SK6562002A3 - Beta-d-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use - Google Patents
Beta-d-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use Download PDFInfo
- Publication number
- SK6562002A3 SK6562002A3 SK656-2002A SK6562002A SK6562002A3 SK 6562002 A3 SK6562002 A3 SK 6562002A3 SK 6562002 A SK6562002 A SK 6562002A SK 6562002 A3 SK6562002 A3 SK 6562002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- carbon atoms
- benzopyran
- oxo
- thio
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- -1 4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl-5-thio-β-D-xylopyranoside compound Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 claims description 5
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- JRHNIQQUVJOPQC-AQNFWKISSA-N 4-methyl-7-[(2r,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]oxychromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1SC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JRHNIQQUVJOPQC-AQNFWKISSA-N 0.000 claims description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YJYAGNPMQVHYAH-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCO YJYAGNPMQVHYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical group COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004746 2-methylpropyloxycarbonyl group Chemical group CC(COC(=O)*)C 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical group CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical group ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DERIVÁTY p-D-5-TI0XYLÓZY, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY A ICH TERAPEUTICKÉ POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov β-ϋ-5-tioxylózy, najmä derivátov 4metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidu ďalej uvedeného všeobecného vzorca I vo funkcii priemyselných produktov. Vynález sa rovnako týka spôsobu prípravy týchto nových produktov a ich terapeutického použitia.
Doterajší stav techniky
Z patentového dokumentu EP-A-0421829 a najmä z tabuľky I tohto dokumentu sú známe benzopyranón-P-D-tioxylozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca lo
(io) v ktorom
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
Y znamená najmä atóm vodíka alebo skupinu COCH3)
Ri znamená najmä alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
R2 znamená najmä atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo atóm halogénu,
31936/T ktoré sú tu uvádzané ako zlúčeniny použiteľné v terapii vzhľadom na ich účinky pri prevencii a liečení porúch žilového krvného obehu, najmä žilových trombóz.
Najmä zlúčenina 4-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-p-Dxylopyranozid (všeobecný vzorec lo, v ktorom X znamená atóm kyslíka, Y znamená atóm vodíka, Ri znamená skupinu CH3 a R2 znamená atóm vodíka) podaná orálne má pozoruhodnú účinnosť počínajúc dávkou 6 mg/kg v tom zmysle, že znižuje o viac ako 80 % tvorbu žilového trombu. Táto účinnosť dosiahnutá po orálnom podaní je extrémne zaujímavá v prípade najbežnejšieho použitia takýchto produktov, tj. v prípade prevencie.
Dosiaľ bežne používané produkty v tejto terapeutickej oblasti, ktorými sú napríklad antikoagulačné činidlá, ako normálne heparíny a nízkomolekulárne heparíny, nie sú v skutočnosti pri orálnom podaní účinné a musia byť preto podávané intravenózne alebo subkutánne injekciou. Tento spôsob podania najmä v prípade chronického liečenia je pacientami neobľúbený vzhľadom na ♦o, že pacienti uprednostňujú orálny spôsob podania a teda pohltanie tabliet alebo želatínových kapsulí. V tomto ohľade predstavujú zlúčeniny podľa uvedeného patentového dokumentu EP-A-0421829 určitý pokrok, pokiaľ ide o pohodlie pacienta, riziká vyplývajúce z injekčného podania a náklady spojené s injekčným podaním. Rovnako je potrebné uviesť, že tieto zlúčeniny oproti dosiaľ používaným zlúčeninám nezvyšujú riziko krvácania.
Avšak zlúčeniny opísané v uvedenom dokumente EP-A-0421829 nemajú dostatočnú rozpustnosť na to, aby mohli byť použité injekčnou cestou. Z tohto dôvodu nie je možné ich použitie v prípade, keď injekčné podanie predstavuje jediný možný spôsob podania alebo v prípade, keď sa z dôvodu zjednodušenia iiečby javí výhodnejšie podávať tieto zlúčeniny spoločne s ďalšími liečivami infúziou.
V rámci vynálezu sa navrhuje nové technické riešenie vyššie uvedeného problému súvisiace s nedostatočnou rozpustnosťou uvedených zlúčenín. Toto nové riešenie je založené na nových derivátoch 4-metyl-2-oxo-2H-1benzopyrán-7-yl-5-tio-3-D-xylopyranozidu, ktoré majú v porovnaní s vyššie
31936/T • · ·· · uvedenými zlúčeninami lepšiu rozpustnosť v obvyklých rozpúšťadlách, najmä v injikovateľných rozpúšťadlách a ktoré si zachovávajú účinnosť, ktorú vykazujú pri perorálnom podaní
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu sa poskytuje ako nový priemyselný produkt zlúčenina všeobecného vzorca I
R
(I)
O v ktorom R znamená priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, mono-nenasýtenú alkénovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov.
V rámci ďalšieho predmetu vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrňuje karbonizačnú reakciu 4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-3-Dxylopyranozidu vzorca II
31936/T s reakčným činidlom zvoleným z množiny zahrňujúcej • · · · · · • · • ··· halogenoformiát všeobecného vzorca II
Hal-C-O-R
II
O a pyrokarbonát všeobecného vzorca IV (R-O-C-)2O (III) (IV)
II o kde R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, alkénovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, pričom alkoholová funkcia tejto skupiny je chránená ochrannou skupinou, akou je napríklad trialkylsilylová skupina, a Hal znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, pričom výhodným halogénom je atóm chlóru.
Tento spôsob zahrňuje ochranu funkcie OH skupiny R= hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 alebo 3 uhlíkové atómy pred karbonizáciou a deprotekciou uvedenej funkcie OH po uvedenej karbonizácii.
Podľa povahy skupiny R sa postupuje nasledujúcim spôsobom. V prípade, že R = R' = priama, rozvetvená alebo cyklická alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 uhlíkových atómov, mono-nenasýtená alkénová skupina obsahujúca 2 alebo 3 uhlíkové atómy alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 uhlíkových atómov, použije sa reakcia II + III alebo II + IV.
V prípade, že R = R = hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 alebo 3 uhlíkové atómy, použije sa karbonizačná reakcia 4-metyl-2-oxo-2H-131936/T benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidu vzorca II s halogenoformiátom všeobecného vzorca IIIbis
Hal-C-O-R” (lllbis)
II
O v ktorom R znamená hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, ktorej funkcia OH je chránená, a Hal znamená vyššie definovaný atóm halogénu, načo sa získaná zlúčenina podrobí reakcii deprotekcie skupiny OH, čo sa napríklad v prípade, že ochrannou skupinou je trialkylsilylová skupina, uskutoční pôsobením roztoku kyseliny fluorovodíkovej, na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy.
Ďalšími predmetmi vynálezu je jednak farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje v kombinácii s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, a jednak použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na získanie antitrombotického liečiva určeného na použitie pri liečbe porúch žilového krvného obehu.
Ako vhodné alkylové skupiny obsahujúce 1 až 5 uhlíkových atómov možno uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, 1metyletylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1metylpropylovú skupinu, 2-metylpropylovú skupinu. 1,1-dimetyletylovú skupinu a pentylovú skupinu.
Ako vhodné alkénové skupiny obsahujúce 2 až 4 uhlíkové atómy možno uviesť vinylovú skupinu a alylovú skupinu. Mono-nenasýtená skupina tu znamená alifatickú skupinu obsahujúcu jednu dvojitú väzbu C = C.
Ako vhodné alkoxyalkylové skupiny obsahujúce 3 až 6 uhlíkových atómov, možno uviesť metoxyetylovú skupinu, etoxyetylovú skupinu,
31936/T ·· ···· • · • ··· metoxyetoxyetylovú skupinu a etoxyetoxyetylovú skupinu.
Ako vhodné hydroxyalkylové skupiny obsahujúce 2 alebo 3 uhlíkové atómy možno uviesť 2-hydroxyetylovú skupinu, 2-hydroxypropylovú skupinu alebo 3-hydroxypropylovú skupinu.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú trikarbonáty 4-metyl-2-oxo2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-3-D-xylopyranozidu, sa uprednostňujú tie zlúčeniny, v ktorých R znamená etylovú skupinu alebo metylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť výhodne pripravené
a) karbonizačnou reakciou, pri ktorej sa uvedie v reakcii 4-metyl-2oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-3-D-xylopyranozid vzorca II
(II) s chloroformiátom všeobecného vzorca llla
Cl-C-O-R
II
O alebo pyrokarbonátom všeobecného vzorca IV (R-O-C-)2O
II o (Hla) (IV)
31936/T • · kde R znamená priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, mono-nenasýtenú alkénovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 aiebo 3 uhlíkové atómy, ktorej hydroxy-skupina je chránená ochrannou skupinou, najmä t-butyldimetylsilylovou skupinou, pričom uvedená reakcia sa uskutočňuje v bezvodom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid, v prítomnosti aprotickej bázy, akou je napríklad 4-(dimetylamino)pyridín, pri teplote 10 až 80 °C a po dobu 1 až 10 hodín, na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom si R zachoval rovnaký význam, aký mal v reakčnom činidle lla alebo IV;
b) a ak je to nevyhnutné v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená hydroxyalkylovú skupinu, reakciou deprotekcie hydroxyskupiny, najmä ak je ochrannou skupinou t-butyldimetylsilylová skupina, pôsobením kyseliny fluorovodíkovej pri teplote okolia a v rozpúšťadle, akým je napríklad acetonitril.
V prípade, že R znamená hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, je výhodné uskutočniť karbonizačnú reakciu za použitia chlórformiátu. Ochranná skupina funkcie OH musí byť ľahšie odštiepiteľná ako funkcia O-CO-O, aby ju bolo možné v priebehu deprotekcie odštiepiť bez nežiadúceho vplyvu na funkciu O-CO-O a výhodnou ochrannou skupinou je v tomto ohľade trialkylsilylová skupina.
Terapeutická kompozícia môže byť vo forme roztoku alebo prípravku umožňujúceho pripraviť roztok schopný injekčného podania, a to buď subkutánneho alebo intravenózneho podania, alebo podania vo forme infúzie. Uvedená terapeutická kompozícia môže byť rovnako vo forme vhodnej pre orálne podanie, napríklad vo forme želatínových kapsulí, tabliet alebo pitného roztoku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú terapeuticky použiteľné na základe ich antitrombotickej účinnosti a nachádza obzvlášť uplatnenie pri liečení alebo
31936/T ·· ···· prevencii porúch žilového krvného obehu, najmä pri korekcii určitých citlivých hematologických parametrov na úrovni žilového krvného obehu.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-metoxykarbonyl-5-tio-3-Dxylopyranozid
Pripraví sa roztok 2 g (6,17-10'3mol) 4-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7yl-5-tio-p-D-xylopyranozidu v 20 ml dimetylformamidu s teplotou 70 °C, načo sa získaný roztok ochladí až na teplotu asi 25 °C. Do roztoku sa pridá 10 mg (0,8.10-3 mol) 4-dimetylaminopyridínu a potom ešte 3,85 ml (36.10-3 mol) dimetylpyrokarbonátu. Po 4 hodinách miešania pri teplote okolia (15 až 25 °C) sa znovu pridá 3,85 ml dimetylpyrokarbonátu a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia po dobu 6 hodín. Reakčná zmes sa potom sfiltruje, zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a acetónu (v objemovom pomere 6:1). Čistá frakcia sa ponechá vykryštalizovať zo zmesi acetónu a éteru, sfiltruje a vysuší. Takto sa získa 1,92 g požadovaného produktu vo forme bieleho prášku. Výťažok: 63 %, teplota topenia: 168 °C, [a]21o= - 77 °C (c=0,37; CHCI3).
31936/T • · • · · • · · ·· • ······· • e · · · * θ ···«· ·· · · ·
Príklad 2
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,5-tri-O-etoxykarbonyl-5-tio-P-Dxylopyranozid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 s tým rozdielom, že sa tu dimetylpyrokarbonát nahradí dietylpyrokarbonátom. Získa sa požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 78 %, teplota topenia: 176 °C, [a]22 D= - 72 °C (c=0,465; CHCI3).
Príklad 3
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-propoxykarbonyl-5-tio-p-Dxylopyranozid
Pripraví sa roztok 100 mg (0,8.10-3 mol) 4-dimetylaminopyridínu v 12 ml pyridínu, načo sa k získanému roztoku pridá pri teplote 0 °C 2,1 ml (18,7.10-3 mol) propylchlórformiátu a potom ešte 1 g (3,1.10'3 mol) 4-metyl-2-oxo-2H-1benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidu. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny, načo sa znovu pridá 1 ml (8,9.10-3 mol) propylchlórformiátu a zmes sa ešte mieša po dobu jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom hydrolyzuje naliatím do ľadovej vody a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou, vysuší a nakoniec zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli za požitia elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1. Frakcia čistého produktu sa potom ponechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a dietyléteru. Takto sa získa 1,13 g požadovaného produktu vo forme jemného a ľahkého bieleho pevného produktu.
31936/T
Výťažok: 63 %, teplota topenia: 134 ’C, [oc]23 d= - 57 ’C (c=0,37; CHCI3).
Príklad 4
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-butoxy-karbonyl-5-tio-p-Dxylopyranozid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 3 s tým rozdielom, že sa tu propylchlórformiát nahradí butylchlórformiátom. Takto sa získa po kryštalizácii z dietyléteru požadovaný produkt vo forme bavlnovo bieleho pevného produktu.
Výťažok: 85 %, teplota topenia: 120 ’C, [a]22o= - 51 °C (c=0,45; CHCI3).
Príklad 5
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-(2-metylpropyloxykarbonyl)-5tio-p-D-xylopyranozid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 3 s tým rozdielom, že sa tu propylchlórformiát nahradí 2-metylpropylchlórformiátom. Takto sa získa požadovaný produkt vo forme jemného bieleho pevného produktu.
Výťažok: 89 %.
teplota topenia: 114 ’C, [a]23 D=-43°C (c=0,415; CHCI3).
31936/T ·· · ·· ···· - .. . ··· .·· · · · J • ..... · · · · í * j ·· ··· ......
Príklad 6
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-(2-metoxykarbonyl)-5-tio-p-Dxylopyranozid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 3 s tým rozdielom, že sa tu propylchlórformiát nahradí 2-metoxyetylchlórformiátom. Takto sa získa požadovaný produkt vo forme ľahkého bieleho prášku.
Výťažok: 80 %, teplota topenia: 118 °C, [oc]23 d= - 69 °C (c=0,65; CHCI3).
Príklad 7
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-(2-propenylkarbonyl)-5-tio-3-Dxylopyranozid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 3 s tým rozdielom, že sa tu propylchlórformiát nahradí alylchlórformiátom. Takto sa získa požadovaný produkt vo forme bieleho práškového produktu.
Výťažok: 8 %, teplota topenia: 120 °C, [oc]22d= - 57 °C (c=0,46; CHCI3).
31936/T
Príklad 8
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-(etenylkarbonyl)-5-tio-P-Dxylopyranozid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 3 s tým rozdielom, že sa tu propylchlórformiát nahradí vinylchlórformiátom. Takto sa získa požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.
·· ···· • · • ···
Výťažok: 57 %, teplota topenia: 120 °C, [a]23 D= - 45 °C (c=0,47; CHCI3).
Príprava I
2-[[ (1,1 -Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etylchlórformiát
Pripraví sa roztok 3,1 g (17,6.10-3 mol) 2-[[ (1,1dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etanolu a 1,3 ml (19,3.103) pyridínu v 15 ml dichlórmetánu. načo sa takto získaný roztok po kvapkách pridá k zmesi 10 ml 20 % roztoku fosgénu v toluéne (t.j. 19,3.10-3 mol fosgénu) a 10 ml dichlórmetánu ochladené na teplotu 0 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes udržuje za miešania po dobu 2 hodín, načo sa ponechá ohriať na teplotu okolia. Zmesou sa potom prebubláva prúd argónu po dobu 30 minút za účelom odohnania zvyšného fosgénu. Získaný roztok sa potom priamo použije v nasledujúcom stupni syntézy.
Príprava II
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tro-O-[[2-[[ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etoxy]karbonyl]-5-tio-p-D-xylopyranozid
Pripraví sa roztok 500 mg (1,5.10-3 mol) 4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidu a 50 mg (0,41.10-3 mol) 4-(dimetylamino)pyridínu. Tento roztok sa potom po kvapkách pridá k miešanému roztoku chlórformiátu získanému v príprave I. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 18 hodín pri teplote okolia. Potom sa pridá 50 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou a potom vysušia nad síranom horečnatým a zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere
31936ΓΓ • *
3:7. Takto sa získa 1,13 g požadovaného produktu vo forme svetložltého pastovitého produktu.
Výťažok: 79 %.
Príklad 9
4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-(2-hydroxyetoxykarbonyl)-5-tioβ-D-xylopyranozid
880 mg (0.95.10'3 mol) zlúčeniny získanej v príprave II sa rozpustí v 40 ml acetonitrilu, načo sa k získanému roztoku pridá 0,25 ml 40 % kyseliny fluorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu 5 minút pri teplote okolia, načo sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9:1. Takto sa získa 486 mg požadovaného produktu vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 87 %, teplota topenia: 97-98 °C, [a]25 D= - 76 °C (c=0,35: CHCI3).
Farmakologická účinnosť niektorých zo zlúčenín podľa vynálezu bola demoštrovaná pomocou testu reprodukujúceho žilovú trombózu, pričom bol použitý nasledujúci protokol.
Test bol uskutočnený na krysích samcoch Wistar, ktorý neboli v režime pôstu, mali telesnú hmotnosť 250 až 280 g a ktorí boli rozdelení do skupín po 10 jedincoch. Testované produkty sa podávajú buď orálne (sondou) vo forme roztoku alebo suspenzie v PEG 400 alebo intravenóznou injekciou vo forme roztoku v PEG 400. Koncentrácia roztoku sa vypočíta tak, aby došlo k absorpcii množstva roztoku zodpovedajúceho 2 ml/kg pri orálnom podaní a 1 ml/kg pri intravenóznom injekčnom podaní. Všeobecne sa zlúčeniny podávajú v dávke 5 mg/kg pri intravenóznom podaní. V prípade, že sa test uskutočňuje po orálnom
31936/T ·· ·· • · · · é ·· • ·· · • ·· ·· ···· podaní, podané množstvo sa vypočíta tak, aby zodpovedalo asi 2.10’5 mol/kg. Trombóza sa indukuje v čase T (2 h, 4 h alebo 8 h) po podaní testovaného produktu a vytvorený trombus sa odoberie a zváži. Za účelom indukovania trombózy sa uskutoční venózna stáza pod hyperkoaguláciou podľa techniky opísanej Wessler-om (J.Applied Physiol.1959, str. 943-946), pričom sa ako hyperkoagulačné činidlo použije roztok aktivovaného faktora X (Xa), dodaný spoločnosťou Biogenic a dávkovaný v množstve 7,5 nKat/kg. Získané výsledky, vyjadrené ako percentická inhibícia vypočítaná vzťahujúc na hmotnosť trombu vzniknutého v neprítomnosti účinnej látky vo vehikule, sú uvedené v ďalej zaradenej tabuľke I.
Účinnosť testovaných zlúčenín bola stanovená pri rôznych dávkach potom čo boli tieto zlúčeniny podané orálne (p.o.) alebo intravenózne (i.v). Indukcia trombózy bola uskutočnená 4 hodiny alebo 8 hodín po podaní testovanej zlúčeniny orálnou cestou a 2 hodiny po intravenóznou cestou. Pre porovnanie sú v tabuľke rovnako uvedené výsledky získané za použitia 4metyl-2-oxo-2H-benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidu, opísaného vo vyššie uvedenom patentovom dokumente EP-A-0421829 a označeného v tabuľke I symbolom D (táto zlúčenina je nerozpustná v injikovateľných rozpúšťadlách, najmä vo vode a PEG 400 a nemôže byť preto podaná intravenóznou cestou).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú po podaní intravenóznou cestou antitrombotickú účinnosť, ktorá je v podstate rovnaká ako antitrombotická účinnosť dosiahnutá pri orálnom podaní referenčného produktu D, avšak nástup účinku je rýchlejší. Tieto zlúčeniny, ktoré si uchovávajú dobrú účinnosť pri orálnom podaní môžu byť takto buď v injikovateľnej forme pre rýchle dosiahnutie účinku alebo v požívateľnej forme pre orálne podanie s cieľom vyvarovať sa nepríjemností alebo rizík spojených s opakovanou injekčnou aplikáciou.
31936/T
| • · | • | ·· | ···· | ·· ·· | |
| • ♦ | • | • · | • | • · · · | |
| • | A | • | • · | ··· | • · · |
| • • ···· | ···· • • | • · · • · ·· | • • ··· | • · · · • · · ·· ···· |
Uvedené zlúčeniny môžu byť formulované spoločne s fyziologicky prijateľnými pomocnými látkami na získanie priamo injikovateľnej formy, injikovateľnej formy pripravenej bezprostredne pred použitím alebo pevnej formy pre orálne podanie, ako je napríklad želatínová kapsula alebo tableta, pričom každá takáto aplikačná jednotka obsahuje asi 25 až 500 mg aspoň jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I.
Tabuľka I
| Produkt R | Účinnosť i.v, (mg/kg) T=2 h | Účinnosť p.o. (mg/kg) T=4 h | Účinnosť p.o. (mg/kg) T=8h | |
| Pr. 1 | -ch3 | 84 % (5) | 87 % (9) | 66 % (9) |
| Pr. 2 | -CH2-CH3 | 73 % (5) | ||
| Pr. 3 | -(CH2)2-CH3 | 71 %(5) | ||
| Pr. 4 | -(CH2)3-CH3 | 60 % (5) | ||
| Pr. 5 | -CH2-CH(CH3)2 | 65 % (5) | ||
| Pr. 6 | -(CH2)2-OCH3 | 52 % (5) | ||
| Pr. 7 | -ch2-ch=ch2 | 66 % (5) | ||
| Pr. 8 | -ch=ch2 | 65 % (5) | ||
| Pr. 9 | -(CH2)2-OH | 27 % (5) | 93% (11) | 29 % (11) |
| D* | - | 84 % ä6) | 15 % (6) | |
Číslica v zátvorke udáva aplikovanú dávku v mg/kg;
*) D znamená zlúčeninu vzorca II uvedenú v opisnej časti
31936ΓΓ ·· ·· • · · · ♦ · · • · · · • · · ·· ···· f f 656-OL
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-Metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidová zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom R znamená priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú zlúčeninu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, mono-nenasýtenú alkénovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov.
- 2. 4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-3-D-xylopyranozidová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, 1-metyletylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, butylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, 2metylpropylovú skupinu, 1,1-dimetyletylovú skupinu alebo pentylovú skupinu.
- 3. 4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-P-D-xylopyranozidová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená vinylovú skupinu alebo alylovú skupinu.31936/T
- 4. 4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-P-D-xylopyranozidová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecnéo vzorca I, v ktorom R znamená metoxyetylovú skupinu, etoxyetylovú skupinu, metoxyetoxyetylovú skupinu alebo etoxyetoxyetylovú skupinu.
- 5. 4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je 4-metyl-2-oxo-2H-1benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-etoxykarbonyl-5-tio-p-D-xylopyranozid.
- 6. 4-Metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je 4-metyl-2-oxo-2H-1benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-metoxykarbonyl-5-tio-p-D-xylopyranozid.
- 7. Spôsob prípravy 4-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-p-Dxylopyranozidovej zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, mono-nenasýtenú alkénovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje karbonizačnú reakciu 4-metyl-2-oxo2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozidu vzorca II31936/T ·· · • · ···· • · • ··· s reakčným činidlom zvoleným z množiny zahrňujúcej halogénoformiát všeobecného vzorca IIIHal-C-O-R (III)II oa pyrokarbonát všeobecného vzorca IV (R-O-C-)zO (IV)II kde R znamená priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, mono-nenasýtenú alkénovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov a Hal znamená atóm halogénu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.
- 8. Spôsob prípravy 4-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl-5-tio-0-Dxylopyranozidovej zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje karbonizačnú reakciu 4-metyl-2-oxo-2H-1benzopyrán-7-yl-5-tio-3-D-xylopyranozidu vzorca II31936/T • · s halogenoformiátom všeobecného vzorca lllbisHal-C-O-R (lllbis)II O v ktorom R znamená hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy, ktorej funkcia OH je chránená, a Hal znamená vyššie definovaný atóm halogénu, načo sa táto získaná zlúčenina podrobí reakcii deprotekcie funkcie OH pôsobením roztoku kyseliny fluorovodíkovej v bezvodom rozpúšťadle, v prítomnosti aprotickej bázy, pri teplote 10 až 80 °C a po dobu 1 až 10 hodín na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 uhlíkové atómy.
- 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje v kombinácii s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
- 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu antitrombotického liečiva určeného na terapeutické použitie v rámci porúch žilového krvného obehu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9914445A FR2801055B1 (fr) | 1999-11-17 | 1999-11-17 | Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| PCT/FR2000/003174 WO2001036437A1 (fr) | 1999-11-17 | 2000-11-15 | DERIVES DE β-D-5-THIOXYLOSE, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6562002A3 true SK6562002A3 (en) | 2002-08-06 |
Family
ID=9552208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK656-2002A SK6562002A3 (en) | 1999-11-17 | 2000-11-15 | Beta-d-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602899B1 (sk) |
| EP (1) | EP1230252B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003514826A (sk) |
| KR (1) | KR20020050282A (sk) |
| CN (1) | CN1224626C (sk) |
| AT (1) | ATE264338T1 (sk) |
| AU (1) | AU777920B2 (sk) |
| CA (1) | CA2391100A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20021589A3 (sk) |
| DE (1) | DE60009945T2 (sk) |
| DK (1) | DK1230252T3 (sk) |
| ES (1) | ES2219419T3 (sk) |
| FR (1) | FR2801055B1 (sk) |
| HK (1) | HK1049341A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0203468A3 (sk) |
| IL (1) | IL149620A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02004916A (sk) |
| NO (1) | NO20022279L (sk) |
| NZ (1) | NZ518864A (sk) |
| PL (1) | PL356208A1 (sk) |
| PT (1) | PT1230252E (sk) |
| SK (1) | SK6562002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200400907T4 (sk) |
| WO (1) | WO2001036437A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200203570B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2322449C2 (ru) * | 2002-08-09 | 2008-04-20 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ 5-ТИО-β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИДА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРИ ДИАБЕТЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ |
| FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
| PE20061246A1 (es) * | 2004-12-01 | 2006-11-08 | Glaxo Group Ltd | Metodo de tratamiento y prevencion |
| PE20061010A1 (es) * | 2005-02-18 | 2006-11-11 | Glaxo Group Ltd | Composiciones farmaceuticas que contienen 4-metil-2-oxo-2h-1-benzopiran-7-il-5-tio-beta-d-xilopiranosido |
| FR2883561B1 (fr) * | 2005-03-25 | 2009-03-20 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique |
| FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2024476C (en) * | 1989-09-22 | 1999-10-12 | Soth Samreth | Benzopyranone-.beta.-d-thioxylosides their method of preparation and their use in therapy |
-
1999
- 1999-11-17 FR FR9914445A patent/FR2801055B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-15 NZ NZ518864A patent/NZ518864A/en unknown
- 2000-11-15 CZ CZ20021589A patent/CZ20021589A3/cs unknown
- 2000-11-15 CA CA002391100A patent/CA2391100A1/fr not_active Abandoned
- 2000-11-15 EP EP00979738A patent/EP1230252B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 ES ES00979738T patent/ES2219419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 HK HK03101549.1A patent/HK1049341A1/zh unknown
- 2000-11-15 CN CNB008158495A patent/CN1224626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-15 JP JP2001538926A patent/JP2003514826A/ja active Pending
- 2000-11-15 SK SK656-2002A patent/SK6562002A3/sk unknown
- 2000-11-15 DK DK00979738T patent/DK1230252T3/da active
- 2000-11-15 AU AU17131/01A patent/AU777920B2/en not_active Ceased
- 2000-11-15 IL IL14962000A patent/IL149620A0/xx unknown
- 2000-11-15 PT PT00979738T patent/PT1230252E/pt unknown
- 2000-11-15 HU HU0203468A patent/HUP0203468A3/hu unknown
- 2000-11-15 US US10/129,899 patent/US6602899B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-15 DE DE60009945T patent/DE60009945T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-15 MX MXPA02004916A patent/MXPA02004916A/es active IP Right Grant
- 2000-11-15 AT AT00979738T patent/ATE264338T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 TR TR2004/00907T patent/TR200400907T4/xx unknown
- 2000-11-15 PL PL00356208A patent/PL356208A1/xx unknown
- 2000-11-15 WO PCT/FR2000/003174 patent/WO2001036437A1/fr not_active Ceased
- 2000-11-15 KR KR1020027006185A patent/KR20020050282A/ko not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-06 ZA ZA200203570A patent/ZA200203570B/xx unknown
- 2002-05-14 NO NO20022279A patent/NO20022279L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1230252A1 (fr) | 2002-08-14 |
| FR2801055A1 (fr) | 2001-05-18 |
| PT1230252E (pt) | 2004-07-30 |
| MXPA02004916A (es) | 2002-09-18 |
| WO2001036437A1 (fr) | 2001-05-25 |
| IL149620A0 (en) | 2002-11-10 |
| HK1049341A1 (zh) | 2003-05-09 |
| HUP0203468A3 (en) | 2003-03-28 |
| NZ518864A (en) | 2005-07-29 |
| NO20022279D0 (no) | 2002-05-14 |
| CN1391578A (zh) | 2003-01-15 |
| DE60009945D1 (de) | 2004-05-19 |
| US6602899B1 (en) | 2003-08-05 |
| FR2801055B1 (fr) | 2002-02-08 |
| KR20020050282A (ko) | 2002-06-26 |
| HUP0203468A2 (hu) | 2003-02-28 |
| EP1230252B1 (fr) | 2004-04-14 |
| JP2003514826A (ja) | 2003-04-22 |
| CZ20021589A3 (cs) | 2002-07-17 |
| NO20022279L (no) | 2002-05-14 |
| CN1224626C (zh) | 2005-10-26 |
| DK1230252T3 (da) | 2004-08-02 |
| TR200400907T4 (tr) | 2004-07-21 |
| AU777920B2 (en) | 2004-11-04 |
| ES2219419T3 (es) | 2004-12-01 |
| ZA200203570B (en) | 2003-07-30 |
| PL356208A1 (en) | 2004-06-14 |
| ATE264338T1 (de) | 2004-04-15 |
| DE60009945T2 (de) | 2005-04-07 |
| CA2391100A1 (fr) | 2001-05-25 |
| AU1713101A (en) | 2001-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
| EP0579681A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| KR0178794B1 (ko) | 산화형 글루타티온 알킬 에스테르 | |
| EP0350878B1 (en) | Conjugated gamma-oxybutenolide compounds for treating ulcer | |
| SK6562002A3 (en) | Beta-d-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| JPH05247078A (ja) | 糖化合物、シアル酸含有糖鎖類生合成阻害剤、その製造方法、並びに新規な中間体 | |
| AU723267B2 (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| CA1175421A (en) | TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS WITH 2-.beta.-D- RIBOFURANOSYLTHIAZOLE-4-CARBOXAMIDE AND RELATED COMPOUNDS | |
| EP0418655B1 (en) | Conjugated gamma-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| EP1163217B1 (en) | New salt of (2r,3r,4r)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine | |
| ES2202212T3 (es) | Benzofenona-a-d.glicopiranosidos, preparacion y uso terapeutico. | |
| CA2257931C (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| TW202130619A (zh) | 硝羥喹啉前藥及其用途 | |
| WO2004043983A1 (fr) | Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7yl 5-thio-beta-d-xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant | |
| JPS5892637A (ja) | 新規なシス―ビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、当該誘導体を含有する血小板凝集抑制剤および血圧降下剤ならびに当該誘導体の製造方法 | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |