ES2202212T3

ES2202212T3 - Benzofenona-a-d.glicopiranosidos, preparacion y uso terapeutico.

Info

Publication number: ES2202212T3
Application number: ES00988885T
Authority: ES
Inventors: Luc Lebreton; Christiane Legendre; Soth Samreth
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2020-12-06
Also published as: BR0016534A; IL150271A0; PT1240177E; KR20020070999A; EP1240177B1; NO20022972L; FR2802929B1; MXPA02006337A; SK9062002A3; DE60003718T2; CA2395557A1; CZ20022196A3; JP2003519158A; AU2523601A; DK1240177T3; DE60003718D1; WO2001047941A3; EP1240177A2; FR2802929A1; WO2001047941A2

Abstract

Compuesto de a-D-glicopiranósido, , caracterizado por seleccionado entre el grupo constituido por (i) los [4-(4-cianobenzoil)fenil]-a-D-glicopiranósidos de fórmula I: donde el grupo a-D-glicopiranosilo R representa un grupo a-D-glucopiranosilo, a-D-galactopiranosilo, a-D-manopranosilo, a-D-arabinopiranosilo, a-D-lixopiranosilo o a-D-ribopiranosilo, y (ii) sus ésteres resultantes de la esterificación de al menos una función OH de cada grupo glicopiranosilo por un ácido alcanoico o cicloalcanoico C2-C4.

Description

Benzofenona-\alpha-D–Glicopiranosidos, preparación y uso terapéutico.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona, como productos industriales novedosos, con derivados de 4-ciano-4'-hidroxibenzofenona de la fórmula I que se dará a continuación, que son benzofenona-\alpha-D-glicopiranósidos. Se relaciona también con el procedimiento para su preparación, así como con su utilización terapéutica, en particular en forma de composiciones que los contienen como principios activos.

Se conocen, por EP-A-0051023, compuestos que presentan un resto de hidroxibenzofenona substituido por un grupo \beta-D-xilosilo y que tienen una actividad farmacológica interesante para tratar o prevenir las trombosis venosas.

También se conocen, por EP-A-0133103, derivados del tipo bencilfenil-\beta-D-xilósido dotados de propiedades hipocolesterolemiantes e hipolipidemiantes. También se sabe que, en EP-A-0365397 y EP-A-0290321 se han descrito derivados en los cuales el radical \beta-D-xilosilo ha sido reemplazado por un radical \beta-D-tioxilosilo, cuyos compuestos son útiles por su actividad antitrombótica.

Se conocen finalmente, por el artículo de F. BELLAMY y col., J. Med. Chem., 1993, 36 (Nº 7), páginas 898-903, compuestos derivados de benzofenona substituidos por grupos glicosilo, entre los cuales sólo los derivados de configuración \beta presentan una actividad antitrombótica. El estudio de estos productos ha demostrado que estos compuestos, y, en particular, los que llevan un grupo \beta-D-xilosilo, eran buenos substratos de la galactosiltransferasa I y, en consecuencia, eran capaces de iniciar la síntesis de los glicosaminoglicanos (GAGs). Este modo de acción, obtenido tras la administración del producto por vía oral, es muy probablemente responsable de la actividad antitrombótica y sólo los derivados de configuración \beta de la D-xilosa presentan una actividad en este campo terapéutico. Existe, pues, una correlación entre la acción sobre la síntesis de GAGs y la actividad antitrombótica que hace que compuestos distintos de estos derivados de la \beta-D-xilosa carezcan de interés en este campo terapéutico.

Fin de la invención

Según la invención, se propone disponer de una nueva solución técnica que permita obtener nuevos productos terapéuticamente interesantes frente a las placas ateromatosas arteriales, ya sea para tratar dichas placas, ya sea para prevenir su aparición.

Objeto de la invención

Según la nueva solución técnica de la invención, se citan compuestos [4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glicopiranósidos que, de forma sorprendente, fueron considerados en las publicaciones antes citadas, que presentan actividad en la prevención o el tratamiento de las placas ateromatosas arteriales.

Los nuevos productos según la invención se caracterizan por ser seleccionados entre el grupo constituido por:

(i) los [4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glicopiranósidos de fórmula I:

1

donde el grupo \alpha-D-glicopiranosilo R representa un grupo \alpha-D-glucopiranosilo, \alpha-D-galactopiranosilo, \alpha-D-manopiranosilo, \alpha-D-arabinopiranosilo, \alpha-D-lixopiranosilo o \alpha-D-ribopiranosilo, y

(ii) sus ésteres resultantes de la esterificación de al menos una función OH de cada grupo glicopiranosilo por un ácido alcanoico o cicloalcanoico C_{2}-C_{4}.

Según un segundo aspecto de la invención, se propone un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I anteriores y de sus ésteres.

Según aún un tercer aspecto de la invención, se proporciona una composición terapéutica caracterizada por contener, en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o de uno de sus ésteres.

\newpage

Según otro aspecto de la invención, se preconiza igualmente la utilización de un compuesto de fórmula I o de uno de sus ésteres como principio activo para la obtención de un medicamento destinado a un uso terapéutico frente a la placa ateromatosa, en particular para la prevención o el tratamiento de ésta.

Descripción detallada

Los nuevos compuestos según la invención comprenden los productos de fórmula I y sus ésteres; son derivados piranósido de 4-ciano-4'-hidroxibenzofenona [o de 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo]. Los productos preferidos, en los que el radical glicósido está en forma de piranosa, responden a las fórmulas siguientes, dadas en función de la estructura del grupo glicopiranosilo R de configuración \alpha-D:

(a) estructura de \alpha-D-glucosa: (\alpha-D-Glc):

2

(b) estructura de \alpha-D-galactosa; (\alpha-D-Gal):

3

(c) estructura de \alpha-D-manosa: (\alpha-D-Man):

4

(d) estructura de \alpha-D-arabinosa: (\alpha-D-Ara):

5

(e) estructura de \alpha-D-lixosa: (\alpha-D-Lyx):

6

\newpage

(f) estructura de \alpha-D-ribosa: (\alpha-D-Rib):

7

En estas fórmulas, R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo COR_{2}, donde R_{2} es ungrupo alquilo C_{1}-C_{3} seleccionado entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclopropilo.

El procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I o de uno de sus ésteres según la invención se caracteriza por consistir en:

(1º) la reacción de una pentosa o hexosa peracetilada de estructura de piranosilo, que responde a la fórmula II:

8

donde Z es H o CH_{2}OAc, y seleccionada entre el grupo constituido por 1,2,3,4,6-pentacetil-D-glucosa, 1,2,3,4,6-pentaacetil-D-galactosa, 1,2,3,4,6-pentaacetil-D-manosa, 1,2,3,4-tetraacetil-D-arabinosa, 1,2,3,4-tetraacetil-D-lixosa y 1,2,3,4-tetraacetil-D-ribosa, con 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo, de fórmula III:

9

para obtener, después de purificar, el compuesto ósido correspondiente a la fórmula IV:

10

donde Z se define como se ha indicado anteriormente, y

(2º) si es necesario, la reacción de desplazamiento de los grupos acetilo del compuesto ósido de fórmula IV así obtenido para reemplazarlos por átomos de hidrógeno y obtener el compuesto de fórmula I correspondiente, pudiendo ser obtenidos los otros ésteres por esterificación del compuesto de fórmula I con un ácido C_{3}-C_{4}.

De forma ventajosa, la reacción II + III de la etapa (1º) es efectuada en un solvente orgánico (en particular, diclorometano), en presencia de un ácido de Lewis (como, por ejemplo, el tetracloruro de estaño), a una temperatura de 25ºC a la temperatura de ebullición del solvente, durante 10 a 30 horas.

En la etapa (2º), la substitución de los grupos Ac por átomos de hidrógeno es ventajosamente llevada a cabo como se indica a continuación. Se hace reaccionar al compuesto de fórmula IV con NH_{3} en solución en un alcohol anhidro (en particular, metanol) para desplazar los grupos Ac y reemplazarlos por H.

Como variante, la reacción II + III \rightarrow IV de la etapa (1º) puede ser reemplazada por la reacción V + III \rightarrow IV, donde V es una halogenopentosa o una halogenohexosa peracetilada correspondiente. En esta circunstancia, la etapa (1º) se convierte en la etapa (1') siguiente, a saber:

(1') la reacción de una halogenopentosa o de una halogenohexosa peracetilada con estructura de piranosilo, que responde a la fórmula V:

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donde X es un átomo de halógeno (es decir, F, Cl, Br o I, siendo el átomo de halógeno preferido Br) y Z es H o CH_{2}OAc, y que es seleccionada entre el grupo constituido por 1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-glucosa, 1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-galactosa, 1-bromo-2,3,4,6-tetraacetil-D-manosa, 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-arabinosa, 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-lixosa y 1-bromo-2,3,4-triacetil-D-ribosa, con 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo, de fórmula III:

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para obtener, tras purificación, el compuesto ósido correspondiente de fórmula IV

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donde Z se define como se ha indicado anteriormente.

De forma ventajosa, la reacción V + III \rightarrow IV es realizada en un solvente anhidro, tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano o acetonitrilo, en presencia de un agente acoplante, tal como trifluorometanosulfonato de plata u óxido de plata, a una temperatura de -10 a +10ºC, durante 5 a 40 horas.

Las reacciones II + III \rightarrow IV y V + III \rightarrow IV se aplican a la preparación del conjunto de los compuestos de fórmula IV según la invención.

Otras ventajas y características de la invención serán mejor comprendidas al leer los siguientes ejemplos de preparación y ensayos farmacológicos. Bien entendido, el conjunto de estos elementos no es limitativo, sino que se facilita a modo de ilustración.

Ejemplo 1 (Fórmula I_{A}, R_{1} = COCH_{3})

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranósido

Se prepara una suspensión de 12,17 g (31.10^{-3} moles) de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\beta-D-glucosa y 10,36 g (46.10^{-3} moles) de 4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo en 500 ml de diclorometano y se añaden progresivamente con agitación y a 0ºC 8,5 ml (72,6.10-3 moles) de tetracloruro de estaño anhidro. Después de 20 horas en agitación a temperatura ambiente, se añaden de nuevo 4,25 ml (36,3.10^{-3} moles) de tetracloruro de estaño anhidro y se lleva la mezcla de reacción a reflujo suave durante 24 horas. Después de enfriar, se vierte el medio de reacción sobre hielo. Se lava entonces la fase orgánica separada con agua, se extrae con una solución de sosa 1N, se lava después con agua hasta la neutralidad y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar a presión reducida, se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (8/2, v/v). Se obtienen así 918 mg del producto esperado en forma de sólido blanco amorfo (rendimiento = 5,3%).

F = 63ºC.

[\alpha]_{D}^{39} = +83,2º (c = 0,25, DMSO).

Ejemplo 2 (Fórmula I_{A}, R_{1} = H)

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glucopiranósido

Se prepara una solución de 575 mg (1,06.10^{-3} moles) del compuesto obtenido según el ejemplo 1 en 50 ml de metanol y se añaden, a 0ºC y con agitación, 5,6 ml de una solución saturada de amoníaco en metanol. Se mantiene entonces el medio de reacción en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente y se recoge después el solvente a presión reducida. Se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (9/1, v/v). Se obtienen así 137 mg del producto esperado en forma de sólido fino blanco (rendimiento = 34%).

F = 130ºC.

[\alpha]_{D}^{23} = +145º (c = 0,33, DMSO).

Ejemplo 3 (Fórmula I_{C}, R_{1} = COCH_{3})

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-2,3,4-6-tetra-O-acetil-\alpha-D-monopiranósido

Se prepara una solución de 9,9 g (144.10^{-3} mol) de [4-(4-hidroxibenzoil)benzonitrilo y 26 g (63.10^{-3} mol) de bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-manopiranosilo en 300 ml de 1,2-dicloroetano en presencia de aproximadamente 4 g de criba molecular. Se enfría la mezcla a -20ºC y se añaden, a esta temperatura, 34 g (132.10^{-3} mol) de trifluorometanosulfonato de plata. Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 24 horas a 0ºC y se filtra después para eliminar las partículas sólidas. Se lava la fase orgánica con una solución de ácido clorhídrico diluido, luego con agua, luego con una solución de sosa diluida y finalmente con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se concentra la solución a presión reducida y se purifica el producto bruto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo. Se obtienen así 19 g del producto esperado en forma de sólido amarillo claro (rendimiento = 77%).

F = 60ºC.

[\alpha]_{D}^{27} = +64º (c = 0,62, DMSO).

Ejemplo 4 (Fórmula I_{C}, R_{1} = H)

[4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-manopiranósido

Se disuelven 16,7 g (30.10^{-3} mol) del producto obtenido según el ejemplo 3 en 50 ml de metanol y se añaden, a 0ºC, 100 ml de una solución saturada de amoníaco en metanol. Se agita la mezcla de reacción durante 6 horas a 0-10ºC y se concentra después a presión reducida. Se purifica el producto bruto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (15:1, v/v). Se cristaliza la fracción de producto puro en acetona y se obtienen 7,9 g del producto esperado en forma de finos cristales beige claro (rendimiento = 68%).

F = 145ºC.

[\alpha]_{D}^{27} = +102º (c = 0,17, DMSO).

Ejemplo 5 (Fórmula I_{B}, R_{1} = COCH_{3})

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-galactopiranósido

Operando de una forma análoga al ejemplo 1, partiendo de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-D-galactosa, se obtiene el producto esperado en forma de sólido amorfo con un rendimiento del 4%.

F = 64-66ºC.

[\alpha]_{D}^{29} = +156º (c = 0,26, DMSO).

Ejemplo 6 (Fórmula I_{B}, R_{1} = H)

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-galactopiranósido

Operando de una forma análoga al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 5, se obtiene el producto esperado en forma de sólido blanco con un rendimiento del 90%.

F = 240ºC.

[\alpha]_{D}^{29} = +173º (c = 0,25, DMSO).

Ejemplo 7 (Fórmula I_{D}, R_{1} = COCH_{3})

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-arabinopiranósido

Operando de una forma análoga al ejemplo 3, partiendo de bromuro de 2,3,4-tri-O-acetil-D-arabinopiranosilo, se obtiene el producto esperado en forma de aceite amarillo con un rendimiento del 15%.

[\alpha]_{D}^{24} = -10,7º (c = 0,38, CH_{2}Cl_{2}).

Ejemplo 8 (Fórmula I_{D}, R_{1} = H)

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-arabinopiranósido

Operando de una forma análoga al ejemplo 4, partiendo del compuesto obtenido según el ejemplo 7, se obtiene el producto esperado en forma de un fino sólido beige con un rendimiento del 75%.

F = 160ºC.

[\alpha]_{D}^{26} = -66º (c = 0,32, DMSO).

Ejemplo 9 (Fórmula I_{E}, R_{1} = COCH_{3})

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-lixopiranósido

Operando de una forma análoga al ejemplo 1, partiendo de 1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-lixopiranosa, se obtiene el producto esperado en forma de aceite con un rendimiento del 60%.

[\alpha]_{D}^{24} = -40,3º (c = 0,67, CH_{2}Cl_{2}).

Ejemplo 10 (Fórmula I_{E}, R_{1} = H)

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-lixopiranósido

Operando de una forma análoga al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido según el ejemplo 9, se obtiene el producto esperado en forma de sólido blanco con un rendimiento del 90%.

F = 173ºC.

[\alpha]_{D}^{28} = +125º (c = 0,175, DMSO).

Ejemplo 11 (Fórmula I_{F}, R_{1} = H)

[4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-ribopiranósido

Operando de una forma análoga al ejemplo 1, partiendo de 1,2,3,4-tetra-O-acetil-D-ribopiranosa, se obtiene [4-(4-cianobenzoil)fenil]-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-ribopiranósido en forma de sólido amarillo, que se trata con una solución de amoníaco en metanol según el protocolo descrito en el ejemplo 2 para obtener el producto esperado en forma de polvo blanco con un rendimiento global del 6%.

F = 164ºC.

[\alpha]_{D}^{26} = -77,7º (c = 0,21, DMSO).

Se evaluó la actividad antiateromatosa de los compuestos según la invención en función de su aptitud para reducir la tasa de colesterol sérico en ratones sometidos a un régimen graso. Se ha demostrado, en efecto, en varias publicaciones una estrecha correlación entre una sobrecarga lipídica y un marcado aumento del riesgo ateromatoso (véanse Lancet 1996, 348, páginas 1339-1342; Lancet 1990, 335, páginas 1233-1235). Esta correlación permite utilizar una prueba más rápida que los ensayos directos sobre la placa de ateroma, necesitando dichos ensayos un tratamiento largo de los animales y un estudio histológico pesado de las paredes del cayado aórtico.

La prueba utilizada consiste en administrar una dosis única del compuesto a ratones hembra de la cepa C57BL/6J. El protocolo es el siguiente: el primer día (J0), se deja a los ratones en ayunas de 9 a 17 horas, efectuándose una toma de sangre a las 14 horas. A las 17 horas, se distribuye una cantidad determinada de alimento (régimen graso que contiene un 1,25% de colesterol y un 0,5% de ácido cólico). El segundo día (J1), a las 9 horas, se pesan los restos de alimento y se deja a los ratones en ayunas de 9 a 14 horas. A las 14 horas, se efectúa una toma de sangre. Para los grupos de ratones tratados, el compuesto es administrado por sondaje, en suspensión en una solución de agua gomosa al 3%, el segundo día (J1) a las 9 horas. Los grupos control reciben solamente el agua gomosa.

Los compuestos fueron estudiados a la dosis de 100 mg/kg. El colesterol total sérico es dosificado y los resultados son expresados en porcentaje de inhibición del aumento de la colesterolemia con respecto al grupo control. Los resultados obtenidos son dados en la columna "Actividad" de la tabla I. Además, se puede observar que el análisis del contenido en colesterol de las diferentes clases de lipoproteínas séricas muestra un efecto favorable del producto sobre la razón HDL-colesterol/colesterol total.

Además, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I según la invención no inducen la síntesis de GAGs.

Los productos de fórmula I y sus ésteres según la invención pueden ser administrados, preferiblemente por vía oral, en forma de comprimidos o cápsulas, con un contenido cada uno de 20 a 500 mg de un compuesto de fórmula I o de uno de sus ésteres como principio activo en asociación con excipientes. La posología será de aproximadamente 1 a 4 veces al día. Los productos según la invención son prescritos ventajosamente frente a la placa de ateroma, y en particular para la prevención o el tratamiento del riesgo ateromatoso.

TABLA I

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Ej.	R	R_{1}	Actividad (%)
1	\alpha-D-Glc	COCH_{3}	-27
2	\alpha-D-Glc	H	-23
3	\alpha-D-Man	COCH_{3}	-10
4	\alpha-D-Man	H	-38
5	\alpha-D-Gal	COCH_{3}	-32
6	\alpha-D-Gal	H	-35
7	\alpha-D-Ara	COCH_{3}	-25
8	\alpha-D-Ara	H	-29
9	\alpha-D-Lyx	COCH_{3}	-
10	\alpha-D-Lyx	H	-48
11	\alpha-D-Rib	H	-26

Claims

1. Compuesto de \alpha-D-glicopiranósido, caracterizado por seleccionado entre el grupo constituido por

(i) los [4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glicopiranósidos de fórmula I:

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2. [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glucopiranósido y su derivado peracetilado.

3. [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-galactopiranósido y su derivado peracetilado.

4. [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-manopiranósido y su derivado peracetilado.

5. [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-arabinopiranósido y su derivado peracetilado.

6. [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-lixopiranósido y su derivado peracetilado.

7. [4-(4-Cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-ribopiranósido y su derivado peracetilado.

8. Composición farmacéutica caracterizada por contener, en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o de uno de sus ésteres según la reivindicación 1.

9. Utilización de un producto seleccionado entre el grupo de los compuestos de fórmula I y sus ésteres según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento antiateromatoso destinado a utilización en terapéutica frente a la placa de ateroma.

10. Procedimiento para la preparación de un compuesto [4-(4-cianobenzoil)fenil]-\alpha-D-glicopiranósido de fórmula I o de su derivado peracetilado según la reivindicación 1, cuyo procedimiento se caracteriza por consistir en:

(1º) la reacción de (a) una pentosa o hexosa peracetilada de estructura de piranosilo, que responde a la fórmula II:

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donde Z es H o CH_{2}OAc, y seleccionada entre el grupo constituido por 1,2,3,4,6-pentacetil-D-glucosa, 1,2,3,4,6-pentaacetil-D-galactosa, 1,2,3,4,6-pentaacetil-D-manosa, 1,2,3,4-tetraacetil-D-arabinosa, 1,2,3,4-tetra-acetil-D-lixosa y 1,2,3,4-tetraacetil-D-ribosa; o (b) la reacción de una halogenopentosa o halogenohexosa peracetilada de estructura piranosilo, que responde a la fórmula V:

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donde Z se define como se ha indicado anteriormente, y

(2º) si es necesario, la reacción de desplazamiento de los grupos acetilo del compuesto ósido de fórmula IV así obtenido para reemplazarlos por átomos de hidrógeno y obtener el compuesto de fórmula I correspondiente, donde R_{1} es H.