SK8302003A3 - Process for the preparation of a pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative - Google Patents
Process for the preparation of a pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- SK8302003A3 SK8302003A3 SK830-2003A SK8302003A SK8302003A3 SK 8302003 A3 SK8302003 A3 SK 8302003A3 SK 8302003 A SK8302003 A SK 8302003A SK 8302003 A3 SK8302003 A3 SK 8302003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- propyl
- methyl
- pyrazolo
- acetic acid
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound N1=C(COCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 LIFZVJKHTQXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- -1 methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- RUNMWKLQBVQFTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(5-carbamoyl-1-methyl-3-propylpyrazol-4-yl)amino]-2-oxoethoxy]acetic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)COCC(O)=O RUNMWKLQBVQFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RGDOFHVXMFRZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)methoxy]acetic acid Chemical compound N1=C(COCC(O)=O)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1Cl RGDOFHVXMFRZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- DJBKXFCSGXSEAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(7-chloro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)methoxy]acetate Chemical compound N1=C(COCC(=O)OCC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1Cl DJBKXFCSGXSEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXKHAOWUVSBGRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[7-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methoxy]acetate Chemical compound N1=C(COCC(=O)OCC)N=C2C(CCC)=NN(C)C2=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 IXKHAOWUVSBGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMAUJRWSYKLVHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxoheptanoate Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)C(=O)OCC DMAUJRWSYKLVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=NN1 SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy kyseliny [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej. Táto kyselina špecificky inhibuje cGMP fosfodiesterázu (PDE V).
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny obecného vzorca I
(I) kde znamená . - .
R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal, alebo
R1 a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -0-CH2-0alebo -O-CH2-CH2-O-,
R3, R4 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
01-1143-03-Ma
| X | skupinu skupinou | R5, R6 alebo Ŕ7 R8, | vždy m | Lonosubstituovanú |
| R5 | lineárnu | alebo rozvetvenú | skupinu | alkylénovú s 1 |
| až 10 atómami uhlíka, v | ktorej | jedna alebo dve |
metylénové skupiny môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou SO,
R6 cykloalkylová alebo cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka,
R7 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
R3 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,'
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty sú známe.
Iné deriváty pyrimidínu sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 201188 a zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104.
Zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú pri veľmi dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvlášť vykazujú špecifické inhibovanie cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazolíny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú popísané napríklad v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).
01-1143-03-Ma
Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi popísanými vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín obecného vzorca I podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením ich IC50 hodnôt (koncentrácia inhibítora, ktorej je potreba k dosiahnutiu 50% inhibície enzýmovej aktivity).
Pre uskutočnenie testu sa môžu používať enzýmy izolované o sebe známymi spôsobmi(napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971) . Pre uskutočnenie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (batch-spôsob), ktorý popísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia pre ošetrovanie ochorení kardiovaskulárneho systému, zvlášť nedostatočnosti srdca a k ošetrovaniu a/alebo k terapii porúch potencie (dysfunkcie erekcie).
Použitie substituovaných pyrazolopyrimidinónov k ošetrovaniu impotencie je popísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
Zlúčeniny obecného vzorca I sú účinné ako. inhibítory fenylefrínom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Biologické pôšobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý popísal F. Hoimquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní impotencie.
01-1143-03-Ma
Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty pre výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.
Kyselina [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octová sa osvedčila ako vysoko vhodná a vysoko účinná látka. Táto zlúčenina je nielen veľmi účinná pri ošetrovaní erekčnej dysfunkcie, môže sa tiež výhodne používať pri ošetrovaní pulmonárnej hypertenzie.
Hoci je táto zlúčenina vysoko sľubná, venuje sa spôsobu jej prípravy mimoriadne vysoká pozornosť. Spôsob prípravy tejto triedy zlúčenín je popísaný napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 463756 a EP 526004. Spôsob prípravy podobných medziproduktov je popísaný napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 819678.
Je preto vysoko žiadúce vyvinúť zlepšený spôsob prípravy kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej. Úkolom vynálezu je preto vyvinúť nový a účinný variant spôsobu prípravy tohto PDE V inhibítora.
Podstata vynálezu
Spôsob prípravy kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5ylmethoxy]octovej vzorca
01-1143-03-Ma
spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) l-metyl-3-propyl-4-amino-5-aminokarbonyl-lH-pyrazol Z6sa necháva reagovať s anhydridom diglykolovej kyseliny za získania [ (5-aminokarbonyl-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazol-4ylkarbamoyl)metoxy]octovej kyseliny Z7 alebo a') Z6 sa nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca
Z7B,
L - CO - CHZ - O - CH2 - COOA (Z7B) kde znamená
L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu a
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, za získania A esteru kyseliny [(5-aminokarbonyl-l-metyl-3propyl-lH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)metoxy]octovej Z7B, kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, následne sa
01-1143-03-Ma
b) realizuje Z7 alebo Z7B na (7-oxo-l-metyl-3-propylΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovú kyselinu Z8 cyklizáciou a potom sa
c) Z8 realizuje na A ester kyseliny (7-oxo-l-metyl-3- propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmétoxy)octovej Z9 kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, následne sa
d) Z9 realizuje na A ester kyseliny (7-chlór-l-metyl-3- propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovej Z10, kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, výmenou kyslíka chlórom a následne sa
e) Z10 necháva reagovať sa 3-chlór-4- metoxybenzylamínom za získania A esteru kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl- metoxy]octovej
Zll kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a konečne sa
f) Zll hydrolyzuje za získania kyseliny [7-(3-chlór-4- metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-
d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej Z12.
01-1143-03-Ma
Východzie látky pre prípravu kyseliny [7— (3— chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], GeorgThieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať o sebe známych, tu bližšie nepopisovaných variantov. Monoamid Z6 je známy z literatúry.
Reakcia Z6 s anhydridom kyseliny diglyxkolovej Z7 sa uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 °C. Reakcia poskytuje približne 90 % výťažky.
Reakcia Z6 s anhydridom kyseliny diglyxkolovej
Z7B sa podobne uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 °C. Pokiaľ znamená L reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (zvlášť metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka (zvlášť fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupina).
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter,
01-1143-03-Ma tetrahydrofurán (THE) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; 'sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenžén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Konverzia Z7 na ”Z8 sa uskutočňuje vo vodnom roztoku hydroxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu alkalickej zeminy pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 120 °C a predovšetkým v rozmedzí 80 až 110 °C. Cyklizácia sa uskutočňuje s výhodou vo vodnom roztoku hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného. Výťažky sú približne 93%.
Esterifikácia Z8 na Z9 sa uskutočňuje o sebe známymi spôsobmi pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 °C za použitia odpovedajúcich alkoholov. Výťažky sú približne 95%.
Konverzia Z9 na Z10 sa uskutočňuje za použitia oxychloridu fosforečného (podobne ako popisuje Houben Weyl E9b/2) za pridania organickej zásady, ako je Netyldiizopropylamín, trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 100 °C, s výhodou v rozmedzí 0 až 60 °C.
Je tiež možné pridávať inertné rozpúšťadlo, zhora charakterizované. Výťažky sú približne 90%.
Reakcia ”Z10 s 3-chlór-4-metoxybenzylamínom k získaniu Zll sa uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomnosti
01-1143-03-Ma inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 °C.
Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín, alebo je možné použitie nadbytku amínovej zložky. Vhodnými sú zhora charakterizované rozpúšťadlá.
Hydrolýza Zll na ”Z12” sa uskutočňuje napríklad za použitia hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vode, v systéme voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplote v rozmedzí O až 100 °C.
Zlúčenina Z12 sa môže zrealizovať na asociovanú adičnú sol s kyselinou za použitia zásady, napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť zásady poskytujúce fyziologicky prijateľné soli.
Tak sa (napríklad môžu kyseliny obecného vzorca I realizovať zásadou hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) alkalickým na odpovedajúce kovové soli, zvlášť na soli s s kovom alkalickej zeminy alebo na kovom alebo soli. Organické zásady, poskytujúce soli, napríklad etanolamín, sú taktiež odpovedajúce amóniové fyziologicky prijateľné zvlášť vhodné pre túto reakciu.
01-1143-03-Ma
Vynález sa zvlášť týka spôsobu prípravy kyseliny [7—(3chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-
d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej vzorca
pričom sa
a) necháva reagovať dietyloxalát s metylpropylketónom za získania etyl-2,4-dioxoheptanoátu Zl, následne sa
b) Zl realizuje na 3-propyl-5-etoxykarbonyl-lH-pyrazol Z2 napokon sa
c) Z2 realizuje na l-metyl-3-propyl-5-karboxy-lHpyrazol ”Z3 metyláciou a hydrolýzou, následne sa
d) získa l-metyl-3-propýl-4-nitro-5-karboxy-lH-pyrazol Z4 zo Z3 nitráciou, napokon sa
e) Z4 realizuje na karboxamid-l-metyl-3-propyl-4nitro-5-aminokarbonyl-lH-pyrazol Z5 následne sa
01-1143-03-Ma
f) Z5 realizuje na l-metyl-3-propyl-4-amino-5aminokarbonyl-lH-pyrazol Z6 redukciou napokon sa
g) necháva reagovať l-metyl-3-propyl-4-amino-5aminokarbonyl-lH-pyrazol s anhydridom kyseliny diglykolovej za získania ((5-aminokarbonyl-l-metyl-3propyl-lH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)metoxy]octovej kyseliny Z7 alebo g') sa necháva reagovať Z6” so zlúčeninou Z7B
L - CO - CH2 - O - CH2 - COOA (II) kde znamená
L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu a
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, za získania A esteru [ (5-aminokarbonyl-l-metyl-3propyl-lH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)metoxy]octovej kyseliny Z7B kde znamená
I , A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, následne sa
h) Z7 realizuje na kyselinu (7-oxo-l-metyl-3-propylIH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovú Z8 cyklizáciou, následne sa
01-1143-03-Ma
i) Z8 reälizuje na A ester kyseliny (7-oxo-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovej Z9, kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov ‘
uhlika alebo benzylovú skupinu, následne sa
j) Z9 realizuje na A ester kyseliny (7-chlór-l-metyl-
3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5ylmetoxy)octovej Z10, kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, výmenou kyslíka chlórom, následne sa
k) Z10 necháva reagovať s 3-chlór-4- metoxybenzylaminom za získania A esteru kyseliny [7(3-chlór-4-metoxybenzyl- amino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5ylmetoxy]octovej Zll, kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a konečne sa
l) Zll hydrolyzuje za získania kyseliny [7-(3-chlór-4- metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3— d]pyrim.idín-5-ylmetoxy] octovej Z12 .
Zlúčeniny Z1 až Z6 sú známe z literatúry.
01-1143-03-Ma
Vynález sa tiež týka nových medziproduktov zo súboru zahrnujúceho
a) kyselinu [(5-aminokarbonyl-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo-4-ylkarbamoyl)metoxyloctovú,
b) A ester kyseliny [ (5-aminokarbonyl-l-metyl-3-propyl- lH-pyrazolo-4-ylkarbamoyl)metoxy]octovej, kde znamená A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlika alebo benzylovú skupinu,
c) kyselinu (7-oxo-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-
d]pyrimidin-5-ylmetoxy)octovú,
d) A ester kyseliny (7-oxo-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylemetoxy)octovej, kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlika alebo benzylovú skupinu,
e) A ester kyseliny (7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy)octovej, kde znamená
A skupinu benzylovú s 1, 2, 3, 4,. 5 alebo 6 atómami uhlíka
f) A ester kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5ylmetoxy]octovej, kde znamená
A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlika alebo benzylovú skupinu,
Ol-1143-O3-Ma
g) kyselinu [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3- propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5ylmetoxy]octovú a ich soli a solváty.
Východzie látky pre prípravu kyseliny [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3
d]pyrimidín-5ylmetoxy]octovej sa spôsobmi, ktoré sú popísané v štandardných publikáciách ako organischen Chemie [Methods of Thieme Verlag, Stuttgart), a to pripravujú o sebe známymi v literatúre (napríklad Houben-Weyl, Methoden der Organic Chemistry], Georgi reakčných podmienok, ktoré sa pre spomínané reakcie známe a vhodné. Pritom sa môže tiež používať o sebe známych, tu bližšie nepopisovaných variantov.
Výrazom solváty zlúčenín obecného vzorca I sa vždy mienia adukčné produkty molekúl inertného rozpúšťadla so zlúčeninami obecného vzorca I, ku ktorým dochádza v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako solváty sa príkladne uvádzajú monohydráty, dihydráty a alkoholáty.
Alkylovou skupinou A sa mieni alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylová skupina je s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je s výhodou skupina metylová, etylová alebo propylová ďalej skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, tercbutylová ale tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v
01-1143-03-Ma stupňoch Celzia. Výraz spracovanie zvyčajným spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Poprípade sa pridáva voda, poprípade podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, realizuje sa oddelenie fáz, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): El (elektrónový ráz-ionizácie) M+ FAB(bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1.1 Pridá sa 13,5 g anhydridu diglykolovej kyseliny pri teplote 15 °C do roztoku 20,5 g l-metyl-3-propyl-4-amino-5aminokarbonyl-l-H-pyrazolu Z6 v 400 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša po dobu ďalšej jednej hodiny. Reakčná zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 32,5 g kyseliny [(5aminokarbonyl-l“metyl-3-propyl-lH-pyrazolo-4I ylkarbamoyl)metoxy]octovej Z7. '
1.2. Roztok 10,0 g Z7 a 3,9 g hydroxidu sodného v 217 ml vody sa zohrievaním udržuje na teplote 95 °C po dobu 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí a spracuje sa zvyčajným spôsobom, čím sa získa 9 g kyseliny (7-oxo-l-metyl-3-propyl-IH-pyrazolo[4,3-
d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovej Z8.
01-1143-03-Ma
1.3. Pridá sa 0,3 ml kyseliny sírovej (95 až 97%) do roztoku 7,0 g Z8 v 80 ml etanolu a zmes sa varí pod spätným chladičom po dobu dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 7 g etyl-(7-oxol-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5- ylmetoxy)acetátu.
1.4. Pridá sa 110 ml fosforylchloridu do 14', 8 g etyl- (7-oxo-lmetyl-3-propyi-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidín-5^-ylmetoxy) acetátu, pridá sa 9,5 ml N-etyldiizopropylamínu pri teplote 10 °C za miešania a zmes sa mieša pri teplote 50 °C po dobu ďalších troch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni, pridá sa ľadová voda a zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 14 g etyl(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5ylmetoxy)acetátu v podobe oleja.
1.5a. Miešajú sa 3 g etyl-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)acetátu a 1,9 g 3-chlór-4metoxybenzylamínu v 50 ml dimetylformamidu (DMF) pri teplote 60 °C po dobu 12 hodín v prítomnosti uhličitanu draselného. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa 4,6 g etyl-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]acetátu.
alebo 1.5b Zmes 1,8 g etyl-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4, 3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)acetátu a 1,5 g 3-chlór-4metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrrolidónu so zohrievaním udržuje na teplote 110 °C po dobu štyroch hodín. Po ochladení sa zmes spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 2,2 g etyl[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]acetátu.
01-1143-03-Ma
1.6. Rozpustí sa 4,3 g etyl-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5ylmetoxy]acetátu v 30 ml tetrahydrofuránu (THF), pridá sa 10 ml 10% roztok hydroxidu sodného a zmes sa mieša pri teplote 60 °C po dobu ôsmich hodín. Pridá sa 10% kyselina chlorovodíková, vytvorené kryštály sa oddelia a prekryštalujú' sa z metanolu, čím sa získa 3,7 g [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1-metyl3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej kyseliny.
Odparením ekvivalentného množstva etanolamínu a [7-(3chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-
d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej kyseliny v metanole sa získa etanolamínová sol kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej o teplote topenia 138°C.
Priemyslová využiteľnosť
Spôsob prípravy kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej pre výrobu farmaceutických prostriedkov zvlášť pre ošetrovanie erekčnej dysfunkcie a pulmonárnej hypertenzie.
Claims (4)
- 01-1143-03-MaA skupinu benzylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíkaf) A ester kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5ylmetoxy]octovéj, kde znamenáA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,g) kyselinu [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5ylmetoxy]octovú a ich soli a solváty.1) Zll hydrolyzuje za získania kyseliny [7-(3-chlór-4- imetoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej Z12.01-1143-03-MaA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlika alebo benzylovú skupinu, a konečne sa01-1143-03-Ma kde znamenáA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, následne sah) Z7 realizuje na kyselinu' (7-oxo-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovú Z8 cyklizáciou, následne sai) ”Z8 realizuje na A ester kyseliny (7-oxo-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovej Z9, kde znamenáA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka alebo benzylovú skupinu, následne saj) Z9 realizuje na A ester kyseliny (7-chlór-l-metyl3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5- ylmetoxy)octovej Z10, kde znamenáA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, výmenou kyslíka chlórom, následne sak) Z10 necháva reagovať s 3-chlór-4- metoxybenzylamínom za získania A esteru kyseliny [7(3-chlór-4-metoxybenzyl- amino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5ylmetoxy]octovej Zll, kde znamená01-1143-03-MaA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a konečne saf) Zll hydrolyzuje za získania kyseliny [7-(3-chlór-4-I metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d] pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej Z12 .01-1143-03-MaA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, za získania A esteru kyseliny [ (5-aminokarbonyl-lmetyl-3-propyl-lH-pyrazol-4ylkarbamoyl)metoxy]octovej Z7B, kde znamenáA skupinu alkylovú s í, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, následne sab) realizuje Z7 alebo Z7B na (7-oxo-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovú kyselinu Z8 cyklizáciou a potom sac) Z8 realizuje na A ester kyseliny (7-oxo-l-metyl-3- propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovej Z9 kde znamenáA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, následne sad) ”Z9 realizuje na A ester kyseliny (7-chlór-l-metyl-3- propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovej Z10, kde znamenáA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, výmenou kyslíka chlórom a následne sae) Z10 nechá reagovať s 3-chlór-4-metoxybenzylamínom za získania A esteru kyseliny [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3— d]pyrimidin-5-yl- metoxy]octovéj Zll kde znamená1. Spôsob prípravy kyseliny [7-(3-chlór-4- metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej vzorca vyznačujúci sa týma) l-metyl-3-propyl-4-amino-5-aminokarbonyl-lH-pyrazol Z6sa necháva reagovať s anhydridom diglykolovej kyseliny za získania [(5-aminokarbonyl-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazol-4ylkarbamoyl)metoxy]octovej kyseliny ”Z7” alebo a') Z6” sa nechá,reagovať so zlúčeninou obecného vzorca Z7B,L - CO - CH2 - O - CH2 - COOA ( II ) kde znamenáL atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu a
- 2. Spôsob prípravy kyseliny [7-(3-chlór-4metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej vzorcaa) necháva reagovať dietyloxalát s metylpropylketónom za získania etyl-2,4-dioxoheptanoátu Zl, následne sab) Zl realizuje na 3-propyl-5-etoxykarbonyl-lH-pyrazolZ2 napokon sac) Z2 realizuje na l-metyl-3-propyl-5-karboxy-lH01-1143-03-Ma pyrazol Z3 metyláciou a hydrolýzou, následne sad) získa l-metyl-3-propyl-4-nitro-5-karboxy-lH-pyrazol Z4 zo Z3 nitráciou, napokon sae) Z4 realizuje na karboxamid-l-metyl-3-propyl-4nitro-5-aminokarbonyl-lH-pyrazol Z5 následne saf) Z5” realizuje na l-metyl-3-propyl-4-amino-5aminokarbonyl-lH-pyrazol Z6 redukciou napokon sag) nechá reagovať l-metyl-3-propyl-4-amino-5aminokarbonyl-lH-pyrazol s anhydridom kyseliny diglykolovej za získania [(5-aminokarbonyl-l-metyl-3propyl-lH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)metoxy]octovej kyseliny Z7” alebo g') sa nechá reagovať Z6 so zlúčeninou Z7BL - CO - CH2 - O - CH2 - COOA (II)I kde znamená ,IL atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu aA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, za získania A esteru [(5-aminokarbonyl-l-metyl-3propyl-lH-pyrazol-4-ylkarbamoyl)metoxy]octovej kyseliny Z7B
- 3. Zlúčeniny zo súboru zahrnujúcehoa) kyselinu [(5-aminokarbonyl-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo-4-ylkarbamoyl)metoxy]octovú,b) A ester kyseliny [(5-aminokarbonyl-l-metyl-3-propyl- lH-pyrazolo-4-ylkarbamoyl)metoxy]octovej, kde znamená A skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,c) kyselinu (7-oxo-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovú,d) A ester kyseliny (7-oxo-l-metyl-3-propyl-lH- pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylemetoxy)octovej, kde znamenáA skupinu alkylovú s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,e) A ester kyseliny (7-chlôr-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy)octovej, kde znamená
- 4. Zlúčeniny podľa nároku 3 zo súboru zahrnujúcehoa) etyl-[(5-aminokarbonyl-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo-4-ylkarbamoyl)metoxy]acetát,b) etyl- (7-oxo-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy)acetát,c) etyl-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy)acetát,d) etyl-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]acetát a ich soli a solváty.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10103647A DE10103647A1 (de) | 2001-01-27 | 2001-01-27 | Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates |
| PCT/EP2001/015372 WO2002059126A1 (en) | 2001-01-27 | 2001-12-29 | Process for the preparation of a pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8302003A3 true SK8302003A3 (en) | 2003-10-07 |
Family
ID=7671918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK830-2003A SK8302003A3 (en) | 2001-01-27 | 2001-12-29 | Process for the preparation of a pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivative |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6960661B2 (sk) |
| EP (1) | EP1358189A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004517152A (sk) |
| KR (1) | KR20030069224A (sk) |
| CN (1) | CN1531536A (sk) |
| BR (1) | BR0116836A (sk) |
| CA (1) | CA2435884A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031782A3 (sk) |
| DE (1) | DE10103647A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0303001A2 (sk) |
| MX (1) | MXPA03006508A (sk) |
| PL (1) | PL361914A1 (sk) |
| RU (1) | RU2003124066A (sk) |
| SK (1) | SK8302003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002059126A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200306649B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| BR0115995A (pt) * | 2000-12-19 | 2004-01-13 | Merck Patent Gmbh | Formulação farmacêutica compreendendo pirazolo[4,3-d]pirimidinas e antitrombóticos, antagonistas de cálcio, prostaglandinas ou derivados de prostaglandina |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
-
2001
- 2001-01-27 DE DE10103647A patent/DE10103647A1/de not_active Withdrawn
- 2001-12-29 EP EP01991883A patent/EP1358189A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-29 SK SK830-2003A patent/SK8302003A3/sk unknown
- 2001-12-29 US US10/470,337 patent/US6960661B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-29 MX MXPA03006508A patent/MXPA03006508A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-29 BR BR0116836-3A patent/BR0116836A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-29 CN CNA018222757A patent/CN1531536A/zh active Pending
- 2001-12-29 PL PL36191401A patent/PL361914A1/xx unknown
- 2001-12-29 JP JP2002559428A patent/JP2004517152A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-29 KR KR10-2003-7009697A patent/KR20030069224A/ko not_active Withdrawn
- 2001-12-29 HU HU0303001A patent/HUP0303001A2/hu unknown
- 2001-12-29 RU RU2003124066/04A patent/RU2003124066A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-29 WO PCT/EP2001/015372 patent/WO2002059126A1/en not_active Ceased
- 2001-12-29 CZ CZ20031782A patent/CZ20031782A3/cs unknown
- 2001-12-29 CA CA002435884A patent/CA2435884A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-08-26 ZA ZA200306649A patent/ZA200306649B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040053945A1 (en) | 2004-03-18 |
| MXPA03006508A (es) | 2003-10-15 |
| HUP0303001A2 (hu) | 2003-12-29 |
| US6960661B2 (en) | 2005-11-01 |
| WO2002059126A1 (en) | 2002-08-01 |
| PL361914A1 (en) | 2004-10-04 |
| CZ20031782A3 (cs) | 2003-10-15 |
| DE10103647A1 (de) | 2002-08-01 |
| CA2435884A1 (en) | 2002-08-01 |
| ZA200306649B (en) | 2004-09-08 |
| BR0116836A (pt) | 2004-02-03 |
| RU2003124066A (ru) | 2005-01-10 |
| JP2004517152A (ja) | 2004-06-10 |
| KR20030069224A (ko) | 2003-08-25 |
| EP1358189A1 (en) | 2003-11-05 |
| CN1531536A (zh) | 2004-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113765B (fi) | Menetelmä uusien antiproliferatiivisten 5-substituoitujen kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| TWI472530B (zh) | 蛋白質激酶抑制劑 | |
| SK7772000A3 (en) | Thienopyrimidine derivative, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| RU2249594C2 (ru) | Пиразоло[4,3-d] пиримидины | |
| US6166016A (en) | Amide derivatives | |
| JP2003522189A5 (sk) | ||
| SK18222001A3 (sk) | Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| MXPA05011103A (es) | Compuestos de quinazolina. | |
| KR20030034232A (ko) | 티에노피리미딘 화합물 및 그 염 및 제조방법 | |
| Senga et al. | Synthesis and enzymic activity of various substituted pyrazolo [1, 5-a]-1, 3, 5-triazines as adenosine cyclic 3', 5'-phosphate phosphodiesterase inhibitors | |
| SK15972000A3 (sk) | Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| KR20060036396A (ko) | 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도 | |
| SK7592003A3 (en) | Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines | |
| CZ20032339A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty | |
| US6960661B2 (en) | [7-(3-chloro-4-methoxybenzlamino)-1-methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]acetic acid, synthesis thereof and intermediates used therein | |
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| Marsham et al. | Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: bridge modifications and conformationally restricted analogs in the C2-methyl series | |
| AU2002231739A1 (en) | Process for the preparation of a pyrazolo(4,3-d)pyrimidine derivative | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| KR20020026011A (ko) | 티에노피리미딘의 용도 | |
| JP2021519796A (ja) | ２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成のためのプロセス | |
| KR20020015810A (ko) | 폴리에톡실레이티드 피라졸로피리미디논 유도체, 그의제조방법 및 그를 포함하는 발기부전증 치료용 약제학적조성물 |