SK6182000A3 - Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions - Google Patents
Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- SK6182000A3 SK6182000A3 SK618-2000A SK6182000A SK6182000A3 SK 6182000 A3 SK6182000 A3 SK 6182000A3 SK 6182000 A SK6182000 A SK 6182000A SK 6182000 A3 SK6182000 A3 SK 6182000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxo
- alkyl
- methyl
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 1,2,3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-1,4-diazepin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 51
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 4
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanedithioate Chemical compound CCSC(C)=S KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-M 3-Nitrobenzene sulphonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].ClCCl JOTXKOXGEZBEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-5-one Chemical group O=C1CCNCCN1 QPPLBCQXWDBQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDVJBWDBYSQLO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2(C(NC(=O)N2)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 SVDVJBWDBYSQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSVIVLMRAWPIM-UHFFFAOYSA-N 8-azaspiro[4.5]decane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C11CCNCC1 DXSVIVLMRAWPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 102100030341 Ethanolaminephosphotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- SECPSGPEARWRHV-INIZCTEOSA-N FC=1C=C(C=CC1N1CCC(CC1)=NO)N1CO[C@@H](C1)C(NC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CCC(CC1)=NO)N1CO[C@@H](C1)C(NC(C)=O)=O SECPSGPEARWRHV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000938340 Homo sapiens Ethanolaminephosphotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000937642 Homo sapiens Malonyl-CoA-acyl carrier protein transacylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100027329 Malonyl-CoA-acyl carrier protein transacylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241001077878 Neurolaena lobata Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical compound CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000004891 diazines Chemical class 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940084362 forane Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UWAHVVNOMMENRW-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(4-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCC(=O)CC1 UWAHVVNOMMENRW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KTLHCJNSFNSLOZ-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCC(=O)NCC1 KTLHCJNSFNSLOZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IEEKDTALXZSEBL-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]ethanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCC(=O)NCC1 IEEKDTALXZSEBL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid monohydrate Substances O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical class O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- SYFYMKQYUPMRFA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-methoxy-dimethylsilane Chemical compound CO[Si](C)(C)C(C)(C)C SYFYMKQYUPMRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty oxazolidinónu a farmaceutické kompozície
Oblasť techniky
Vynález sa týka oxazolidinónových zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľných solí a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú ako účinné látky na prevenciu alebo liečbu infekčných onemocnení. Tieto zlúčeniny sú zvláštne oxazolidinóny majúce substituent hexahydro-1,4-diazepin-5-ón.
Presnejšie sa oxazolidinónové zlúčeniny podľa vynálezu týkajú užitočných bakteriostatík účinných proti rôznym ľudským a veterinárnym patogénom vrátane grampozitívnych aeróbnych organizmov ako sú viacnásobne rezistentné staphylococci a streptococci, gramnegatívne organizmy, napríklad H. influenzae a M.caíarrhalis, ako i anaeróbne organizmy, napríklad druhy bacteroides a clostridia a organizmy odolné voči kyselinám, napríklad Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná publikácia číslo 97/27188 opisuje piperazin-3-ón analógy, čo sú homológy vynálezu.
Medzinárodná publikácia číslo WO93/23384 opisuje oxazolidinóny obsahujúce substituovanou diazínovú (piperazínovú) časť a ich použitie ako baktériostatiká.
Medzinárodná publikácia číslo W093/09103 opisuje substituované aryl a heteroaryl-fenyl-oxazolidinóny užitočné ako baktériostatiká.
Medzinárodná publikácia číslo W090/02744 opisuje 5'-indolinyl-5-amidometyloxazolidinóny, 3-(kondenzovaný kruh substituovaný)-fenyl-5-amidometyloxazolidinóny a 3-(substituovaný dusík)-fenyl-5-amidometyloxazolidinóny, ktoré sú užitočné ako antibakteriálne prípravky.
Ďalšie rôzne oxazolidinóny sú opísané v USA patentoch 5 547 950, 4 801 600, J.
Med. Chem.. 32, 1673-81 (1989); J, Med, Chem,. 33, 2569-78 (1990); Tetrahedron. 45,
1323-26 (1989); a J. Med. Chem.. 35, 1156 (1992).
Európska patentová publikácia 352,781 opisuje fenyl a pyridyl substituované fenyloxazolidinóny.
-2Európska patentová publikácia 316,594 opisuje 3-substituované styryloxazolidinóny.
Európska patentová publikácia 312,000 opisuje fenylmetyl a pyridylmetyl substituované fenyloxazolidinóny.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je derivát oxazolidinónu predstavovaný všeobecným štruktúrnym vzorcom I
x
II nh-c-r3 (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kde:
R je H, Ci.Ce alkenyl, C2.C7 alkinyl, Ci.Ce alkyl, alebo Ci.Ce alkyl substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich skupín:
a)F,
b)Cl,
c)CFj,
d)-OH,
e) CpC 4 alkoxy,
f) -CH2C(=O)Ci.C4 alkyl,
g) -OC(=O)N(R4)2,
h) Ci.C 4 alkyl S (O)„ (kde n je 0 až 2),
i) -CN,
j) karboxy,
k) -Ci-C 4 alkoxykarbonyl,
l) <(=O)N(R4)2,
m) -N(R4)SO2Ci-C4 alkyl,
n) -N(R4)C(=O)Ci.C4 alkyl,
o) -N(R4)C(=O)N(R4)2,
p) -N(R4)C(=O)Ci_C4 alkoxy,
q) aryl, alebo
r) Het;
aryl je fenyl, voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich skupín:
a)F,
b)Cl,
c)Br,
d)-CF
e)CN,
f) Ci.C 3 alkoxy, alebo
g) Ci.C 3 alkyltio;
Het je 5- alebo 6-členná heteroaromatická časť majúca 1-3 atómy N, O, alebo S, voliteľne substituované nasledujúcimi skupinami:
a)F,
b)Cl,
c) Ci.C 3 alkoxy,
d) Ci.C 3 alkyltio, alebo
e)CN;
R i a R2 sú nezávisle H, F alebo Cl;
R3je
a) C].C 6 alkyl, voliteľne substituovaný jedným až tromi F alebo jedným až dvoma Cl,
b) Ci-Ce alkoxy,
c) amino,
d) Ci.Có alkylamino,
e) Ci-Cô dialkylamino,
f) C3.C6 cykloalkyl,
g) Ci.Ce alkyltio alebo —NfiCHaln,
V*
h) kde m je 0,1,2, 3 alebo 4);
R4 je
a) H, alebo
b) C1.C3 alkyl; a
XjeO alebo S.
Vynález rovnako poskytuje antimikrobiálny prostriedok alebo farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu oxazolidinónovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú látku. Antimikrobiálny prostriedok obsahujúci účinnú zložku podľa vynálezu môže sa používať na liečenie alebo prevenciu infekčných onemocnení.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I štruktúrne opísané vyššie sú užitočné baktériostatiká. Ako bude ďalej vysvetlené, typicky sa môžu tieto zlúčeniny podávať ako antibakteriálne prostriedky s dávkovaním v rozsahu od 0,1 do 100 mg/kg alebo lepšie od 3,0 do 50 mg/kg telesné hmotnosti denne.
Vo všeobecnom vzorci I uvedenom vyššie je obsah uhlíka v rôznych častiach obsahujúcich uhľovodíky uvedený prefixom označujúcim minimálny a maximálny počet atómov uhlíka v danej časti, teda prefix Cj-Cj definuje určitý počet atómov uhlíka predstavovaný od celého čísla i do celého čísla j vrátane.
Termín Ci-C 6 alkyl, ktorý sa tu používa, sa vzťahuje na alkylovú skupinu majúcu jeden až 6 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a ich izomérne formy; s výhodou metyl, etyl, propyl a ich izomérne formy.
Termín C2-C6 alkenyl sa vzťahuje na aspoň jednu alkenylovú skupinu s dvojitou väzbou majúca dva až šesť atómov uhlíka, napríklad viny i, 1-propenyl, 2-metyl- 1-propenyl,
1-butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl a ich izomérne formy, s výhodou alkenylová skupina majúca 2 až 6 uhlíkových atómov a najlepšie alkenylová skupina majúca 2 až 4 atómy uhlíka.
-5Termin C2-C7 alkinyl sa vzťahuje na aspoň jednu alkinylovú skupinu s trojitou väzbou majúca dva až sedem atómov uhlíka, napríklad etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, heptinyl a ich izoméme formy.
Termín Ci.Ce alkylamino sa vzťahuje k alkylovej skupine majúcej jeden až šesť atómov uhlíka pripojených k amino časti.
Termín Ci.Ce dialkylamino sa vzťahuje k dvom alkylovým skupinám majúcim jeden až šesť atómov uhlíka pripojených k amino časti.
Termín C1.C4 alkoxy sa vzťahuje k alkylovej skupine majúcej jeden až štyri atómy uhlíka pripojenej k atómu kyslíka hydroxylovej skupiny, napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy a ich izoméme formy, s výhodou alkoxy skupina majúca jeden až dva atómy uhlíka.
Termín Ci.Ce alkyltio sa vzťahuje k alkylovej skupine majúcej jeden až šesť atómov uhlíka pripojených k tio časti, napríklad metyltio, etyltio, propyltio a ich izoméme formy, s výhodou alkyltio skupina majúca 1 až 2 atómy uhlíka.
Termín C3.C6 cykloalkyl sa vzťahuje k trom až šiestim atómom uhlíka tvoriacich cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl a ich izoméme formy.
Termín aryl sa vzťahuje k fenylovej časti voliteľne substituovanej jedným alebo dvoma F, Cl, Br, -CF3, -CN, -C1.C3 alkoxy alebo C1.C3 alkyltio;
Termín Het sa vzťahuje k 5- alebo 6-člennej heteroaromatickej časti obsahujúcej jeden až tri atómy vybrané zo skupiny skladajúcej sa z atómov O, N alebo S, napríklad forán, tiofén, pyroi, pyrazol, triazol, oxazoi, tiazol, izotiazol, oxadiazol, oxatiazol, pyridín, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, piperazín a triaziny, ktoré sa všetky môžu voliteľne substituovať jedným substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z F, Cl, Ci-C 3 alkyltio alebo CN.
Uvedené zlúčeniny, ktoré sú predmetom vynálezu môžu sa premeniť podľa konvenčných metód na svoje soli.
Farmaceutický prijateľné soli znamená kyslé adičné soli výhodné na podávanie zlúčenín podľa vynálezu. Tie zahrnujú hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosforečnan, acetát, propiónan, laktát, mesyiát, maleinan, jantáran, vínan, citran, 2-hydroxyetylsulfonát, fúmaran a tak podobne, pokiaľ je prítomná základná skupina. Tieto soli môžu byť v hydratovanej forme. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť soli kovov, napríklad sodnú, draselnú, vápenatú a horečnatú soľ a sú zahrnuté do výrazu farmaceutický prijateľné soli.
-6Vzhľadom ku konfigurácii na C-5 oxazolidinónového jadra zlúčenín tak, ako sú znázornené v štruktúre všeobecného vzorca I, môžu zlúčeniny podľa vynálezu mať geometrické, optické alebo iné izomérne formy, pričom vynález zahrnuje všetky tieto izoméry. Racemická zmes a enantioméry sú všetky považované za výhodné ako látky ničiace baktérie. Bez ohľadu na to je výhodná absolútna konfigurácia na C-5 oxazolidinónového jadra zlúčenín predstavovaná v štruktúre všeobecného vzorca I. Táto absolútna konfigurácia sa nazýva (S) podľa Cahn-Ingold-Prelogovho nomenklatúrneho systému. Väčšia časť farmakologickej aktivity spočíva zrejme v tomto (S)-enantioméri a vytvára uvedený antibakteriálny účinok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť, ako je uvedené v schéme I, kde P predstavuje alkohol chrániaci skupinu, napríklad benzyl alebo terc.butyldimetylsilyl. Štruktúra 2 podľa schémy je pripravená podľa metód uvedených v príklade 1, krok 1 a 2. V schéme I sú alkoholy štruktúry 2 chránené ako benzylétery. Vo vhodnom postupe pre túto reakciu, roztok alkoholu 2 v rozpúšťadle ako Et2 alebo THF (tetrahydrofurán) sa nechá reagovať najskôr s hydridom sodným pri teplote 0 až 25 °C a potom s benzylbromidom a tetrabutylamóniumjodidom, aby sa získala štruktúra 3. Etylénketal zo štruktúry 3 môže sa potom odstrániť kyslým katalyzátorom, napríklad kyselinou p-toluénsulfónovou v acetóne (tak ako bolo opísané v príklade 1, krok 2) za vzniku štruktúry 5, kde P je benzyl. Alternatívne je možno odstrániť ketal zo štruktúry 2, výsledná štruktúra 4 sa nechá reagovať sterc.butyldimetylsilyl-chloridom a imidazolom v DMF (dimetylformamidu) alebo terc.butyldimetylsilylchloridom s trietylamínom v dichlórmetáne, aby sa získala štruktúra 5, alkohol chrániaca skupina (P) je terc.butyldimetylsilyl. Ketón 5 sa potom nechá reagovať s hydrochloridom hydroxylamínu a octanom sodným v metanol-dichlórmetáne, za vzniku oximu 6 (pozri príklad 1, krok 3). Uskutočni sa Beckmanove preusporiadanie štruktúry 6 /7-toluénsulfonylchloridom a uhličitanom sodným vo vodnom acetóne pri teplote 20 až 40 °C, za vzniku štruktúry 7. Pre zlúčeniny vzorca I, kde R nie je vodík, môžu sa zlúčeniny 7 alkylovať R'Y, kde Y je Br, I, CH3SO3 alebo /?-CH3PhSO3 a R' je vhodný alkylový substituent. Pri jednej z metód tejto alkylácie sa zlúčeniny zo štruktúry 7 nechajú reagovať s hydridom sodným a R'Y v rozpúšťadle, napríklad DMF (dimetylformamid) pri teplote 0 až 25 °C za vzniku 8. Alternatívne sa štruktúra 7 nechá reagovať s R'Y, hydroxidom draselným a tetrabutylamóniumbromidom v THF (tetrahydrofuráne) alebo acetonitrile pri teplote 20 až 25 °C za vzniku 8. Odstránenie
-7chrániacej skupiny alkoholov 7 alebo 8 sa získa štruktúra 9. Ak je P benzyléter, je možno toho dosiahnuť hydrogenolýzou vodíkom a paládiovým katalyzátorom v etanole alebo mravčanom amónnym a paládiovým katalyzátorom v metanole pri teplote 10 až 30 °C. Terc.butyldimetylsilylová chrániaca skupina môže sa odstrániť pri kyslých podmienkach alebo fluoridovým iónom. Toto odstránenie chrániacej skupiny môže sa uskutočniť napríklad trifluoroetánovou kyselinou v dichlórmetáne pri teplote 25 °C alebo tetrabutylamóniumchloride v THF (tetrahydrofuráne) pri teplote 25 °C za vzniku alkoholu
9. Premenu alkoholu 9 na amín 11 je možné uskutočniť, ako je opísané v príklade 1, krok 1. Alternatívne dá reakcia 9 s m-nitrobenzénsulfonylchloridom a trietylamínom v dichlórmetáne pri teplote 5 - 25 °C m-nitrobenzénsulfonát 10, ktorý bude reagovať s hydroxidom amónnym v THF (tetrahydrofuráne) alebo acetonitrile-izopropanole pri 30 až 60 °C za vzniku aminu 11. Reakcia zlúčeniny 11 s acylhalogenidmi, anhydridmi, izokyanátmi, izotiokyanátmi alebo ditioestermi dáva zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je vodík a X je kyslík sa vhodne pripravujú tak, že sa zlúčeniny 12 nechajú reagovať s p-toluénsulfonyl-chloridom a uhličitanom sodným vo vodnom acetóne pri teplote 20 až 40 °C (pozri príklad 1, krok 4).
-8Schéma 1
r /
♦tfíeobecný vzorec I
-9Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné na liečbu mikrobiálnych infekcií ľudí a iných teplokrvných živočíchov a to podávané parenterálne, orálne i topicky.
Termín liečba”, tak jak sa tu používa, znamená čiastočné alebo úplné vymiznutie príznakov onemocnení, ktorým pacient trpí; termín prevencia, ktorý sa tu používa, znamená čiastočné alebo úplné vyhnutie sa príznakom určitého onemocnenia pacienta, ktorý by podľa diagnózy lekára mohol trpieť touto chorobou alebo súvisiacom stavom, pokiaľ tieto preventívne opatrenia nebudú prijaté.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť spojením zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu s tuhým alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom a voliteľne s farmaceutický prijateľnými adjuvans a vehikulami za použitia štandardných a konvenčných techník. Kompozícia v tuhej forme môžu zahŕňať púdre, tablety, disperzné granule, tobolky a čapíky. Tuhým nosičom môže byť aspoň jedna látka, ktorá môže rovnako fungovať ako riediaci roztok, príchuť, solubilizátor, mazivo, suspenzačný prostriedok, spojivo, prostriedok na rozdrobovanie tabliet a zapuzdrovací prostriedok. Inertné tuhé nosiče zahrnujú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talkum, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, celulózové materiály, nízkotaviteľný vosk, kakaové maslo a podobne. Zlúčeniny v kvapalnej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Napríklad je možno poskytnúť roztoky zlúčenín podľa vynálezu rozpustené vo vode a vo vodných propylén-glykolových a polyetylénglykolových systémoch, obsahujúcich voliteľne farbivá, príchute, stabilizátory a zahusťovacie prostriedky.
Uprednostňuje sa, aby sa farmaceutický prípravok vyrobil pomocou konvenčných techník v jednotkovej dávkovacej forme obsahujúcej účinné množstvo aktívnej zložky, to znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa vynálezu.
Množstvo účinnej zložky, to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo farmaceutickom prípravku a jeho jednotkovej dávkovacej forme sa môže líšiť alebo upravovať, pričom to do veľkej miery závisí na danej aplikačnej metóde, účinnosti konkrétnej zlúčeniny a požadovanej koncentrácii. Spravidla sa bude množstvo účinnej zložky pohybovať medzi 0,5 % až 90 % hmotnosti prípravku.
Pri terapeutickom použití na liečbu alebo na boj s bakteriálnymi infekciami ľudí a iných živočíchov, u ktorých sa diagnostikovali bakteriálne infekcie, budú tieto zlúčeniny alebo farmaceutické prípravky z nich zhotovené podávané orálne, parenterálne a/alebo
-10topicky o takej dávke, aby sa získala a udržala určitá koncentrácia, to znamená množstvo alebo hladina aktívnej zložky v krvi u liečeného živočícha, ktorá bude antibakteriálne účinná. Obvykle bude takéto antibakteriálne účinné množstvo dávky účinnej zložky v rozsahu od 0,1 do 100 mg/kg, s výhodou asi 3,0 až 50 mg/kg telesné hmotnosti/deň. Rozumie sa, že tieto dávkovania sa môžu líšiť podľa potrieb pacienta, závažnosti liečenej bakteriálnej infekcie a použitej špecifickej zlúčeniny. Rovnako je nutné chápať, že podaná počiatočná dávka môže sa zvýšiť nad hornú hranicu, aby sa rýchlo dosiahla požadovaná hladiny v krvi alebo môže byť počiatočná dávka menšia než dávka optimálna a denné dávkovanie sa môže v priebehu liečby progresívne zvyšovať v závislosti od danej situácie. Ak sa to bude vyžadovať, môže sa denná dávka rovnako rozdeliť do väčšieho množstva dávok podávaných, napríklad dvakrát až štyrikrát denne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podávajú parenterálne, to je injekčné, napríklad intravenóznou injekciou alebo sa podávajú inými parenterálnymi cestami. Farmaceutické kompozície na parenterálne podávanie budú spravidla obsahovať farmaceutický prijateľné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I ako rozpustnú soľ (kyslú adičnú soľ alebo zásaditú soľ) rozpustenú vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, napríklad vode pre injekcie a vhodne tlmený izotonický roztok, majúci napríklad pH približne 3,5 až 6. K vhodným tlmiacim činidlám patrí napríklad ortofosforečnan trojsodný, hydrogenuhličitan sodný, citran sodný, N-metylglukamín, L(+)-lyzín a L(+)arginín, aby sa uviedli aspoň niektoré z nich. Zlúčenina všeobecného vzorca I bude spravidla rozpustená v nosiči v množstve, ktoré bude dostatočné k tomu, aby zaistilo farmaceutický prijateľnú injekčnú koncentráciu v rozsahu asi 1 mg/ml až asi 400 mg/ml. Výsledná kvapalná farmaceutický zlúčenina bude podávaná tak, aby sa získala vyššie uvedená antibakteriálna veľkosť dávky. Zlúčeniny zo vzorca I podľa tohoto vynálezu je vhodné podávať najlepšie orálne v tuhých a kvapalných dávkovacích formách.
Pri topickej liečbe sa účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I primiešava do farmaceutický prijateľného gélového alebo krémového základu a môže sa v liečenej oblasti nanášať pacientovi na kožu. Príprava takýchto krémov a gélov je odborníkom v tomto odbore dobre známa a môže zahrňovať prípravky na zlepšenie penetrácie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné antimikrobiálne činidlá, účinné proti rôznym ľudským a veterinárnym patogénom, vrátane grampozitívnych aeróbnych organizmov ako sú viacnásobne rezistentné staphylococci a streptococci, gramnegativne organizmy ako je
-11 H. influenzae a M. catarrhalis, ako i anaeróbne organizmy ako sú druhy bacteroides a clostridia a organizmy odolné proti kyselinám ako je Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.
Na dôkladnú ilustráciu podstaty vynálezu a rovnako tak i spôsobu uskutočnenia, sú uvedené nasledujúce experimentálne príklady, ktoré však nemožno považovať za obmedzujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l,2,3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-
5-oxa-zolidinyl]metyl]acetamidu.
NHAc
Krok 1: Príprava (S)-N-[3-(3-fluóro-4-piperidin-l-yl-fenyl)-2-oxo-oxazolidin-5ylmetyl)acet-amidu:
Diizopropyletylamín (15,7 ml) a 3,4-difluoronitrobenzén (5,0 ml) sa postupne pridajú do roztoku piperidínu (5,77 g) v etylacetáte (70 ml) a zmes sa dva dni mieša pri teplote miestnosti. Do reakčného roztoku sa pridá voda a oddelená etylacetátová vrstva sa premyje vodou a soľankou a vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí za vzniku nitrozlúčeniny (10,1 g) v 100 % výťažku. Pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 1,0 g) do roztoku nitrozlúčeniny (10,1 g) v etylacetáte (101 ml) a zmes sa mieša vo vodíkovej atmosfére pri teplote miestnosti po dobu 4 hodín. Paládium na uhlíku sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu, aby sa získal amín (8,75 g, 100 %). Hydrogenuhličitan sodný (5,0 g) a benzyloxykarbonylchlorid (8,4 ml) sa postupne pridajú do roztoku amínu (8,75 g) v tetrahydrofúráne (THF) (100 ml) a zmes sa mieša po dobu 14 hodín pri teplote
-12miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a oddelená tetrahydrofuránová (THF) vrstva sa premyje vodou a soľankou a vysuší sa na bezvodom síranu sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifíkuje pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie (rozpúšťadlo etylacetát/hexán/chloroform = 1/6/4), aby sa získal benzylkarbamát (14,5 g) v 98 % výťažku. Butyllítium (v roztoku 1,6 M hexánu: 5,2 ml) sa pridá do roztoku benzylkarbamátu (2,75 g) v tetrahydrofuráne (THF) (24 ml) v pri teplote -78 °C a zmes sa mieša po dobu 5 minút. Pri rovnakej teplote sa pridá do miešaného roztoku (R)-(-)glycidylbutyrát (1,25 ml) a roztok sa ďalej mieša po dobu 14 hodín, zatiaľ čo sa teplota pomaly zvyšuje na izbovú teplotu. Do reakčného roztoku sa pridá reakčný roztok a oddelená tetrahydrofuránová (THF) vrstva sa premyje vodou a soľankou a vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifíkuje pomocou silikagélovej chromatografickej kolóny (rozpúšťadlo: etylacetát/hexán = 3/1), aby sa získal alkohol (2,20 g) s výťažkom 89 %. Do roztoku alkoholu (2,20 g) v pyridíne (8 ml) sa pridá tosylchlorid (2,85) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 6 hodín. Do reakčného roztoku sa pridá voda a zmes sa mieša po dobu 1 hodiny. Výsledný precipitát sa odstráni filtráciou a premyje sa vodou a potom sa vo vákuu suší pri teplote miestnosti, aby sa získal tosylát (3,28 g) s výťažkom 98 %. Do roztoku tosylátu (3,28 g) v dimetylformamide (DMF) (23 ml) sa pri teplote miestnosti pridá azid sodný (3,80 g) a zmes sa mieša pri teplote 65 °C po dobu 5,5 hodiny. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom; organická vrstva sa zakoncentruje vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa na bezvodom sírane sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifíkuje silikagélovou kolonovou chromatografíou (rozpúšťadlo: etylacetát/hexán = 1/1), aby sa získal azid (2,20 g) výťažok 94 %. Acetanhydrid (0,65 ml) a pyridín (1,0 ml) sa pridajú do roztoku azidu (2,20 g) v etylacetáte (19 ml) pri teplote miestnosti; po pridaní paládia na uhlíku (10 %, 0,22 g) sa zmes mieša pri teplote miestnosti po dobu 6 hodín vo vodíkovej atmosfére pri tlaku 0,1 Mpa (1 atmosféra). Paládium na uhlíku sa odfiltruje a fíltrát sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa na bezvodom síranu sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifíkuje silikagélovou kolonovou chromatografíou (rozpúšťadlo: acetón/hexán = 1/1) k zisku požadovanej zlúčeniny.
-13Krok 2: Príprava (S)-N-{3-[3-fluóro-4-(4-oxo-piperidin-l-yl)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5ylmetyl} -acetamidu.
Pomocou l,4-dioxo-8-aza-spiro[4,5]dekánu, ktorý je k dispozícii na trhu, je (S)-N{3-[4-( 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dek-8-yl]-3-fluór-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmetyl} acetamid syntezovaný rovnakou metódou, aká sa použila v kroku 1. Do roztoku tejto zlúčeniny (3,79 g) v acetóne (70 ml) sa postupne pridáva voda (20 ml) a monohydrát ptoluénsulfónovej kyseliny (3,66 g) a zmes sa za refluxovania ohrieva po dobu 3 hodín. Po vychladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa acetón oddestiluje a vodná vrstva sa neutralizuje trietylamínom. Roztok sa extrahuje dichlórmetánom organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší sa na bezvodom síranu sodnom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa purifikuje pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie (rozpúšťadlo: chloroform/metanol = 501 - 25/1) za zisku žiadanej zlúčeniny.
Krok 3:
Príprava (S)-N-{3-[3-fluór-4-(4-hydroxyimino-piperidin-l-yi)-fenyl]-oxooxazolidin-5ylmetyl} -acetamidu.
Octan sodný (517 mg) a hydrochlorid hydroxylamínu (219 mg) sa postupne pridávajú do roztoku 1,0 g produktu z kroku 2 v metanol-dichlórmetáne (10-10 ml) a tato zmes sa mieša po dobu 2 dní pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metanole, načo nasleduje adícia silikagélu (8 g). Metanol sa odparí a zvyšok sa purifikuje pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli (rozpúšťadlo: chloroform/metanol = 50/1 25/1), Čim sa získa žiadaná zlúčenina.
Krok 4:
Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3,4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu.
Na premiešanú zmes zlúčeniny produktu z kroku 3 (0,200 g, 0,549 mmol) v acetóne (5,3 ml), v dusíkovej atmosfére, sa nechá pôsobiť najskôr 5 % vodným uhličitanom sodným (5,3 ml) a potom po kvapkách po dobu 3 minút roztokom p-toluénsulfonylchloridu (0,16 g, 0,82 mmol) v acetóne (2,7 ml). Zo začiatku je táto zmes dvoch fázovým roztokom; avšak približne po 25 minútach sa začne tvoriť precipitát. Ten sa udržuje po dobu 4 hodín pri izbovej teplote (23 °C) a filtruje sa. Filtrát sa za zníženého tlaku zakoncentruje, aby sa
-14odstránil acetón a vodný zvyšok sa extrahuje CH2CI2. Výsledný extrakt sa vysuší (MgSO4) a zakoncentruje k zisku malého množstva surového produktu. Väčšina tohoto produktu je vo vodnej vrstve, ktorá sa vo vákuu zakoncentruje. Zvyšok sa spoji so surovým produktom z extraktu CH2CI2 a chromatografuje sa na silikagéli zmesami MeOH-NH4OH-CH2C12 a potom 3-5 % MeOH a 0,3-0,5 % NH4OH. Produkt sa nechá vykryštalizovať z MeOHEtOAc za zisku žiadanej zlúčeniny. Teplota topenia 140-146 °C.
MS m/z (relatívna intenzita) 364 (Μ*,96,1), 320 (100), 306 (6,7), 294 (10,9), 236 (41,8); HRMS vypočítané pre C17H21FN4O4; 364,1547 (M), zistené 364,1545;
*H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 1,81 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,07 (M, 4H), 3,24 (m, 2H),
3,38 (t, 2H), 3,67 (d, d, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,13 (d, d, 1H), 7,45 (d, d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,21 (t, 1H).
Príklad 2
Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenylJ-
2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu.
Krok 1: Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-
2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl terc.butyldimetylsilyléteru.
Na premiešaný roztok 10,6 g (0,03 mol) (S)-[3-[4[dioxo-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3fluorofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metanolu, medziproduktu vzorca 2 (Schéma 1) na prípravu (S)-N-{3-[3-fluór-4-(4-oxopiperidin-l-yl)-fenyl]-2-oxooxazolidin-5ylmetyljacetamidu (Príklad 2) v acetóne (230 ml) sa pôsobí vodou (65 ml) a
-15monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (11,4 g, 0,06 mol), refluxuje sa v dusíkovej atmosfére a po dobu 18 hodín sa udržuje pri izbovej teplote (24 °C). Potom sa vo vákuu zakoncentruje, aby sa odstránil acetón. Vodný zvyšok sa neutralizuje hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom; extrakt sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a zriedeným chloridom sodným, vysuší (Na2SO4) a zakoncentruje, aby sa získal ketón, zlúčenina zo vzorca 4 (Schéma 1). Premiešaný roztok ketónu a trietylamínu (12,5 ml, 0,09 mol) v dichlórmetáne (100 ml) sa podrobí pôsobeniu terc.butyldimetylsilylchloridu (6,03 g, 0,04 ml) a udržuje sa po dobu 23 hodín pri izbovej teplote v dusíkovej atmosfére. Pridá sa ďalší terc.butyldimetylsilylchlorid (3,0 g) a zmes sa nechá po dobu ďalších 20 hodín pri izbovej teplote. Znovu sa pridá ďalší trietylamín (3,0 ml) a terc.butyldimetylsilylchlorid (3,0 g) a zmes sa nechá po dobu 4 dní pri izbovej teplote, rozpustí sa dichlórmetánom, premyje sa vodu a rozpusteným chloridom sodným (Na2SO4) a zakoncentruje sa. Chromatografia zvyšku na silikagéli sa zmesami acetónheptán, ktoré obsahovali 20-30 % acetónu, dala 7,72 g terc.butyldimetylsilyl(TBDMS)éteru, čo je zlúčenina vzorca 5 (Schéma 1), kde P je TBDMS (terc.butyldimetylsilyl). Na premiešaný roztok TBDMS(terc.butyldimetylsilylu)éteru (7,27 g, 17,2 mmol) v metanole (150 ml) sa nechá pôsobiť po kvapkách roztokom hydrochloridu hydroxylamínu (1,44 g, 0,021 ml) a octanu sodného (1,72 g, 0,021 mol) vo vode (15 ml) a udržuje sa pri izbovej teplote po dobu 20 hodín. Výsledná zmes sa za zníženého tlaku zakoncentruje. Roztok zvyšku, čo je biela tuhá látka, v dichlórmetáne sa preperie vodou a zriedeným chloridom sodným, vysuší sa (Na2SO4) a zakoncentruje sa, aby sa získalo 7,25 g oxímu, čo je zlúčenina vzorca 6 (Schéma 1). Premiešaný roztok tohoto oxímu v acetónu (165 ml) sa v dusíkovej atmosfére podrobí pôsobeniu 5 % vodného uhličitanu sodného (165 ml) a potom po kvapkách po dobu 20 minút pôsobeniu roztoku ptoluénsulfonylchloridu (4,92 g, 0,0258 mol) v acetóne (80 ml). Zmes sa nechá po dobu 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa za zníženého tlaku zakoncentruje. Roztok zvyšku v dichlórmetáne sa premyje vodou a zriedeným chloridom sodným, vysuší sa (Na2SC>4) a zakoncentruje sa. Chromatografia rezídua na silikagéli sa 3 % metanolu - 0,3 % amóniumhydroxid-dichlórmetánu dala 5,98 g žiadanej zlúčeniny.
Krok 2: Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-16-
2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]amínu.
Ľadovo studená premiešaná zmes produktu z príkladu 2, krok 1 (0,22 g, 0,50 mmol) v tetrahydrofuráne (THF; 15 ml), v dusíkovej atmosfére, sa podrobí po dobu 2 minút pôsobeniu po kvapkách IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (THF) (1,5 ml). Zmes sa nechá v ľadovom kúpeli po dobu 10 minút a pri teplote prostredí (24 °C) po dobu 1 hodiny 25 minút, zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa (NajSCh) a zakoncentruje sa. Chromatografia zvyšku na silikagéli zmesami metanoldichlórmetán obsahujúcimi 3-6 % metanolu dala 0,15 g alkoholu, čo je zlúčenina zo vzorca 9 (Schéma 1), kde R je vodík: MS (ES) m/z 324 (M+H+). Premiešaná suspenzia alkoholu (0,15 g, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) a THF (tetrahydrofuráne) (8 ml), v dusíkovej atmosfére, sa podrobí pôsobeniu trietylamínu (0,5 ml, 1,4 mmol) a potom po častiach po dobu 1 minúty pri teplote prostredia pôsobeniu /n-nitro-benzénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša po dobu 90 minút, zmieša sa s ďalším dichlórmetánom (10 ml), aby sa získal roztok a udržuje sa pri teplote prostredia po dobu 1 hodiny. Potom sa nechá niekoľko dní pri teplote -11 °C, rozpustí sa v dichlórmetáne, premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou, vysuší sa (NajSCh) a zakoncentruje sa, aby sa získalo 0,21 g mnitrobenzénsulfonátu, čo je zlúčenina zo vzorca 10 (Schéma 1). Premiešaná zmes mnitrobenzénsulfonátu (0,21 g, 0,44 mmol), acetonitrilu (10 ml), 2-propanolu (10 ml) a 29 % hydroxidu amónneho (10 ml) sa zahrieva pri teplote 45 až 50 °C pod chladičom s tuhým oxidom uhličitým-acetónom po dobu 4,5 hodiny a potom sa udržuje pri teplote prostredia po dobu 18 hodín. Pridá sa ďalší hydroxid amónny (15 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote 45 až 50 °C po dobu 4,5 hodiny a potom sa udržuje pri teplote prostredia po dobu 1 hodiny, podrobí sa pôsobeniu 5 ml hydroxidu amónneho a potom sa udržuje pri teplote prostredia po dobu 18 hodín. Potom sa zakoncentruje, aby sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa chromatografuje na silikagéli so zmesami metanol-dichlórmetán obsahujúcimi 5 až 7,5 % metanolu a potom 8 % metanol-0,2% amónium-hydroxiddichlórmetánu za zisku žiadaného produktu.
Krok 3:
Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamidu.
-17Premiešaný roztok 0,12 g produktu z príkladu 2, kroku 2 a 0,40 ml trietylamínu v zmesi dichlórmetánu (10 ml) a metanolu (10 ml) v dusíkovej atmosfére sa podrobí pôsobeniu etylditioacetátu (0,05 ml) a potom sa udržuje pri teplote prostredia po dobu 145 hodín. Ďalšie 0,05 ml dávky etylditioacetátu sa pridajú po 24, 31 a 49 hodinách. Zmes sa zakoncentruje na malý objem, zriedi etylacetátom, premyje vodou a soľankou, vysuší sa (Na2SO4) a zakoncentruje sa. Chromatografia rezídua na silikagéli s 3,5 % metanoldichlórmetánom dala 0,061 g žiadanej zlúčeniny.
*H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] δ 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,07 (M, 4H), 3,24 (m, 2H),
3,76 (dd, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,06 (t, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,67 (široké s, 1H), 10,35 (široké s, 1H).
Príklad 3
Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu.
F
O
Krok 1: Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-l,4diazepin-1yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]amínu.
Zmes 0,63 g (1,4 mmol) produktu z príkladu 2, krok 2 metyljodidu (0,093 ml) a tetrahydrofuránu (THF) (40 ml) sa po kvapkách pridáva v dusíkovej atmosfére po dobu 12 minút do premiešanej zmesi práškového hydroxidu draselného v prášku (0,12 g) a tetrabutyl-amónium-bromidu (0,096 g) v tetrahydrofuráne (THF) (10 ml) a udržuje sa pri teplote prostredia po dobu 20 hodín. Potom sa rozriedi etylacetátom, premyje vodou a soľankou, vysuší sa (MgSO4) a zakoncentruje sa. Chromatografia rezídua na silikagéli sa zmesami acetón-dichlórmetán, ktoré obsahovali 10-40 % acetónu, dala 0,46 g (71 %)
-18metylovaného produktu, čo je zlúčenina zo vzorca 8 (Schéma 1), kde R' je metyl. Ľadovo studená premiešaná zmes tohoto produktu (0,17 g, 0,38 mmol) a tetrahydrofuránu (THF) (12 ml) sa podrobí v dusíkovej atmosfére pôsobeniu IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v THF (tetrahydrofuráne) (1,2 ml), ktorý sa pridáva po kvapkách. Nechá sa v ľadovom kúpeli po dobu 15 minút a pri teplote prostredia po dobu 3 hodín, zmieša sa s ľadovou vodou a extrahuje sa etylacetátom. Výsledný extrakt sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa (MgSO4) a zakoncentruje sa, aby sa získalo 0,15 g alkoholu, čo je zlúčenina zo vzorca 9 (Schéma 1). Premiešaný, ľadovo studený roztok alkoholu (0,52 g, 1,5 mmol) a trietylamínu (0,60 ml) v dichlórmetáne (45 ml) sa podrobí po častiach po dobu 5 minút pôsobeniu m-nitrobenzénsulfonylchloridu (0,42 g). Zmes sa nechá po dobu 15 minút v ľadovom kúpeli a po dobu 3 hodín pri teplote prostredia, zriedi sa dichlórmetánom, premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou, vysuší sa (MgSO4) a zakoncentruje sa, aby sa získal m-nitrobenzénsulfonát, čo je zlúčenina zo vzorca 10 (Schéma 1). Premiešaná zmes tohoto produktu, acetonitril (35 ml), 2-propanol (35 ml) a koncentrovaný hydroxid amónny (35 ml) sa nechá pri teplote 45-50 °C pod chladičom s tuhým oxidom uhličitým-acetónom po dobu 4,5 hodiny a potom pri teplote prostredia po dobu 20 hodín. Pridá sa ďalší hydroxid amónny (6 ml) a zmes sa udržuje pri teplote 45-50 °C po dobu 5,5 hodiny a pri teplote prostredia po dobu 18 hodiť. Zmes sa potom zakoncentruje za zníženého tlaku, aby sa odstránila organická rozpúšťadla a vodný zvyšok sa extrahuje najskôr etylacetátom a potom dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú vodou a soľankou, vysušia sa (MgSO4) a zakoncentrujú sa. Chromatografia zvyšku na silikagéli sa zmesami metanolu-dichlórmetánu obsahujúceho 7,5-10 % metanolu viedla k zisku požadovanej zlúčeniny.
Krok 2: Príprava (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-l,4diazepin-1yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu.
Premiešaná ľadová drť 0,10 g (0,30 mmol) s produktom z príkladu 3, Krok 1, a pyridínu (1,74 ml) v dusíkovej atmosfére sa podrobí pôsobeniu po kvapkách acetanhydridu (0,57 ml, 6,04 mmol) a udržuje sa v ľadovom kúpeli po dobu 15 minút a pri teplote
-19prostredia po dobu 3,5 hodiny. Potom sa vo vákuu zakoncentruje; zvyšok sa zmieša s ľadovou vodou a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa etylacetátom.
Extrakt sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa (MgSCU) a zakoncentruje sa. Kryštalizácia zvyšku z etyiacetátu-metanolu viedla k zisku 0,053 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia 203 až 204 °C.
MS(ES)/n. z 379 (M+Na*).
Analyticky vypočítané pre Ci8H23FN4O4:H, 6,13; N, 14,81. Zistené: C, 57,05; H, 6,23; N, 14,85.
Príklad 4
Príprava (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-tiocetamidu.
Premiešaný roztok ľadovej drte a 0,18 g (0,535 mmol) produktu z príkladu 3, krok 1 a trietylamínu (0,21 ml) v tetrahydrofuráne (THF) (8 ml) a dichlórmetáne (10 ml) sa podrobí pôsobeniu roztoku etylditioacetátu (0,074 ml, 0,64 mmol) v tetrahydrofuráne (THF) (2 ml). Táto zmes sa udržuje pri teplote prostredia po dobu 20 hodín, podrobí sa pôsobeniu jednej kvapky prídavného etylditioacetátu a udržuje sa pri teplote prostredia po dobu 7 hodín. Potom sa zakoncentruje prúdom dusíka. Zvyšok sa zmieša s dichlórmetánom, premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou, vysuší sa (Na2SO4) a zakoncentruje sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli zmesami metanol-dichiórmetán obsahujúcim 2-4 % metanolu a kryštalizáciou tohoto produktu z etylacetátu sa získalo 0,13 g požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia 157 až 158° C.
Analyticky vypočítané pre C18H23FN4O3S: C, 54,81; H, 5,88;, N, 14,20. Zistené: C, 54,83;
H, 5,93;, N, 14,11
-20Priklad 5
Skúšobná metóda MIC (minimálna inhibičná koncentrácia)
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) in vitro skúšobných zlúčenín sa stanovovali štandardnou agarovou zried’ovacou metódou. Zásobný roztok liečiva každého analógu sa pripraví vo výhodnom rozpúšťadle, spravidla DMSO : H2O (1-3). Uskutoční sa postupné 2násobne zriedenie každej vzorky pomocou 1,0 ml podielu sterilnej destilovanej vody. Ku každému podielu 1,0 ml podielu liečiva sa pridá 9 ml roztavenej Mueller Hintonovej agarovej pôdy. Agar doplnený liečivom sa premieša, naleje sa do 15 x 100 mm Petriho misiek a pred naočkovaním sa nechá stuhnúť a vyschnúť.
Fľaštičky s každým z testovaných organizmov sa nechajú zmrazené v plynnej fáze mrazničky na kvapalný dusík. Skúšobné kultúry sa cez noc pestujú pri teplote 35 °C na pôde, ktorá je pre daný organizmus vhodná. Kolónie sa zbierajú sterilné tampónom a bunečné suspenzie sa pripravujú na tryptikázovej sójovej živnej pôde (TSB), aby sa vyrovnal zákal 0,5 podľa McFarlandovho štandardu. V tryptikázovej sójovej živnej pôde (TSB) sa uskutoční zriedenie 1 : 20 každej zo suspenzií. Doštičky obsahujúce agar s pridaným liečivom sa naočkujú 0,001 ml kvapkou bunkovej suspenzie pomocou Steersovho replikátora a dávajú približne 104 až 105 buniek na kvapku. Doštičky sa inkubujú cez noc pri teplote 35 °C.
Po inkubácii sa odčíta a zaznamená minimálna inhibičná koncentrácia (MIC gg/ml), čo je najnižšia koncentrácia liečiva, ktorá inhibuje rast daného organizmu. Tieto údaje sú uvedené v tabuľke I.
-21 Tabuľka 1
| Príklad Čís. | SAURa 9213 MIC | SEPIb 12084 MIC | EFAEC 9217 MIC | SPNEd 9912 MIC | HINFe 30063 MIC | MCAT* 30610 MIC |
| 1 | 4 | 1 | 4 | 0,5 | 8 | 8 |
| 3 | 4 | 1 | 4 | 1 | 32 | 8 |
| 4 | 1 | <0,5 | 1 | <0,5 | 8 | 2 |
a) S. aureus, kultúra 92130
b) S. epidermis, kultúra 12084
c) E. faecalis, kultúra 9217
d) S. pneumoniae, kultúra 9217
e) H. influenzae, kultúra 30063
f) M. catarrhalis, kultúra 30610
Claims (10)
1, vyznačujúce satým, že Rj je CiDeriváty oxazolidinónu podľa nároku
C4 alkyl, voliteľne substituovaný jedným až tromi F alebo jedným až dvoma Cl.
Deriváty oxazolidinónu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že všeobecný vzorec I je S-enantiomér.
1, vyznačujúce satým, že R je Ci.
C4 alkyl.
1, vyznačujúce satým, že R je H.
1, vyznačujúce sa tým, že X je S.
1, vyznačujúce satým, že X je O.
1. Deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca I x
II NH-C-Sj (I) kde:
R je H, C2-C6 alkenyl, C2-C7 alkinyl, Ci.Ce alkyl substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich:
a)F,
b)Cl,
c)CF
d)-OH,
e) C1.C4 alkoxy,
f) -CH2C(=Ci.C4 alkyl,
g) -OC(=O)N(R4)2,
h) C1.C4 alkyl S(O)n, kde N je 0, 1, alebo 2
i) -CN,
j) karboxy,
k) -C1.C4 alkoxykarbonyl,
l) -C(=O)N(R4)2,
m) -N(R4)SO2Ci.C4alkyl,
n) -N(R4)C(=O)Ci.C4 alkyl,
0) -N(R4)C(=O)N(R4)2,
p) -N(R4)C(=0)Ci.C 4 alkoxy,
q) aryl, alebo
r) Het;
aryl je fenyl, voliteľne substituovaný s jedným alebo dvoma z nasledujúcich:
a)F,
b)Cl,
c)Br,
d)-CF
e)CN,
f) C1.C3 alkoxy, alebo
g) C1.C3, alkyltio;
Het je 5- alebo 6-členná heteroaromatická časť majúca 1-3 atómy N, O alebo S, voliteľne substituované nasledujúcim:
a)F,
b)Cl,
c) C1.C3 alkoxy,
d) C1-C3 alkyltio, alebo
e)CN;
Ri a R2 sú nezávisle
a)H,
b) F, alebo
c)Cl;
Ríje
a) Ci.Cô alkyl, voliteľne substituovaný jedným až tromi F alebo jedným až dvoma Cl,
b) Ci.Cô alkoxy,
c) amino,
d) Ci-Ce alkylamino,
e) Ci.C6 dialkylamino,
f) C3-C6 cykloalkyl,
-24kde m je 0, 1, 2, 3, alebo 4;
Hije
g)
h)
Ci-Ce alkyltio, alebo
H, alebo
C1.C3 alkyl; a
X je O alebo S, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid, alebo
c) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l,2,3,4,6,7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid, alebo
d) (S)-N-[[3-[3-fluóro-4-(l,2,3,4,6,7-hexahydro-4-metyl-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]tioacetamid.
2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid,
b) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenylj-
2.
Deriváty oxazolidinónu podľa nároku
3.
Deriváty oxazolidinónu podľa nároku
4.
Deriváty oxazolidinónu podľa nároku
5.
Deriváty oxazolidinónu podľa nároku
6.
7.
a) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-( 1,2,3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-1,4-diazepin-1 -yl)fenyl]-
8. Deriváty oxazolidinónu podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sú to
9. Derivát oxazolidinľonu podľa nárokov 1 až 8, na použitie pri liečení mikrobiálnych infekcií ľudí.
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát oxazolidinónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6537697P | 1997-11-12 | 1997-11-12 | |
| PCT/US1998/022639 WO1999024428A1 (en) | 1997-11-12 | 1998-10-30 | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6182000A3 true SK6182000A3 (en) | 2000-12-11 |
| SK284577B6 SK284577B6 (sk) | 2005-07-01 |
Family
ID=22062294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK618-2000A SK284577B6 (sk) | 1997-11-12 | 1998-10-30 | Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998406A (sk) |
| EP (1) | EP1030852B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001522849A (sk) |
| KR (1) | KR20010031953A (sk) |
| CN (1) | CN1154644C (sk) |
| AT (1) | ATE250054T1 (sk) |
| AU (1) | AU739055B2 (sk) |
| BR (1) | BR9813985A (sk) |
| CA (1) | CA2303959A1 (sk) |
| DE (1) | DE69818294T2 (sk) |
| DK (1) | DK1030852T3 (sk) |
| ES (1) | ES2207010T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100470A3 (sk) |
| IL (1) | IL136062A (sk) |
| NO (1) | NO317291B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ504503A (sk) |
| PT (1) | PT1030852E (sk) |
| RU (1) | RU2215740C2 (sk) |
| SK (1) | SK284577B6 (sk) |
| TR (1) | TR200001330T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999024428A1 (sk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999064417A2 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-16 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| KR100355345B1 (ko) * | 2000-01-21 | 2002-10-12 | 한국과학기술연구원 | 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물 |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| DE60304360T2 (de) * | 2002-08-12 | 2006-11-16 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | N-aryl-2-oxazolidinone und deren derivate |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| MXPA06002188A (es) * | 2003-08-25 | 2006-04-27 | Warner Lambert Co | Nuevos compuestos antimicrobianos de ariloxazolidinona. |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| KR100854211B1 (ko) * | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
| CA2589250A1 (en) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Diazepine oxazolidinones as antibacterial agents |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE602006010702D1 (de) | 2005-06-29 | 2010-01-07 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Homomorpholinoxazolidinone als antibakterielle mittel |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| CA2624310C (en) | 2005-10-04 | 2014-01-07 | Bayer Healthcare Ag | Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide |
| KR20080110877A (ko) | 2006-03-31 | 2008-12-19 | 재단법인 이쯔우 연구소 | 헤테로환을 갖는 신규 화합물 |
| CN101883768A (zh) | 2007-10-02 | 2010-11-10 | 财团法人乙卯研究所 | 具有7元杂环的噁唑烷酮衍生物 |
| EP2635589A1 (en) | 2010-11-03 | 2013-09-11 | Wockhardt Limited | Process for the preparation of phosphoric acid mono- (l-{4- [(s) -5- (acetylaminomethyl) - 2 - oxo - oxazolidin- 3 - yl]- 2, 6 - difluorophenyl} - 4 -methoxymethylpiperidin- 4 - yl) ester |
| WO2015173664A1 (en) | 2014-05-14 | 2015-11-19 | Wockhardt Limited | Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| CA1320730C (en) * | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| ES2059467T3 (es) * | 1987-10-21 | 1994-11-16 | Du Pont Merck Pharma | Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos. |
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| JP2865211B2 (ja) * | 1988-09-15 | 1999-03-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ５’―インドリニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類、３―（縮合環置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類および３―（窒素原子置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類 |
| EP0610265B1 (en) * | 1991-11-01 | 1996-12-27 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
| SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| CA2174107C (en) * | 1993-11-22 | 2005-04-12 | Steven J. Brickner | Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones |
| JPH0873455A (ja) * | 1994-03-15 | 1996-03-19 | Upjohn Co:The | オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
1998
- 1998-10-30 US US09/183,432 patent/US5998406A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-30 BR BR9813985-1A patent/BR9813985A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-30 IL IL13606298A patent/IL136062A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-30 DK DK98956200T patent/DK1030852T3/da active
- 1998-10-30 WO PCT/US1998/022639 patent/WO1999024428A1/en not_active Ceased
- 1998-10-30 PT PT98956200T patent/PT1030852E/pt unknown
- 1998-10-30 CA CA002303959A patent/CA2303959A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-30 JP JP2000520440A patent/JP2001522849A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-30 AT AT98956200T patent/ATE250054T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-30 KR KR1020007005061A patent/KR20010031953A/ko not_active Ceased
- 1998-10-30 NZ NZ504503A patent/NZ504503A/xx unknown
- 1998-10-30 RU RU2000114891/04A patent/RU2215740C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-30 AU AU12778/99A patent/AU739055B2/en not_active Ceased
- 1998-10-30 ES ES98956200T patent/ES2207010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-30 CN CNB988093952A patent/CN1154644C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-30 HU HU0100470A patent/HUP0100470A3/hu unknown
- 1998-10-30 TR TR2000/01330T patent/TR200001330T2/xx unknown
- 1998-10-30 EP EP98956200A patent/EP1030852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-30 SK SK618-2000A patent/SK284577B6/sk unknown
- 1998-10-30 DE DE69818294T patent/DE69818294T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-11 NO NO20002434A patent/NO317291B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1277899A (en) | 1999-05-31 |
| TR200001330T2 (tr) | 2000-11-21 |
| EP1030852B1 (en) | 2003-09-17 |
| IL136062A (en) | 2004-02-08 |
| CN1154644C (zh) | 2004-06-23 |
| PT1030852E (pt) | 2004-02-27 |
| EP1030852A1 (en) | 2000-08-30 |
| NO317291B1 (no) | 2004-10-04 |
| HUP0100470A3 (en) | 2002-08-28 |
| NZ504503A (en) | 2002-10-25 |
| DE69818294D1 (de) | 2003-10-23 |
| DK1030852T3 (da) | 2003-12-22 |
| SK284577B6 (sk) | 2005-07-01 |
| ES2207010T3 (es) | 2004-05-16 |
| CN1271358A (zh) | 2000-10-25 |
| US5998406A (en) | 1999-12-07 |
| NO20002434D0 (no) | 2000-05-11 |
| DE69818294T2 (de) | 2004-07-08 |
| JP2001522849A (ja) | 2001-11-20 |
| HK1030373A1 (en) | 2001-05-04 |
| ATE250054T1 (de) | 2003-10-15 |
| RU2215740C2 (ru) | 2003-11-10 |
| NO20002434L (no) | 2000-05-11 |
| AU739055B2 (en) | 2001-10-04 |
| CA2303959A1 (en) | 1999-05-20 |
| WO1999024428A1 (en) | 1999-05-20 |
| HUP0100470A2 (hu) | 2002-05-29 |
| BR9813985A (pt) | 2000-09-26 |
| IL136062A0 (en) | 2001-05-20 |
| KR20010031953A (ko) | 2001-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK6182000A3 (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP3698724B2 (ja) | 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル | |
| US6090820A (en) | Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones | |
| US5700799A (en) | Oxazolidinone antimicrobials containing substituted diazine moieties | |
| EP0184170A2 (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| KR20020067557A (ko) | 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도 | |
| KR20020084274A (ko) | 신규한 벤조술탐 옥사졸리디논 항균제 | |
| CZ20001687A3 (cs) | Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice | |
| PL190431B1 (pl) | Pochodne oksazolidynonów, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca | |
| MXPA00004528A (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US6348459B1 (en) | Sultam and sultone derived oxazolidinones | |
| WO2024069378A1 (en) | Novel compounds for the treatment of mammalian infections | |
| HK1030373B (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions |