SK8562003A3

SK8562003A3 - Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer

Info

Publication number: SK8562003A3
Application number: SK856-2003A
Authority: SK
Inventors: Rebanta Bandyopadhyay; Timothy M Malloy; Andrea Panaggio; Krishnaswamy Srinivas Raghavan; Sailesh Amilal Varia
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2004-07-07
Also published as: KR20040048874A; EE05301B1; BG66494B1; US20020169190A1; BRPI0206509B8; CY1108114T1; UY27137A1; KR100851719B1; HUP0302726A3; BG108112A; BRPI0206509B1; PT1353668E; IS6891A; SK288098B6; YU58203A; NZ526870A; CZ20032021A3; HUP0302726A2; CN100341505C; HU229349B1

Description

SPÔSOBY PODÁVANIA ANALÓGOV EPOTILÓNU PRI LIEČBE RAKOVINY

Odkazy na príbuzné prihlášky

Táto prihláška si nárokuje prioritu z predbežnej prihlášky číslo 60/264,228, podanej 25.1.2001 a 60/290,006, podanej 11.5.2001, na ktoré sa týmto odkazuje.

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobov podávania parenterálnych a orálnych prostriedkov určitých analógov epotilónu, ktoré sa vyznačujú zvýšenou klinickou účinnosťou.

Doterajší stav techniky

Epotilóny sú makrolidové zlúčeniny majúce použiteľnosť vo farmaceutickej oblasti. Vie sa, že napríklad epotilóny A a B, ktoré majú vzorce

epotilón A R=H epotilón B R=Me majú stabilizačné účinky na submikroskopickú štruktúru podobne ako paclitaxel (TAXOL®), a preto vykazujú cytotoxickú aktivitu voči rýchlo proliferujúcim bunkám, ako sú nádorové bunky, alebo iným hyperproliferatívnym celulárnym ochoreniam, pozri Hofle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1567-1569 (1996); WO 93/10121 uverejnenú 27.5.1993; a WO 97/19086 uverejnenú 29.5.1997.

Boli syntetizované deriváty a analógy epotilónu A a B a môžu byť použité na liečbu mnohých karcinómov a ďalších abnormálnych proliferatívnych ochorení.

Takéto analógy sú opísané v Hofle et al., Id.; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed.

Engl., Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997); a Su et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2093-2097 (1997).

Bolo zistené, že analógy epotilónu, ktoré majú výhodnú aktivitu sú predstavované vzorcom I:

I kde rôzne symboly sú definované d’alej v texte. Zatiaľ čo na jednej strane majú tieto zlúčeniny významné terapeutické vlastnosti, na druhej strane majú odborníci ťažkosti s ich farmaceutickou prípravou v dôsledku konkrétnych vlastností, ktoré budú detailne opísané ďalej v texte. V súlade s týmto vynálezom bol vytvorený prípravok používajúci analógy epotilónu opísané vyššie, ktoré môžu byť bezpečne pripravené a podávané injekciou bez viditeľnej straty účinnosti.

Mnoho protirakovinových liečiv má problémy s toxicitou. Terapeutický profil mnohých potentných protinádorových liečiv je zlý v dôsledku toxicity. Z tohto dôvodu je tiež potrebné nájsť spôsoby podávania a dávkovacie schémy, ktoré znižujú toxicitu alebo zabraňujú toxicite spájanej s protinádorovými prostriedkami, ktoré by inak nemohli byť použité klinicky.

Podstata vynálezu

Tento vynález zahrňuje novú dávkovaciu schému pre zlúčeniny epotilónu, ktorá je užitočná pri liečbe pacientov majúcich pevné nádory, najmä v pokročilom stave. V jednom uskutočnení tento vynález zahrňuje liečbu pacientov s pevnými nádormi, ktorí už predtým podstúpili buď ožarovanie alebo chemoterapiu. Bolo zistené, že zlúčeniny epotilónu podľa tohto vynálezu, najmä výhodnou zlúčeninou je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, môžu byť použité na liečbu nádorov odolávajúcich ožarovaniu a chemoterapii. Spôsoby podľa tohto vynálezu sú užitočné proti rakovinovým bunkám a teda nádorom, ktoré prirodzene sú alebo sa stávajú necitlivé na paclitaxel.

V jednom uskutočnení dávkovacia schéma podľa tohto vynálezu zahrňuje týždenné podávanie zlúčeniny epotilónu podľa tohto vynálezu, výhodne ako jednu infúziu trvajúcu 1 hodinu týždenne počas dlhšieho obdobia. V inom uskutočnení je podávanie realizované týždenne počas 3-týždenného cyklu. Dávkovacie rozmedzie pre týždennú infúziu je v rozmedzí od 1 mg/m² do 30 mg/m² a výhodnejšie v rozmedzí od 1 mg/m² do 25 mg/m². V ďalšom uskutočnení dávkovacia schéma zahrňuje ako orálne, tak i intravenózne podávanie rovnakej zlúčeniny epotilónu. Napríklad týždenná infúzia môže pokračovať alebo jej môže predchádzať orálne podávanie s dávkou 20 mg/m² alebo i väčšou. V konkrétnom uskutočnení dávkovacia schéma zahrňuje 3-týždenný cyklus intravenóznej infúzie jedenkrát týždenne počas 1 hodiny, po ktorej nasleduje alebo jej predchádza podávanie orálnej dávky jeden alebo viackrát v priebehu týždňa pred prvým intravenóznym podávaním v cykle alebo týždeň po poslednom intravenóznom podávaní v cykle. Tento vynález tiež zahrňuje, ale nie je obmedzený na ďalšie protokoly ako napríklad:

a) denné dávkovanie počas 5 až 10 dní s následnou prestávkou trvajúcou aspoň 3 dni;

b) týždenné dávkovanie počas 2 až 10 týždňov s následnou prestávkou trvajúcou aspoň 1 týždeň; a

c) dávkovanie jedenkrát za 3 týždne s následnou prestávkou trvajúcou aspoň 1 týždeň.

Tento vynález tiež používa antihistaminiká Ηί a H₂ pred, po a/alebo pred a po cykle podávania epotilónu. Podobne vynález zahrňuje použitie ďalších chemoterapeutických látok, predovšetkým protinádorových prostriedkov so samotným epotilónovým cyklom alebo s blokátormi H; a H₂a epotilónmi.

V ďalšom uskutočnení je dávkovacia schéma epotilónu použitá po štandardnej dávkovacej schéme paclitaxelu.

Spôsoby podľa tohto vynálezu zahrňujú liečbu širokého radu karcinómov, čo je diskutované ďalej. Vo výhodnom uskutočnení sú spôsoby podľa tohto vynálezu použité na liečbu pevných nádorov, ako je napríklad rakovina prsníka, hlavy a krku, sarkóm, kolorektálna rakovina, UPT, melanóm, rakovina pažeráka, rakovina obličkových ciest, rakovina maternicového krčka, rakovina štítnej žľazy, rakovina konečníka, rakovina vaječníkov a rakovina hrubého čreva.

Spôsoby a prostriedky podľa tohto vynálezu opisujú prípravok a jeho prípravu pri analógoch epotilónu predstavovaných vzorcom I:

kde rôzne symboly sú definované ďalej v tomto texte.

V jednom uskutočnení prípravkov podľa tohto vynálezu je analóg epotilónu najprv rozpustený v zmesi terciárneho butanolu a vody a potom je lyofilizovaný za optimálnych podmienok. Lyofilizované liečivo je rekonštituované najprv v zmesi tenzidu - polyetoxylovaného ricínového oleja a absolútneho etanolu, a potom je zriedené pomocou Lactated Ringer's Injection na koncentráciu vhodnú na podávanie.

Podrobný opis vynálezu

V jednom uskutočnení tento vynález poskytuje výhodný prípravok na podávanie analógov epotilónu znázornených vzorcom I:

Pri použití u vzorca I a v rámci opisu

Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² sú alkyly, môžu byť zlúčené za vzniku cykloalkylu;

R⁶ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;

R⁸ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny,

R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O.

Ďalej sú opísané definície rôznych výrazov použitých v tomto vynáleze. Tieto definície sú použité pre výrazy v celom texte, pokiaľ nie sú obmedzené špecifickými prípadmi buď jednotlivo alebo ako časť väčšej skupiny.

Výraz alkyl” označuje prípadne substituovaný nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových skupín majúcich 1 až asi 20 uhlíkových atómov, výhodne od 1 do asi 7 uhlíkových atómov. Výraz nižší alkyl” označuje prípadne substituované alkylové skupiny majúce od 1 do asi 4 uhlíkových atómov.

Výraz substituovaný alkyl” označuje alkylovú skupinu substituovanú napríklad 1 až 4 substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, heterocyklooxyskupinu, oxoskupinu, alkanoyl, aryl, aryloxyskupinu, aralkyl, alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu, heterocykloaminoskupinu, disubstituovanú aminoskupinu, v ktorej 2 substituenty na aminoskupine sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkyl, aryl, aralkyl, alkanoylaminoskupinu, aralkanoylaminoskupinu, substituovanú alkanoylaminoskupinu, substituovanú arylaminoskupinu, substituovanú aralkanoylaminoskupinu, tiol, alkyltioskupinu, aralkyltioskupinu, cykloalkyltioskupinu, heterocyklotioskupinu, aryltionoskupinu, aralkyltionoskupinu, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfónamidoskupinu (napríklad SO₂NH₂), substituovanú sulfónamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamyl (napríklad CONH₂), substituovaný karbamyl (napríklad CONH alkyl, CONH aryl, CONH aralkyl alebo prípady, kde sú 2 substituenty na dusíku vybrané z alkylu, arylu alebo aralkylu), alkoxykarbonyl, aryl, substituovaný aryl, guanidinoskupinu a heterocykloskupinu ako je indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobne. Kde, ako je uvedené vyššie, sú samotné substituenty ďalej substituované, takéto substituenty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu a aralkylu. Definície tu uvedené pre alkyl a substituovaný alkyl označujú takisto alkylovú časť alkoxyskupín.

Výraz halogén” alebo halo” označuje fluór, chlór, bróm a jód.

Výraz kruhový systém” označuje prípadne substituovaný kruhový systém obsahujúci 1 až 3 kruhy a aspoň jeden uhlík naviazaný na 1 uhlíkovú dvojitú väzbu v aspoň jednom kruhu. Medzi príklady kruhových systémov napríklad patrí aryl alebo čiastočne alebo úplne nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý môže byť prípadne substituovaný.

Výraz aryl” označuje monocyklické alebo bicyklické aromatické uhľovodíkové skupiny majúce od asi 6 do asi 12 uhlíkových atómov v časti kruhu, ako je napríklad fenyl, naftyl, bifenyl a bifenylové skupiny, pričom každá z nich môže byť substituovaná.

Výraz aralkyl” označuje arylovú skupinu naviazanú na väčší celok prostredníctvom alkylovej skupiny, ako je napríklad benzylová skupina.

Výraz substituovaný aryl označuje arylovú skupinu substituovanú napríklad jedným alebo viacerými substituentami, ako je alkyl; substituovaný alkyl, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkanoyl, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, alkanoylaminoskupina, tiol, alkyltioskupina, cykloalkyltioskupina, heterocyklotioskupina, ureidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltionoskupina, aryltionoskupina, alkylsulfonyl, sulfónamidoskupina, aryloxyskupina a podobne. Tento substituent môže byť ďalej substituovaný jedným alebo viacerými členmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, hydroxyskupiny, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného alkylu, substituovaného arylu a aralkylu.

Výraz cykloalkyl” označuje prípadne substituované nasýtené cyklické uhľovodíkové kruhové systémy, výhodne obsahujúce 1 až 3 kruhy a 3 až 7 uhlíkov v jednom kruhu, ktoré môžu byť ďalej spájané s nenasýteným C3-C₇karbocyklickým kruhom. Medzi tieto skupiny napríklad patrí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Medzi tieto substituenty napríklad patrí jedna alebo viac alkyl skupín, ako je opísané vyššie, alebo jedna alebo viac skupín opísaných vyššie ako substituenty pre alkylové skupiny.

Výrazy heterocyklus”, heterocyklický” a heterocyklo” označujú prípadne substituovanú, nenasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo úplne nasýtenú, aromatickú alebo nearomatickú cyklickú skupinu, ktorá má napríklad 4 až 7-členný monocyklický, 7 až 11-členný bicyklický alebo 10 až 15-členný tricyklický kruhový systém, ktorý má aspoň jeden heteroatóm na aspoň jednom uhlíkovom atóme obsiahnutom v kruhu. Každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúci heteroatóm môže mať 1, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané z atómov dusíka, kyslíka a síry, kde heteroatómy dusíka a síry môžu tiež prípadne byť oxidované a heteroatómy dusíka môžu tiež prípadne vytvárať kvartérne soli. Heterocyklická skupina môže byť pripojená na ktorýkoľvek heteroatóm alebo uhlíkový atóm.

Medzi monocyklické heterocyklické skupiny napríklad patrí pyrolidinyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotiopyranyl sulfón, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl sulfoxid, tiomorfolinyl sulfón, 1,3-dioxolán a tetrahydro-1,1dioxotienyl, dioxanyl, izotiazolidinyl, tietanyl, tiiranyl, triazinyl, triazolyl a podobne.

Medzi príklady bicyklických heterocyklických skupín napríklad patrí benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrolopyridyl, furopyridinyl (ako je furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,1 -bjpyridinyl alebo furo[2,3bjpyridinyl), dihydroizoindolyl, dihydrochinazolinyl (ako je 3,4-dihydro-4-oxochinazolinyl), benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazoiyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzotiopyranyl sulfón, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, izochromanyl, izoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, tienofuryl, tienopyridyl, tienotienyl a podobne.

Medzi substituenty pre výrazy kruhový systém, heterocyklus”, heterocyklický” a heterocyklo” napríklad patrí jedna alebo viac skupín substituentov, ako je opísané vyššie, pre substituovaný alkyl alebo substituovaný aryl a menšie heterocykloskupiny, ako sú epoxidy, aziridíny a podobne.

Výraz alkanoyľ označuje -C(O)-alkyl.

Výraz substituovaný alkanoyľ’ označuje -C(O)-substituovaný alkyl.

Výraz heteroatómy” označuje kyslík, síru a dusík.

Zlúčeniny predstavované vzorcom I tvoria soli s mnohými organickými a anorganickými kyselinami. Medzi takéto zlúčeniny napríklad patri chlorovodík, bromovodík, kyselina metánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina maleínová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová a ďalšie, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Tieto soli sa tvoria reakciou zlúčeniny predstavovanej vzorcom I s ekvivalentným množstvom kyseliny v prostredí, v ktorom sa táto soľ zráža alebo vo vodnom prostredí po odparení.

Ďalej sa môžu vytvárať zwiterióny (vnútorné soli) a sú zahrnuté do výrazu soli, ako je použité v tomto texte.

Predovšetkým výhodným analógom epotilónu, v rámci analógov predstavovaných vzorcom I, je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión znázornený vzorcom II:

Zlúčeniny predstavované vyššie uvedenými vzorcami I a II sú v tomto texte tiež označované ako zlúčeniny epotilónu podľa tohto vynálezu” a ich príprava je opísaná v U.S. patentovej prihláške číslo 09/170,582, zaregistrovanej 13.10.1998 a U.S. patentovej prihláške č. 09/280,191, zaregistrovanej 29.3.1999, na ktoré sa týmto odkazuje. Zlúčeniny predstavované vyššie uvedenými vzorcami I a II môžu existovať ako násobne optické, geometrické a stereoizoméry. Zatiaľ čo zlúčeniny v tomto texte sú opisované v jednej optickej orientácii, do rozsahu tohto vynálezu patria i všetky ich izoméry a zmesi.

Zlúčeniny predstavované vyššie uvedenými vzorcami I a II sú stabilizátormi submikroskopickej štruktúry. Týmto spôsobom sú prospešné pri liečbe mnohých karcinómov a ďalších proliferatívnych ochorení ako sú napríklad:

karcinóm močového mechúra, prsníka, hrubého čreva, obličiek, pečene, pľúc, vaječníkov, pankreasu, krčka maternice, štítnej žľazy a kože vrátane karcinómu plochých buniek;

hematopoietické nádory lymfoidného pôvodu vrátane leukémie, akútnej lymfotickej leukémie, lymfómu B-buniek, lymfómu T-buniek, Hodgkinsovho lymfómu, non-Hodgkinsovho lymfómu, lymfómu vlasových buniek a Burkettovho lymfómu;

hematopoietické nádory myeloidného pôvodu vrátane akútnych a chronických myelogénnych leukémií a promyelocytická leukémia;

nádory mezenchymálneho pôvodu vrátane fibrosarkómu a rabdomyosarkómu;

ďalšie nádory vrátane melanómu, seminómu, teratokarcinómu, neuroblastu a gliómu;

nádory centrálneho a periférneho nervového systému vrátane astrocytómu, neuroblastu, gliómu a schwannómov;

nádory mezenchymálneho pôvodu vrátane fibrosarkómu, rabdomyosarkómu, osteosarkómu; a ďalšie nádory vrátane melanómu, xeroderma pigmentosum, keratokantómu, seminómu, folikulárnej rakoviny štítnej žľazy a teratokarcinómu.

Zlúčeniny predstavované vzorcami I a II sú užitočné pri liečbe pacientov, u ktorých už bola liečená rakovina a taktiež u pacientov, u ktorých ešte nebola liečená rakovina. Spôsoby a prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť reálne použité pri primárnej i sekundárnej liečbe rakoviny. Ďalej zlúčeniny predstavované vzorcami I a II sú prospešné pri liečbe ťažko liečiteľných rakovín.

Zlúčeniny predstavované vzorcami I a II budú tiež inhibovať angiogenézu tým, že ovplyvňujú rast nádorov a zaisťujú liečbu nádorov a ochorení majúcich vzťah k nádorom. Takéto vlastnosti zlúčenín predstavovaných vzorcami I a II brániace angiogenéze budú tiež užitočné pri liečbe ďalších stavov, ako sú napríklad určité formy slepoty majúce vzťah k retinálnej vaskularizácii, predovšetkým k zápalovej artritíde, roztrúsenej skleróze, restenóze a lupienke.

Zlúčeniny predstavované vzorcami I a II budú indukovať alebo inhibovať apoptózu, fyziologický proces bunkovej smrti, ktorý je rozhodujúci pre normálny vývoj a homeostázu. Zmeny apoptických ciest prispievajú k patogenéze mnohých ľudských chorôb. Zlúčeniny predstavované vzorcami I a II, ako modulátory apoptózy, budú užitočné pri liečbe mnohých ľudských ochorení s odchýlkami v apoptóze, ako je napríklad rakovina a prekancerogénne lézy, ochorenia majúce vzťah k imunitným reakciám, vírusové infekcie, degeneratívne ochorenia muskuloskeletárneho systému a ochorenia obličiek.

Každá zlúčenina predstavovaná vzorcami I a II môže tiež byť pripravená alebo súčasne podávaná s ďalšími terapeutickými prostriedkami, ktoré sú vybrané pre ich určitú užitočnosť pri aplikovaní liečby s podávaním liečiv, ktoré sú spojené s vyššie uvedenými zdravotnými stavmi. Napríklad každá zlúčenina predstavovaná vzorcami I a II môže byť pripravená s prostriedkami zabraňujúcimi pocitu nevoľnosti, precitlivenosti a podráždenia žalúdka, ako sú antiemetiká a antihistaminiká hh a H₂. Vyššie uvedené terapeutické prostriedky pri použití v kombinácii so zlúčeninami I a II môžu byť aplikované v množstvách uvedených v Physicians' Desk Reference (PDR) alebo podľa určenia odborníkov v odbore.

Ďalej zlúčeniny predstavované vzorcami I a II môžu byť podávané spoločne s ďalšími protirakovinovými a cytotoxickými prostriedkami a prospešné pôsobiť pri liečbe rakoviny a ďalších proliferatívnych ochorení. Predovšetkým užitočné sú kombinácie protirakovinových a cytotoxických liečiv, kde druhé vybrané liečivo pôsobí odlišným spôsobom alebo v odlišnej fáze bunkového cyklu, ako je napríklad S fáza v porovnaní so zlúčeninami vzorcov I a II, ktoré pôsobia vo fáze G₂-M. Medzi triedy protirakovinových a cytotoxických prostriedkov napríklad patria alkylačné činidlá, ako sú dusíkaté yperity, alkylsulfonáty, nitrózomočoviny, etylénimíny a triazíny; antimetabolity, ako sú antagonisty folátu, analógy purínu a pyrimidínu; antibiotiká, ako sú antracyklíny, bleomyciny, mitomycín, daktinomycin a plikamycin; enzýmy, ako je L-asparagináza; inhibítory famezyl-proteíntransferáz; hormonálne prostriedky, ako sú glukokortikoidy, estrogény/antíestrogény, androgény/antiandrogény, progestíny, antagonisty uvoľňujúceho hormónu luteinizačného hormónu, oktreotid acetát; rozpojovacie prostriedky submikroskopických štruktúr, ako sú ekteínascidíny alebo ich analógy a deriváty; stabilizátory submikroskopických štruktúr, ako je paclitaxel (Taxol®); produkty odvodené od rastlín, ako sú vinkové alkaloidy, epipodofylotoxíny, taxány; a inhibítory topoizomerázy; inhibítory prenyl-proteíntransferáz; a zmiešané prostriedky, ako je hydroxymočovina, prokarbazín, mitotan, hexametylmelamín, koordinačné komplexy platiny, ako je cisplatina a karboplatina; a ďalšie prostriedky používané ako protirakovinové a cytotoxické prostriedky, ako sú modifikátory biologickej odozvy, rastové faktory; imunitné modulátory a monoklonálne protilátky. Zlúčeniny predstavované vzorcami I a II môžu tiež byť použité spoločne s ožarovaním.

Medzi typické príklady protirakovinových a cytotoxických tried patri mechlóretamín hydrochlorid, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfán, karustin, lomustin, semustin, streptozocín, tiotepa, dakarbazín, metotrexat, tioguanín, merkaptopurín, fludarabin, pentastin, kladribin, cytarabin, fluóruracil, doxorubicín hydrochlorid, daunorubicín, idarubicín, bleomycín sulfát, mitomycín C, aktinomycín D, safracíny, saframycíny, chinokarcíny, discodermolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbin tartrát, etopozid, tenipozid, paclitaxel, tamoxifen, extramustin, nátrium-extramustin-fosfát, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridíny, diynesy, levamisol, aflakon, interferón, interleukíny, aldesleukín, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekan hydrochlorid, bemetoson, gemcitabín hydrochlorid, altretamín, topoteka a akékoľvek ich analógy a deriváty.

Medzi výhodných členov týchto tried napríklad patria paclitaxel, cisplatina, karboplatina, doxorubicín, karminomycín, daunorubicín, aminopterín, metotrexat, metopterín, mitomycín C, ekteínascidín 743, porfiromycín, 5-fluóruracil, 6merkaptopurín, gemcitabín, cytozín arabinozid, podofylotoxín alebo deriváty podofylotoxínu, ako je etopozid, etopozid fosfát alebo tenipozid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurozidin, vindezin a leurozin.

Medzi príklady protirakovinových a ďalších cytotoxických prostriedkov patria: inhibítory cyklíndependentnej kinázy, ako je uvedené vo WO 99/24416; a inhibítory prenyl-proteíntransferázy, ako je uvedené vo WO 97/30992 a WO 98/54966.

Zlúčeniny môžu byť tiež podávané s alebo po protirakovinových a cytotoxických prostriedkoch, ktoré sú neurotoxické, t. j. jedovaté pre nervový systém.

Bez ohľadu na akúkoľvek teóriu ohľadom mechanizmu alebo morfológie môžu byť zlúčeniny predstavované vzorcami I a II použité na liečbu zdravotných stavov odlišných od rakoviny alebo ďalších proliferatívnych ochorení. Medzi takéto zdravotné stavy napríklad patria vírusové infekcie, ako je herpes vírus, vírus pravých kiahní, Epstein-Barrovej vírus, Sindbis vírus a adenovírus; autoimunitné ochorenia, ako je systémový lupus erythematosus, imunitné sprostredkovaná glomerulonefritída, reumatická artritída, lupienka, zápalové ochorenie čriev, autoimunitná cukrovka; neurodegeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba, demencia spôsobená

AIDS, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterálna skleróza, retinitis pigmentosa, spinálna svalová atrofia a cerebelárna degenerácia; AIDS; myelodysplastické syndrómy; aplastická anémia; ischemické poškodenie v súvislosti s infarktom myokardu; mŕtvica a reperfúzne poškodenie; restenóza; arytmia; ateroskleróza; ochorenie pečene vyvolané toxínom alebo alkoholom; hematologické ochorenie, ako je chronická anémia a aplastická anémia; degeneratívne ochorenia muskuloskeletárneho systému ako je osteoporóza a artritída; rinosinusitída vyvolaná aspirínom; cystická fibróza; roztrúsená skleróza; ochorenie obličiek; a bolesť v súvislosti s rakovinou.

Zlúčeniny predstavované vzorcami I a II, najmä druhá zlúčenina, možno ťažko pripraviť, pretože majú veľmi nízku rozpustnosť vo vodnom prostredí, rýchle degradujú v kontakte s vodným prostredím, sú citlivé na nízke pH v roztoku, sú citlivé na svetlo, patria do triedy D z hľadiska cytotoxicity a majú výnimočne zlé zvhlčovacie vlastnosti. Ktorákoľvek jedna alebo dve z týchto charakteristických vlastností by mohla byť kompenzovaná pri zmiešavaní farmaceutického prípravku na intravenózne podávanie, ale kombinácia všetkých týchto vlastností predstavuje veľkú výzvu pre farmaceutických chemikov. Daným obmedzením je, že používané materiály na prípravu intravenózneho prípravku musia byť schválené na intravenózne podávanie. Prekvapivo bolo zistené, že prípravok pripravený v súlade s týmto vynálezom prekonáva vlastnosti týkajúce sa analógov epotilónu. Spočiatku kvôli skutočnosti, že analógy sú zle rozpustné vo vodnom prostredí a ďalej, že rýchlo degradujú v kontakte s týmto prostredím, bolo rozhodnuté, že by mali byť pripravené v lyofilizovanej forme.

Bolo zistené, že vhodným médiom na vytváranie roztoku týchto zlúčenín na lyofilizáciu je zmes terciárneho butanolu a vody pre injekcie. Táto zmes musí obsahovať aspoň asi 50 % obj./obj. výhodne v rozmedzí od asi 50 % do asi 80 % obj./obj. terc-butanolu na zabránenie degradácie týchto analógov epotilónu. Ďalej z dôvodov výnimočne zlých zvlhčovacích vlastností analógov epotilónu musí mať počiatočný roztok koncentráciu aspoň 60 % obj./obj., výhodne v rozmedzí od asi 60 % do asi 95 % obj./obj. terc-butanolu a vody. Keď je už roztok pripravený, môže byť pridaná potrebná voda alebo zmes terc-butanol-voda na dosiahnutie konečnej koncentrácie pre lyofilizáciu, ako je uvedené vyššie.

Prekvapivo bolo zistené, že stabilita týchto analógov epotilónu môže byť významne zvýšená uskutočňovaním prípravy roztoku pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti, výhodne od asi 5 EC do asi 15 EC, výhodnejšie asi pri 5 EC. Ďalej, tak ako proces prípravy roztoku, aj následná lyofilizácia má byť uskutočňovaná v takých nádobách, že analógy epotilónu sú chránené pred účinkami svetla. Tiež je výhodné uskutočňovať lyofilizáciu v pomerne malých dávkach, aby boli analógy epotilónu vystavené vodnému prostrediu pokiaľ možno čo najkratší čas.

Základná vysúšacia fáza lyofilizácie roztoku, vytvoreného ako je opísané vyššie, je uskutočňovaná pri teplotách od asi -10 EC do asi -40 EC, výhodne pri asi -25 EC v prostredí vysokého vákua, t.j. od asi 50 militorr do asi 300 militorr, výhodne asi 200 militorr v predĺženom čase, t.j. od asi 24 hodín do asi 96 hodín, výhodne asi 48 hodín. Lyofilizácia v tomto teplotnom rozsahu vytvára amorfný produkt, ktorý je vhodný pre intravenózny prípravok. Odborníkovi v odbore je zrejmé, že bežné pracovné techniky, ako je prášková rontgenová difraktometria, môžu byť použité na potvrdenie amorfnej povahy lyofilizovaného produktu.

Zvyšné rozpúšťadlá v produkte sú odstránené v druhej vysúšacej fáze, ktorá je uskutočňovaná pri pomerne nízkych teplotách t.j. od asi 10 EC do asi 30 EC, výhodne asi 25 EC v prostredí vysokého vákua, t.j. od asi 50 militorr do asi 300 militorr, výhodne asi pri 150 militorr v predĺženom čase, t.j. od asi 24 hodín do asi 96 hodín, výhodne asi 48 hodín.

Neočakávane bolo zistené, že stabilita lyofilizovaných analógov epotilónu opísaných v tomto texte sa nezvýšila vehikulami bežne používanými na tieto účely, ako je laktóza, manitol, dextrán a podobne. Niektoré z týchto vehikúl môžu mať skôr negatívny účinok na stabilitu lyofilizovaného produktu (lyofilizátu). Z tohto dôvodu sú pripravené analógy epotilónu podľa tohto vynálezu lyofilizované bez prímesi, t.j. bez vehikula.

Lyofilizované analógy epotilónu predstavované vzorcami I a II sú rekonštituované v zmesi rovnakých objemových dielov bezvodého (absolútneho) etanolu USP, a neiónogénneho tenzidu, výhodne je tenzidom polyoxyetylovaný ricínový olej, ktorý bol získaný od GAF Corporation, Mount Olive, New Jersey, pod obchodným názvom Cremophor EL. Lyofilizovaný produkt a vehikulum na rekonštitúciu sú balené oddelene do vhodných ampuliek s ochranou proti svetlu. Na minimalizovanie množstva tenzidu v rekonštituovanom roztoku, je použité vehikulum len v takom množstve, aby bol vytvorený roztok majúci koncentráciu od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml analógu epotilónu. Po dosiahnutí rozpustenia liečiva, je výsledný roztok ďalej riedený pred aplikovaním injekcie s vhodným parenterálnym riedidlom. Takéto riedidlá sú dobre známe odborníkom v odbore. Tieto riedidlá sú všeobecne dostupné v klinických zariadeniach. Avšak v rozsahu tohto vynálezu je i 3. ampulka obsahujúca dostatočné množstvo parenterálneho riedidla na prípravu konečnej koncentrácie na podávanie. Výhodným riedidlom je Lactated Ringer's Injection. Konečná koncentrácia na podávanie by výhodne mala obsahovať od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml analógu epotilónu.

Konečné riedenie rekonštituovaného analógu epotilónu v prípravku podľa tohto vynálezu môže byť uskutočňované s ďalšími prípravkami, ktoré majú podobné použitie ako je napríklad 5 % dextróza pre injekcie, Lactated Ringer's Injection a dextróza pre injekcie, sterilná voda pre injekcie a podobne. Kvôli úzkemu rozsahu pH (6,0 až 7,5) je výhodný Lactated Ringer's Injection. V 100 ml Lactated Ringer s Injection je obsiahnutý chlorid sodný, USP, 0,6 g, laktát sodný, 0,31 g, chlorid draselný USP, 0,33 g a chlorid vápenatý»2H₂O, USP, 0,02 g. Osmolarita je 275 mOsmol/l, čo je veľmi blízko izotonicity.

Vytvorený prípravok podľa tohto vynálezu, t.j. roztok analógu epotilónu vo vehikule (alkohol-tenzid), môže byť uchovávaný až 24 hodín predtým, než je ďalej riedený na podávanie. Bolo zistené, že výskyt alergických reakcii z dôvodu prítomnosti tenzidu v prípravku je minimalizovaný udržiavaním jeho koncentrácie na minime potrebnom na ovplyvnenie roztoku analógu epotilónu. Ďalej výskyt takýchto reakcií je asi rovnaký, ako bolo pozorované u ďalšieho parenterálne podávaného farmaceutického prípravku, ako je cyklosporín. Táto pozorovaná hladina alergických reakcií u tohto prípravku je významne nižšia ako tá, ktorá bola pozorovaná u niektorých iných onkologických prostriedkov, ako je Paclitaxel.

Tento vynález sa tiež týka spôsobov liečby rakoviny a ďalších hyperproliferatívnych ochorení u pacientov, ktoré zahrňujú podávanie pacientovi terapeuticky účinného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín predstavovaných vzorcami I a II. Zlúčeniny vzorcov I a II môžu byť podávané intravenózne alebo orálne, výhodne ako orálne, tak i intravenózne. Výhodne sú zlúčeniny vzorcov I a II podávané s jedným alebo viacerými pomocnými činidlami na zabránenie pocitu nevoľnosti, precitlivenosti alebo žalúdočnému podráždeniu, ako sú antiemetiká alebo antihistaminiká Hi a H₂.

Množstvo zlúčenín predstavovaných vzorcami I a II podávaných každou intravenóznou infúziou alebo orálne, alebo oboma spôsobmi môže byť stanovené odborníkom v odbore a zahrňuje príklady dávkovacích množstiev pre ľudských pacientov v rozsahu od 0,01 mg/kg/deň do 200 mg/kg/deň, ktoré môže byť podávané v jednotlivej dávke alebo vo forme jednotlivo delených dávok (1 až 4-krát denne). Výhodne sú zlúčeniny podávané v dávkach menších než asi 100 mg/kg/deň, a výhodnejšie menej než asi 25 mg/kg/deň v jednotlivej dávke alebo asi v 2 až 4 delených dávkach. Rozumie sa, že konkrétna dávkovacia hladina a početnosť podávania ktorémukoľvek jednotlivému subjektu sa môže líšiť a bude závisieť od mnohých faktorov vrátane pôsobenia použitej špecifickej zlúčeniny, metabolickej stability, dĺžky pôsobenia tejto zlúčeniny, živočíšneho druhu, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravovania pacienta, spôsobu a času podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a intenzity určitého zdravotného stavu. Medzi výhodných pacientov na liečbu vyššie uvedených ochorení patria zvieratá, najvýhodnejšie druhy cicavcov, ako sú ľudia, a domáce zvieratá, ako sú psy, mačky a podobne.

Obvykle zlúčeniny vzorcov I a II sú podávané dokiaľ sa neukáže odozva u pacienta, ako je napríklad zníženie veľkosti nádoru alebo dokiaľ nie je dosiahnutá dávková limitná toxicita. Odborník v odbore ľahko spozná, keď pacient vykazuje odozvu alebo keď je dosiahnutá dávková limitná toxicita. Bežné dávkové limitné toxicity spájané so zlúčeninami vzorcov I a II napríklad zahrňujú únavu, artralgiu/myalgiu, anorexiu, precitlivenosť, neutropéniu, trombocytopéniu a neurotoxicitu.

Pri intravenóznom podávaní sú zlúčeniny vzorcov I a II výhodne podávané s použitím prípravkov podľa tohto vynálezu. Všeobecne sú zlúčeniny vzorcov I a II podávané intravenóznou infúziou v časovom intervale od asi 10 minút do asi 3 hodín, výhodne od asi 30 minút do asi 2 hodín, výhodnejšie od 45 minút do 90 minút a najvýhodnejšie asi 1 hodinu. Obvykle sú zlúčeniny podávané intravenózne v dávke od asi 0,5 mg/m² do 65 mg/m², výhodne od asi 1 mg/m² do asi 50 mg/m², výhodnejšie od asi 2,5 mg/m² do 30 mg/m², a najvýhodnejšie asi 25 mg/m².

Odborník v odbore by mal ľahko poznať, ako prepočítať dávky z mg/kg na mg/m² dané buď výškou alebo hmotnosťou pacienta alebo výškou a hmotnosťou pacienta (pozri napríklad http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).

Pri orálnom podávaní sú zlúčeniny vzorcov I a II výhodne podávané v kombinácii s farmaceutický prijateľným pufrom neutralizujúcim kyseliny. Tento pufor neutralizuje kyselinu v žalúdku pacienta tak, že rýchlosť rozkladu zlúčenín vzorcov I a II je dostatočne znížená, aby zostali v gastrointestinálnom trakte dostatočný čas, aby mohli byť absorbované. Zlúčeniny vzorcov I a II môžu tiež byť podávané s antacidom, ako je hydroxid hlinitý alebo horečnatý, uhličitanmi, ako je uhličitan sodný a uhličitan vápenatý; silikátmi; a fosforečnanmi na neutralizovanie kyseliny v žalúdku pred, v priebehu alebo po podaní zlúčenín vzorcov I a II.

V tomto texte použitý výraz farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny” označuje kombináciu farmaceutický prijateľnej netoxickej kyseliny a farmaceutický prijateľnej netoxickej soli kyseliny, ktorá po pridaní k roztoku poskytuje roztok, ktorý je odolnejší voči zmenám pH v porovnaní s roztokom bez pufra v prípade, že je k tomuto roztoku pridaná kyselina alebo zásada. Výraz farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny” tiež zahrňuje zlúčeniny, ako sú bázické zlúčeniny, ktoré po pridaní ku kyslému roztoku neutralizujú kyselinu a zvyšujú pH tohto roztoku.

V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú v jednotlivej orálnej dávkovacej forme pripravené zlúčeniny vzorcov I a II s farmaceutický prijateľným pufrom neutralizujúcim kyseliny a sú podávané súčasne. Jednotlivý prostriedok obsahujúci kombináciu zlúčenín vzorcov I a II môže byť podávaný ako pevná orálna dávkovacia forma (napríklad tableta, kapsula alebo prášok) alebo ako tekutá orálna dávkovacia forma (napríklad roztok, suspenzia alebo elixír). Roztok alebo suspenzia môžu byť vytvorené tesne pred podávaním s použitím vhodných rozpúšťadiel alebo pomocných rozpúšťadiel” na rozpustenie epotilónu a zložiek pufra.

Napríklad zlúčeniny vzorcov I a II a farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny môžu byť orálne podávané súčasne ako roztok epotilónu vzorcov (I) alebo (II) rozpustený v kvapaline obsahujúcej propylénglykol: etanol : fosforečnanový pufor (napríklad pri 1M, asi pH 8) v pomere asi 58 : 12 : 30.

Zlúčeniny vzorcov I a II s farmaceutický prijateľným pufrom neutralizujúcim kyseliny môžu byť pripravené ako zreteľne oddelené farmaceutické prostriedky a sú podávané oddelene. Každý z nich je podávaný ako pevná orálna dávkovacia forma alebo kvapalná orálna dávkovacia forma. V prípade, že zlúčeniny vzorcov I a II a farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny sú podávané oddelene, tak farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny môže byť orálne podávaný pred, po alebo pred a po, keď sú zlúčeniny vzorcov I a II podané. Výhodne farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny je podávaný ako pred, tak i po orálnom podaní zlúčenín vzorcov I a II, v dostatočnom množstve, aby neutralizoval kyselinu v žalúdku. V prípade, že farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny je podávaný pred zlúčeninami vzorcov I a II, je podávaný v priebehu asi 5 hodín, výhodne v priebehu asi 3 hodín, výhodnejšie v priebehu asi 1 hodiny a najvýhodnejšie asi 10 minút predtým, než sú podané zlúčeniny vzorcov I a II. V prípade, že farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny je podaný po zlúčeninách vzorcov I a II, tak je podaný v priebehu asi 5 hodín, výhodne v priebehu asi 3 hodín, výhodnejšie v priebehu asi 1 hodiny a najvýhodnejšie v priebehu asi 10 minút po podaní zlúčenín vzorcov I a II.

Zlúčeniny vzorcov I a II môžu tiež byť podávané ako pilulky alebo kapsuly potiahnuté enterosolventným povlakom, ktorý spomaľuje uvoľňovanie epotilónu až do času, keď je podaný farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny. Enterosolventné tablety a kapsuly sú kapsuly potiahnuté látkou, ktorá odoláva roztoku v žalúdočnej tekutine, ale rozpadáva sa v čreve.

Obvykle je farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny podávaný v množstve dostatočnom na dodanie aspoň asi 20 miliekvivalentov kyslej neutralizačnej kapacity, výhodne aspoň asi 30 miliekvivalentov kyslej neutralizačnej kapacity, výhodnejšie aspoň asi 40 miliekvivalentov kyslej neutralizačnej kapacity a najvýhodnejšie aspoň 50 miliekvivalentov kyslej neutralizačnej kapacity. Obvykle je farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny podávaný ako vodný roztok majúci rozmedzie pH od 5 do 9, výhodnejšie od asi 6 do asi 8,5 a výhodnejšie od asi 7 do asi 8. Akýkoľvek farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny, ktorý poskytuje roztok majúci pH v požadovanom rozsahu môže byť použitý v spôsoboch podľa tohto vynálezu. Výhodne farmaceutický prijateľný pufor neutralizujúci kyseliny je pufor zložený z dihydrogenfosforečnanu a hydrogenfosforečnanu alebo pufor zložený z dihydrogenfosforečnanového pufra, kyseliny citrónovej a citrátového pufra.

Napríklad orálne podávanie zlúčenín vzorcov I a II môže zahrňovať najprv orálne podávanie pacientovi farmaceutický prijateľného pufra neutralizujúceho kyseliny ako asi 150 ml vodného roztoku obsahujúceho bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný (asi 0,2 M), dihydrát citrátu sodného (asi 0,07 M) a bezvodú kyselinu citrónovú (asi 0,008 M) pri pH asi 7,4, potom nasleduje orálne podávanie zlúčenín vzorcov I a II ako kvapalné dávkovacie formy v systéme propylénglykol : etanol majúcom pomer asi 80 : 20, potom nasleduje orálne podávanie ďalšieho asi 150 ml vodného roztoku obsahujúceho bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný (asi 0,2M), dihydrát citrátu sodného (asi 0,07M) a bezvodú kyselinu citrónovú (0.008M) pri pH asi 7,4.

Ako je diskutované vyššie, tak zlúčeniny vzorcov I a II môžu byť podávané orálne, intravenózne alebo oboma spôsobmi. Predovšetkým spôsoby podľa tohto vynálezu zahrňujú dávkovacie protokoly ako je dávkovanie jedenkrát denne počas 2 až 10 dní, výhodne každé 3 až 9 dní, výhodnejšie každé 4 až 8 dní a najvýhodnejšie každých 5 dní. V jednom uskutočnení je časový interval 3 dni až 5 týždňov, výhodne 4 dni až 4 týždne, výhodnejšie 5 dní až 3 týždne a najvýhodnejšie 1 týždeň až 2 týždne, medzi cyklami nie je liečba. V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorcov I a II môžu byť podávané orálne, intravenózne alebo oboma spôsobmi, jedenkrát denne počas 3 dní s časovým intervalom výhodne 1 až 3 týždne, medzi cyklami nie je liečba. V ešte ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorcov I a II môžu byť podávané orálne, intravenózne alebo oboma spôsobmi, jedenkrát denne počas 5 dní s časovým intervalom výhodne 1 týždeň až 3 týždne, medzi cyklami nie je liečba.

Vo výhodnom uskutočnení liečebný cyklus na podávanie zlúčenín vzorcov I a II je jedenkrát denne počas 5 nasledujúcich dni a obdobie medzi liečebnými cyklami je od 2 do 10 dní, výhodne 1 týždeň.

Zlúčeniny vzorcov I a II môžu tiež byť podávané orálne, intravenózne alebo oboma spôsobmi, jedenkrát každý 1 až 10 týždeň, výhodne každý 2 až 8 týždeň, výhodnejšie každý 3 až 6 týždeň a dokonca výhodnejšie každé 3 týždne.

V ďalšom spôsobe podľa tohto vynálezu zlúčeniny vzorcov I a II sú podávané v 28 dennom cykle, pričom zlúčeniny vzorcov I a II sú intravenózne podávané 1., 7. a

14. deň a orálne podávané 21. deň. Alternatívne zlúčeniny vzorcov I a II sú podávané v 28 dennom cykle, pričom zlúčeniny vzorcov I a II sú orálne podané 1. deň a intravenózne podané 7., 14. a 28. deň.

Podľa spôsobov tohto vynálezu zlúčeniny vzorcov I a II sú podávané dokiaľ sa neprejaví odozva, napríklad zníženie veľkosti nádoru alebo dokiaľ nie je dosiahnutá dávková limitujúca toxicita.

Mnoho protirakovinových prostriedkov je neurotoxických, napríklad je známe, že spôsobujú vedľajšie účinky v centrálnom a periférnom nervovom systéme. Tento vynález ďalej zahrňuje použitie zlúčenín vzorcov I a II u pacientov, ktorí už predtým mali problémy s neurotoxicitou z dôvodu použitia iných protirakovinových prostriedkov. Hoci zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež spôsobovať neurotoxicitu v určitých dávkach, spôsoby uvedené v tomto vynáleze môžu byť tiež použité na zníženie alebo zamedzenie takejto toxicity.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce nelimitujúce príklady slúžia na ilustráciu uskutočnenia tohto vynálezu.

Príklad 1

Dávkovacia forma IV [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16pentametyl-3-[1-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0Jheptadekán-5,9-dión (9,86 g) bol zvlhčený/čiastočne rozpustený v 600 ml zmesi terciárneho butanolu a vody pre injekciu USP v pomere 9:1, ktorá bola predchladená na 5 EC. Akonáhle bol prášok liečiva úplne zvlhčený, rozpustenie bolo dokončené pridaním 600 ml zmesi terciárneho butanolu a vody pre injekciu USP v pomere 9:1a 766 ml zmesi terciárneho butanolu a vody pre injekcie USP v pomere 1:1, ktoré boli podobne predchladené na 5 EC pri tvorbe konečnej zmesi 1:1. Rozpustenie bolo uskutočnené bez prístupu svetla.

Vyššie uvedený roztok bol rýchlo lyofilizovaný v lyofilizátore Virtis INOTOP pri -16 EC za podmienok ochrany pred svetlom v priebehu 48 hodín. Výsledný produkt lyofilizácie (lyofilizát) bol ďalej sušený pri 15 EC za vysokého vákua počas 48 hodín. V priebehu týchto procedúr nebola pozorovaná žiadna degradácia liečiva. Lyofilizát bol zabalený za sterilných podmienok do 30 ml ampuliek, ktoré obsahovali 10 mg liečiva a štandardný nadbytok zohľadňujúci straty v ampulke/ihle/striekačke.

Lyofilizát bol rekonštituovaný 5,5 ml zmesi dehydratovaného alkoholu USDP a Cremophor EL® v objemovom pomere 1:1, ktorý bude typicky dodávaný s liečivom v oddelenej ampulke, na dosiahnutie konečnej koncentrácie liečiva 2 mg/ml. Akonáhle bolo dosiahnuté rozpustenie pomocou jemného pretrepania ampulky, bol výsledný roztok zriedený na dosiahnutie koncentrácie 0,2 mg/ml pridaním 9 ml laktátového Ringerovho roztoku pre injekcie (Lactated Ringer's for Injection) na každý mililiter vytvoreného liečebného produktu.

Príklad 2

Podávanie zlúčeniny II intravenózne (IV)

Celkovo 24 pacientov s rakovinou (12 mužov a 12 žien) dostalo podaním zlúčeninu II IV na vyhodnotenie maximálnej znášanej dávky (MTD maximum tolerated dose), dávkovej limitnej toxicity (DLD - dose limiting toxicity), farmakokinetických a farmakodynamických vlastností a na vyhodnotenie protinádorovej aktivity zlúčeniny II. Stredný vek (rozmedzie) bol 57 (34-74). 5 pacientov trpelo rakovinou prsníka, 5 pacientov trpelo rakovinou hlavy a krku, 2 pacienti mali sarkóm, 2 pacienti trpeli kolorektálnym karcinómom, 2 pacienti mali rakovinu UPT, 2 pacienti mali metanom, 2 pacienti mali rakovinu pažeráka, 1 pacient mal rakovinu obličiek, 1 pacient mal rakovinu krčka maternice, 1 pacient mal rakovinu štítnej žľazy, 1 pacient mal análny karcinóm. 21 pacientov bolo najprv podrobených chemoterapii (18 pacientom boli podávané neurotoxické činidlá a 18 pacientov bolo podrobených rádioterapii). Stredný počet predchádzajúcich cyklov chemoterapií zahrňujúcich adjuvans (rozmedzie) bol 2 (1-3).

1. deň pacienti dostali orálne zlúčeninu II (pre dávkové hladiny 20 mg/m² a vyššie) a potom 30 minútovú IV infúziu zlúčeniny II každý týždeň so začiatkom na 7. deň. Pacientom bola podávaná zlúčenina II v dávkach 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 a 30 mg/m². Pacienti boli monitorovaní v priebehu ošetrenia z hľadiska DLT. Výsledky štúdie ukázali, že zlúčenina II môže byť podávaná týždenne až v dávkach 30 mg/m²bez pozorovanej zásadnej toxicity.

V druhej štúdii celkovo 12 pacientom s rakovinou (5 mužov a 7 žien) bola podávaná zlúčenina II orálne 1. deň a potom 30 minútovou IV infúziou zlúčeniny II každý týždeň so začiatkom na 7. deň pri dávke 25 mg/m² na vyhodnotenie neurotoxicity zlúčeniny II. Stredný vek (rozmedzie) bol 51 (30 - 65). 4 pacienti mali kolorektálny karcinóm, 3 pacienti trpeli rakovinou prsníka, 2 pacienti mali melanóm, 1 pacient mal rakovinu obličiek, 1 pacient mal sarkóm a 1 pacient mal rakovinu vaječníkov. 10 pacientov bolo najskôr podrobených chemoterapii (6 pacientom boli podávané neurotoxické činidlá a 18 pacientov bolo podrobených rádioterapii). Stredný počet predchádzajúcich cyklov chemoterapií zahrňujúcich adjuvans (rozmedzie) bol 2 (0-3). Táto štúdia ukázala, že zlúčenina II môže byť použitá u pacientov, ktorí podstúpili predtým kúry chemoterapie, ktoré zahrňujú použitie neurotoxických protirakovinových liečiv. U pacientov, ktorí podstúpili chemoterapiu s použitím neurotoxických protirakovinových liečiv, však je výhodné, aby kumulatívna dávka zlúčeniny II nepresiahla asi 200 mg/m² na cyklus.

Táto štúdia ďalej ukazuje, že rakovina prsníka a čriev u pacientov predtým liečených chemoterapiou vykazuje odozvu na liečenie zlúčeninou II. Konkrétne pacienti s rakovinou prsníka predtým liečení adriamycinom a taxoterom s cyklofosfamidom, 5-fluóruracilom a metotrexatom; adriamycínom a taxoterom s cyklofosfamidom, 5-fluóruracilom, metotrexatom; alebo adriamycínom, cyklofosfamidom, 5-fluóruracilom na metastázujúce rakoviny vykazovali odozvu na liečenie zlúčeninou II. Pacienti s metastázujúcou rakovinou čriev predtým liečení taxolom a karboplatinou; 5-fluóruracilom a leucovorínom; alebo irinotecanom vykazovali odozvu na liečenie zlúčeninou II.

Príklad 3

Farmakokinetika zlúčenín II, ktoré sú orálne podávané pacientom s rakovinou

Pacientom s pokročilým zhubným bujnením bola podávaná zlúčenina II každý týždeň ako 30 minútová infúzia (jedno liečenie = 3 intravenózne týždenné podávania). Pacienti dostávali dávky 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 alebo 30 mg/m². S východiskovou dávkou 20 mg/m² bola podávaná jedna orálna dávka zlúčeniny II na

6. deň vo vehikule s 80 % propylénglykolu a 20 % etanolu (obj./obj.) a potom bol podávaný citrát/fosfátový pufor (22,5 g) pred prvou kúrou na dosiahnutie absolútnej biodostupnosti zlúčeniny II. Orálna dávka zlúčeniny II podávaná 6. deň dosiahla dávky podávané 1. deň a 6. deň prvej kúry 1 bol uskutočnený odber vzorky plazmy na vyhodnotenie farmakokinetiky pomocou LC/MS/MS.

Vzorky boli analyzované pridaním vnútorného štandardu k 0,2 ml vzorky plazmy, vyzrážaním acetónom a potom extrakciou supernatantu pomocou 1chlórbutánu. Organická vrstva bola odstránená a odparená do sucha. Zvyšok bol rekonštituovaný a injektovaný do systému LC/MS/MS. Bola dosiahnutá izokritická chromatografická separácia na kolóne YMC ODS-AQ (4,6 x 50 mm, 3 cm)) s mobilnou fázou acetonitril : 0,01 M octan amónny, pH 5,0 (65 : 35). Detekcia bola uskutočnená negatívnou elektrosprejovou tandemovou hmotnostnou spektrometriou. Štandardná krivka, ktorá nadobúdala hodnoty v rozmedzí od 2 do 500 ng/ml pre všetky analyty, bola upravená na 1/x kvadratickým regresným modelom.

Zlúčenina II na orálne podávanie, 25 mg/ampulu, bola dodávaná ako liečivo vo fľaši”. Vehikulom (pufrom) pre rekonštitúciu zlúčenín II, 25 mg/ampulu, bola zmes 80 % propylénglykolu a 20 % etanolu (obj./obj.). Zmes propylénglykol/etanol bola pripravená zmiešaním 80 objemových dielov propylénu a 20 objemových dielov etanolu vo vhodnej nádobe a jemným krúžením nádobou, dokiaľ sa roztok úplne nepremiešal.

Citrát/fosfátový pufor na orálne podávanie po zlúčenine II bol dodávaný v oddelenej fľaši. Pufor na použitie so zlúčeninou II bol vytvorený s vodou pre injekcie (WFI - water for injection).

Zlúčenina II bola pripravená na podávanie pacientom s použitím vhodnej striekačky k pomalej injekcii 2,5, 5 alebo 10 ml zmesi propylénglykol/etanol do 20 cm³ampuly obsahujúcej 25 mg/ampulu zlúčeniny II na dosiahnutie koncentrácie 10, 5 alebo 2,5 mg/ml v závislosti od dávky podávanej pacientovi. Striekačka bola odstránená a ampula intenzívne pretrepávaná počas 10 sekúnd. Ampula bola umiestnená v ultrazvukovom kúpeli a sonikovaná, dokiaľ sa roztok nestal čírym. Ampuly boli zhromažďované v závislosti od dávky.

Pufor na podávanie so zlúčeninou II bol dodávaný v 8 uncových čírych sklenených fľašiach a bol pripravený z vody pre injekcie (WFI). Viečko odolné voči chladu bolo odstránené z fľaše pufra a bolo pridaných asi 140 ml vody pre injekciu (WFI). Fľaša bola intenzívne pretrepaná alebo sonikovaná za občasného pretrepania, dokiaľ nebol získaný číry roztok.

Po orálnom podávaní bolo na 6. deň odobratých 7 ml vzoriek krvi do skúmaviek Becton Dickinson Vacutainer s K3EDTA ako antikoagulantom (levanduľovo sfarbený vršok) nasledujúcim spôsobom (vyjadrené ako hodiny:minúty od začiatku orálneho podávania): preddávka, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 a 72:00. Po IV podávaní prvý deň bolo odobratých 1. deň 7 ml vzoriek krvi do skúmaviek Becton Dickinson Vacutainer s K3EDTA ako antikoagulantom (levanduľovo sfarbený vršok) nasledujúcim spôsobom (vyjadrené ako hodiny:minúty od začiatku IV infúzie): preddávka, 00:15, 00:30 (koniec infúzie), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 a 72:00.

Okamžite po odobratí krvi boli skúmavky Vacutainer prevrátené niekoľkokrát na zaistenie zmiešania s antikoagulantom a potom ihneď umiestnené do drveného ľadu. Do 30 minút po odobratí boli vzorky odstreďované 5 minút pri približne 2000 x g a 0 až 5 EC. Plazma bola potom prevedená na odseparovanie predznačených polypropylénových skúmaviek uzavretých skrutkovacim uzáverom a uložená pri -70 EC až do bioanalýzy. Koncentrácie zlúčeniny II v plazme boli analyzované s použitím skúšky LC/MS/MS.

Údaje o koncentrácii v plazme oproti času boli analyzované s použitím nekompartmentálnych metód. Farmakokinetické parametre stanovené pri zlúčenine II zahrňovali maximálnu dosiahnutú koncentráciu v plazme (Cmax), čas na dosiahnutie Cmax (Tmax), plochu pod krivkou koncentrácie v plazme oproti času od času nula k času posledného odobratia vzorky T(AUC(0-T)).

Celkom 18 pacientov dostalo zlúčeninu II ako roztok na 6. deň a IV v 1. deň. Súhrn farmakokinetických výsledkov u týchto pacientov je uvedený v tabuľke 1.

Tabuľka 1 - Súhrn farmakokinetických vlastností zlúčenín II podávaných pacientom orálne a intravenózne

Dávka (mg/m²)	20	25	30
N		3	11	4
Cesta	IV	Orálna	IV	Orálna	IV	Orálna
Kompozícia	IV	Roztok na orálne podanie	IV	Roztok na orálne podanie	IV	Roztok na orálne podanie
CMAX^a	251	142	447	180	711	274
(ng/ml)	(108)	(106)	(189)	(110)	(530)	(104)
TMAX^b	0,25	1,0	0,50	0,50	0,50	0,50
(h)	(0,25, 0,25)	(0,25, 1,50)	(0,25, 0,50)	(0,25, 3,00)	(0,25, 0,50)	(0,25, 0,75)
AUC(0-T)^ac	796	404	848	533	1155	708
(H.ng/ml)	(587)	(381)	(284)	(577)	(292)	(291)
% F^a	NA	43,5 (16,1)	NA	55,6 (18,4)	NA	62,2 (25,1)

^aPriemer (SD) ^bMedián (min, max) ^cPredstavuje AUC(O-T)

Vyššie uvedené uskutočnenia tohto vynálezu sú zamýšľané len ako príklady a odborník v odbore určí alebo bude schopný určiť s použitím iba rutinných experimentov množstvo ekvivalentov určitých zlúčenín, látok a procedúr. Všetky tieto ekvivalenty sú považované za spadajúce do rozsahu tohto vynálezu a sú zahrnuté do pripojených nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy analógu epotilónu predstavovaného vzorcom I na parenterálne podávanie:

kde:

Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² sú alkyl, môžu byť spojené za vzniku cykloalkylu;

R⁶ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;

R⁸ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny,

R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky uskutočňované za podmienok ochrany pred svetlom:

a) rozpúšťanie tohto analógu epotilónu v zmesi aspoň asi 50 objemových percent terc-butanolu vo vode za vzniku roztoku;

b) uskutočňovanie primárneho sušenia tohto roztoku pri teplote od asi -10 EC do asi -40 EC v prostredí vysokého vákua od asi 50 militorr do asi 300 militorr počas od asi 24 hodín do asi 96 hodín za vzniku lyofilizovaného produktu;

c) uskutočňovanie sekundárneho sušenia výsledného lyofilizovaného produktu pri teplote od asi 10 EC do asi 30 EC v prostredí vysokého vákua od asi 50 militorr do asi 300 militorr počas od asi 24 hodín do asi 96 hodín; a

d) balenie tohto lyofilizovaného produktu do prvej ampulky v kombinácii s druhou ampulkou obsahujúcou dostatočné množstvo rovnakého objemu zmesi vhodného neiónogénneho tenzidu a bezvodého etanolu na jeho rozpustenie.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že analóg epotilónu je predstavovaný vzorcom II:

II
3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) sa uvedený analóg najprv zvlhčí zmesou obsahujúcou aspoň asi 60 % terc-butanolu vo vode a potom dostatočne vodou alebo zmesou terc-butanolu a vody, analóg sa pridá tak, že výsledný roztok obsahuje od asi 2 mg/ml do asi 30 mg/ml tohto analógu v zmesi od asi 50 do asi 80 objemových percent terc-butanolu vo vode.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) sa uvedený analóg najprv zvlhčí zmesou obsahujúcou od asi 60 do asi 95 objemových percent terc-butanolu vo vode.
5. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené primárne sušenie v kroku b) sa uskutočňuje pri teplote asi -25 °C a tlaku asi 200 militorr počas asi 48 hodín.
6. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedené sekundárne sušenie v kroku c) sa uskutočňuje pri teplote asi 25 °C a tlaku asi 150 militorr počas asi 48 hodín.
7. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že uvedeným tenzidom je polyetoxylovaný ricínový olej.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedená druhá ampulka obsahuje dostatočné množstvo uvedenej zmesi na vytvorenie roztoku s koncentráciou od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml uvedeného analógu.
9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje v oddelených ampulkách lyofilizovaný analóg epotilónu a také zodpovedajúce množstvo rozpúšťadla, aby v prípade spojenia obsahov týchto ampuliek výsledný roztok obsahoval od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml tohto analógu, pričom uvedené rozpúšťadlo obsahuje zmes asi rovnakých objemových dielov bezvodého alkoholu a vhodného neiónogénneho tenzidu, kde uvedený analóg je predstavovaný vzorcom I:

kde:

Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² sú alkyl, môžu byť zlúčené za vzniku cykloalkylu;

R⁶ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;

R⁸ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

a akékoľvek jeho soli, solváty alebo hydráty.
10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedený analóg epotilónu je predstavovaný vzorcom II:

II
11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedeným neiónogénnym tenzidom je polyetoxylovaný ricínový olej.
12. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku na parenterálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie obsahov ampuliek farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9, 10 a 11 z dôvodov úpravy roztoku tohto lyofilizovaného analógu epotilónu a zriedenie výsledného roztoku množstvom vhodného parenterálneho riedidla takým spôsobom, že koncentrácia tohto analógu v roztoku bude od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že uvedeným riedidlom je Lactated Ringer's Injection.
14. Spôsob liečby pacientov, ktorí to potrebujú, s použitím analógu epotilónu predstavovaného vzorcom I:

kde:

Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² sú alkyl, môžu byť spojené za vzniku cykloalkylu;

R⁶ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;

R⁸ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov, ktorý zahrňuje podávanie tomuto pacientovi účinného množstva farmaceutického prostriedku podľa nároku 12 intravenóznou injekciou.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedeným riedidlom je Lactated Ringer's Injection.
16. Spôsob liečby rakoviny u pacientov, ktorý zahrňuje intravenózne a orálne podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny predstavovanej vzorcom I:

kde:

Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² sú alkyl, môžu byť spojené za vzniku cykloalkylu,

R⁶ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;

R⁸ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

a akýchkoľvek jej solí, solvátov alebo hydrátov uvedenému pacientovi.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná orálne v dávke od asi 0,05 mg/kg do asi 200 mg/kg.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná intravenózne v dávke od asi 1 mg/m² do asi 65 mg/m².
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná intravenózne v dávke asi 25 mg/m².
20. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná buď orálne alebo intravenózne v týždenných intervaloch.
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že je použitý 3-týždenný cyklus intravenózneho podávania.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná orálne pred 3-týždenným cyklom.
23. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná orálne po 3-týždennom cykle.
24. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná jedenkrát alebo viackrát v priebehu 28-denného cyklu, pričom zlúčenina vzorca I je podávaná ako intravenózna infúzia 17. a 14. deň a orálne 21. deň.
25. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že intravenózna infúzia je podávaná v časovom intervale od asi 45 minút do asi 90 minút.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že intravenózna infúzia je podávaná v časovom intervale asi 1 hodiny.
27. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje podávanie tomuto pacientovi jedného alebo viacerých pomocných terapeutických prostriedkov na zabránenie pocitu nevoľnosti, zvracania, precitlivenosti alebo žalúdočného podráždenia.
28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že jedným alebo viacerými pomocnými prostriedkami je antihistaminikum H₁ alebo H₂.
29. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že u pacienta nebola už predtým liečená rakovina.
30. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že u pacienta bola už predtým liečená rakovina.
31. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že rakovina vzdoruje ožarovaniu.
32. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že rakovina vzdoruje protirakovinovej chemoterapii.
33. Farmaceutický prostriedok vhodný na parenterálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu predstavovanú vzorcom I:

I kde:

Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

R⁷ R⁷

M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² sú alkyl, môžu byť spojené za vzniku cykloalkylu;

R⁶ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;

R⁸ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

a akejkoľvek jej soli, solváty alebo hydráty; bezvodý alkohol; a neiónogénny tenzid.
34. Prostriedok podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že tenzidom je polyetoxylovaný ricínový olej.
35. Prostriedok podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že tenzidom je Cremophor EL®.
36. Prostriedok podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia zlúčeniny vzorca I je v rozmedzí od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml.
37. Prostriedok podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I
38. Spôsob liečby rakoviny u pacienta zahrňujúci intravenózne podávanie terapeuticky účinného množstva farmaceutického prípravku podľa nároku 33 zriedeného v parenterálnom riedidle tomuto pacientovi.
39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že parenterálnym riedidlom je 5 % dextróza, Lactated Ringer's a dextrózová injekcia alebo sterilná voda pre injekcie.
40. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia zlúčeniny vzorca I v parenterálnom riedidle je od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml.
41. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná v dávke od asi 1 mg/m² do asi 65 mg/m².
42. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná v dávke asi 25 mg/m².
43. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok je podávaný v týždennom intervale ako intravenózna infúzia.
44. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že intravenózna infúzia je podávaná v časovom intervale od asi 45 minút do asi 90 minút.
45. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že intravenózna infúzia je podávaná v časovom intervale asi 1 hodina.
46. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje podávanie tomuto pacientovi jedného alebo viacerých pomocných prostriedkov na zabránenie pocitu nevoľnosti, zvracania, precitlivenosti alebo žalúdočnému podráždeniu.
47. Spôsob podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že jedným alebo viacerými pomocnými prostriedkami je antihistaminikum Hi alebo H₂.
48. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že u pacienta nebola už predtým liečená rakovina.
49. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že u pacienta bola už predtým liečená rakovina.
50. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že rakovina vzdoruje ožarovaniu.
51. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že rakovina vzdoruje protirakovinovej chemoterapii.
52. Spôsob liečby rakoviny u pacientov, majúcich predchádzajúce problémy s neurotoxicitou, zahrňujúci intravenózne podávanie tomuto pacientovi terapeuticky účinného množstva farmaceutického prípravku podľa nároku 33 zriedeného v parenterálnom riedidle vo forme týždennej infúzie, pričom celková dávka zlúčeniny vzorca I je menšia než asi 200 mg/m².
53. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že rakovina je pevný nádor.
54. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že rakovina je pevný nádor.
55. Spôsob liečby rakoviny znižujúci neurotoxicitu alebo zabraňujúci ne u ro toxicite, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje intravenózne infúzie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny predstavovanej vzorcom I:

kde:

Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² sú alkyl, môžu byť spojené za vzniku cykloalkylu;

R⁶ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;

R⁸ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

a akýchkoľvek jej solí, solvátov alebo hydrátov; v priebehu časového intervalu 1 hodiny pacientovi, ktorý to potrebuje.
56. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že infúzia je podávaná týždenne.
57. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo je v rozsahu od asi 1 mg/m² do asi 65 mg/m².
58. Spôsob podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že uvedené množstvo je 25 mg/m².
59. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou vzorca I je

Me·

OH

O

O
60. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje orálne podávanie uvedenej zlúčeniny 1 týždeň pred alebo po intravenóznom podávaní.
61. Spôsob liečby rakoviny u ľudských pacientov, ktorí to potrebujú, prostredníctvom syntetického alebo semisyntetického analógu epotilónu, ktorý je aktívny voči rakovine, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrňuje 4-týždenný dávkovací cyklus, z toho uvedený cyklus zahrňuje 3 týždne týždenného intravenózneho podávania a 1 týždeň orálneho podávania tohto analógu epotilónu.
62. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne alebo týždenne.
63. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne alebo týždenne.
64. Spôsob podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne počas 3 dní s časovým intervalom trvajúcim 1 až 3 týždne medzi cyklami, keď nie je podávaná táto zlúčenina.
65. Spôsob podľa nároku 63, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne počas 3 dni s časovým intervalom trvajúcim 1 až 3 týždne medzi cyklami, keď nie je podávaná táto zlúčenina.
66. Spôsob podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne počas 5 dní s časovým intervalom trvajúcim 1 až 3 týždne medzi cyklami, keď nie je podávaná táto zlúčenina.
67. Spôsob podľa nároku 63, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne počas 5 dní s časovým intervalom trvajúcim 1 až 3 týždne medzi cyklami, keď nie je podávaná táto zlúčenina.
68. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná v jednom alebo viacerých 28-denných cykloch, pričom táto zlúčenina I je podávaná orálne 1. deň a ako intravenózna infúzia 7., 14. a 21. deň.
69. Spôsob liečby rakoviny u pacientov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje intravenózne alebo orálne podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny predstavovanej vzorcom I:

kde:

Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:

M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² sú alkyl, môžu byť spojené za vzniku cykloalkylu;

R⁶ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;

R⁸ je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny,

R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

a akýchkoľvek jej solí, solvátov alebo hydrátov tomuto pacientovi.
70. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná orálne v dávke v rozmedzí od 0,05 mg/kg do asi 200 mg/kg.
71. Spôsob podľa nároku 69, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I je podávaná intravenózne v dávke v rozmedzí od asi 1 mg/m² do asi 65 mg/m².
72. Spôsob podľa nároku 70, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne alebo týždenne.
73. Spôsob podľa nároku 71, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne alebo týždenne.
74. Spôsob podľa nároku 72, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne počas 3 dní s časovým intervalom trvajúcim 1 až 3 týždne medzi cyklami, keď nie je podávaná táto zlúčenina.
75. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne počas 3 dní s časovým intervalom trvajúcim 1 až 3 týždne medzi cyklami, keď nie je podávaná táto zlúčenina.
76. Spôsob podľa nároku 72, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne počas 5 dní s časovým intervalom trvajúcim 1 až 3 týždne medzi cyklami, keď nie je podávaná táto zlúčenina.
77. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je podávaná denne počas 5 dní s časovým intervalom trvajúcim 1 až 3 týždne medzi cyklami, keď nie je podávaná táto zlúčenina.