SK9142000A3 - Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use - Google Patents

Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
SK9142000A3
SK9142000A3 SK914-2000A SK9142000A SK9142000A3 SK 9142000 A3 SK9142000 A3 SK 9142000A3 SK 9142000 A SK9142000 A SK 9142000A SK 9142000 A3 SK9142000 A3 SK 9142000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
disorders
methoxy
tetraisoquinolin
chloro
alkyl
Prior art date
Application number
SK914-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Coulton
Roderick Alan Porter
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK9142000A3 publication Critical patent/SK9142000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných izochinolinových derivátov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako terapeutických činidiel.
Doterajší stav techniky
US-A-4022900 (Marion) opisuje benzamido-tetrahydroizochinolíny, ktoré majú anti-hypertenzné a vazodilatačné vlastnosti.
WO97/48683 (SmithKline Beecham) opisuje, že benzamidové zlúčeniny všeobecného vzorca A uvedeného nižšie majú anti-konvulznú aktivitu a preto sa považujú za užitočné na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie a príbuzných depresívnych porúch
(A) kde n a p sú nezávisle celé čísla od 1 do 4 a (n+p) je 2 až 5;
R1 je Ci-ealkylO-;
R2 je vodík, halogén, CN, N3, trifluórmetyldiazirinyl, CF3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, Ci^alkyl, C3.6cykloalkyl, C3.6cykloalkyl-Ci^alkyl-, Ci^alkylO-, Ci^alkylCO-, C3_6cykloalkylCO-, C3-6cykloalkyl-Ci^alkylCO-, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-Ci^alkyl-, Ci^alkylS-, Ci-6alkylSO2-, (Ci^alkyl)2NSO2- alebo (Cmalkyl)NHSO2-;
R3 je vodík, halogén, NO2, CN, N3, trifluórmetyldiazirinyl, Ci.6alkylO-, Ci^alkylS-,
-2Cvealkyl, C3-6cykloalkyl, Cyecykloakyl-C^alkyl-, C^alkenyl, Cj-ealkinyl, CF3CO-, Ci^alkylCO-, C3^cykloalkylCO-, C3.6cykloalkyl-Ci^alkylCO-, fenyl, fenoxy, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-CMalkyl-, alebo NR5R6, kde R5 je vodík alebo C1_4alkyl, a
R6 je vodík, Ci^alkyl, -CHO, -CO2CMalkyl alebo -COC^alkyl;
R4 je vodík, C^alkyl, C1.6alkenyl, alebo Ci^alkinyl;
a tiež zlúčeniny: /V-(7-jód-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-5-benzoyl-2-metoxybenzamid, /V-(7-jód-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-yl)-5-benzoyl-2-metoxybenzamid, A/-(5-jód-1,2,3I4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-5-benzoyl-2-metoxybenzamid, N-(5-jód-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-2-metoxy-4-trifluórmetyldiazirinylbenzamid, /V-(5-jód-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-metoxy-5-trifluórmetyldiazirinylbenzamid,
A/-(7-jód-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-2-metoxy-5-trifluórmetyldiazirinylbenzamid, a
A/-(8-fluór-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-5-yl)-4-terc-butyl-2-metoxybenzamid.
Prekvapujúco sa zistilo, že tetrahydroizochinoljnylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného nižšie majú anti-konvulznú účinnosť a môžu byť užitočné na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidálnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s absenciou návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantnokompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti,
-3dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxia, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tetrahydroizochinolinylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli
kde
Q znamená monocyklický alebo bicyklický aryl alebo heteroarylový kruh,
R1 znamená vodík, C^alkyl (voliteľne substituovaný hydroxyskupinou alebo Cm. alkoxyskupinou), Ci_6alkenyl, Ci^alkinyl, Ci.6alkylCO-, formyl, CF3CO- alebo C^alkylSO2-,
R2 znamená vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, trifluórmetyldiazirinylu, Ci.6alkylu, Ci-6alkenylu, Ci_6alkinylu, Cveperfluóralkylu, C3_6cykloalkylu, C3-6cykloalkyl-Ci.4alkylu, Ci_6alkylO-, 0^alkylCO-, C3-6cykloalkylO-, C3-6cykloalkylCO-, Cs^cykloalkyl-CíMalkylO-, C3.6cykloalkyl-CiM-alkyl-CO-, fenylu, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-Ci^alkylu, Ci.6alkyl-S-, C^alkylSOr, (Ci-4alkyl)2NSO2-, (Ci_4alkyl)NHSO2-, (C^alkylhNCO-, (Ci.4-alkyl)NHC0-, CONH2, CF3SO2, Ci.6alkenylu, Ci^alkinylu alebo C1.6hydroxyalkylu;
alebo NR3R4, kde R3 je vodík alebo C^alkyl, a
R4 znamená vodík, Ci^alkyl, formyl, -CO2Ci_4alkyl alebo -COCi^alkyl; alebo dve R2 skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo substituovaný -OH alebo =O; a
-4X znamená halogén, Ci^alkoxy, C^alkyl, C2.6alkenyl voliteľne substituovaný fenylom.
Pretože zlúčeniny podľa vynálezu majú chirálne centrá a ako také môžu existovať v odlišných enantiomérnych formách, tento vynález zahrnuje každú enantiomému formu a ich zmesi zahrnujúce diastereoméry a racemáty.
Kruhový systém Q je zvyčajne voliteľne substituovaný fenyl alebo voliteľne substituovaný tiofenyl. Keď dva R2 substituenty tvoria karbocyklický kruh, ktorý je zvyčajne 5 až 7 členný, tak Q môže byť naftalén alebo indán alebo indanónový kruhový systém.
Alkylové skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca I, vrátane alkylových skupín, ktoré sú časťou iných skupín, ako napríklad alkoxyskupiny alebo acylu, môžu byť s priamym reťazcom alebo rozvetvené. Fenylové skupiny, vrátane fenylových skupín, ktoré sú časťou iných skupín, v R2 môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými nezávisle vybranými halogénmi alebo 6alkylmi, Cvealkoxy-skupinami alebo Ci^alkylkarbonylmi. Výhodné C^cykloalkylové skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Výhodné halogénové substituenty zahrnujú fluór, chlór, jód a bróm.
Jednou z výhodných skupín zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA
a ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IB
Ra (IB)
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých
-5R1 znamená vodík, metyl, etyl, propyl, hydroxyetyl, metoxyetyl, formyl, acetyl, trifluóracetyl alebo metánsulfonyl,
R2 znamená vodík alebo jeden alebo viaceré z metylii, etylu, n-butylu, izopropylu, terc-butylu, fenylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, n-butoxyskupiny, cyklopropylmetoxyskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, aminoskupiny, acetylaminoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, brómu, chlóru, fluóru, jódu, acetylu, propionylu, pivaloylu, izobutyroylu, benzoylu, jódbenzoylu, trifluórometylu, perfuóretylu, trifluórometoxyskupiny, trifluóracetylu, trifluórmetyldiazirinylu, metán-sulfonylu, n-propylsulfonylu, ízopropylsulfonylu, dimetylsulfamoylu, CF3SO2;
alebo dve skupiny R2 tvoria benzénový, cyklopentánový alebo cyklopentanónový kruh;
X znamená metyl, etyl, chlór, bróm, jód, fluór, fenyletenyl.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I majú ako
R1 vodík, metyl, hydroxyetyl, formyl alebo trifluóracetyl,
R2 vodík alebo jeden alebo viaceré z metylu, etylu, izopropylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, acetylu, propionylu, pivaloylu, kyanoskupiny, brómu, chlóru, fluóru, jódu, trifluórometylu,
X metyl, etyl, chlór alebo bróm.
V špeciálnej triede zlúčenín všeobecného vzorca I, najmä na použitie na vyšetrovanie sondou, R2 skupiny sú fotonestále skupiny, ako napríklad N3, benzoyl a trifluórmetyldiazirinyl. Namiesto R môžu byť zavedené aj rádioaktívne skupiny, ako je napríklad 125l a vo vhodnej polohe môže byť lokalizovaný aj 3H.
Príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca I sú: A/-(8-chlór-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid, A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolin-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid, /V-(8-chlór-2-metyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid, A/-(8-chlór-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, A/-(8-chlór-2-metyl-1,2,3I4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid,
-6/V-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-bróm-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-bróm<^metyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzarnid, /V-(2,8-dimetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(2-(2-hydroxyetyl)-8-chlór-1I2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid,
A/-(2-formyl-8-chlór-1,2I3I4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-etyl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-etyl-1,2,3,4-tetraizochinolíri-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, A/-(8-etyl-2-metyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-chlór-2-metánsulfonyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid,
A/-(8-styryl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-ÍS-styryl-I^.S^-tetraizochinolín-ľ-yO^-metoxy-S-trifluórmetylbenzamid,
Hydrochlorid /V-(8-styryl-2-metyl-1,2,3,4-tetraizochinolin-7-yl)-4-metoxy-3-trifIuórmetylbenzamidu, /V-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid, /V-(8-bróm-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid, /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamid,
A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-chlór-4-etoxybenzamid, /V-(8-ch lór-1,2,3,4-tetraizoch inol í n-7-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamid, /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid, A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-izopropoxybenzamid.
Po syntéze sú tieto zlúčeniny často vo forme solí, ako je napríklad hydrochlorid alebo trifluóracetát, a tieto soli tiež tvoria súčasť tohto vynálezu. Tieto soli môžu byť použité pri príprave farmaceutický prijateľných solí. Tieto zlúčeniny a ich soli môžu byť získané ako solváty, ako napríklad hydráty, a tieto tiež tvoria súčasť tohto vynálezu.
Uvedené zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, najmä hydrochlorid, a
-7 farmaceutický prijateľné solváty, najmä hydráty, tvoria výhodné uskutočnenie tohto vynálezu.
Podávanie týchto látok cicavcom sa môže uskutočňovať orálne, parenterálne, sublinguálne, nazálne, rektálne, topikálne alebo transdermálne.
Množstvo látky účinné na liečenie porúch opísaných v tomto dokumente závisí od obvyklých faktorov, ako napríklad od povahy a vážnosti porúch, ktoré sa majú liečiť a hmotnosti cicavca. Jednotková dávka bude teda normálne obsahovať 1 až 1000 mg, výhodne 1 až 500 mg, napríklad množstvo v rozsahu od 2 do 400 mg, napríklad 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktívnej látky. Jednotkové dávky sa budú normálne podávať jedenkrát alebo viac ako jedenkrát za deň, napríklad 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 krát za deň, obvyklejšie 1 až 4 krát denne, takže celková denná dávka je normálne v rozsahu, pre 70 kg dospelého 1 až 1000 mg, napríklad 1 až 500 mg, teda v rozsahu približne 0,01 až 15 mg/kg/deň, obvyklejšie 0,1 až 6 mg/kg/deň, napríklad 1 až 6 mg/kg/deň.
Je veľmi výhodné, ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva vo forme jednotkovom dávkovom prostriedku, ako je napríklad jednotková dávka orálneho, vrátane sublinguálneho, rektálneho, topikálneho alebo parenterálneho (zvlášť intravenózneho) prostriedku.
Takéto prostriedky sa pripravujú zmiešaním a vhodne sa upravujú na orálne alebo parenterálne podávanie a ako takéto môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, roztokov vhodných na injekcie a infúzie alebo suspenzií alebo čapikov. Výhodné sú orálne podávateľné prostriedky, najmä tvarované orálne prostriedky, pretože tieto sú vhodnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obvykle v jednotkovej dávke, a obsahujú bežné vehikulá, ako napríklad spájacie činidlá, plnivá, zrieďovadlá, činidlá na tabletovanie, mastivá, dezintegranty, farbivá, príchute a zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metód dobre známych v tomto odbore. Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné činidlá. Vhodné dezintegranty zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad sodná soľ glykolátu škrobu. Vhodné mastivá zahrnujú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá zahrnujú laurylsulfát sodný.
-8Tieto tuhé orálne prostriedky môžu byť pripravené pomocou konvenčných metód zmiešavania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Opakované zmiešavacie operácie sa môžu použiť na distribúciu aktívneho činidla vo vnútri takýchto prostriedkov používajúcich veľké množstvá plnív. Takéto operácie sú samozrejme v tomto odbore bežné.
Orálne kvapalné prostriedky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzii, sirupov, alebo elixírov, alebo môžu byť ako suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné prostriedky môžu obsahovať konvenčné aditíva ako napríklad suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan-monooleát, alebo arabskú gumu; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako napríklad estery glycerínu, propylénglykol, alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová, a ak sa to požaduje bežné ochucujúce alebo farbiace činidlá. Orálne prostriedky tiež zahrnujú konvenčné prípravky s oneskoreným uvoľňovaním, ako napríklad tablety alebo granuly, ktoré majú enterické potiahnutie.
Na parenterálne podávanie sa kvapalné jednotkové dávkové formy pripravujú tak, že obsahujú túto látku a sterilné vehikulum. Látka môže byť v závislosti od vehikulá a koncentrácie buď suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú rozpustením látky vo vehikulu a filtračnou sterilizáciou pred plnením do vhodnej liekovky alebo ampuly a uzavretím. Výhodne sú adjuvanty, ako napríklad lokálne anestetikum, konzervačné látky a pufrovacie činidlá, tiež rozpustené v tomto vehikulu. Na zvýšenie stability môže byť zmes po naplnení do liekovky zmrazená a voda sa môže odstrániť za vákua.
Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom s výnimkou, že táto látka je suspendovaná vo vehikulu namiesto toho, aby bola rozpustená a pred suspendovaním v sterilnom vehikulu sa sterilizuje pomocou expozície etylénoxidom. Výhodne sa na uľahčenie rovnomernej distribúcie látky podľa tohto vynálezu do prostriedku zahrnuje povrchovo aktívna látka alebo
-9zmáčacie činidlo.
Ako je bežné v praxi, zmesi budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými návodmi týkajúcimi sa použitia pri liečení.
Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane posttraumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degenerativnych chorôb, ako napríklad Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxií, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), ktorá zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľný nosič.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo prevencie anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degenerativnych chorôb, ako napríklad Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie),
-10tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), ktorý zahrnuje podávanie tomu, kto to potrebuje, účinného množstva alebo profylaktického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s sub-arachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odohraním návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať antikonvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie tojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
Ďalej tento vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu ako terapeutického činidla, zvlášť na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín,
-11 nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane posttraumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I opísanej vyššie, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II
(II) kde R1A je R1 určené pre všeobecný vzorec I alebo skupina konvertovateľná na R1 a XA je X určené pre všeobecný vzorec I alebo skupina konvertovateľná na X pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III
COY (III) kde
Q je určené pre všeobecný vzorec I, Y je Cl alebo OH a R^ skupina je nezávisle R2 určená pre všeobecný vzorec I alebo skupiny konvertovateľné na R2,
-12a tam kde je to potrebné konvertovanie XA, R1A alebo R^ skupiny na X, R1 alebo R2 skupinu, konvertovanie jednej X, R1 alebo R2 skupiny na inú X, R1 alebo R2 skupinu, konvertovanie soli na voľnú bázu alebo inú farmaceutický prijateľnú soľ alebo konvertovanie voľnej bázy na farmaceutický prijateľnú soľ.
Na kondenzáciu amínov s karboxylovými kyselinami alebo ich účinnými derivátmi, ako sú napríklad chloridy kyselín, môžu byť použité bežné podmienky. Napríklad amidy a kyseliny môžu reagovať v prítomnosti zmesi etyl(dimetylaminopropyl)karbodiimid/hydroxybenzotriazolu vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad dimetylformamid; a amíny a chloridy kyselín môžu reagovať spolu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v etylacetáte alebo dichlórmetáne, voliteľne v prítomnosti bázy ako je trietylamín.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktorou je chlorid kyseliny (Y = Cl) typicky vedie k vytvoreniu hydrochloridovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I. Hydrochloridová soľ môže byť tiež získaná prebublávanim HCI roztokom voľnej bázy alebo pridaním roztoku HCI v éteri.
Potreba konvertovania R1A alebo R^ skupiny na R1 alebo R2 skupinu vzniká typicky vtedy, keď je potrebná ochranná skupina počas vyššie uvedenej kopulačnej reakcie alebo počas prípravy reaktantov postupmi opísanými nižšie. Interkonverzia jednej R1 alebo R2 skupiny na inú typicky vzniká vtedy, keď jedna zlúčenina všeobecného vzorca I je použitá ako medziproduktový prekurzor inej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo keď je ľahšie zaviesť zložitejší alebo reaktívny substituent na konci sekvencie syntézy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť pripravené z nitrotetrahydroizochinolínu všeobecného vzorca IV
pôsobením zlúčeninou R1AZ, kde Z je odštiepiteľná skupina, ako napríklad halogén, najmä jód alebo tosilát, čím sa získa medziprodukt všeobecného vzorca V
ktorý môže byť hydrogenovaný, napríklad použitím buď chloridu cínatého a HCI alebo vodíka a katalyzátora Pd na aktívnom uhlí za vzniku aminotetrahydroizochinolínu všeobecného vzorca II.
Keď skupina R1A je metyl, zlúčenina všeobecného vzorca IV môže tiež reagovať s kyselinou mravčou a formaldehydom za zavedenia A/-metylovej skupiny.
Nitrotetrahydroizochinolín vzorca IV, v ktorom XA je vodík môže byť pripravený hydrolýzou 2-trifluóracetyl-7-nitro-tetrahydroizochinolínu získaného reakciou /\/-(nitrofenyl)etyl-trifluóracetamidu a paraformaldehydu za kyslých podmienok za použitia spôsobu opísanom v Stokker, Tet. Lett., 1996, 37, 5453. N(nitrofenyl)etyltrifluóracetamid môže byť pripravený z ľahko dostupného materiálu reakciou anhydridu kyseliny trifluóroctovej s lutidínom a hydrochloridom nitrofenylamínu ako je opísané v opise nižšie.
Zlúčenina všeobecného vzorca II môže byť pripravená zo zodpovedajúceho aminoizochinolínu (alebo jeho nitro-analógu) všeobecného vzorca VI
(VI) kde Rn je NH2 alebo NO2, reakciou so zlúčeninou R1AZ, kde Zje odštiepiteľná skupina ako je halogén, napríklad jód alebo tosilát za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca VII
(VII) ktorý môže byť redukovaný, napríklad použitím bórhydridu sodného, alebo hydrogenovaný, napríklad použitím vodíka a katalyzátora paládium/aktívne uhlie, čím sa získa tetrahydroizochinolín všeobecného vzorca II. Alternatívne zlúčeninou všeobecného vzorca IV môže byť nitroizochinolín, a potom sa nitroskupina konvertuje na aminoskupinu v kroku hydrogenácie.
Keď zamýšľaným R1 je vodík, N tetrahydroizochinolínu alebo izochinolínu sa výhodne chráni konvenčné, a to pred kopulačným krokom, v ktorom vzniká karboxamid všeobecného vzorca I, napríklad pomocou ŕerc-butoxykarbonylu alebo trifluóracetylu. Deprotekcia sa robí sa štandardných podmienok, napríklad použitím trifluóroctovej kyselíny/metylénchloridu alebo uhličitanu draselného vo vodnom roztoku metanolu.
Amino/nitroizochinolíny všeobecného vzorca IV a použité činidlá sú komerčne dostupné, alebo sa môžu pripraviť z komerčne dostupných materiálov použitím konvenčných postupov opísaných v literatúre.
Vo vyššie opísaných spôsoboch substituent XA môže byť skupina X už prítomná v použitom komerčne dostupnom východiskovom materiáli. Keď substituent XA je skupina konvertovatefná na X, potom X môže byť zavedené počas niektorého spôsobu uvedeného vyššie, napríklad bežnou substitúciou aromatického kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, V alebo VII. Najvýhodnejší substituent X ako je napríklad halogén, môže byť zavedený do zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom XA je vodík. Napríklad, ak X je halogén, môže byť zavedený reakciou s halogénsukcínimidom ako je opísané nižšie. Ak X je alkyl, môže byť zavedený reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom X je bróm s alkylstannátom, ako je opísané v príkladoch nižšie. Zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom X je bróm môže sa pripraviť halogenáciou aminotetrahydroizochinolínu všeobecného vzorca II, v ktorom XA je vodík s NBS, opäť použitím spôsobov uvedených nižšie.
-15Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť ďalšou substitúciou komerčne dostupných derivátov benzoovej kyseliny alebo tiofénkarboxylovej kyseliny za použitia bežných spôsobov, alebo oxidáciou zodpovedajúcich substituovaných benzylakoholov. Alternatívne benzoové kyseliny sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich substituovaných fenolov, napríklad pomocou tvorby acetátu, konverzie na acetofenón a potom na požadovanú kyselinu. Príklady týchto spôsobov sú dokumentované vo WO 98/41507 a WO 98/41508.
Kde sú vyššie opísané medziprodukty novými látkami, tiež tvoria súčasť tohoto vynálezu.
Príprava zlúčenín podľa tohto vynálezu je ďalej ilustrovaná pomocou nasledujúcich opisov, príprav a príkladov. Použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu je ukázané pomocou Farmakologických údajov, ktoré nasledujú po príkladoch. V príkladoch v NMR spektrách uvedený symbol br znamená široký.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Opis 1 /V-2-(4-Nitrofenyl)etyl-trifluóracetamid
Roztok anhydridu trifluóroctovej kyseliny (10,6 ml) v dichlórmetáne (100 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku 2,6-lutidínu (17,44 ml) a hydrochloridu 4-nitrofenetylamínu (15,2 g, 75 mmol) pri teplote 0 °C. Zmes sa miešala pri teplote 25 °C cez noc pod argónom a potom sa premyla zriedenou kyselinou citrónovou 2x),soľankou a sušila nad Na2SO4. Materiál v organickej fáze poskytol v nadpise uvedenú zlúčeninu D1 ako svetložltú tuhú látku (19,04 g).
Opis 2
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluóracetylizochinolín
Zlúčenina D1 (2,26 g, 9,15 mmol) a paraformaldehyd (0,45 g, 14,4 mmol) v kyseline octovej (10 ml) a koncentrovaná kyselina H2SO4 (15 ml) sa miešali pri teplote 25 °C 20 hodín podľa spôsobu opísaného v G. E. Stokker, Tet. Lett., 1996,
-1637, 5453. Spôsob poskytol zlúčeninu D2 ako bielu tuhú látku (2,17 g).
1H NMR (CDCI3) δ: 3,10 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,85 + 4,92 (2H, 2xs), 7,38 (1H, t),
8,10 (2H, m); m/z (EI): 274 (M+).
Opis 3a
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Zlúčenina D2 (17,22 g, 63 mmol) sa podrobila hydrolýze pri teplote miestnosti za použitia roztoku uhličitanu draselného (46,6 g) v 10% vodnom roztoku metanolu (660 ml). Opracovanie s dichlórmetánom poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu (11 g).
Opis 3b
7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluóracetylizochinolín
7-Nitro zlúčenina D2 (0,99 g, 3,6 mmol) v etanole (50 ml) sa hydrogenovala nad 10% paládiom na uhlí (450 mg) pri atmosférickom tlaku 4 hodiny. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a roztok sa odparil vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (840 mg).
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,84 (2H, t), 3,23 (2H, br s), 3,82 (2H, m), 4,66 (2H, d, obmedzená rotácia okola C-1), 6,47 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,96 (1H, m).
Opis 4 7-Amino-8-chlór-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluóracetylizochinolin
K roztoku amínu D3 (1,00 g) v acetonitrile (20 ml) sa pridal /V-chlórsukcínimid (0,60 g) a roztok sa miešal pri teplote miestnosti 6 dní. Roztok sa potom zriedil etylacetátom, premyl sa vodou a organická fáza sa sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii (silikagél, dichlórmetán potoom 2% metanol/dichlórmetán) za vzniku 7-amino-8-chlór-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluóracetylizochinolínu (0,72 g) ako svetložltej tuhej látky.
- 17’H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,85 (2H, m), 3,83 (2H, dt, obmedzená rotácia amidu),
4,76 (2H, s), 6,68 (1H, m) a 6,89 (1 H, m).
Opis 5 7-Amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahydro-2-trifluóracetyl-izochinolín
V názve uvedená zlúčenina (0,27 g) sa pripravila z aminu D3 (0,24 g) a Nbrómsukcínimidu (0,20 g) podľa spôsobu z Opisu 4.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,85 (2H, m), 3,76 - 3,87 (2H, m, obmedzená rotácia amid), 4,72 (2H, d kvôli obmedzenej rotácii amidu), 6,68 (1H, m) a 6,93' (1H, m).
Príprava 1
3- Bróm-4-etoxybenzoová kyselina
K roztoku 4-etoxybenzoovej kyseliny (3,6 g, 0,022 mol) v chloroforme (60 ml) sa pridal po kvapkách bróm (1,13 ml, 0,022 mol) v chloroforme (20 ml). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa zrazenina odfiltrovala a sušila za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-De) δ: 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 2 Hz).
Príprava 2
4- Metoxy-3-trifluórmetylbenzoová kyselina
Metylester 3-bróm-4-etoxynbenzoovej kyseliny (1,4 g, 5,4 mmol) v DMF (25 ml) a toluén (8 ml) pod argónom sa ošetrili triflóracetátom draselným (1,53 g, 10,1 mmol) a jodidom meďným (2,1 g, 10,9 mmol). Zmes sa zohriala na 170 °C za odstránenia vody (Dean/Stark) a potom pri 155 °C cez noc. Zmes sa nechala ochladiť, naliala sa do éteru a vody a prefiltrovala sa cez vrstvu Kieselguhr. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a koncentrovala vo vákuu za vzniku hnedej tuhej látky. Chromatografia na Kielselgel 60 s 1:1 éter/benzin poskytla tuhú látku, ktorá sa hydrolyzovala v 1:1 metanolický:vodný NaOH (50 ml) pri 50 °C.
-18Opracovanie poskytlo sa v nadpise uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (1 g).
1H NMR (DMSO-De) δ: 3,78 (3H, s), 7,18 (1 H, d, J = 9 Hz), 1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 12,70 -13,10 (1H, br, vymeniteľný).
Príprava 3
4-Metoxy-3-trifluórmetylbenzoylchlorid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-metoxy-3-trifluórmetylbenzoovej kyseliny s oxalylchloridom a DMF v chloroforme pri teplote miestnosti [D. Levin, Chem.'Br., 1977, 20], po čom nasledovalo odparenie vo vákuu.
Príprava 4
3-Chlór-4-etoxybenzoová kyselina 1H NMR (DMSO-De) δ: 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7 Hz), 7,87 (2H, m).
Príprava 5
Metyl-3-bróm-4-izopropoxybenzoát
Metyl-3-bróm-4-hydroxybenzoát (2,5 g, 10,8 mmol) v DMF (35 ml) sa opracoval s uhličitanom draselným (3,0 g, 21,6 mmol), 2-jódpropánom (2,76 g, 21,6 mmol) a potom sa zmes miešala pri teplote 25 °C 48 hodín. Opracovanie s etylacetátom poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu (3,0 g).
’H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz).
Príprava 6 Metyl-3-acetyl-4-izopropoxybenzoát
Brómester P5 (2,5 g, 8,3 mmol) v suchom dioxáne (30 ml) sa ošetril s (1
-19etoxyvinyl)tributylcínom (3,58 g, 9,9 mmol), ďalej tetrakistrifenylfosfínpaládiom(o) (0,48 g, 0,4 mmol) a zahrieval sa na 100 °C 18 hodín. Po ochladení, sa zmes okyslila a vodné opracovanie a extrakcia v etylacetáte poskytla farebný olej (5,6 g). Rýchla chromatografia na Kieselgel 60 [hexán až 20% EtAc/hexán] poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu ako žltý olej (2,3 g).
Príprava 7
3-Acetyl-4-izopropylbenzoová kyselina
Zmydelnenie esteru P6 (2,3 g) poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (1,3 g).
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,48 (6H, d, J = 7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,80 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2 Hz).
Príprava 8
3-Acetyl-4-etoxybenzoová kyselina
Bola pripravená podobným spôsobom, ako je opísaný v Príprave 6 a 7. 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 2,65 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz).
Príklad 1 /V-(8-chlór-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid
K roztoku amínu 04 (0,28 g) v tetrahydrofuráne (5 ml) obsahujúcemu trietylamín (0,21 ml) sa pridal 3-bróm-4-etoxybenzoylchlorid (0,37 g) v tetrahydrofuráne (7 ml). Zmes sa miešala cez noc, rozdelila sa medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél a gradient etylacetát/hexán) a spojením vhodných frakcií vznikla v nadpise uvedená zlúčenina (0,31 g) ako málo farebnú tuhú látku.
-201H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,26 (3H, t), 2,98 (2H, m), 3,85 (2H, dt, obmedzená rotácia amidu) 4,11 (2H, q), 4,80 (2H, d kvôli obmedzenej rotácii amidu), 6,98 (1H,
d), 7,18 (1H, t), 7,84 (1H, dd), 8,14 (1H, d), 8,28 (1H, m) a 8,39 (1H, d); m/z (API): 507 (MH+; 100%).
Príklad 2
A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid
Roztok /V-(8-chlór-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-bróm4-etoxybenzamidu (0,28 g) v metanol/voda (5 ml, 9:1) sa ošetril uhličitanom draselným (0,38 g) a miešal sa 12 hodín. Zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla sa vodou. Organická fáza sa sušila (MgSO4), rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval (silikagél, dichlórmetán/metanol/amoniak až do 9:1:0,1 ako eluent) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,18 g) ako slabo sfarbenej tuhej látky.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,52 (3H, t), 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 4,04 (2H, s), 4,20 (2H, q), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,5, 2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26 - 8,29 (2H, m); m/z (API): 409, 411 (MH+; 100%).
Príklad 3 /V-(8-chlór-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid
Roztok A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamidu (0,12 g) v 37% vodnom roztoku formaldehydu (0,63 ml) a kyseliny mravčej (0,34 ml) sa miešal pri teplote 80 °C 3 hodiny. Pridal sa tuhý hydroxid sodný na neutralizáciu roztoku a vodné fázy sa extrahovali dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,11 g).
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,52 (3H, t), 2,52 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,61 (2H, s), 4,18 (2H, q), 6,96 (1H, d, J = 6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,5, 2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2 Hz), 8,25 - 8,28 (2H, m); m/z (API): 423, 425 (MH+; 100%).
-21 Príklad 4 /V-(8-chlór-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
V nadpise uvedená zlúčenina (0,32 g) sa pripravila z amínu 04 (0,28 g) a 4metoxy-3-trifluórmetylbenzoylchloridu (0,33 g) spôsobom podobným ako v príklade
1.
1H NMR (250 MHz, CDCfo) 5: 2,99 (2H, m), 3,85 (2H, dt, obmedzená rotácia amidu), 4,81 (2H, d kvôli obmedzenej rotácii amidu), 7,12 - 7,21 (2H, m), 8,08 (1 H, d), 8,16 (1H, s), 8,28 - 8,40 (2H, m); m/z (API): 481 (MH+; 100%).
Príklad 5 /\/-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
Zlúčenina uvedená v nadpise (0,05 g) sa pripravila z /V-(8-chlór-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,29 g) spôsobom uvedeným v príklade 2.
NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,11 (2H, t), 8,09 (1 H. d), 8,16 (1H, s), 8,26 (1H, d) a 8,31 (1H, br s); m/z (API): 385 (MH+; 100%).
Príklad 6
A/-(8-chlór-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
V nadpise uvedená zlúčenina (0,13 g) sa pripravila z A/-(8-chlór-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,19 g) podľa spôsobu uvedeného v príklade 3.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,53 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,92 (2H, t), 3,61 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7,12 (2H, d), 8,09 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,26 (1H, d) a 8,29 (1H, br s); m/z (API): 385 (Mhľ; 100%).
.- 22Príklad 7 /V-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
V nadpise uvedená zlúčenina (0,32 g) sa pripravila z amínu 05 (0,22 g) a 4metoxy-3-trifluórmetylbenzoylchloridu (0,22 g) podľa spôsobu uvedeného v príklade
1.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,94 - 3,01 (2H, m), 3,82 - 3,93 (2H, m, obmedzená rotácia amidu), 4,01 (3H, s), 4,78 (2H, d kvôli obmedzenej rotácii amidu), 6,95 (1H,
d), 7,14 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,36 (1 H, d) a 8,39 (1 H, s); m/z (API): 524, 526 (MH+; 100%).
Príklad 8 /V-(8-bróm-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
V nadpise uvedená zlúčenina (0,12 g) sa pripravila z /V-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,24 g) podľa spôsobu uvedeného v príklade 2.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 4,00 (5H, s), 7,13 (2H, dd), 8,10 (1H, dd, J = 2,3 a 8,7 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz) a 8,38 (1H, s); m/z (API): 429, 431 (MH+; 100%).
Príklad 9 A/-(8-bróm-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
V nadpise uvedená zlúčenina (0,08 g) sa pripravila z A/-(8-bróm-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,09 g) podľa spôsobu uvedeného v príklade 3.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,53 (3H, s), 2,67 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3,59 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7,15 (2H, t), 8,11 (1H, dd), 8,18 (1 H, d), 8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz) a 8,37 (1H, s); m/z (API): 443, 445 (MH+; 100%).
-23Príklad 10
A/-(2,8-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
a) A/-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3trifluórmetylbenzamid (0,25 g) sa zmiešal s chloridom litnym (0,06 g), tetrametylcínom (0,08 ml) a bis(trifenylfosfín)paládium(ll)chloridom (0,025 g) v dimetylformamide (5 ml) a zmes sa zohriala na 100 °C počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zmes sa prefiltrovala (cez celitovú vrstvu) a filtrát po stĺpcovej chromatografii (silikagél, dietyléter ako eluent) poskytol /V-(8-metyl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid (0,16 g). 1H NMR (CDCI3) δ: 2,31 (3H, m), 2,95 - 2,99 (2H, m), 3,81 - 3,90 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,70 - 4,73 (2H, s, objavili sa ako 2 singlety kvôli obmedzene rotácii), 7,04 - 7,12 (2H, m), 7,41 - 7,47 (1H, m), 7,63 (1H, br s), 8,08 - 8,11 (2H, m); m/z (API+): 461 (MH+).
b) /V-(8-metyl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3trifluórmetylbenzamid (0,15 g) v metanole:2N hydroxid sodný (15 ml, 2:1) sa miešal pri teplote miestnosti 1 hodinu. Potom sa pridala 2M kyselina chlorovodíková (4,5 ml) a rozpúšťadlo (10 ml) sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšné rozpúšťadlo sa extrahovalo dichlórmetánom, organická fáza sa premyla soľankou, sušila MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku A/-(8-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,08 g).
1H NMR (CDCI3) δ: 2,31 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,09 (2H, t), 3,95 (2H, s),
3.98 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,69 (1H, br s), 8,07 - 8,10 (2H, m); m/z (APľ): 365 (MH+).
c) V nadpise uvedená zlúčenina (0,03 g) sa pripravila z A/-(8-metyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,08 g) podľa postupu uvedeného v príklade 3.
1H NMR (CDCI3) δ: 2,01 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,48 (2H, s),
3.99 (3H, s), 7,00 (1 H, d), 7,09 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,92 (1H, br s), 8,08 (1H, br s), 8,11 (1 H, br s); m/z (APľ): 379 (MH+).
-24Príklad 11 /V-(2-(2-Hydroxyetyl)-8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
a) Zmes A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,192 g) a 2-brómetoxy-ŕerc-butyldimetylsilánu (0,24 g) zmiešala v dimetylformamide a zohrievala na 80 °C 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci (silikagél, amoniak/metanol/dichlórmetánová zmes ako eluent) za vzniku A/-(2-(2-ŕerc-butyl-dimetylsilyloxyetyl)-8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,09 g).
b) /V-(2-(2-ŕen>butyldimetyl-silyloxyetyl)-8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid (0,09 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa ošetril tetrabutylamóniumfluoridom v tetrahydrofuráne (1M, 0,16 ml) pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla sa vodou, organická fáza sa sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci (silikagél, amoniak/metanol/dichlórmetánová zmes ako eluent) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,04 g).
1H NMR (CDCI3) δ: 2,80 (4H, m), 2,91 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,75 (2H, t), 3,99 (3H, s), 7,11 (2H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 8,25 (1H, d) a 8,32 (1H, br s); m/z (ΑΡΓ): 429 (MH+).
Príklad 12 A/-(2-formyl-8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
Anhydrid kyseliny mravčej (0,21 g) sa pridal do A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,15 g) a dimetylaminopyridínu (0,05 g) v dichlórmetáne. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc a
-25reakcia sa ukončila nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml). Organická fáza sa oddelila a premyla sofankou, potom sa sušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný na stĺpci (silikagél, amoniak/metanol/dichlórmetánová zmes ako eluent) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,10 g).
1H NMR (d6-DMSO, 353 °K) δ: 3,79 a 2,90 (2H, t, rotaméry), 3,68 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,55 a 4,62 (2H, s, rotaméry), 7,23 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,44 (1 H, d), 8,21, 8,27,
8,32 (3H, s), 10,20 (1H, s); m/z (API*): 413 (MH+).
Príklad 13 A/-(8-etyl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
A/-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid (0,525 g), chlorid lítny (0,127 g), tetraetylcín (0,47 g) a bis(trifenylfosfin)paládium(ll)chlorid (0,04 g) sa zmiešali v dimetylformamide (10 ml) a zmes sa miešala pod argónom pri 120 °C 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a prefiltroval sa cez celit. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografoval na stĺpci (silikagél, etylacetát/hexánová zmes) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,18 g) ako oleja.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,24 (3H, t), 2,66 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,77 a 4,82 (2H, s, rotaméry), 7,10 (2H, m), 7,62 (2H, m), 8,08 (2H, m); m/z (API*): 475 (MH+).
Príklad 14 /V-(8-etyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid /V-(8-etyl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid (0,157 g) sa rozpustil v zmesi metanol/voda (5:1, 6 ml) a pridal sa uhličitan draselný (0,228 g), zmes sa miešala cez noc. Potom sa zmes rozdelila medzi dichlórmetán a vodu, oddelili sa organické fázy a rozpúšťadlo sa odstránilo
-26za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci (silikagél, amoniak/metanol/dichlórmetánová zmes ako eluent) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,97 g).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t), 2,57 (2H, q), 2,82 (2H, t), 3,10 (2H, t), 3,99 (3H, s), 4,04 (2H, s), 7,00 (1 H, d), 7,10 (1H, d), 7,49 (1 H, d), 7,62 (1H, br s), 8,05 - 8,10 (2H,
m); m/z (API+): 379 (MH+).
Príklad 15 /V-(8-etyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
V nadpise uvedená zlúčenina (0,08 g) sa pripravila z /V-(8-etyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,08 g) podľa spôsobu uvedené v príklade 3.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t), 2,56 (3H, s), 2,57 (2H, q), 2,68 (2H, t), 2,95 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,04 (1 H, d), 7,10 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,59 (1H, s), 8,04 - 8,09 (2H, m); m/z (API+): 393 (MH+).
Príklad 16 /V-(8-chlór-2-metánsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid (0,193 g) v dichlórmetáne (10 ml) obsahujúcom trietylamín (0,055 ml) sa ošetrila metánsulfonylchloridom (0,063 g) a zmes sa miešala 48 hodín. Pridala sa voda a organická fáza sa oddelila a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituroval s dietyléterom za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,19 g). 1H NMR (CDCI3) δ: 2,91 (3H, s), 3,00 (2H, t), 3,56 (2H, t), 4,01 (3H, s), 4,48 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,23 (1H, d), 8,08 (1 H, dd), 8,16 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,35 (1H, d); m/z (APľ): 463 (MH+).
-27Príklad 17
A/-(8-styryl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
Zmes A/-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,525 g), paládiumdiacetátu (0,011 g) tris(o-tolyl)fosfínu (0,03 g), trietylamínu (0,15 g) a styrénu (0,16 g) sa zmiešala v acetonitrile a zohriala sa do refluxu počas 23 hodín. Zmes sa potom ochladila, rozdelila medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelila a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci (silikagél, etylacetát/hexánová zmes ako eluent) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,46 g).
1H NMR (CDCI3) δ: 2,99 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,93, 4,01 (3H, s, rotaméry), 4,75 (2H, m), 6,81 - 7,26 (4H, m), 7,39 - 7,53 (3H, m), 7,92 - 8,40 (4H, m); m/z (API+): 549 (MH+).
Príklad 18 /V-(8-styryl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid
V nadpise uvedená zlúčenina (0,08 g) sa pripravila z /V-(8-styryl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,439
g) podľa spôsobu uvedeného v príklade 2.
1H NMR (CDCh) δ: 2,83 (2H, t), 3,12 (2H, t), 3,93 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,77 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,00 (1 H, s), 7,11 (1 H, d), 7,30 - 7,50 (5H, m), 7,93 - 7,99 (2H, m), 8,16 (1H, d), 8,26 (1H, s); m/z (API+): 453 (MH+).
Príklad 19
Hydrochlorid A/-(8-styryl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu
V nadpise uvedená zlúčenina (0,033 g) sa pripravila z A/-(8-styryl-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu (0,068 g) podľa spôsobu uvedeného v príklade 3. Voľná báza sa konvertovala na hydrochloridovú soľ opracovaním s metanolovým roztokom s prebytkom éterickej HCI.
1H NMR (CDCI3) δ: 2,46 (3H, s), 2,66 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,52 (2H, s), 3,93 (3H, s), 6,79 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,00 (1 H, s), 7,14 (1H, d), 7,35 - 7,53 (5H, m), 7,93 - 7,98 (2H, m), 8,20 (1 H, d), 8,25 (1 H, s); m/z (APľ): 467 (MH+).
Nasledujúce príklady boli pripravené použitím spôsobov opísaných v Opisoch, Prípravách a Príkladoch uvedených vyššie.
Príklad 20 A/-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,98 (2H, m), 3,87 (2H, m, obmedzená rotácia amidu), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,80 (2H, br), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1 H. m), 8,04 (1H, d), 8,10 (1 H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 - 8,36 (2H, m) a 8,32 (1H, m); m/z (API*): 537, 535 (MNa+; 100%), 515, 513 (MH+; 10%).
Príklad 21 /V-(8-bróm-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ: 1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 2,60 (3H, s), 2,73 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,82 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,26 (2H, s), 9,95 (1H, s); m/z (API*): 419, 417 (MH+; 100%).
Príklad 22 /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,79 (2H, t), 3,11 (2H, t), 3,97 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,09 (2H, m), 7,68 (2H, m), 8,28 (2H, m); m/z (APľ): 335,1 (MH+; 100%).
Príklad 23 /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-chlór-4-etoxybenzamid
-291H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, t), 3,10 (2H, t), 4,03 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d), 7,77 (1H, dd, J =
8,2 Hz), 7,94 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,31 (1H, s); m/z (API): 365,1 (MH*; 100%).
Príklad 24 /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamid 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ: 2,70 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,83 (2H, s), 3,94 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22 - 7,32 (2H, m), 8,02 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz), 9,98 (1H, s); m/z (API): 397, 395 (MH+; 100%).
Príklad 25 N-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,12 (2H, t), 4,05 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz), 7,07 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,25 (2H, m), 8,37 (1H, s); m/z (API): 373,2 (MH+; 100%).
Príklad 26 /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-izopropoxybenzamid 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1,46 (6H, d, J = 7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (2H, t), 3,10 (2H, t), 4,04 (2H, s), 4,80 (1H, sept, J = 7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8 Hz), 8,10 (1 H, dd, J = 8,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2 Hz), 8,39 (1 H, s); m/z (API): 409 (MNa+; 100%), 387 (MH*; 18%).
Farmakologické údaje
1. Metóda skúšky viazania
WO 92/22293 (SmithKline Beecham) opisuje látky, ktoré majú antikonvulznú aktivitu, vrátane okrem iného látky trans-(+)-6-acetyl-4S-(4-fluór-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyrán-3R-ol (označovanej v tomto doku
-30mente ďalej ako látka A). Zistilo sa, že sa látky z WO 92/22293 viažu na nový receptor získateľný z tkaniva predného mozgu potkanov, ako je opísané vo WO 96/18650 (SmithKline Beecham). Afinita testovanej látky na nové receptorové miesto sa hodnotila nasledujúcim spôsobom.
Metóda
Od potkanov sa získalo celkové tkanivo predného mozgu. Tkanivo sa najprv homogenizovalo v pufri (obvykle 50 mmol/l Tris/HCI, pH 7,4). Homogenizované tkanivo sa premylo pomocou centrifugácie a resuspendovalo sa v rovnakom pufri, potom sa pred použitím uskladnilo pri -70 °C.
Na uskutočnenie skúšky viazania radioligandu sa alikvóty tkaniva, pripraveného ako je uvedené vyššie (obvykle pri koncentrácii 1-2 mg proteínu/ml), zmiešali s alikvótmi [3H]-Látky A rozpustenými v pufri. Konečná koncentrácia [3H]Látky A v zmesi je obvykle 20 nmol/l. Zmes sa inkubovala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Viazaná [3H]-Látka A na tkanivo sa potom separovala od neviazanej [3H]Látky A pomocou filtrácie cez Whatman GF/B filtre zo sklených vlákien. Filtre sa potom rýchlo premyli s ľadovo studeným pufrom. Množstvo rádioaktivity viazanej na tkanivo zachytené na filtroch sa meralo pomocou pridania zmesi kvapalného scintilátora k filtrom, po čom nasledovalo meranie detektorom s kvapalným scintilátorom.
Aby sa určilo množstvo špecificky viazanej [3H]-Látky A, uskutočnili sa paralelné skúšky, ako je uvedené vyššie, v ktorých sa [3H]-Látka A a tkanivo inkubovali spolu v prítomnosti neoznačenej Látky A (obvykle 3 pmol/l). Množstvo viazanej [3H]-Látky A zostávajúce v prítomnosti tejto neoznačenej látky je definované ako ne-špecifické viazanie. Toto množstvo sa odčíta z celkového množstva viazanej [3H]-Látky A (t.j. toho, ktoré je v neprítomnosti neoznačenej látky), čím sa získa množstvo špecificky viazanej [3H]-Látky A na nové receptorové miesto.
Afinita viazania testovanej látky na nové receptorové miesto sa môže odhadnúť pomocou spoločného inkubovania [3H]-Látky A a tkaniva v prítomnosti škály koncentrácií testovanej látky. Pokles hladiny špecifického viazania [3H]-Látky A ako výsledok konkurencie s rastúcou koncentráciou testovanej látky sa zobrazí
-31 graficky a nelineárna regresná analýza výslednej krivky sa použije na to, aby sa získal odhad afinity látky ako pKi hodnota.
Výsledky
Látky podľa tohto vynálezu boli v tomto teste aktívne. Napríklad látky z Príkladov 2, 3, 5, 6, 8 až 12,14, 15,18, 19 poskytli pKi hodnoty väčšie ako 7.
2. MEST test
Test prahu záchvatu maximálneho elektrošoku (MEST) u hlodavcov je zvlášť citlivý na detegovanie potenciálnych antikonvulzných vlastností1. V tomto modeli antikonvulzné činidlo zdvíha prah elektricky-indukovaných záchvatov, kým prokonvulzanty znižujú záchvatový prah.
Metóda pre model na myšiach
Myši (mladé samce, Charles River, U.K. CD-1 kmeň, 25 až 30 g) sa náhodne pridelia do skupiny po 10 až 20 a dávkuje sa im orálne alebo intraperitoneálne dávka objemu 10 ml/kg s rôznymi dávkami látky (0,3 až 300 mg/kg) alebo vehikulum. Myši sú potom podrobené po 30 alebo 60 minútach po dávke jedinému elektrošoku (0,1 sekundy, 50 Hz, forma sínusovej vlny) podanému pomocou rohovkových (korneálnych) elektród. Stredný prúd a štandardná chyba požadované na vyvolanie tonického záchvatu u 50 % (CC5o) myší konkrétnej ošetrenej skupiny sa určili pomocou ’up and down' metódy Dixona a Mooda (1948)2. Štatistické porovnania medzi vehikulom a liečivom ošetrenými skupinami sa robili použitím metódy Litchfielda a Wilcoxona (1949)3.
U kontrolných zvierat je CC5o obvykle 14 až 18 mA. Teda prvé zviera v kontrolnej skupine sa podrobí prúdu 16 mA. Ak tonický záchvat nenasleduje, pre nasledujúcu myš sa prúd zvýši. Ak sa tonická konvulzia prejaví, potom sa prúd zníži, a tak ďalej, kým sa neotestujú všetky zvieratá skupiny.
Štúdium sa uskutočnilo použitím zariadenia Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generátor s celkovo premenným riadením hladiny šoku od 0 do 300 mA a obvykle sa použili 2 mA kroky.
-32Výsledky
Látky podľa tohto vynálezu dávkované 10 mg/kg pomocou orálneho spôsobu ako suspenzia v metylcelulóze a testované jednu hodinu po dávkovaní vykazovali vzrast prahu záchvatu.
Metóda pre model na potkanoch
Prah pre maximálny (kŕčové natiahnutie zadnej labky) elektrošokový záchvat u samcov potkanov (Sprague Dawley, 80 až 150 g, 6 týždňov staré) sa určil pomocou zariadenia Hugo Sachs Electronik stimulátor, ktoré dodávalo konštantný prúd (trvanie 0,3 sekundy; od 1 do 300 mA v krokoch 5 až 20 mA). Postupu je podobný na postup uvedený vyššie pre myši a úplne detaily sú také, ako je publikované v Upton a spol.4
Vypočítali sa percentá vzrastu alebo poklesu CC50 pre každú skupinu v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Liečivá sa suspendovali v roztoku 1% hmotnostné metylcelulózy.
Výsledky
Pri dávke 2 mg/kg p.o. pri 2 hodinách, látky z Príkladov 2, 3, 5, 6, 8 a 9 vykazujú štatisticky významné nárasty na 120 %, 160 %, 320 %, 260 %, 400 % a 340 %.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetrahydroizochinolinylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty (I) kde
    Q znamená monocyklický alebo bicyklický aryl alebo heteroarylový kruh,
    R1 znamená vodík, C^alkyl (voliteľne substituovaný hydroxyskupinou alebo Ci^. alkoxyskupinou), Ci.6alkenyl, Ci^alkinyl, Ci.6alkylCO-, formyl, CF3CO- alebo Ci.6alkylSOž-,
    R2 znamená vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, trifluórmetyldiazirinylu, Ci.6alkylu, Ci.6alkenylu, Ci^alkinylu, C^perfluóralkylu, C3..6cykloalkylu, C3-6cykloalkyl-Ci^alkylu, Ci.6alkylO-, C^alkylCO-, C3-6cykloalkylO-, C3_6cykloalkylCO-, C3-6cykloalkyl-Ci^alkylO-, C3.6cykloalkyl-Ci_4-alkyl-CO-, fenylu, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-Ci^alkylu, Ci.6-alkyl-S-, Ci^alkylSO2-, (Ci.4alkyl)2NSO2-, (Ci.4alkyl)NHSO2-, (Ci_4alkyl)2NCO-, (Ci^-alkyl)-NHCO-, CONH2, CF3SO2, Ci^alkenylu, Ci^alkinylu alebo Ci.6hydroxyalkylu;
    alebo NR3R4, kde R3 je vodík alebo Ci^alkyl, a
    R4 znamená vodík, Ci.4alkyl, formyl, -CO2C1^alkyl alebo -COCi-ualkyl; alebo dve R2 skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo substituovaný s -OH alebo =0; a
    X je halogén, Ci^alkoxy, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl voliteľne substituovaný fenylom.
  2. 2. Tetrahydroizochinolinylkarboxamidové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca IA
    NHCO-- (ΙΑ)
  3. 3. Tetrahydroizochinolinylkarboxamidové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca IB (IB)
  4. 4. Tetrahydroizochinolinylkarboxamidové zlúčeniny podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde
    R1 znamená vodík, metyl, etyl, propyl, hydroxyetyl, metoxyetyl, formyl, acetyl, trifluóracetyl alebo metánsulfonyl,
    R2 znamená vodík alebo jeden alebo viac skupín vybraných z metylu, etylu, nbutylu, izopropylu, ŕerc-butylu, fenylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, n-butoxyskupiny, cyklopropylmetoxyskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, aminoskupiny, acetylaminoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, brómu, chlóru, fluóru, jódu, acetylu, propionylu, pivaloylu, izobutyroylu, benzoylu, jódbenzoylu, trifluórometylu, perfuóretylu, trifluórometoxyskupiny, trifluóracetylu, trifluórmetyldiazirinylu, metánsulfonyiu, n-propylsulfonylu, izopropylsulfonylu, dimetylsulfamoylu, CF3SO2;
    alebo dve skupiny R2 tvoria benzénový, cyklopentánový alebo cyklopentanónový kruh;
    X znamená metyl, etyl, chlór, bróm, jód, fluór, fenyletenyl.
  5. 5. Tetrahydroizochinolinylkarboxamidové zlúčeniny podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorých je
    R1 vodík, metyl, hydroxyetyl, formyl alebo trifluóracetyl,
    R2 vodík alebo jeden alebo viaceré z metylu, etylu, izopropylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, acetylu, propionylu, pivaloylu, kyanoskupiny, brómu, chlóru, fluóru, jódu, trifluórometylu,
    X metyl, etyl, chlór alebo bróm.
  6. 6. Tetrahydroizochinolinylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I vybrané zo skupiny.
    /V-(8-chlór-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid, /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid, A/-(8-chlór-2-metyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid, A/-(8-chlór-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, A/-(8-chlór-2-metyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /\/-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-bróm-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-bróm-2-metyl-1,2,3,4-tetraizochinolin-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, A/-(2,8-dimetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(2-(2-hydroxyetyl)-8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(2-formyl-8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, A/-(8-etyl-2-trifluóracetyl-1l2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-etyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-íe-etyl^-metyl-I^.S^-tetraizochinolín^-ylH-metoxy-S-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-chlór-2-metánsulfonyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-styryl-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(8-styryl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid,
    -36Hydrochlorid N-(8-styryl-2-metyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-4-nrietoxy-3-trifluórmetylbenzamidu, /V-(8-bróm-2-trifluóracetyl-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid, A/-(8-bróm-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid, /\/-(8-chlór-1I2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamid, /\/-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-chlór-4-etoxybenzamid,
    A/-(8-chlór-1,2l3,4-tetraizochinolín-7-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamid,
    A/-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-etoxybenzamid, /V-(8-chlór-1,2,3,4-tetraizochinolin-7-yl)-3-acetyl-4-izopropoxybenzamid.
  7. 7. Spôsob prípravy tetrahydroizochinolinylkarboxamidových zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1až6, vyznačujúci sa t ý m, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II kde R1A je R1 určené pre všeobecný vzorec I alebo skupina konvertovateľná na R1 a XA je X určené pre všeobecný vzorec I alebo skupina konvertovateľná na X pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III
    COY (III) kde
    Q je určené pre všeobecný vzorec I, Y je Cl alebo OH a R2A skupina je nezávisle R2 určená pre všeobecný vzorec I alebo skupiny konvertovateľné na R2, a kde je to potrebné konvertovanie XA, R1A alebo R^ skupiny na X, R1 alebo R2 skupinu, konvertovanie jednej X, R1 alebo R2 skupiny na inú X, R1 alebo R2 skupinu,
    -37konvertovanie soli na voľnú bázu alebo inú farmaceutický prijateľnú soľ alebo konvertovanie voľnej bázy na farmaceutický prijateľnú soľ.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidálnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s absenciou návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať antikonvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxia, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľný nosič.
  9. 9. Tetrahydroizochinolinylkarboxamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty na použitie na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidálnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s absenciou návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane posttraumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad
    Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxia, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
  10. 10. Použitie tetrahydroizochinolinylkarboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidálnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s absenciou návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxia, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
  11. 11. Použitie tetrahydroizochinolinylkarboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov ako terapeutických činidiel na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidálnou hemoragiou alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s absenciou návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať antikonvulznými činidlami, ako napríklad epilepsie vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a iných degeneratívnych chorôb, ako napríklad Huntingdonovej choroby, schizofrénie, obsedantno-kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatického poškodenia mozgu, hučania v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, dentálnej bolesti, rakovinovej bolesti, nevhodnej neuronálnej aktivity spôsobujúcej neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxia, svalovej rigidity (spasticity), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
SK914-2000A 1997-12-17 1998-12-16 Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use SK9142000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9726695.1A GB9726695D0 (en) 1997-12-17 1997-12-17 Novel compounds
PCT/GB1998/003785 WO1999031068A1 (en) 1997-12-17 1998-12-16 Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9142000A3 true SK9142000A3 (en) 2000-11-07

Family

ID=10823780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK914-2000A SK9142000A3 (en) 1997-12-17 1998-12-16 Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6248754B1 (sk)
EP (1) EP1042296B1 (sk)
JP (1) JP2002508360A (sk)
KR (1) KR20010033194A (sk)
CN (1) CN1125052C (sk)
AP (1) AP2000001832A0 (sk)
AR (1) AR014942A1 (sk)
AT (1) ATE260258T1 (sk)
AU (1) AU744451B2 (sk)
BG (1) BG104607A (sk)
BR (1) BR9813642A (sk)
CA (1) CA2315079A1 (sk)
CO (1) CO5080731A1 (sk)
DE (1) DE69821988T2 (sk)
EA (1) EA200000657A1 (sk)
ES (1) ES2216333T3 (sk)
GB (1) GB9726695D0 (sk)
HU (2) HUP0000987A3 (sk)
ID (1) ID24810A (sk)
IL (1) IL136382A0 (sk)
MA (1) MA26583A1 (sk)
NO (1) NO315649B1 (sk)
NZ (1) NZ504706A (sk)
OA (1) OA11526A (sk)
PE (1) PE20000006A1 (sk)
PL (1) PL341222A1 (sk)
SK (1) SK9142000A3 (sk)
TR (1) TR200001791T2 (sk)
WO (1) WO1999031068A1 (sk)
ZA (1) ZA9811503B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010016657A1 (en) * 1997-03-18 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
EP1023269A4 (en) * 1997-09-30 2001-06-27 Molecular Design Int BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
GB9915589D0 (en) * 1999-07-02 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU1734401A (en) * 1999-12-09 2001-06-18 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US7173032B2 (en) 2001-09-21 2007-02-06 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
GB0619176D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
CN118908892B (zh) * 2024-07-18 2025-10-31 武汉大学 氨基异喹啉类衍生物及其在制备抗病毒药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
NZ332757A (en) * 1996-06-17 1999-06-29 Smithkline Beecham Plc Substituted tetrahydroisoquinoline benzamide derivatives and their use as anticonvulsants and psycho-active agents
IL131756A0 (en) * 1997-03-18 2001-03-19 Smithkline Beecham Plc Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants

Also Published As

Publication number Publication date
EA200000657A1 (ru) 2000-12-25
DE69821988T2 (de) 2005-01-05
ES2216333T3 (es) 2004-10-16
CA2315079A1 (en) 1999-06-24
BR9813642A (pt) 2000-10-17
WO1999031068A1 (en) 1999-06-24
ZA9811503B (en) 2000-06-15
KR20010033194A (ko) 2001-04-25
NO315649B1 (no) 2003-10-06
ID24810A (id) 2000-08-24
EP1042296B1 (en) 2004-02-25
HUP0000987A3 (en) 2000-10-30
AU1572499A (en) 1999-07-05
ATE260258T1 (de) 2004-03-15
NZ504706A (en) 2002-11-26
HUP0000987A2 (hu) 2000-09-28
CN1284946A (zh) 2001-02-21
CN1125052C (zh) 2003-10-22
TR200001791T2 (tr) 2000-12-21
US6248754B1 (en) 2001-06-19
AU744451B2 (en) 2002-02-21
GB9726695D0 (en) 1998-02-18
IL136382A0 (en) 2001-06-14
DE69821988D1 (de) 2004-04-01
JP2002508360A (ja) 2002-03-19
BG104607A (bg) 2001-02-28
HUP0004663A2 (hu) 2001-05-28
EP1042296A1 (en) 2000-10-11
AR014942A1 (es) 2001-04-11
AP2000001832A0 (en) 2000-06-30
NO20003142L (no) 2000-06-16
OA11526A (en) 2004-02-09
PE20000006A1 (es) 2000-03-01
NO20003142D0 (no) 2000-06-16
CO5080731A1 (es) 2001-09-25
MA26583A1 (fr) 2004-12-20
HUP0004663A3 (en) 2002-10-28
PL341222A1 (en) 2001-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3690423B2 (ja) 置換イソキノリン誘導体およびその抗痙攣薬としての使用
US20030144320A1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
CZ416498A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu
AU744451B2 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
SK126799A3 (en) Isoquinolyl-benzamide derivatives, process for their production, pharmaceutical composition containing them and their use
EP1200409B1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
JP2001523678A (ja) イソキノリン誘導体およびその治療用途
CZ2001436A3 (cs) Nové sloučeniny
US6410555B1 (en) Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity
US6492378B1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsivants
CZ20002221A3 (cs) Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva
WO2000008022A1 (en) Urea derivatives
MXPA99008583A (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
KR20000016715A (ko) 치환된 벤즈아미드 유도체 및 항경련제로서의그의 용도ㅔ