pri 20°C, potom sa parí a odparok sa podrobí obvyklému spracovaniu /etylacetát/nasýtený roztok chloridu amónneho, chromatografia ns silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a metanolu 99 : 1/. Postupne sa získa 2-but,y 1-1-/2'-metoxykarbony 1bifeny 1-4-metyl/-6-/1,4,5,6-tetrahydro--4-metyl-6-oxo-3pyridazinyl/benzimidazol vo forme oleja a 2-butyl-l-/2'-metoxykarbonylt if eny lyl-4-me tyl/-5-/1,4,5,6-tetra’nydro22
-£-metyl-ó-oxo-3- pyridaziny1/benzimidazol vo forme oleja/b/ Z produktov pripravených podľa todu /a/ sa reakciou s met.ylesterom kyseliny brómoctovej postupom podľa bodu /a/ získa 2-butyl-l-/2'-metoxykarbonylbifenylyl-4-mety1/-6-/1,4,5,6-tetrahydro-l-metoxykarbonylmetyl-4-met.y 1-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimicazol vo forme oleja, FAE 581 a 2butyl-l-/2-metoxykarbon.y lbifenylyl-4-mety 1/-5-/1,4,5,6tetrahydro-l-metoxykarbonylmetyl-4-mety 1-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol vo forme oleja, FAE 581.
/c/ Roztok 1 g prvého z diesterov získaných podľa bodu /b/ v 6 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 30 ml dioxanu sa mieša 48 hodín pri 20°C. Potom sa roztok skoncentruje a zvyšok vyberie z vody. Roztok ss okyselí pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Získa sa 2-tuty1-1-/2'-karboxybifenylyl-4-metyl/-5-/l-karboxymety1-1,
4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridaziny1/benzimidazol FAB 553, s teplotou topenia 155°C.
Podobne sa zmydelnením druhého diesteru..získaného podľa bodu /b/ zí ska 2-butyl-l-/2' -karboxybifenylyl-4-metyl/-6-/l-karboxymetyl-l ,4,5,6-tetrahydro-4 -met.yl-6-oxo-3-p.yridaziny1/benzimidazol, FAB 553, s teplotou topenia 143°C.
Podobne je možné:
zo zlúčeniny Hla a 4'-brómmetyl-2-kyanbifenylu /zlúčenina llb získat
2-butyl-l-/2-kyenbifenyly1-4-metyl/-5-/1,4,5,6-tetrahydro-4-mety1-6-oxo-3-pyridaziny1/benzimidazol a
2-butyl-l-/2' -kyanbifenylyl-4-metyl/-6-/l ,4,5,6-tetrahydro-č-mety 1-ó-οχο-3-pyridaziny1/benzimidazol, z 2-butyl-5-/3,6-d ihydro-2-oxo-2H-l,3,4 -1 iad iazí n-5-y1/benzimidazolu /zlúčenina Illb/ a zlúčeniny Ha získat
2-fcutyl-l-/2' -metox.ykarbon’'lbifenylyl-4-metyl/-5-/3,6-d ihydro -2-oxo-2H-l,3,4-tiadiazín-5-yl/benzimidazol a
2-bu ty 1-1-/2'-metoxykarbonyIbifenyly 1-4-mety1/-6-/3,6-dihydro -2-OXO-2H-1,3,4-tiadiazín-5.yl/benzimidazol, zo zlúčeniny lllb a Ilb získat
2-butyl-l-/2'-kyanbifenylyl -*-mety1/-5-/3,6-d ihydro-2-oxc-2H-1,3,4-tiadiazín-5-yl/benzimidazol a
2-buty1-1-/2'-kyanbifenylyl-4-metyl/-6-/3,6-d ihydro-2-oxo-2H-1,3,4-tiad iazín-5-yl/benzimidazol, zo zlúčeniny Hla a metylesteru kyseliny brómoctovej získat
2-butyl-1-metoxykarbonylmetyl-5-/1,4,5,6-tetrahydrc-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol a
2-butyl-l-metoxykarbonylmetyl-6-/l, 4,5,6-tetrahydrο-4-mety1-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol, z 2-buty1-5-/3,6-dihydro-6-metyl-2-oxo-2H-l,3,4-tiad iazí n-5-yl/benzimidazolz a zlúčeniny Ilb získat
2-butyl-l-/2' -kyanbifeny lyl-4-met.yl/-5-/3,6-d ihydro-6-metyl-2-oxo-2H-l,3,4-1iadiazín-5-yl/benzimidazol a
2-tutyl-l-/2' -kyanbifenylyl-4-metyl/-6-/3,6-dihydro-6-metyl-2-OXO-2H-1,3,4-1iad iazín-5-yl/benz imidazol.
Podobným spôsobom je možné získat nasledujúce benzimidazoly :
2-buty1-1-/2'-kyanbifenylyl-4-mety 1/-5-/1,4,5,6-tetrahydro-l-metoxykarbonylmetyl-4-me t.yl-6-oxo-3-pyridaziny 1/-,
2-butyl-l-/2'kyanbifenylyl-4-mety1/-6-/1,4,5,6-tetrahydro-1-metoxykarbonylmetyl-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-;
2-butyl-l-/2-kyanbiŕenylyl-4-metyl/-5-/3,6-dihydro-l-metoxykarbonylmetyl-2-oxo-2H-l,3,4-tiadiazín-5-yl/- a
2-butyl-l-/2'-kyanbiŕenylyl-4-metyl/-6-/3,6-dihydro-l-metoxykarbonylmetyl-2-oxo-2H-l,3,4-tiadiazín-5-yl/-;
reakciou so zlúčeninou Ilb:
2-butyl-5-/l-(2'-kyanbifenylyl-4-mety1)-1,4,5,6-tetrahydro-4-me ty1-6-ox o-3-pyr ida zinyl/-l-me t oxykarb onylméty1- a
2-buty1-6-/1-(2'-kyanbifénylyl-4-metyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyriôazinyl/-1-metoxykarbonylmetyl-;
reakciou s metylesterom kyseliny o-brómmetylbenzoovej:
2-butyl-l-/'2' - kyanbifenylyl-4-me tyl/-5-/1,4,5,6-tetrahvdro-1-o-metoxykarbonylbenzýl-4-msty1-6-oxo-3-pyridaziny1/- a
2-butyl~l-/2' -kyanbifenyly.l-4-metyl/-6-/1,4,5,6-tetrahydro-l-o-metoxybarbonylbenzyl-4-mety1-6-oxo-3-pyridazinyl/-;
reakciou s N,N-metylbrómacetamidom:
2-buty 1-1-/2' -kyanbifenylyl-4-mety 1/-5-/1,4,5,6-tetrahydro-l-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-4-metyl-6-oxo-3-pyriaazinyl/- a
2-buty1-1-/2'-kyanbifenylyl-4-mety1/-6-/1,4,5,6-tetrahydro-l-N,N-dime tylkarbamoylme tyl-4-me tyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-.
Príklad 2
K suspenzii 2,84 g zlúčeniny Hla v 60 ml THF sa pridá
2,8 g terc.butoxidu draselného. Zmes sa mieša 30 minút pri 20°C potom sa k nej pridá 2,72 g zlúčeniny Ilb a v miešní sa pokra- 25 čuje äalej 45 hodín pri 20°C. Po obvyklom spracovaní /nasýtený roztok chloridu amónneho a dichlórmetánu/ sa získa 2-butyl-5~ -/1-(2'-kyanbifenylyl-4-netyl) -l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-ó-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol.
Podobne je možné reakciou so zlúčeninou Ila získať 2-butyl
5-/1,4,5,6-tetrahydro-1-(2*-metoxykarbonylbiŕenylyl-4-metyl)-4metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol.
Podobne je možné z 2-/4-metoxyfeny1/-5-/1,4,5,6-tetrahydro -4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazolu získať nasledujúce 2-/4-metoxyfenyl/benzimidazoly:
reakciou so zlúčeninou Ilb 5-/1-(2'-kyanbiŕenylyl-4-metyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-ó-oxo-3-pyridazinyl/;
reakciou so zlúčeninou Ila 5-/1-(2'-metoxykarbonylbiíenylyl-4-metyl)-l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxc-3-pyridazinyl/.
Príklad 3 /a/ Roztok 4)09 g 3-/3,4-diaminofeny1/-1-/2'-kyanbiŕenylyl-4-metyl/-l,4,5,6-tetrshydro-4-metylpyricazín-6-ónu /zlúčenina D; vo forme oleja: ktorú možno získať, reakciou 3-/3,4-diaminofeny1/-1,4,5,6-tetrahydro-4-metylpyridazín-6-ónu a zlúčeniny Ilb za prítomnosti terc.butoxidu draselného v DMF pri 20°C/, 1,02 g kyseliny Valérovej, 1.94 g N-/3-dimetylaminopropyl/-N'-etylkarbodiimidu, 1,40 g 1-hydroxybenztriazolu a 1,12 ml N-metylmorfolínu v ICO ml DMF sa mieša 15 hodín pri 20°C. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného a prefiltruje. Zvyšok sa rozpustí v 135 ml kyseliny octovej a zohrieva sa 15 hodín na 70°C a potom sa odparí. Zvyšok sa prečistí na silikagéle /za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu 97 ·· 3/, čím sa získa 2-butyl-5-/1-(2'-kyanbifenylyl-4-metyl)-1,4,5,ó-tetrahydro-4-metyl-6-oxc-3-pyridazinyl/-benzimidazol s teplotou tope- 26 nia 70°C.
Podobne je možné získat nasledujúce 5-/1-(2'-kyanbifenylyl-4-metyl) -1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazin-
yl/-benzimidazoly:
reakciou s kyselinou octovou 2-metyl-;
reakciou s kyselinou propiónovou 2-etyl-:
reakciou s kyselinou maslovou 2-propyl-:
reakciou s kyselinou izovalérovou 2-izobutyl-;
reakciou·s kyselinou hexénovou 2-pentyl:
reakciou s kyselinou heptánovou 2-hexyl:
reakciou s kyselinou benzoovou 2-fenyl:
reakciou s kyselinou 4-metoxybenzoovou 2-/4-metoxyfenyl/-, s teplotou topenia 191°C;
reakciou s kyselinou izonikotínovou 2-/4-pyridyl/- a
reakciou s l-metoxykarbonylindolín-5-karboxylovou kyselinou 2-/l-metoxykarbonyl -5-indolinyl-, FAB 595·
/b/ Suspenzia 475nig zlúčeniny získanej podlá bodu /a/ a 620 mg trimetylcínazidu v 50 ml toluénu sa varí 4 dni a potom sa odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle /za použitia zmesi dichlórmetán/metanol 9:1/. Tak sa získa 2-buty1-5-/1-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl) -1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol s teplotou topenia 137°C.
Podobným spôsobom je možné získat nasledujúce 5-/1-(2'-(1H-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-me tyl) -1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridszinyl/benzimidazoly:
- 27 2-metyl-:
2-etyl- ·,
2-propyl-:
2-izobutyl-;
2-pentyl-;
2-hexyl-;
2-fenyl-:
2-/4-metoxyfenyl/-, s teplotou topenia 1?OCC;
2--/4-pyridyl/- a
2-/l-metoxykarbonyl-?-indolinyl/-, s teplotou topenia 209°C.
Príklad 4
Podobne' ako v príklade 3, bodu /a/ je možné z 3-/3,4-diaminofenyl/-!,4,5,6-tetrahydro-l-/4-metoxykarbonylbenzyl/-4-metylpyridszín-6-ónu /ktorý je možné získať z 3-/3,4-diaminofeny1/-1,4,5,6-tetrahydro-4-metylpyrazín-6-ónu a metylesteru
4-brómmetylbenzoovej kyseliny/ a kyseliny Valérovej získat 2-buty1-5-/1,4,5,6-tetrahydro-l-(4-metoxykarbonylbenzyl)-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol,FAB 433·
Podobne je možné z 3-/3,4-diaminofeny1/-1,4,5,6-tetrahydro-l-/2*-metoxykarbonylbifenylyl-4-metyl/-4-metylpyridazín-6-ónu /ktorý je možné pripraviť z 3-/3,4-diaminofeny1/-1,4,5,6-tetrahydro-4-iaetylpyriaazín-6-ónu a metylesteru 4*-brómmetylbifenyl-2-karboxylovej kyseliny/ získať 2-butyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-1-(2*-metoxykarbonylbifenylyl-4-metyl)-4-metyl-6-oxo-3~pyridazinyl/benzimidazol, FAB 509·
Príklad 5'
Roztok 0,30 g 1,3,5-tiazínu a 4,09 S zlúčeniny D /via. príklad 3, bod /a/ / v 20 ml DMF sa zohrieva 18 hodín na 140°C. Po obvyklom spracovaní /voda/etylacetát; chromatografia za
- 28 tárajú.
použitia zmesi etylacetát/metanol 95 _ 5/ sa získa 5-/1-(2-kyanbifenylyl)-4-metyl) ,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol, FAB 420.
Príklad 6
Zmes 3,89 g l-p-aminobenzyl-2-butyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3“pyridazinyl/benzimidazolu /ktorý možno získat tak, že sa nechá reagoval 2-buty1-5-/1,4,5,ó-tetrahydro-4-metyl -6-oxO“3-pyridazinyl/benzimidazol s p-nitrobenzylbromidom a vzniknutý 1-p-nitrobenzylderivát sa potom hydrogenuje/, 1,5 g anhydridu kyseliny ftelovej a 40 ml trichlórmetánu sa mieša 16 hodín pri 2O°C. Po obvyklom spracovaní sa získa 2-butyl-l-/4-( 2-karboxybenzamido)benzyl/-5-/l,4,5,6-tetr'ahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol.
Príklad 7
Zmes 4,18 g 2-butyl-l-/4-karboxybenzy 1/-5-/1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazolu /ktorý možno získat tak, že sa nechá reagoval zlúčenina Hla s metylesterom
4-brómmetylbenzoovej kyseliny a vzniknutá l-/4-metoxykarbonylbenzyl/zlúčenina sa násladne zmydelní/, 12 g SOC^ a 35 ml trichlórmetánu sa varí 6 hodín a potom odparí. Získaný surový chlorid kyseliny sa uvolní niekoíkonásobným rozpustením v toluéne a odparením zvyškov SOC^, nato sa rozpustí v 80 ml THF. Tento roztok sa prikvapká k roztoku 1,37 g kyseliny antranilovej a 0,8 g roztoku hydroxidu sodného v 100 ml vody a zmes sa mieša 24 hodín a potom okyselí pridaním kyseliny chlorovodíkovej na pH 5· Po obvyklom spracovaní sa získa 2-butyl-l-/4-(2~karboxyanilínokarbonyl)benzy1/-5-/1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo~3-pyridazinyl/benzimidazol.
Príklad 8
Rozpustí sa 1 g 2-buty1-5-/1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-l-/2'-( 2-tr ifeny lmety l-2H-5-tetrazolyl)bifenyly 1-4metyl/-3-pyridazinyl/benzimidazolu /ktorý možno získat so zlúčeniny Hla a 4-brómmety 1-2'-/2-triŕenylmetyl-2H-5-tetrazolyl/bifenylylu/ v 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a roztok sa mieša 16 hodín pri 20°C. Po obvyklom spracovaní sa získa 2-butyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-l-( 2' -(ΙΗ-5-tetrazolyl) bif enylyl-4-metyl) -3-pyridazinyl/benzimidazol, s teplotou topenia 70°C.
Príklad- 9
Roztok 1 g l-(2'-benzyloxykarbonylbiŕenylyl-4-metyl)-5 -(1-benzyloxykarbony 1-1,4,5,6-tetrahydro-4-me tyl-ó-oxo-3-pyridazinyl)-2-butylbenzimidazolu /ktorý možno získal tak, že sa nechá reagoval zlúčenina Hla s benzylesterom 4'-brómmetylbifenyl-2-karboxylcvej kyseliny za vzniku I-í2'-benzyloxykarbonylbifenylyl-4-metyl)-2-butyl-5-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazolu, ktorý sa nechá reagoval s benzylesterom kyseliny bromoctovej/ v 25 ml isopropylalkoholu sa hydrogenuje za prítomnosti 0,5 g 5% paládia na uhlí pri 20°C tlaku 0,1 MPa až do spotrebovania vypočítaného množstva vodíka. Potom sa zmes prefiltruje, odparí, a tak sa získa 2-butyl-l(2' -karboxybifenylyl-4-metyl)-5-( 1-karboxymetyl-1,4,5, 6-tetrahyčro-4-metyl-6-oxo-3-pyriúazinyl)benzinidazol; s teplotou topenia 155°C.
Príklad 10
Podobne ako v príklade 3/b/ je možné z príslušných hore uvedených (2'-kyanbifenylyl-4-metyl)derivátov získal nasledujúce 1-/2' -(ΙΗ-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-me tyl/benzimidazoly:
- 30 2-butyl-5-(1,4,5 , 6-tetrahydro-l-metoxykarbonylmetyl-4-metyl—6—οχο-3-pyridazinyl) i
2-butyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-l-metoxykarbonylmetyl-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl);
2-buty1-5-(3,6-aihydro-2-oxo-2H-l,3,4-triadiazín-5-yl)-:
2-butyl-6-(3,6-dihydro-2-oxo-2H-l,3,4-triadiazín-5-yl)2-buty1-5-(3,6-dihydro-l-metoxykarbcnylmetyl-2-oxo-2H-l,3,4tiaäiazín-5-yl)-;
2-butyl-6-( 3 , 6-dihydro-l-me toxykarbonylnietyl-2-oxo-2H-l, 3,4-tiadiazín-5-yl)-:
2-buty1-5-(3,6-dihydro-6-metyl-2-oxo-2H-l,3,4-tiadiazín-5-yl)2-buty1-6-(3,β-äihydro-δ-metyl-2-oxo-2H-l,3,4-tiadiazín-5-yl)2-buty1-5-(1,4,5,6-te trahydro-l-o-metoxykarbonylbe nzy1-4-metyl -ό-οχο-3-pyridazinyl)-;
2-butyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-l-o-metoxykarbonylbenzyl-4-metyl -ό-οχο-3-pyriďazinyl)-:
2-buty1-5-(1,4,5,c-tetrahydro-l-N,K-dimetyIkarbamoylmety1-i-metyl-5-oxo-3-pyridazinyl)-:
2-buty1-6-(1,4,5,6-tetrahydro-l-N,N-dimetylkarbamcylmetyl-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-, FAB 604;
ako ä j nasledujúce /1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-l-(2'-(1H -5-tetrazolyl)biŕenylyl-4-metyl)-3-pyridazinyl/benzimidazoly:
5-, s teplotou topenia 175
2-buty1-1-metoxykarbonylmety1-5“ a
2-buty1-1-metoxykarbonylmetyi-ó-.
Príklad
Podobne ako v príklade hor.e uvedených metylesterov
1/c/ možno zmydelnením príslušných získat nasledujúce benzimidazoly:
- 31 2-buty1-5-/1-(4-karboxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-mety1-6-oxo-3-pyridazinyl/-, s teplotou topenia 134°C; FAB 418;
2-buty1-5-/1-( 2' -karboxybiŕenylyl-4-metyl)-l,4,5,6-tertahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-, FAB 495; vo forme tetrahydrátu, s teplotou topenia 145°C;
2-butyl-5-( 1-karboxyme tyl-1,4,5,6-te trahydro-4-me tyl-6-oxo-3-pyricazinyl)-l- /2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/-, s teplotou topenia nad 300°C, FAB 577;
2-buty1-5-( 1-karboxymetyl-1,4,5,6-tetrahydro-4-me tyl-ó-oxo-3” -pyridazinyl)-1-/2' -(ΙΚ-5-tetrazolyl) biŕen.ylyl-4-metyl/- ,
FAB 577;
2-buty 1-5-( 1-karboxyme ty 1-3,6-dihydro-2-oxo-2H-l,3,4-tiadiazín-5-yl)-l-/2*-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/-;
2-buty 1-6- (1-karboxyme ty 1-3,6-dihydro-2-oxo-2H-l, 3,4-tiadiazín-5-yl)-l-/2'-(1H-5·tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/- ;
2-butyl-l-karboxymety1-5-/1,4,5, ó-tetrahydro-4-me tyl-6-cxo—1—/ 2' -(ΙΗ-5-te trazolyl) bifenylyl-4-metyl) /-3-?yľidazinyl-;
2-buty 1-1-karboxyme tyl-6-/1,4,5, ž-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-1-/2*-(ΙΚ-5-tetrazolyl) bif eny lyl-4-me tyl)/-3-?yridazinyl-;
2-buty1-5-(1-o-karboxybenzyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-me ty1-6-oxo-3-pyridazinyl)-l-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/2-buty1-6-(1-o-karboxybenzyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-οχο-3-pyridazinyl)-1-/2' - (ΙΗ-5-te trazolyl) bifenylyl-4-me tyl/-.
Príklad 12
Roztok 552 mg 2-buty1-1-(2' -karboxybifenylyl-4-me tyl)-5-(1-karboxyme tyl-1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3“Pyridazinyl)benzimidazolu a 240 mg 3-nitrobenzénsulfonátu sodného v 5,5 ml vody a 4,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného sa varí jednu hodinu a potom odparí. Zvyšok sa chromatografuje ne sikagéle (za použitia zmesi etylacetátu a metanolu 1:1), čím sa získa 2-buty1-1-(2'-karboxybifenylyl-4-metyl)-5-(1-karbcxyme ty 1-1,6-dihydro-4 -mety 1-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol; FAB 551; s teplotou topenia nad 3OO°C.
Podobným sposobom možno dehydrogenáciou príslušných
1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyoidazinyl-derivátov získat nasle čujúce benzimidazoly:
2-buty1-1-(2'-karboxybifenylyl-4-metyl)-ó-(1-karboxymetyl-l,6 -dihyáro-4-metyl-5-oxo-2-pyridazinyl)-, FAB 551; s teplotou topenia nad 3OO°C:
2-buty1-5-/1-(2'-kyanbiŕenylyl-4-metyl)-1,ó-dihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-, FAB 474; vo forme trihydrétu, s teplo tou topenia 23S°C;
2-butyl-5-/1,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-l-( 2' - (1H-tetrazolyl)-bifenylyl-4-me tyl)-3-pyridazinyl/-;
5-/1,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-l-(2' - (1H-5-tetrazolyl)bifenylyl -4-metyl)-3-pyričazinyl/-2-p-metoxyfenyl-;
5-/1,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-l-( 2' -(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl -4-metyl)-3-pyridazinyl/-;
2-(2,3“čihydro-l-metcxykarbonyl-5-indolyl)-5-/l,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-1-(?'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)biŕenylyl-4-metyl)-3-pyridazinvl/-;
2-buty1-5-/1-(2'-karboxybifenylyl-4-metyl)-l,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-, s teplotou topenia 16S°C;
2-buty 1-5-/1-( 4-karboxybenzyl)-.l, 6-dihydro-4-me tyl-6-oxc-3-pyridazinyl/-, FAB 416: vo forme penathydrátu, s teplotou topenia 15S°C;
- 33 2-buty1-5-(1-karboxymetyl-l,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-l-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/-;
2-butyl-6-(l,-karboxymetyl-l,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-l-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/-, s teplotou topenia nad 300θ0; FAB 575;
2-buty1-1-karboxymety1-5-/1,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-l-/2'-(1H -5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)/-;
2-buty1-1-karboxymetyl-6-/1,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-l-/2'-(1H -5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl)/-;
2-buty1-5-(1-o-karboxybenzyl-l,6-dihydrο-4-metyl-6-oxo-3-pyri dazinyl)-1-/2' -(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/-;
2-butyl-6-(1-c-karboxybenzyl-l,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyri dazinyl) -1-/2' -(ΙΕ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/- ;
2-buty1-5-(1-N,N-d ime tylkarbamoylme ty1-1,6-d ihydrο-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-l-/2' -(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-metyl/
2-buty1-6-(1-N,N-d ime tylkarbamoylme tyl-1,6-d ihydrο-4-me tyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-l-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/
Príklad 13
Roztok 4,C9 g zlúčeniny D (viS príklad 3/a/), 1,7 g anizaldehydu a 2,5 g v 60 ml DMF sa varí 3 hodiny. Potom sa k roztoku pridá voda. Usadenina sa odfiltruje a vysuší Získa sa 5-/l-(2-kyan‘oiŕenylyl-4-metyl)-l,4,5,o-tetrahydro-4metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-2-(4-metoxyfenyl)benzimidazol, s teplotou topenia 19l°C; FAB 526.
Podobným spSsobom je'· možné zo zlúčeniny Ľ a 1-metoxykar bonyl-p-formylindolínu /s teplotou topenia 1O3°C, ktorý možno pripraviť tak, že sa nechá reagovať indolín s metylesterom kyseliny chlórmravčej v dichlórmetáne za prítomnosti pyridínu za vzniku 1-metoxykarbonylindolínu, ktorý sa potom nechá reagovať so zmesou 1,1-dichlórmetylmetyléter/chlorid titaničitý v dichlórmetáne/ získať 5-/1-(2'-kyanbif enylyl-4-metyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-mety1-6-oxo-3-pyrid az iny l/-2-/l-metoxykarbony1-5 -indolinyl/benzimidazol, FAB 595.
Príklad 14 /a/ Podobne ako v príklade 1 á/ /použije sa však IMF namiesto
THF/ sa z 2-cyklopropy1-5-/1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-p.yridaziny 1/benzimidazolu /s teplotou topenia
2S7°C, ktorý sa dá získat tak, že sa nechá reagovať 3-/3,4-d iaminofenyl/-l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-pyridazinón s cyklopropánkarboxylovou kyselinou a produkt sa cyklizuje za použitia kyseliny octovej podobne ako v príklade 3/ a zlúčeniny Ilb sa po obvyklom spracovaní /etylacetát, chromatografia na silikagéle ze použitia zmesi etylacetát/metanol 96 : 4/ získa najprv l-/2'(-kyanbifenyl y1-4-metyl)-2-cyklopropy1-6-/1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol /Rf C,5O/, a potom 1-/2'-kyanbifenylyl-4-metyl/-2-cyklopropyl-5-/l,4,5,6-tetrah.ydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol /Rf 0,65/, obidva vo forme žltého oleja.
/b/ Podobne ako v príklade 3 b/ sa dá získat z obidvoch vyššie uvedených zlúčenín reakciou s trimetylcínazidom 2-cyklopropyl-o-/l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridaziny1/-1-/2- (ΙΚ-5-tetrazolvl)bifenylyl-4-metyl/benzimidazol /vo forme hydrátu, s teplotou topenia 216°C/, sko aj 2-cyklopropy1-5-/1,A , 5,6-tetrahydro-4-mety1-635 -oxo-2-pyridazinyl/-l-/2' - (ΙΗ-5-tetrazolyl) tifenylyl-4-metyl/benzimidazol /vo forme monohydrátu, s teplotou topenia 265°C/.
/c/ Podobne ako v príklade 12 sa z obidvoch vyššie uvedených zlúčenín reakciou s nitrobenzénsulfonátom sodným /doba varu 4 hodiny v 0,5N vodnom roztoku hydrxidu sodného/ získa 2-cyklopropyl-6-/l,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-l-/2'- fln-5-tetrazolyl) biŕenyly1-4-mety1/benzimidazol /vo forme monohydrátu, s teplotou topenia 225°C/, ako aj 2-cyklopropyl-5-/l,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-l-/2' -(ΙΗ-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-metyl/benzimidazol /vo forme tetrahydrátu, s teplotou topenia 26O°c4
Príklad 15 /a/ Podobne ako v príklade 1 a/, pričom sa však reakcia uskutočňuje v DMF namiesto v THF, sa z 2-cyklopropylmety1-5-/1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazolu /ktorý sa získa tak, že sa nechá reagovat 3-/3,4-diaminofenyl/-l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-pyridazin ón s kyselinou cyklopropyloctovou a produkt sa potom cyklizuje reakciou s kyselinou octovou podobne ako v príklade 3/ a zlúčeniny Ilb sa po obvyklom spracovaní /etylacetát, chromatografia na silikagéle za použitia zmesi etylacetát/metanol 96 : 4- získa najprv l-/2'{-kyanbifenylyl-4-metyl -2-cyklopropylmety1-6-/1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol, a 3alej l-/2'(-kyanbifenylyl-4-metyl) -2-cyklopropylmetyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol.
/b/ Podobne ako v príklade 3 b/ sa z obidvoch hore uvedených zlúčenín reakciou s trimetylcínazidom získa 2-cyklopro- 36 pylmety1-6-/1,4,5,6-tetrahyóro-4-metyl-6-oxo-3-p.yridazinyl/-l-/'2' - ΙΗ-5-tetrazolyl bifenylyl-4-metyl/benzimidazol, ako aj 2-cyklopropylmetyl-5-/l, 4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-l-/2' - (ΙΗ-5-tetrazolyl) bifenyly1-4-metyl/benzimidazol.
/c/ Podobne ako v príklade 12 sa z obidvoch hore uvedených zlúčenín reakciou s nitrobenzénsulfoná tom sodným /doba varu 4 hodiny v 0,5N vodnom roztoku hydroxidu sodného/ získa 2-cyklopropylmet,y 1-6-/1,6-d ihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-l-/2'(- ΙΗ-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-mezyl/benzimidazol, ako aj 2-cyklopropylmetyl-5-/l,6-dihydrc-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-l-/2' -(ΙΗ-5-tetrazolyl) b if e n.y ly 1-4-me tyl/benzimidazol.
Príklad 16 /a/ Podobne 3ko v príklade 1 a/ sa z obidvoch zlúčenín uvedených v príklade 14 b/ reakciou s nasledujúcimi zlúčeninami všeobecného vzorca R^-X získajú nasledujúce 2-cyklopropyl-l-/2'- ΙΗ-5-tetrazolyl bifenylyl-4-metyl/benzimidazoly:
s metylesterom kyseliny brómoctovej:
-5-/1,4,5,6-tetrahydro-l-metoxykarbonylmetyl-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-·,
-6-/1,4,5,6-tetrahydro-l-metoxykarbonylmetyl-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-, vo forme dihydrátu, s teplotou to penia 125°C;
s N,N-dimetylchlóracetamidom:
-5-/1,4,5,6-tetrahydro-l-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-4-metyl-6-oxo-3-p.yridazin.yl/-;
-6-/1,4,5,6-tetrahydro-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-4-metyl -6-oxo-3-pvridazinyl/-, FAB 58S;
s benzylbromidom:
-5-/l-benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridaz inyl/-·,
-6-/l-benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridaziny 1/-;
s metylesterom 2-brcmmet.ylbenzoovej kyseliny:
-5-/1,4,5,6-tetrahydro-l- (2-metoxykarbonylbenzyl)-4-mety 1-6-ox o-3-pyr idaz i nyl/-·,
-6-/1,4,5,6-tetráhydro-l-(2-metoxykarbonylbenzyl)-4-metyl-6-oxo-3-pyridazin,yl/-; FAB 651.
/b/ Podobne ako v príklade 12 sa deh'ydrogenáciou vyššie uvedených zlúčenín pôsobením 3-nitrobenzénsulfonátu vo vodnom roztoku hydroxidu sodného získajú nasledujúce 2-cyklopropyl-l-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/benzimiaazoly / v ktorých sú esterové skupiny zmydelnené!/:
-5-/l-karboxymetyl-l,. 6-dihydro-4-mety1-6-oxo-3-pyridaziny 1/-5
-6-/l-karbox.ymetyl-l, 6-dihydro-4-metyl-6~oxo-3-pyridazinyl/-, FAB 599, vo forme dihydrátu, s teplotou topenia nad 3OO°C;
-5-/1,6-d ihydro-l-N,N-dimetyIkarbamoylmety1-4-mety1-6-oxo-3-pyridazinyl/-;
-6-/1,6-d ihydro-l-N,N-d imetyIkarbamoyIme ty1-4-me tv1-6-oxo-3-pyridazinyl/-, FAB 586;
-5-/l-benzy1-1,6-d ihydro-4-metyl-ó-oxo-3-pyridaziny1/-; -6-/l-benzyl-l, 6-d ihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyrid az iny 1/--, ιΛ A V A ιλ í4rAi/\X
- 76 -5·-/1- (2-karboxybenzy])-l, 6-dihydro-4-mety l-6-oxo-3-p.yridaziny/-;
-6^/1-( 2-karboxy benzy l)-l, 6-d ihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-, ε teplotou topenia nad 3OO°C, FAB 636,
P r í k-1 a d 1 7 /a/ Podobne akc v príklade 1 /a/, pričom sa však reakcia uskutočňuje DMF,sa z 2-cyklopropyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazolu /ktorý sa dá získat tak, že sa nechá reagovat 3-/3,4-diaminofeny1/-1,4,5,6-tetrahydro-6-pyridazinón s kyselinou cyklopropánkarboxylovou a produkt sa následne cyklizuje s kyselinou octovou podobne ako v príklade 3/ a zlúčeniny Ilb získa po obyklom spracovaní /chromatografia na silikagéle za použitia etylacetátu a metanolu 96 : 4/ najprv l-/2'(-^yanbif enylyl-4-mety 1) -2-cyklopropy1-6-/1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridaziny 1/benzimidazol /FAB 446/, a potom 1-/2 '(~Aanťifeny lyl-4-metyl) -2-c.yklopropyl-5-/l ,4,5,6-tetrahydro--6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol /FAB 446/.
/b/ Podobne ako v príklade 3 /b/ sa z obidvoch hore uvedených zlúčenín reakciou s trimetylcínazidom získa 2-cyklopropyl-6-/1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyrióazinyl/-l-/2'(- 1H-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-metyl/benzimidazol, ako aj 2-cyklopropyl-5-r/l ,4,5,6-tetrahydro.-6-oxo-3-pyridazinyl-l-/2' - (ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/benzimidazol.
Príklad 18 /a/ Podobne ako v príklade 1/a/, pričom sa však použije TMF, sa z 2-cyklopropyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-4-, 4-dimetyl-6-οχο-3-pyridaziny1/benzimióazolu /ktorý sa dá získat tak, že sa nechá reagovat 3-/3,4-diaminofenyl/-!,4,5,6-tetrah.ydro-4,4-dimetvl-6-pyridazinón s kyselinou cyklopropánkarboxylovou a produkt sa potom cykližuje reakciou s kyse linou octovou podobne ako v príklade 3/ a zlúčeniny llb získa po obvyklom spracovaní /chromatografia na silikagéle za použitia zmesi etylacetát/metanol 96 : 4/ najprv l-/2'(-kyanbifenylyl-4-metyl) -2-cyklopropy1-/1, 4,5,6-tetra hyd r o-4 ·,- 4-d ime ty1-6-οχο-3-pyridazinyl/benzimidazol /FAE 474/, a potom l-/2'(-kyánbifenyly 1-4-metyl) -2-cyklopropyl-5-/1,4,5,6-tetrah,ydro-4,4-dimetyl-ó-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol /FAB 474/.
/b/ Podobne ako v príklade 3 /b/ sa z obidvoch hore uvedených zlúčenín reakciou s trimetylcínazidom získa 2-cyklopropy1 -6-/1,4,5,6-tetrahydro-4,4-dimetyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-1/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/benzimidazol s teplotou topenia 237°C, ako aj 2-cyklopropyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-4,4-dimetyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-l-/2'-(1H— -5-tetrazolyl)bifenylyl-4-metyl/benzimičazol s teplotou topenia 248°C.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soi.
- 40 Príklad A Tablety a dražé
Obvyklým spôsobom sa lisujú nasledujúceho zloženia, ktoré je možné, ak je to potrebné - potiahnút obvyklým potahom na báze sacharózy:
Účinná látka všeobecného vzorca I 100 mg
mikrokryštalická celulóza 278,8. mg
laktóza 110 mg
kukuričný škrob 11 mg
st-earan horečnatý 5 mg
oxid kremičitý, jemnozrný 0,2 mg
Príklad B Tvrdé želatínové kapsuly
Obvyklé dvojdielne tvrdé želatínové že každá obsahuje náplň tohto zloženia:
Účinná látka všeobecného vzorca I laktóza celulóza stearan horečnatý
suly S 3
100 mg
150 mg
50 mg
6 mg
plnia tak
Príklad C Mäkké želatínové kapsuly
Obvyklé želatínové kapsuly sa plnia zmesou obsahuje 50 mg účinnej látky a 250 mg olivového tak, že každá oleja.
Príklad Γ Ampuly
Roztok 200 g účinnej látky v 2 kg 1,2-propándiolu sa doplní vodou na 10 litrov. Potom sa ním plnia ampuly tak, že kaž dá obsahuje 2.0 mg účinnej látky.
Príklad E
Vodná suspenzia na orálnu aplikáciu
Pripraví sa obvyklým spôsobom vodná suspenzia. Dávkovacia jednotka /5 ml/ obsahuje 100 mg účinnej látky, 100 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 5 ml benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.
PATENTOVÉ
TV
1. Ľeriváty benzimidazolu, ako aj ich soli, všeobecného
kde r! predstavuje atóm vodíka, A, C H9 -cykloalkyl s 3 až 7 a z P t-P Ί tomami uhlíka v cykloalkylovej časti, OA,SA, A.r alebo Het ·
R^ a R^ predstavuje vždy /1/ zvyšok všeobecného vzorca /2/ zvyšok všeobecného vzorca /3/ zvyšok všeobecného vzorca
-ch2-Q-r<
alebo /4/ alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, -C H„ -COOR, -C H p P. £ Π Π c P
-CN, -C H, -Het , -C H_ -lH-5-tetrazolyl,-C H -Ar, ’ m 2m ’ n 2 n m 2m
-C Ho -CH=CH-Ar, -C H.-CO-N/RA, -CH.-CO-R, n 2n n 2n 2 m 2m
-C Hn -CO-Ar, -C Ho -O-CON/R/„ alebo -C H« -NR-COm 2m ’ n 2n 2 n·2n
-N/R/2, alebo /5/ atóm vodíka;
Y predstavuje zvyšok všeobecného vzorca -C/R/^-C/R/^-, -CR=CR- alebo -C/R/2-S-;
R predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo A;
II
R predstavuje COCR, CN alebo 1H-5-tetrazol.y 15
R5 predstavuje COCR, CN, ΝΟ?, NH2, NHCOCF^, NHSC^CF alebo l-H-5-tetrazolyl;
T chýba alebo predstavuje -NR-CC-,-CO-NR- alebo -CH=CH-;
U predstavuje -CH=C/COCR/-, -CH=C/CN/-, -CH=C/lH-5-tetrazolyl/-, -O-CK/COOR/- alebo -NR-CH/COCR/-;
m a p predstavuje vždy O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10;
n predstavuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8, 9, alebo 10;
A predstavuje alkyl a 1 až 6 atómami uhlíka;
Ar predstavuje fenylskupinu alebo naftylskupinu, ktorá je prípadne jedenkrát alebo dvakrát substituovaná zvyškom CF3 A, Hal, OH, CA, COOH, CCOA, CN, N0?, NH^ NHA a/alebo N/A/2;
Het^ predstavuje indolylskupinu, 2,3-dihydroindolylskupinu, benzofurylskupinu, 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, benzotienylskupinu alebo 2,3-dihydrobenzotien.ylskupinu, ktorá je poprípade monosubstituovené zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho A, alkanoyl s 1 až 7 atómami uhlíka a CCOA;

Claims (7)

1.
Y predstavuje -C/R/2-C/R/?- alebo nepredstavuje -CDH2p -cykloalky1 s cykloalkylovej časti a/alebo ak R
-CR=CR- len vtedy, ak R^ 3 až 7 atómami uhlíka v nepredstavuje vodík a
2 3 aspoň jeden zo zvyškov R a RJ má význam uvedený pod bodom /1/, /2/ alebo /3/.
2.
III
2. Deriváty benzimidazolu zvolené zo súboru zahŕňajúceho a/ 2-butyl-5-/l-(2*-karboxybifenyly1-4-mety1) -1,6-dihydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol;
b/ 2-butyl-l-/2'(-karboxybiŕenylyl-4-metyl) -6-/l-karboxymetyl-1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol.a c/ 2-butyl-l-/2'(~lcart,oxyt)ifenylyl-4-nietyl) -5-/l-karboxymety 1 -1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridaziny1/benzimidazol.
3. Spôsob výroby derivátov benzimidazolu všeobecného vzor ca I podía nároku 1, ako aj ich soli, vyznačujúce sa t ý m, že sa /a/ zlúčenina všeobecného vzorca II
E-Z /11/ kde
E predstavuje atóm clóru, brómu alebo jódu alebo volnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu a
Z predstavuje R alebo R , nepredstavuje však atóm vodíka , nechá reagovat so zlúčeninou všeobecného vzorca III kde
6 2 3
R° predstavuje R^ /ak Z má význam P./ a
7 t 2
R predstavuje R- /ak Z má význam R /,
IV * 6 7 avšak aspoň jeden zo zvyškov R a R predstavuje atóm vodíka a R·*- a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I;
alebo že sa /b/ zlúčenina všeobecného vzorca IV kde
R predstavuje R^-CO alebo atóm vodíka a q , 3,1
R' predstavuje, atóm vodíka /ak R· ma význam R -CC/ aleΊ g bo R^-CC /ak R má význam vodíka/ a
R1, R?, r3 a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I ;
nechá reagoval s cyklizačným činidlom-, alebo že sa /c/ na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom T predstavuje -NR-CO- alebo -CO-NR-, nechá reagoval zlúčenina všeobecného vzorca V kde predstavuje R“ alebo -CH2-^^-X1 R11 predstavuje K3 /ak R10 predstavuje Ri°-CH2-^-xi!/ hayraAlAa S-Ív-ÚIaO.
- v slebo -CH2-O-xi /ak F v predstavuje R'/, a
Xx predstavuje N'ri alebo CCCH, a
R“ a Y majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, alebo funkčný derivát tejto zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca VI to kde
Xd oredstavuje COOH / ak Xx oredstavuje NH~/ alebo NH9,
1 · á c /ak X predstavuje COOH/ a
5 , .
R ma význam uvedený pn všeobecnom vzorci I, alebo reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny, alebo že sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvoíní pôsobením solvolytického alebo h.ydrogenoly t ickéhc činidla zc svojich funkčných derivátov a/alebo že sa v zlúčenine všeobecného vzorca I premení jeden alebo viac zvyškov R^ a/alebo R^ na jeden alebo viac iných zvyškov R a/alebo R, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y predstavuje -CHR-CHR- premení reakciou s dehycrogenačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Y predtsavuje -CR=CR-, a/alebc sa báze alebo kyselina všeobecného vzorca I premení na svoju sol.
VI
4. Spôsob výroby farmaceutických prípravkov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodná sol premení spolu s aspoň jedným pevným, tekutým alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I po podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky vhodnú sol.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a jej fyziologicky vhodné soli na potláčanie chorob.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca podlá nároku I a/alebo jej fyziologicky vhodné soli na výrobu liečiv.
SK577-93A 1992-06-13 1993-06-08 Benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical compositions SK57793A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219409 1992-06-13
DE4237656A DE4237656A1 (de) 1992-06-13 1992-11-07 Benzimidazolderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK57793A3 true SK57793A3 (en) 1994-05-11

Family

ID=25915661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK577-93A SK57793A3 (en) 1992-06-13 1993-06-08 Benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical compositions

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5401738A (sk)
EP (1) EP0574787A3 (sk)
JP (1) JPH0665234A (sk)
CN (1) CN1082542A (sk)
AU (1) AU4123793A (sk)
CA (1) CA2098243A1 (sk)
CZ (1) CZ114493A3 (sk)
DE (1) DE4237656A1 (sk)
HU (2) HUT69712A (sk)
MX (1) MX9303469A (sk)
NO (1) NO932146L (sk)
PL (1) PL299284A1 (sk)
SK (1) SK57793A3 (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH082441Y2 (ja) * 1987-06-01 1996-01-29 トヨタ自動車株式会社 圧縮比切換装置
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
CA2347939C (en) * 1998-10-23 2006-10-10 Akira Matsumori Composition for the treatment of rheumatism, hepatitis or pancreatitis
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
IL146403A0 (en) * 1999-06-22 2002-07-25 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
DK1537114T3 (da) * 2002-08-07 2006-11-13 Novartis Ag Organiske forbindelser som midler til behandling af aldosteronmedierede tilstande
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
EP2058308A1 (fr) * 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
BR112014030940B1 (pt) * 2012-06-11 2022-09-06 UCB Biopharma SRL Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN104370889A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途
MX382781B (es) 2014-04-02 2025-03-13 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
JP2018527340A (ja) 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR102784592B1 (ko) * 2015-08-12 2025-03-19 에피제네틱스, 인크. 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
US10519151B2 (en) 2016-01-28 2019-12-31 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
PT3442972T (pt) 2016-04-15 2020-05-29 Abbvie Inc Inibidores de bromodomínio
CN120813346A (zh) * 2023-02-27 2025-10-17 科佩克生物股份有限公司 用于预防或治疗过敏性皮肤病或皮肤瘙痒的药物组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4699909A (en) * 1981-07-25 1987-10-13 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
DE3511110A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3611343A1 (de) * 1986-04-04 1987-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3728244A1 (de) * 1987-08-25 1989-03-09 Thomae Gmbh Dr K Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2051705A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
GB9015764D0 (en) * 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Also Published As

Publication number Publication date
HU9301713D0 (en) 1993-09-28
AU4123793A (en) 1993-12-23
HUT69712A (en) 1995-09-28
NO932146L (no) 1993-12-14
JPH0665234A (ja) 1994-03-08
NO932146D0 (no) 1993-06-11
CA2098243A1 (en) 1993-12-14
EP0574787A2 (de) 1993-12-22
US5401738A (en) 1995-03-28
MX9303469A (es) 1994-01-31
EP0574787A3 (en) 1994-06-22
PL299284A1 (en) 1994-01-24
HU9301714D0 (en) 1993-09-28
DE4237656A1 (de) 1993-12-16
CN1082542A (zh) 1994-02-23
CZ114493A3 (en) 1994-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK57793A3 (en) Benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical compositions
AU708979B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
SK149294A3 (en) Imidazopyridines, method of their production and pharmaceutical agents on their base and method of their production
DE69208263T2 (de) Substituierte aminopyrimidine als angiotensin ii antagonisten
AU669895B2 (en) Imidazopyridines
CZ287394A3 (en) Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof
SK143593A3 (en) Imidazopyridines
AU653281B2 (en) Imidazopyridines
IE910913A1 (en) N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
HU221010B1 (hu) Imidazo-piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra
EP0610439B1 (en) Pyrimidocycloalkanes as angiotensin ii antagonists
SK10694A3 (en) Compounds having angiotensine ii antagonistic activity
SK67794A3 (en) Imidazopyridines
CZ42193A3 (en) Derivatives of 2-oxoquinoline, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
US5256781A (en) Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
CZ58193A3 (en) Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
US5185340A (en) Pyrimidinyl arylalkyl ethers with antihypertensive activity
WO1994011365A1 (en) Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
CZ220793A3 (en) Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CZ166793A3 (en) Diazinediones, optionally triazinediones, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
MXPA98005122A (en) Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera