CZ2001436A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ2001436A3
CZ2001436A3 CZ2001436A CZ2001436A CZ2001436A3 CZ 2001436 A3 CZ2001436 A3 CZ 2001436A3 CZ 2001436 A CZ2001436 A CZ 2001436A CZ 2001436 A CZ2001436 A CZ 2001436A CZ 2001436 A3 CZ2001436 A3 CZ 2001436A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hexahydropyrrolo
isoquinol
acetyl
isopropoxybenzamide
benzamide
Prior art date
Application number
CZ2001436A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293667B6 (cs
Inventor
Steven Coulton
Riccardo Novelli
Roderick Alan Porter
Mervyn Thompson
Robert William Ward
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ2001436A3 publication Critical patent/CZ2001436A3/cs
Publication of CZ293667B6 publication Critical patent/CZ293667B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako terapeutických činidel.
Dosavadní stav techniky
Překvapivě bylo zjištěno, že tricyklické/karboxamidové sloučeniny obecného vzorce (I) mají antikonvulzivní aktivitu a proto se předpokládá, že budou užitečné v léčbě a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosa (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterálnl sklerosy (ALS).
• · · · sloučeniny obecného vzorce (I)
Předkládaný vynález poskytuje jejich soli
Podstata vynálezu nebo nebo solvaty:
(I) kde m je 1 nebo 2; n j e 1 nebo 2;
X znamená CH nebo N;
Y je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, CF3, alkyl nebo alkoxy skupinu;
R1, který může být v jakékoliv pozici nasyceného kruhového systému, znamená vodík nebo až dva substituenty, které mohou být stejné nebo různé a každý z nich je vybrán ze skupiny zahrnující fluor a C alkyl;
R2 znamená vodík nebo až čtyři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, N02, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, Cigalkyl. C salkenyl, Cxsalkinyl, Cxsperfluoralkyl, C3gcykloalkyl, C3_scykloalkyl-C:L_<ialkyl, CxgalkylO-, CxgalkylCO-, C3_gcykloalkylO-, C3gcykloalkylCO-, C3_gcykloalkylCx_4alkylO-, C3_gcykloalkylC;L_4alkylCO-, fenyl, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fenyl-Ci4alkyl, Cx_galkylS-, CxgalkylSO2-, (Ci4alkyl)2NSO2-, (C alkyl) NSO (C alkyl)NHSO -, (C alkyl) NCO-, oxazolyl, (Cx_4alkyl)NHCO-, CONH2;
nebo R4CONH- nebo -NR4RS;
kde R4 znamená vodík nebo Ci4alkyl; a
Rs znamená vodík, Cx alkyl, formyl, -CO2Cx_4alkyl nebo • · · · · · · · · · • * ···« ··· • · «· ·····»· · · ·· ··· · · · ·«·· · · · ·· · *·
-COCχ_4alkyl;
nebo j sou dvě R2 skupiny navázány na sebe za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo substituovaný -OH nebo =0.
Když jsou dvě R2 skupiny navázány za vzniku kruhu, pak se jedná obvykle o 5-7 členný kruh, takže výsledným bicyklickým fúzovaným kruhem může být naftalenový nebo indanovy nebo indanonový kruhový systém.
Ve sloučenině vzorce (I) mohou být alkylové skupiny, včetně alkyiových skupin, které jsou součástí jiné skupiny, přímé nebo rozvětvené. Aromatické kruhy, zejména fenylové skupiny, včetně kruhů, které jsou součástí jiné skupiny, mohou být volitelně substituované jednou nebo více z následujících skupin: halogen, C alkyl, C alkoxy nebo C alkylkarbonyl. Mezi vhodné halogenové substituenty patří fluor, chlor, jod a brom. Mezi vhodné C3_scykloalkylové skupiny patří cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Termíny heterocyklyl a heterocyklický, jak jsou zde použity, označují, pokud není uvedeno jinak, aromatický a nearomatický, jednotlivý nebo fúzovaný kruh, obsahující až čtyři heteroatomy v každém kruhu, které jsou vybrány z kyslíku, dusíku a síry, kde tyto kruhy mohou být substituované, například, až třemi substituenty. Každý heterocyklický kruh obsahuje 4 až 7, lépe 5 nebo 6, atomů v kruhu, termín fúzovaný heterocyklický kruhový systém zahrnuje karbocyklické kruhy a pouze jeden heterocyklický kruh.
Výhodným substituentem pro heterocyklylovou skupinu j e substituent vybraný z následujících skupin: halogenu, Cxealkylu, aryl(C )alkylu, C alkoxyC alkylu, halogen(C alkyl), — 6 1—6 1—6 1—6 • · · · • · · · · ♦ · • · ·«····· · hydroxy, amino, mono- a di-N-(Ci6)alkylamino, acylamino, karboxy, karboxylové soli, karboxylové estery, karbamoyl, monoa di-N-(C )alkylkarbonyl, aryloxykarbonyl, (Cx _ g)alkylkarbonyl(Cx _ e)alkyl, aryloxy skupiny, ureido, guanidino, sulfony1amino,, aminosulfonyl, (Cxs)alkylthio, (0χ_6)alkylsulfinyl, (Cxe)alkylsulfonyl, heterocyklyl a heterocyklyl(Cx6)alkyl.
Je třeba si uvědomit, že sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují jeden nebo více chirálních atomů uhlíku a proto mohou existovat jako enantiomery. Předkládaný vynález zahrnuje každý enantiomer a jejich směsi včetně racematů a diastereomerů.
Vhodné skupiny pro sloučeniny obecného vzorce (I) jsou:
R1 znamená vodík, fluor, methyl, ethyl nebo propyl;
R2 znamená vodík nebo jeden nebo více z: methyl, ethyl, n-butyl, fenyl,, iso-propyl, terc-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, fenoxy, benzyloxy, brom, chlor, jod, fluor, nitro, kyan, acetyl, pivaloyl, iso-butyroyl, benzoyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluoracetyl, amino, acetylamino, methylthio, oxazolo, methylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl nebo dimethylsulfamoyl;
Y znamená vodík.
Zejména výhodné skupin pro sloučeninu obecného vzorce (I) j sou:
R1 znamená vodík;
R2 znamená jedna nebo více z následujících skupin: ethyl, methoxy, isopropoxy, trifluormethyl, kyan, chlor, fluor.
Zejména výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R3 znamená
3-fluor-4-methoxy, 3-fluor-4-ethoxy nebo 3-fluor-4-isopropoxy, nebo kde R2 znamená 3-kyan-4-methoxy, 3-kyan-4-ethoxy nebo
-kyan-4-i sopropoxy.
Příklady sloučenin obecného vzorce (I) jsou:
3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
3-brom-4-ethyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)benzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
3-brom-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-brom-4-ethoxy-N-(1,3,6,7,llb-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isochinol-10-yl)benzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-propinylbenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-ethoxy-3-propinylbenzamid;
3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-
-9-yl)benzamid;
3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
3-fluor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-
- 9-y1)-4-methoxybenzamid;
3,5-dichlor-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol [2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
3-iso-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol6 ·· · ··· ···· • · · · · · ♦ · · • · ·· ······· · · ·· ··· ··· ···· ·· · · · ···
-9-yl)-4-isopropylbenzamid;
(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)amid kyseliny 4-oxo-chroman-6-karboxy1ové;
N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]isochinol-9-yl)-4isopropoxy-3-propionylbenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3isobutyryl-4-methoxybenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4ethoxy-3- i sobutyrylbenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4ethoxy-3-fluorbenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4isopropoxy-3 -fluorbenzamid;
3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-is opropoxyben z ami d;
3-kyan-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)benzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-propionyl-4-propoxybenzamid;
3-acetyl-4-ethyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-4-chlor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-4-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-5-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)benzamid;
3-kyan-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3-acetyl-4-acetylamino-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl) -4-isopropylbenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-propionyl-4-isopropoxybenzamid;
3-acetyl-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
3- fluor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl) -4-methoxybenzamid;
4- ethoxy-3-fluor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol- 9-yl)-4-propoxybenzamid;
3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
3-butyryl-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
3-isobutyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]- i sochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol- 9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3-chlor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
• · • · · ♦ · · · • · · · · · · • · · ♦ ······· • · · · · ·
5-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-2-methoxy-4-isopropoxybenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-2-methoxy-4-isopropoxybenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-pivaloylbenzamid;
N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-2-methoxy-4-isopropyl-5-trifluormethylbenzamid;
(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)amid kyseliny na f t alen-2-karboxy1ové;
(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)amid kyseliny benzothiazol-5-karboxylové;
(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)karboxamid kyseliny 2,3-dihydrobenzfuran-5-karboxylové;
3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-isopropoxybenzamid;
3-chlor-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
N-3-(Ν,Ν-dimethylkarboxamido)-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
N-(6,6-dimethyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
3-brom-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-ethoxybenzamid;
3-brom-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
N-(6,6-dimethyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;
• »· · ·· ··· ··» «··· ·· · · · ·♦·
N-(6,6-dimethyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-fluor-4-ethoxybenzamid;
N- (6,6-dimethyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-fluor-4-isopropoxybenzamid;
3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
N-(6,6-dimethyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;
N-(7-chlor-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3 -trifluormethylbenzamid;
10b-methyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3 -trifluormethylbenzamid;
3-brom-N-4-ethoxy(6-methyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4 -isopropoxybenzamid;
N-(6-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-methoxy-3 -trifluormethylbenzamid;
N-(5-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
3-acetyl-N-(5-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
3- acetyl-N-(5-methyl-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-lH-benzo[c]pyrrol[1,2-a]azepin-10-yl)-4-isopropoxybenzamid;
N-(2,3,5,6,7,llb-hexahydro-lH-benzo[c]pyrrol[1,2-a] azepin-10-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
4- terc-butyl-2-methoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol- 7-yl)benzamid;
5- kyan-2-ethoxy-4-isopropyl-N-(2,3,5,6,6a, 10a,10b-oktahydro-lH-pyrrol[2,1-a]isochinol-7-yl)benzamid; a
N-(5,6,8,9,10,lOa-hexahydropyrrol[2,1-f][1,6]naftiridin-2-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
• ·
Při syntéze mohou být tyto sloučeniny izolovány ve formě soli, jako je hydrochlorid nebo trifluoracetat, a tyto soli jsou také součástí předkládaného vynálezu. Takové soli mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí. Tyto sloučeniny a jejich soli mohou být získány jako solvaty, například hydráty, a tyto formy jsou také součástí předkládaného vynálezu.
Výše uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zejména hydrochloridové soli, a farmaceuticky přijatelné solvaty, zejména hydráty, tvoří výhodný aspekt předkládaného vynálezu.
Podání takových sloučenin savcům může být provedeno orálním, parenterálním, sublinguálním, nasálním, rektálním nebo transdermálním způsobem.
Dávka účinná pro léčbu onemocnění popsaných výše závisí na obvyklých faktorech, jako je charakter a závažnost léčeného onemocnění a hmotnost savce. Nicméně, dávková jednotka bude obvykle obsahovat od 1 do 1000 mg, lépe od 1 do 500 mg, například od 2 do 400 mg, jako 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní sloučeniny. Dávkové jednoky budou obvykle podány jednou nebo vícekrát za den, například 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6-krát za den, lépe 1 až 4-krát za den, takže celková denní dávka je obvykle v rozmezí, pro 70 kg dospělého, od 1 do 1000 mg, například. 1 až 500 mg, to znamená od 0,01 do 15 mg/kg/den, lépe od 0,1 do 6 mg/kg/den, například od 1 do 6 mg/kg/den.
Je výhodné, aby byla sloučenina obecného vzorce (I) podána ve formě dávkové jednotky, jako je orální dávková jednotka, včetně sublinguální, rektální, lokální nebo parenterální dávková jednotka (zejména intravenosní).
Takové prostředky se připraví smísením a jsou vhodným způsobem • · ·· ·· · ♦ · · • φ · «<· · ·· · • · · φ · · · ·· • φ φ · ······· φ· • φ · · · φ ·· • · φ · ·· · ····· praveny pro orální nebo parenterální podání, a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, prášků, granulí, ústních vod, rekonstituovatelných prášků, injekčních nebo infusních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Výhodné jsou prostředky pro orální podání, zejména orální prostředky s určitým tvarem, neboť jsou nejvhodnější pro podávání.
Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle připraveny jako dávkové jednotky a obsahují běžné přísady, jako jsou pojivá, plniva, ředidla, činidla usnadňující tabletování, kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost, barviva, chuťová korigens a smáčivá činidla. Tablety mohou být potažené za použití způsobů dobře známých v oboru. Mezi vhodná plniva patří cellulosa, manitol, laktosa a další podobná činidla. Mezi činidla podporující rozpadavost patří škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je škrob glykolat sodný. Mezi vhodná kluzná činidla patří, například, stearan horečnatý. Mezi vhodná farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla patří lauryl síran sodný.
Tyto orální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby, které zahrnují míšení, plnění, tabletování a podobně. Opakované míšení může být použito pro rovnoměrné distribuování aktivního činidla v takových prostředcích za použití velkého množství plniva. Takové způsoby jsou, samozřejmě, běžné v oboru.
Orální kapalné prostředky mohou být, například, ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulsí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být připraveny ve formě suchých přípravků určených pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžná pomocná činidla, jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulosa, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, stearan hlinitý ve formě gelu nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, jako je například lecitin, sorbitanmonooleat nebo arabská klovatina; nevodná vehikula (mezi která mohou patřit jedné tuky), jako je například olej z ořechů, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, jako je například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová; a pokud je to žádoucí, tak vhodná chuťová korigens nebo barviva. Mezi orální prostředky také patří běžné prostředky se zpomaleným uvolňováním, jako jsou tablety nebo granule s enterálním potahem.
Pro parenterální podání jsou připraveny kapalné dávkové jednotky obsahující sloučeninu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být, podle vehikula a koncentrace, buď suspendovaná, nebo rozpuštěná. Parenterální roztoky jsou obvykle připraveny rozpuštěním sloučeniny ve vehikulu a sterilizováním na filtru před tím, než se plní do vhodných fiol nebo ampulí a ty se uzavřou. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také pomocná činidla jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability může být prostředek zmrazen po naplnění do fioly a voda může být odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že sloučenina se místo rozpuštění suspenduje ve vehikulu a sterilizuje se expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně se v prostředku použije surfaktant nebo smáčivé činidlo pro usnandnění uniformní distribuce sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Jak je obvyklé v oboru, bude k prostředkům přiložen příbalový leták s návodem k použití.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek pro ····· · ♦ · (t · • * · · · · « · « • · · · · o · · • · · · ······) · * · · « · · · * * · · ♦ · · ·· « použití při léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerosy (ALS), který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvat, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně ♦ · · · · · ♦ · · • · · · « · • · · · ♦ · · • « · ······· . • * e · · · poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerosy (ALS), který zahrnuje podání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu jedinci, který potřebuje takovou léčbu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu, pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce • · · · * · · · « · · • fc · · · · · · a · temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerosy (ALS).
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu, jako terapeutického činidla, konkrétně pro léčbu a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerosy (ALS).
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), nebo jejich solí nebo solvatů, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II)
se sloučeninou obecného vzorce (III)
kde RXA a R2A jsou Rx a R2, v příslušném pořadí, jak jsou definovány pro vzorec (I), nebo skupina nebo skupiny přeměnitelné na skupiny Rx nebo R2; a L je OH, acyloxy nebo halogen, a dálem pokud je to vhodné: konverzi skupin RXA nebo R2A na skupiny Rx nebo Rekonverzi jedné skupiny Rx nebo R2 na jinou skupinu Rx nebo Rekonverzi produktu ve formě soli na formu volné baze nebo na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl;
nebo konverzi produktu ve formě volné baze na farmaceuticky přij atelnou sůl.
Mohou být použity běžné reakční podmínky pro kondenzaci aminů s karboxylovými kyselinami nebo jejich aktivními deriváty, jako jsou chloridy kyselin. Například, aminy a kyseliny mohou reagovat za přítomnosti směsi ethyl(dimethylaminopropyl)karbodiimidu/ hydroxybenztriazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, a aminy a chloridy kyselin mohou reagovat ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetat nebo tetrahydrofuran.
• · * · ·»· « « • « · · · · • · · · 4 · · • ·· ······· ·
Alternativně mohou být kyseliny zpracovány v roztoku s oxalylchloridem a potom mohou reagovat s aminem nebo jeho hydrochloridem.
Reakce sloučeniny vzorce (III) s chloridem kyseliny (L=C1) se sloučeninou vzorce (II) povede, za nepřítomnosti vhodné baze, jako je triethylamin, ke tvorbě hydrochloridové soli sloučeniny vzorce (I) . Hydrochloridové soli mohou být získány také průchodem HC1 plynu roztokem volné baze, nebo přidáním roztoku HC1 v etheru.
Konverze skupiny R1A nebo R2A na skupinu R1 nebo R2 obvykle probíhá tehdy, když je během výše uvedené kopulační reakce nebo během přípravy reaktantů popsané dále nutná přítomnost chránící skupiny. Interkonverze jedné skupiny R1 nebo R2 na jinou obvykle probíhá tehdy, je-li jedna sloučenina obecného vzorce (I) použita jako prokursor jiné sloučeniny obecného vzorce (I) , nebo tehdy, je-li snazší vložit komplexnější nebo reaktivnější substituent na konci sekvence syntézy.
Sloučeniny obecného vzorce (II) obsahují chirálni atomy uhlíku a proto mohou existovat jako enantiomery. V souladu s tím mohou při výše uvedených reakcích vznikat sloučeniny obecného vzorce (I) ve formě racemických směsí. Tyto směsi mohou být separovány nebo rozděleny běžnými postupy, pokud je žádoucí získání jednotlivých enantiomerů. Alternativně mohou být výchozí materiály vybrány tak, aby byly provedeny stereospecifické reakce.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny z příslušných desamino analogů, nejprve vytvořením nitro- sloučenin a potom hydrogenací nitro- skupiny na amin. Nitro- skupiny mohou být vloženy reakcí desamino- sloučenin s koncentrovanou kyselinou sírovou a přidáním dusičnanu draselného. Hydrogenace nitro-sloučenin může být provedena reakcí s vodíkem při 50 psi za • · · · • · ·· · · · · 4»· • · ···« ·« • <* ·· «······ · ♦ · · · · · « *··· · · e ·· · přítomnosti palladia/uhlíku ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol.
Hexahydro-pyrido-isochinolinové výchozí materiály mohou být připraveny způsobem podle J. Pharm. Bull., 1960, 8, 14.
Hexahydro-pyrrol-isochinolylaminy mohou být připraveny způsobem podle Mezinárodní přihlášky č. WO 97/17344 (Astra Aktiebolag).
Substituované fenylove sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny dalším substituováním komerčně dostupných derivátů kyseliny benzoové za použití běžných postupů, nebo oxidací příslušných substituovaných benzyl-alkoholů.
Když jsou výše uvedené meziprodukty novými sloučeninami, tak tvoří také část předkládaného vynálezu.
Příprava sloučenin obecného vzorce (II) je ilustrována v následujících popisech; příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu je ilustrována v následujících příkladech. Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu je uvedena v části Farmakologická data, která následuje po příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Popis 1 (+/-)-10-nitro-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isochinolin (+/-)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a] isochinolin (1,0 g) v koncentrované kyselině sírové při teplotě -10 °C se mísí po dobu 1 hodiny. Postupně se během 15 minut přidá dusičnan draselný (0,54 g). Reakční směs se mísí při teplotě -10 °C přes noc, ohřeje se na 0 °C, mísí se podobu 1 hodiny a utlumí se ledem/vodou (100 • · · · • · · · · • · · ♦ · · « g/100 ml). Směs se neutralizuje amoniakem, extrahuje se ethylacetatem (3x30 ml), kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně (silikagel, 98% diethylether/methanol) za zisku titulní sloučeniny (0,36 g) . MS m/ (API) : 232 (MH*; 100%) .
Z
Popis 2 (+/-)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isochinolin-10-ylamin
Roztok (+/-)-10-nitro-l,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isochinolinu (0,36 g) v ethanolu (20 ml) a palladium na aktivním uhlí (5% hmot./hmot., 0,1 g) se hydrogenuje při 50 psi při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří do sucha za zisku titulní sloučeniny (0,3 g) ve formě oleje.
MS m/ (API): 202 (MH*; 100%).
Z
Popis 3 (+/-)-7-nitro-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin a (+/-)-9-nitro-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin
Po nitraci 1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolinu (3,5 g) způsobem podle WO 97/17344 se chromatografií na koloně (silikagel, 10% methanol/diethylether) izolují (+/-)-7-nitro-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin a (+/-)-9-nitro-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin. Charakterizace (+/-)-7-nitro-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolinu (D3a):
XH NMR (400 MHz, CDC1JÍ :1,70-1,81 (lH,m), 1,86-2,05 (2H,m) , 2,37-2,43 (lH,m) , 2,52-2,64 (2H,m), 3,07-3,47 (5H,m), 7,24-7,35 (2H,m), 7,77 (lH,d, 7,16 Hz).
Charakterizace (+/-)-9-nitro-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol« » · [2,1-a]isochinolinu (D3b):
XH NMR (250MHz, CDC1J :1,72-2,01 (3H,m), 2,47-2,70 (3H,m) , 2, 90-3,10 (lH,m), 3,10-3,32 (3H,m),3.39 (lH,t), 7,27 (1H, d, J = 8, 3 Hz), 7,95 (lH,s), 7,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz).
MS m/ (API): 219 (MH*; 100%).
Z
Popis 4:
(+/-)-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-7-ylamin
Titulní sloučenina (0,22 g) se připraví způsobem podle popisu 2 z (+/-)-7-nitro-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolinu (D3a) (0,30 g).
NMR (250 MHz, CDC1J £ : 1,67-2,00 (3H,m) , 2,27-2,82 (5H,m) , 3, (lH,dt, J = 2,62 a 7,99 Hz), 3,25-3,34 (2H,m), 6.54 (2H, d, J = 7,75 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,69).
Popis 5:
(+/-)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (3,5 g) se připraví způsobem podle popisu 2 z (+/-)-9-nitro-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolinu (D3b) (4,00 g).
XH NMR (250 MHz, CDC1J £ : 1,63-2,03 (3H,m) , 2,23-2,38 (LH,m) , 2, 49-2,78 (3H,m), 2,93-3,24 (3H,m), 3,339 (lH,t), 6,42 (1H, d, J =
2.3 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,4, 7,9 Hz) a 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz) .
MS m/ (API): 189 (MH*; 100%).
Z
Popis 6:
Ethyl-4-is obu t yry1oxybenz oa t
Isobutyrylchlorid (19,235 g) se přiád do směsi ethyl-4-hydroxybenzoatu (30,0 g) a triethylaminu (35 ml) a • · ·· · · » · »·· • · » · · · ·· • · · · ······· · • · · · » · · •·· · ·» · ·· · triethylaminu (35 ml) v tetrahydrofuranu (250 ml) během 10 minut. Směs se mísí po dobu 2 hodin, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (42,5 g) .
1H NMR (250 MHz, CDC1J S :1,32 (6H,d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz) a 8,07 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Popis 7: Ethyl-3-is obu t yryl-4-hydroxybenzoat
Ethyl-4-isobutyryloxybenzoat (44,0 g) se zpracuje chloridem hlinitým (27,0 g) a směs se zahřívá při 160 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí s epřidá led/voda (200 gú) a směs se mísí po dobu 2 hodin. Vysrážený pevný materiál se separuje filtrací, suší se ve vakuu, přidá se do ethanolu (250 ml) obsahujícího koncentrovanou kyselinu sírovou (18 ml) a směs se refluxuje přes 4A molekulová síta po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, přefiltruje se (vrstva celitu) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí na chromátografické koloně (silikagel, směsi dichlormethanu/petroletheru) za zisku titulní sloučeniny (7,5 g).
XH NMR (250 MHz, CDC13) : 1,25 (6H,d, J = 6,8 Hz), 1,38 (3H,t, J = 6,9 Hz), 3,72 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4,38 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz) a 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Popis 8:
Ethyl-3-isobutyryl-4-propoxybenzoat
Ethyl-3-isobutyryl-4-hydroxybenzoat (1,2 g), 1-jodpropan (1,87 g) a uhličitan draselný (1,3 g) se smísí v dimethylformamidu (10 ml) a směs se mísí 16 hodin. Směs se naředí dichlormethanem a promyje se vodu a solankou, organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (1,4 g).
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1JÍ : 1,04 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H,t, J = 7,2 Hz), 1,86 (2H,m), 3,48 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 4,07 (2H,t, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,
Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz) a 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz) .
Popis 9:
Kyselina 3-isobutyryl-4-propoxybenzoová
Ethyl-3-isobutyryl-4-propoxybenzoat (1,4 g) se přidá do methanolu (50 ml) obsahujícího 2N vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml). Směs se mísí 15 minut při 50 °C, rozpouštědlo se odstraní a přidá se voda (50 ml) a potom 2N kyselina chlorovodíková (40 ml). Směs se extrahuje ethylacetatem a kombinované organické extrakty se odpaří do sucha za zisku titulní sloučeniny (1,1 g) ve formě oleje.
XH NMR (250 MHz, CDClJá* : 1,00 (3H,t, J = 7,4 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,80 (2H,m), 3,45 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H,t, J = 6,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,
Hz) a 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz).
Popis 10:
Ethyl-3-isobutyryl-4-isopropoxybenzoat
Titulní sloučenina (1,4 g) se připraví ze sloučeniny D7 (1,2 g) a isopropyljodidu způsobem podle popisu 8.
1H NMR (250 MHz, CDC1J : 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H,t, • · · · · · · • · · · · · · * ·· · · · 9 · * · ·
J = 7,2 Hz), 1,49 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,45 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7, 2 Hz), 4,74 (1H, septet, J = 6,1 Hz), 6, 95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz) a 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Popis 11: Kyselina 3 -isobutyryl- 4 -isopropoxybenzoová
Titulní sloučenina (1,1 g) se připraví ze sloučeniny D10 (1, 4 g) způsobem podle popisu 9.
XH NMR (250 MHz, CDC1J <f : 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz) , 1,41 (6H,t, J = 6,0 Hz), 3,44 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 4,77 (1H, septet, J = 6,0 Hz), 6, 98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,2, 8, 7 Hz) a 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Popis 12:
(+)-9-nitro-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin a (-)-9-nitro-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin (+/-)-9-nitro-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin (D3b) (50 g) se separuje na dva enantiomery chromatografií se simulovaným pohyblivým ložem za použití kolon naplněných 30 g Chirapak AD a 10% ethanolu v hexanu (obsahujícího 0,1% diethylaminu) jako eluens s následujícími parametry systému: recyklační průtoková rychlost = 101,64 ml/min, přívod = 1,04 ml/min, eluens = 20,21 ml/min, rafinat = 5,78 ml/min, extrakt = 15,48 ml/min, vstupní koncentrace = 9 g/1, změna režimu = 1,18 min. Získá se 19 g každého enantiomeru (e.e. > 95%). První eluující složkou je (+)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin (D12a) a druhou eluující složkou je (-)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b- -hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin (D12b).
Popis 13:
(-)-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (0,454 g) se připraví z (-)-9-nitro-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol-[2,1-a]isochinolinu (D12b) (0,5 g) způsobem podle popisu 2 za použití 5% Pd/C (0,2 g) a hydrogenace po dobu 45 minut při teplotě okolí. Spektrální data jsou identická jako pro sloučeninu z popisu 5.
[ ] 2S -111° (c 1,0, MeOH).
IZ>
Popis 14:
(+)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol-[2,1-a]isochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (0,183 g) se připraví z (+)-9-nitro-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol-[2,1-a]isochinolinu (D12a) (0,25 g) způsobem podle popisu 2 za použití 5% Pd/C (0,15 g) a hydrogenace po dobu 45 minut při teplotě okolí. Spektrální data jsou identická jako pro sloučeninu z popisu 5.
[ ]d 2S +123° (c 0,5, MeOH).
Popis 15:
Dimethylfenylacetonitril
Fenylacetonitril (11,7 g) se rozpustí v dimethylsulfoxidu/vodě (96 ml, 80:16). Do rychle míšené směsi se přidá hydroxid, sodný (16,0 g). Během 30 minut se přidá jodmethan (25 ml) (exotermická reakce). Směs se mísí 1 hodinu, rozdělí se mezi diethylether/vodu a vrstvy se separují. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO^) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (13,8 g).
NMR (250 MHz, CDC1J <T : 1,73 (6H,s), 7,29-7,50 (5H,m) .
Popis 16:
4-chlor-N-2-methyl-2-fenylpropan • · · ·
Hydrid 1ithno-hlinitý (5,42 g) se mísí v diethyletheru (250 ml). Během 30 minut se při teplotě okolí přidá dimethylfenylacetonitril (13,8 g) v diethyletheru (50 ml). Po dokončení přidávání se reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin, ochladí se (ledová lázeň) a opatrně se přidá vlhký tetrahydrofuran. Směs se potom utlumí vodou a 2N hydroxidem sodným (11 ml). Suspenze se mísí po dobu 30 minut, přefiltruje se, organická fáze se izoluje a suší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (13,8 g) ve formě oleje.
m/z API: 150 (MH*; 100%).
Popis 17:
4-chlor-N-(2-methyl-2-fenylpropyl)butyramid
Me
4-chlor-N-2-methyl-2-fenylpropan (D16) v tetrahydrofuranu (250 ml) obsahujícím triethylamin (12,88 ml) se zpracuje
4-chlorbutyrylchloridem (10,37) a směs se mísí. Po míšení přes noc se reakční směs rozdělí mezi diethylether/vodu, organická fáze se separuje, promyje se vodou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (23,08 g) ve formě oleje.
Popis 18:
6,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[2,1-a]isochinoliniumnitrat
Amid D17 (10,0 g) v xylenu (200 ml) reaguje s oxidem «
fosforečným (25 g) a potom se opatrně přidá oxychlorid fosforečný (25 g). Směs se vaří po dobu 7 hodin, ochladí se a odstraní se rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáze se promyje toluenem. Vodná fáze se alkalizuje nadbytkem uhličitanu draselného, promyje se toluenem a přidá se jodid draselný (20 g). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (x2), kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a po trituraci s acetonem se získá titulní sloučenina ve formě hnědého pevného materiálu (8,47 g).
Jodidová sůl se přemění na nitrátovou sůl rozpuštěním jodidu (9,4 g) v acetonitrilu (250 ml). Po kapkách se během 30 minut přidává dusičnan stříbrný (4,89 g) v acetonitrilu (100 ml). Směs se mísí po dobu dalších 30 minut, rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a po trituraci s acetonem se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvého pevného materiálu (6,48 g) . % NMR (250 MHz, CDC1J $ : 1,40 (6H, s) , 2,52 (2H,m) , 3,69-3,77 (2H,m) , 3,94 (2H,S), 4,52 (2H,m), 7,45-7,53 (2H,m), a 7,74-7,80 (2H,m) .
Popis 19:
6,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[2,1-a]-9-nitro-isochinolinium jodid
Nitrátová sůl D18 (6,48 g) se přidá po částech během 1 hodiny do koncentrované kyseliny sírové předem ochlazené na vnitřní teplotu -10 - -15 °C. Po dokončení přidávání se směs zahřeje na 0 °C (vnitřní teplota) a mísí se po dobu 1 hodiny. pH reakční směsi se upraví na pH 10 přidáním do nasyceného roztoku hydroxidu draselného, pH se upraví na 3 koncentrovanou HCI, přidá se • · · · • · nadbytek jodidu draselného a směs se extrahuje dichlormethanem (10 x 100 ml). Kombinované organické fáze se suší (MgSO4), rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a po trituraci s acetonem se získá titulní sloučenina (7,83 g).
XH NMR (250 MHz, CDC1J J : 1,50 (6H,s), 2,65 (2H,m) , 3,98-4,05 (2H,m), 4,11 (2H,S), 4,50-4,57 (2H,m), 7,74 (lH,d,J = 7,6 Hz), a 8,57-8,61 (2H,m).
Popis 20:
(+/-)-6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-9-nitro-isochinolin
Sloučenina D19 (7,0 g) se suspenduje v methanolu a borohydridu sodném (1,43 g) během 1 hodiny. Směs se mís po dobu 1 hodiny po přidání, přidá se nasycený roztok uhličitanu draselného a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml), organické fáze se kombinují, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (5,17 g) ve formě bezbarvého pevného materiálu (5,17 g).
1H NMR (250 MHz, CDC1JJ* : 1,32 (3H,s), 1,39 (3H,s), 1,64-2,00 (3H,m), 2,34-2,49 (3H,m) , 2,88 (lH,d, J = 11 Hz), 3,08-3,24 (2H,m), 7,44 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), a 8,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz).
Popis 21:
(+/-)-6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (4,31 g) se připraví z D20 (5,0 g) postupem podle popisu 2.
1H NMR (250MHz, CDC13) Γ : 1,24 (3H,s), 1,30 (3H,s), 1,63-1,95 (4H,m), 2,18-2,30 (2H,m), 2,38 (q, J = 8, Hz), 2,80 (1H, d, J = • · · · ··· ·· • · · · · · • · · · · · · • · · ······· ·
10,9 Hz), 3,02-3,18 (2H,m), 3,53 (2H,br.s), 6,39 (lH,d, J = 2,3 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), a 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz). MS m/z (API): 217 (MH+; 100%).
Popis 22:
(+/-)-7-jod-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-9-nitroisochinolin
Sloučenina D3b (1,308 g) se rozpustí v kyselině trifluormethansulfonové (10 ml) a směs se ochladí na 5 °C. Po číástech se během 30 minut přidá N-jodsukcinimid (1,35 g) a reakční směs se mísí po dobu 16 hodin po dokončení přidání. Směs se vnese do vody upravené na pH 10 40% hydroxidem sodným za udržování vnitřní teploty pod 15 °C. Bazický roztok se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje thiosíraném sodným a solankou, suší se (MgSO^) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně (silikagel, 0-10% methanol/hydroxid amonný) v dichlormethanu) za zisku titulní sloučeniny (1,29 g) ve formě hnědého oleje. MS m/z (API): 345 (MH*; 100%).
Popis 23:
(+/-)-7-chlor-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-9-nitroisochinolin
Sloučenina D22 (1,21 g) se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml), přidá se chlorid mědhý (1,08 g) a směs se zahřívá při teplotě 125 °C podobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a směs se rozdělí mezi ethylacetat/vodu. hnědý pevný materiál se separuje filtrací, organická fáze se separuje a promyje se vodou, thiosíranem sodným a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní při redukovaném tlaku. Při chromatografií na silikagelu (silikagel, 0-5% (9:1 methanol:hydroxid amooný) v • · · · · t r «· • · · · · · · • · · « * · · • · · ····»· · ·· · · · ·· ··· dichlormethanu) se získá titulní sloučenina (0,17 g) .
MS m/z (API): 253, 255 (MH*; 100%).
Popis 24:
(+/-)-9-amino-7-chlor-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin
Sloučenina D23 (0,17 g) se suspenduje v ethanolu (13 ml) a při teplotě 5 °C se přidá dihydrat chloridu cínatého (0,622 g). Přidá se tetrahydrofuran (2 ml) a směs se mísí po dobu 6 hodin. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková a reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan/vodu. Pro alkalizaci směsi se přidá hydroxid sodný a organická fáze se separuje. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO^) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (0,15 g) ve formě hnědého semi-solidního materiálu (0,15 g).
MS m/z (API): 223, 225 (MH* ; 100%).
Popis 25:
(+/-)-10b-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin
6,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[2,1-a]-9-nitro-isochinolinium-jodid se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a směs se ochladí na -78 °C. Přidá se methylmagnesiumchlorid (0,4 ml, 3,0 M roztok v THF) a směs se zahřeje na teplotu okolí a mísí se po dobu 3 hodin. Směs se znovu ochladí na -78 °C a přidá se další methylmagnesiumchlorid (0,8 mol, 3,0 M roztok v THF) a směs se mísí při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Po utlumení reakce nasyceným chloridem amonným se směs extrahuje ethylacetatem, t ··· ♦ « organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně (silikagel, 0-10% (9:1) methanol/hydroxid amonný/dichlormethan) za zisku titulní sloučeniny (0,13 g) ve formě bezbarvého oleje.
MS m/z (API): 188 (MH*; 100%).
Popis 26:
10b-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-8-nitrochinolin a
10b-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] -9-nitrochinolin
Amin D25 (2,85 g) se rozpustí v koncentrované kyselině sírové (40 ml) a směs se ochladí na teplotu -10 °C. během 30 minut se přidá pevný dusičnan sodný (1,54 g). Míšení pokračuje při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny a při 10 °C po dobu 2 hodin. Směs se opatrně alkalizuje vodným roztokem amoniaku, extrahuje se dichlormethanem a organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní při redukovaném tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně (silikagel, 0-5% (9:1) methanol/hydroxid amonný/dichlormethan jako eluens) za zisku neseparovatelné směsi titulních sloučenin.
MS m/z (API): 233 (MH*; 100%).
Popis 27:
8- amino-10b-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] chinolin a
9- amino-10b-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] chinolin
Titulní sloučeniny (0,41 g) se připraví způsobem podle popisu 2 ve formě neseparovatelné směsi.
MS m/z (API): 203 (MH*; 100%).
Popis 28:
4-chlor-N-(2-fenylpropyl)butyramid
Titulní sloučenina (40,5 g) se připraví z 2-fenylpropylaminu (25,0 g) způsobem podle popisu 17.
MS m/z (API): 240, 242 (MH*; 100%).
Popis 29:
6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrol[2,1-a]isochinolinium-jodid
Titulní sloučenina (8,47 g) se připraví z D28 (lOg) způsobem podle popisu 18.
MS m/z (API): 186 (MH*; 100%).
Popis 30:
(+/-)-6-methyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin
Sůl D29 (5,0 g) se rozpustí v ethanolu (100 ml) obsahujícím oxid platiny (1,0 g). Směs se třepe v atmsféře vodíku (50 psi) po dobu 4 hodin, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se uhličitanem draselným a solankou, suší se (MgSO^) a • · * * · • * · · · · · * · · ·····*· · • · · · · · • * · · ♦ *« · rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (1,62 g) ve formě hnědého oleje.
MS m/z (API): 188 (MH*; 100%).
Popis 31:
(+/-)-6-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] -7-nitro-isochinolin a (+/-)-6-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-9-nitro-isochinolin
Titulní sloučenina (1,3 g) izolovaná jako regioisomerická směs diastereomerů se připraví způsobem podle popisu 26 z D30 (1,62 g). MS m/z (API): 233 (MH*; 100%).
Popis 32:
(+/-)-9-amino-6-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-isochinolin
Titulní sloučenina (0,6 g) se získá jako směs diastereomerů po chromatografií (silikagel, 0-10% (9:1) methanol/amonniak/dichlormethan jako eluens) způsobem podle popisu 2 z D31 (1,62 g).
MS m/z (API): 203 (MH*; 100%).
Popis 33:
4-chlor-N-(3-fenylpropyl)butyramid
Titulní sloučenina (44,0 g) se připraví z 1-fenylpropylaminu (25,0 g) způsobem podle popisu 17.
MS m/z (API): 240, 242 (MH*; 100%).
Popis 34:
1,2,3,5,6,7-hexahydrobenzo[c]pyrrol[1,2-a]azepin, dusičnanová sůl, a
5-methyl-2,3,5,6,-tetrahydro-lH-pyrrol[2,1-a]isochinoliniumnitrat
Titulní sloučeniny (1,2 g) se získají jako směs způsobem podle popisu 18 z D33 (44,0 g).
MS m/z (API): 186 (MH*; 100%).
Popis 35:
10-nitro-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-H-benzo[c]pyrrol[1,2-a] azepin a (+/-)-5-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] -9-nitro-isochinolin
10-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-H-benzo[c]pyrrol[1,2-a]azepin, jodidová sůl a (+/-)-5-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrol[2,1-a]-9-nitro-isochinoliniumjodid (0,86 g) se získají jako směs způsobem podle popisu 19 z D34 (1,2 g).
Titulní sloučeniny se získají reakcí směsi 10-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahydro-H-benzo[c]pyrrol[1,2-a]azepinu, jodidové soli a (+/-)-5-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrol[2,1-a]-9-nitro-isochinoliniumjodidu (0,86 g) s borohydrodem sodným způsobem podle popisu 20, po chromatografii (silikagel, petroether/aceton), za zisku:
10-nitro-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-H-benzo[c]pyrrol[1,2-a] azepinu (0,09 g).
ΧΗ NMR (250MHz, CDCIJ S : 1,59-1,79 (lH,m), 1,84-2,02 (3H,m),
2,20-2,34 (lH,m), 2,45-2,61 (2H,m), 2,75 (lH,t), 2,91-3,07 (2H,m),
3,24-3,34 (2H,m), 3,85 (lH,t), 7,26 (lH,m), 7,99 (lH,d) a 8,18 (lH,d); a (+/-)-5-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-9-nitro-isochinolinu (0,245 g).
MS m/z (API): 233 (MH*; 100%).
• · · · • · · · ·
Popis 36:
(+/-)-5-methyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-isochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (0,18 g) se získá z (+/-)-5-methyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-9-nitro-isochinolinu (0,23 g, D36) způsobem podle popisu D2.
Popis 37:
2,3,5,6,7,llb-hexahydro-ΙΗ-benzo[c]pyrrol[1,2-a]azepin-10-ylamin
Titulní sloučenina (0,08 g) se získá ze sloučeniny popisu 36 způsobem podle popisu D2.
Popis 38:
Hexahydroindoliz in-7-on
Methylvinylketon (3,5 g) se po kapkách přidá k
4-aminobutyraldehydu (6,45 g) v diethyletheru (20 ml) při teplotě 0 °C. Míšení pokračuje po dobu 1 hodiny, potom se chladící lázeň odstraní a směs se mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Organická fáze se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrakt se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a přidá se nadbytek vodného roztoku uhličitanu draselného. Bazický roztok se extrahuje dichlormethanem, extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se destiluje (145 °C, 3 mbar). Destilát s edále přečistí chromatografií na silikagelové koloně za zisku titulní sloučeniny (1,66 g) ve formě bezbarvého oleje.
MS m/z (API): 348 (MH*; 100%) 140 • · · · • ·
Popis 39:
2-nitro-5, 6,8,9,10,lOa-hexahydropyrrol[2,1-f][1,6]naftyridin
3,5-dinitro-l-methylpyridin-2-on (1,97 g) ve methanolickém amoniaku (70 ml, 6:1 methanol: 0,88 SG amoniak) reaguje se sloučeninou D38 (1,66) a směs se zahřeje na 70 °C na dobu 5,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku, zbytek se extrahuje dichlormethanem (x2) a kombinované extrakty se odpaří do sucha. Zbytek se zpracuje chromatografií na koloně (silikagel, 2-5% (9:1 methanol:amoniak) v dichlormethanu). Frakce 11-15 se znovu zpracují chromatografií (silikagel, 2% (9:1 methanol:amoniak) v dichlormethanu) za zisku titulní sloučeniny (0,09 g).
MS m/z (API): 348 (MH*; 100%) 220
Popis 40:
5,6,8,9,10,10a-hexahydropyrrol[2,1-f][1,6]naftyridin-2-ylamin
Titulní sloučenina (0,07 g) se připraví ze sloučeniny D39 (0,09 g) způsobem podle popisu 2.
MS m/z (API): 348 (MH*; 100%) 190
Příklad 1:
(+/-)-3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] -isochinolin9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Roztok aminu D5 (0,188 g), kyseliny 3-kyan-4-methoxybenzoové (0,179 g) a N-hydroxybenztriazolu (0,05 g) v dimethylformamidu se zpracuje HC1 solí ethyldimethylaminopropylkarbodiimidu (0,19 g) a směs se mísí po dobu 16 hodin. Směs se naředí ethylacetatem, promyje se vodou (x5), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní • · · ·
• · · · · • · · a » « • · · · · · • * ·····»· « za redukovaného tlaku. Zbytek se zpracuje chromátografií na koloně (silikagel, 95% dichlormethan/methanol) za zisku titulní sloučeniny ve formě volné baze (0,24 g). Hydrochloridová sůl se připraví z volné baze (0,18 g) v methanolu (5 ml) přidáním etherální HC1 (1M, 2 ml). Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se trituruje za zisku soli (0,09 g).
XH NMR (250 MHz, CDCIJéT: 1,88-2,14 (3H,m) , 2,47-2,62 (lH,m) , 2,82-2,98 (lH,m), 3,08-3,14 (3H,m), 3,30-3,40 (lH,m), 3,55-3,69 (lH,m), 3,96 (3H,s), 4,36 (lH,t), 7,00-7,04 (2H,m) , 7,67-7,73 (2H,m), 8,38-8,42 (m, 2H), a 9,76 (1H, br s).
MS m/z (API): 348 (ΜΗ*; 100%)
Příklad 2:
(+/-)-3-brom-4-ethyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-isochinolin-9-yl)-benzamid
Titulní sloučenina (0,06 g) se připraví aminu D5 (0,188 g) a kyseliny 3-brom-4-ethylbenzoové (0,228 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1JJ : 1,25 (3H,t), 1,67-2,02 (3H,m) , 2,32-2,45 (lH,m), 2,52 (lH,t), 2,68 (lH,dt), 2,76-2,86 (lH,m), 2,83 (2H,q), 3,02-3,27 (3H,m), 3,43 (lH,m), 7,11 (lH,d),
7,31-7,46 (2H,m), 7,69-7,76 (2H,m), 8,03 (1H,S).
MS m/z (API): 399, 401 (MH+; 100%)
Příklad 3:
(+/-) -N- (1,2,3,5,6, lOb-hexahydropyrrol [2,1-a] -isochinoli.n-9-yl) -4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid a (+/-)-N-(1,2,3,5,6,10bhexahydropyrrol[2,1-a]-isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Volná baze titulní sloučeniny (0,38 g) se připraví z aminu D5 (0,188 g) a kyseliny 3-brom-4-ethylbenzoové (0,22 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J S 1,67-1,80 (lH,m) , 1,82-2,01 (2H,m) , 2,29-2,37 (lH,m), 2,52 (lH,q, J = 8 Hz), 2,60-2,67 (lH,m), 2,81 (lH,m), 3,04-3,12 (2H,m), 3,15-3,24 (lH,m), 3,40 (1H,t), 7,04 (lH,d, J = 8,4 Hz), 7,08 (lH,d, J = 8 Hz), 7,34-7,41 (2H,m), 7,99 (1H,S), 8,05 (lH,d) a 8,08 (lH,s).
HCI sůl (0,07 g) se izoluje ve formě bezbarvého pevného materiálu reakcí roztoku volné baze (0,1 g) v methanolu (10 ml) s etherální HCI, odstraněním rozpouštědla při redukovaném tlaku a rekrystalizací z methanolu/ethylacetatu/hexanu. Hydrochloridová sůl: TH NMR (250 MHz, de-DMSO) / : 1,99-2,07 (3H,m), 2,52-2,61 (lH,m), 2,89-3,32 (4H,m), 3,42-3,50 (lH,m) , 3,57-3,71 (lH,m), 4,74 (lH,t), 7,25 (lH,d,J=8,36 Hz), 7,43 (lH,d, J = 8,79 Hz),
7,64 (lH,d, J = 8,29 Hz), 7,10 (1H,S), 8,26 (lH,s), 8,30 (lH,d, J = 8,79 Hz), 10,43 (1H,s), 11,50 (lH,br s).
Příklad 4:
(+/-)-3-brom-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid, (+)-3-brom-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]-isochinolin-9-yl)benzamid a (-)-3-brom-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-isochinolin-9-yl)benzamid
H
• · · ·
Titulní racemická sloučenina (0,23 g) se připraví z (+/-)-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol [2,1-a]-isochinolin-9-aminu (0,188 g) a kyseliny 3-brom-4-ethylbenzoové (0,22 g) způsobem podle příkladu 1. HC1 sůl (0,13 g) se připraví z volné baze (0,18 g) způsobem podle příkladu 1. Hydrochloridová sůl: 1H NMR (250 MHz, CDC1J S : 1,48 (3H,t), 1,79-2,07 (3H,m) , 1,89-2,11 (3H,m) , 2,51-2,60 (lH,m), 2,79-2,87 (lH,m) , 3,03-3,18 (3H,m), 3,34-3,43 (lH,m), 3,71 m (lH,m), 4,11 (2H,q), 4,47 (lH,t), 6,87 (lH,d, J = 4,64 Hz), 6,98 (lH,d, J = 8,32 Hz), 7,63-7,70 (2H,m), 8,11 (lH,dd, J = 2, 8,6 Hz), 9,55 (1H,S).
MS m/z (API):415, 417 (MH*; 100%)
Chirální HPLC separovala racemat na dva enantiomery, na první eluující enantiomer (0,025 g) a druhý eluující enantiomer (0,023 9) ·
Příklad 5:
(+/-)-3-brom-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isochinolin-10-yl)benzamid
Titulní sloučenina (0,09 g) se připraví z aminu D2 (0,165 g) a kyseliny 3-brom-4-ethylbenzoové (0,2 g) způsobem podle příkladu
1.
XH NMR (250 MHz, CDClJf: 1,50 (3H,t), 1,44-1,53 (lH,m) ,
1,65-1,73 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,20-2,42 (2H,m), 2,58 (lH,dt,
J = 11,29 a 3,98 Hz), 2,70 (lH,d), 2,96-3,19 (4H,m), 4,15 (2H,q),
6,90 (lH,d, J = 8,64Hz), 7,04 (lH,d, J = 8,25 Hz), 7,30 (lH,dd,
J = 2,01, 8,18 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,68 Hz), 7,80 (2H, m) , a 8,05 (lH,d, J = 2,26 Hz).
MS m/z (API) :429, 431 (MH*) • · f 9
Příklad 6 (+/-) -N-(1,2,3,5,6, lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-propionylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,126 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-methoxy-3-propionylbenzoové (0,115 g) způsobem podle příkladu 1.
2H NMR (250 MHz, CDC1J <T (volná baze): 1,84 (3H,t, J = 7,2 Hz), 1,75-1,96 (3H,m) , 2,31-2,68 (3H,m), 2,78-2,84 (lH,m), 3,03 (2H,q, J = 7,2 Hz), 3,07-3,23 (3H,m) 3,42 (lH,m), 3,98 (3H,s), 7,06-7,13 (2H,m), 7,37-7,41 (2H,m), 7,88 (lH,brs) a 8,14 (2H,m).
MS m/z (API): 379 (MH*; 100%).
Příklad 7 (+/-) -N-(1, 2,3,5, 6, lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]-isochinolin-9-yl)-4-ethoxy-3-propionylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,177 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-ethoxy-3-propionylbenzoové (0,122 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J <F (volná baze): 1,19 (3H,t, J = 7,2 Hz),
1,55 (3H,t, J = 7,0 Hz), 1,75-1,95 (3H,m) , 2,31-2,68 (3H,m) ,
2,78-2,84 (lH,m) , 3,03 (2H,q, J = 7,2 Hz), 3,04-3,23 (3H,m) 3,42 (lH,m), 4,21 (2H,q, J = 6,9 Hz), 7,05 (lH,d, J = 8,4 Hz), 7,10 (lH,d, J = 8,9 Hz), 7,38-7,41 (2H,m), 7,87 (lH,br s) a 8,12 (2H,m) .
MS m/z (API): 393 (MH+; 100%).
Příklad 8 ( + /-)-3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,235 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-acetylbenzoové (0,164 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J (Γ (volná baze) : 1,73-1,95 (3H,m) ,
2,31-2,69 (3H,m), 2,67 (3H,s), 2,78-2,85 (lH,m), 3,04-3,24 (3H,m), 3,42 (lH,m), 7,13 (lH,d, J = 8,0 Hz), 7,37-7,42 (2H,m),
7,61 (lH,t, J = 7,7 Hz), 7,94 (lH,br s), 8,12 (2H,m), a 8,44 (lH,m) .
MS m/z (API): 335 (MH*; 100%).
Příklad 9 (+/-)-3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,227 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-acetyl-4-methoxybenzoové (0,194 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J <T (volná baze): 1,76-1,96 (3H,m) ,
2,31-2,68 (3H,m) , 2,66 (3H,s), 2,78-2,85 (lH,m), 3,04-3,24 (3H,m), 3,42 (lH,m), 4,00 (3H,s), 7,08-7,13 (2H,m), 7,39-7,41 (2H,m), 7,90 (lH,br s), 8,15-8,19 (2H,m).
MS m/z (API): 365 (MH*; 90%).
*·«·* · · ♦ · · «· · · · · · · · • · ··«» ·· • » · · ······· · •·· · «· * ·· ·«·
Příklad. 10 (+/-) -3-fluor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,228 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-fluor-4-methoxybenzoové (0,170 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J Γ (volná baze): 1,71-1,97 (3H,m) , 2,35-2,68 (3H,m), 2,78-2,85 (lH,m) , 3,07-3,22 (3H,m), 3,41 (lH,m), 3,96 (3H,S), 7,02 (lH,t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,39 (1H,S), 7,63 (2H,m) , 7,69 (lH,br s)
MS m/z (API): 34165 (MH*; 100%).
Příklad 11 (+/-)-3,5-dichlor-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,352 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3,5-dichlor-4-ethoxybenzoové (0,235 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC13) £ (volná baze): 1,49 (3H,t, J = 7,0 Hz),
1,70-1,95 (3H,m), 2,29-2,68 (3H,m), 2,78-2,85 (lH,m), 3,07-3,22 (3H,m), 3,39 (lH,m), 4,17 (2H,q, J = 7,0 Hz), 7,10 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,26-7,35 (2H,m), 7,70 (lH,br s), 7,80 (2H,s), 7,02 (lH,t, J = 8,2 Hz), 7,11 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J =
2,1, 8,2 Hz), 7,39 (lH,s), 7,63 (2H,m), 7,69 (lH,br s)
MS m/z (API): 405, 407 (MH*; 100%).
Příklad 12 (+/-)-3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,340 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-acetyl-4-propoxybenzoové (0,235 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC13) <T (volná baze): 1,10 (3H,t, J = 7,4 Hz),
1,66-1,95 (5H,m), 2,28-2,63 (3H,m), 2,66 (3H,s), 2,78-2,84 (lH,m), 3,05-3,22 (3H,m) , 3,39 (lH,m), 4,10 (2H,q, J = 7,4 Hz), 6,99-7,11 (2H,m), 7,39-7,42 (2H,m), 8,12-8,17 (2H,m), 8,22 (d, J = 2,4 Hz).
MS m/z (API): 393 (MH*; 100%).
Příklad 13 (+/-)-3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,280 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-butyryl-4-methoxybenzoové (0,222 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC13) <T (volná baze): 0,93 (3H,t, J = 7,3 Hz), 1,58-1,91 (5H,m), 2,20-2,65 (3H,m), 2,20-2,65 (3H,m), 2,78-2,84 (lH,m), 2,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,00-3,18 (3H,m), 3,34 (lH,m), • · · ·
3,90 (3H,s), 6,95 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38-7,47 (2H,m), 8,05 (lH,dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 8,15 (lH,d, J =
2,3 Hz) a 8,58 (lH,br s).
MS m/z (API): 393 (MH*; 100%).
Příklad 14 (+/-)-3-isobutyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,275 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-isobutyryl-4-isopropoxybenzoové - sloučeniny Dli- (0,275 g) způsobem podle příkladu 1. XH NMR (250 MHz, CDClJtT : 1,17 (6H,d, J = 6,9 Hz) , 1,42 (6H,d, J = 6,1 Hz), 1,68-2,00 (3H,m), 2,31-2,68 (3H,m), 2,78-2,84 (lH,m), 3,02-3,26 (3H,m) , 3,42 (lH,m), 3,54 (1H, septet, J = 6,8 Hz), 4,76 (1H, septet, 6,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, d, 8,8 Hz), 7,37-7,41 (2H,m), 7,91 (1H, br s) , 7,97 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,07 (lH,dd, J = 2,4, 8,7 Hz).
MS m/z (API): 421 (MH*; 100%).
Příklad 15 (-)-3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Ή
Titulní sloučenina (0,25 g) se připraví ze sloučeniny D13 (0,188 g) a kyseliny 3-kyan-4-isopropoxybenzoové (0,189 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J (Γ (volná baze): 1,32 (6H,d, J = 6,9 Hz),
1,67-2,01 (3H,m), 2,31 (lH,m) , 2,47-2,68 (2H,m), 2,76-2,82 (lH,m), 3,02-3,27 (3H,m), 3,33-3,48 (2H,m), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35-7,39 (2H,m) , 7,47 (1H, dd, J = 8,5 Hz), 8,06 (lH,dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 8,13 (lH,m) a 8,28 (1H, br s).
MS m/z (API): 360 (MH*; 100%).
Příklad 16 (+)-3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,213 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,193 g) a kyseliny 3-kyan-4-isopropoxýbenzoové (0,189 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J <T (volná baze): 1,35 (6H,d, J = 6,9 Hz),
1,71-1,99 (3H,m), 2,38 (lH,m), 2,47-2,68 (2H,m), 2,78-2,85 (lH,m), 3,03-3,28 (3H,m), 3,38-3,50 (2H,m), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34-7,38 (2H,m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (1H, br s), 8,05 (lH,dd, J = 1,9, 8,23 Hz), 8,113 (lH,d, J = 1,9 Hz) .
MS m/z (API): 360 (MH+; 100%).
Příklad 16 (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)amid kyseliny (+/-)-4-oxo-chroman-6-karboxylové
Titulní sloučenina (0,078 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 4-oxo-chroman-6-karboxylová (0,192 g) způsobem podle příkladu 1.
^H NMR (250 MHz, CDC1.J ď (volná baze): 1,53-1,68 (lH,m), 1,76-1, 87 (2H,rn), 2,31 (lH,m), 2,46-2,58 (2H,m), 2,70-3,14 (5H,m) , 3, 24-3,45 (2H,m), 4,63 (2H,t, J = 6,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,61 (lH,d, J = 8,3 Hz),
8,14 (lH,dd, J = 2,3,8,7 Hz), 8,453 (lH,d, J = 2,3 Hz), 10,25 (1H,S) .
MS m/z (API): 363 (MH*; 100%).
Příklad 18 (+/-)-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxy-3-propionylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,174 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,
094 g) a kyseliny 4-isopropoxy-3-propionylbenzoové (0,130 g) způsobem podle příkladu 1.
1H NMR (250 MHz, CDCl^) <T (volná baze): 1,19 (3H,t, J = 7,2 Hz), 1,44 (6H,d, J = 6,0 Hz), 1,75-1,95 (3H,m), 2,31-2,68 (3H,m), 2, 78-2,84 (lH,m), 3,04 (2H,q, J = 7,2 Hz), 3,04-3,23 (3H,m) , 3,42 (lH,m), 4,79 (lH,m), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (lH,d, J = 8, 9 Hz), 7,38-7,41 (2H,m), 7,85 (1H, br s), 8,09-8,12 (2H,m) .
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 19 ( + /-) -N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-i sobuty ryl-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,045 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-methoxy-3-isobutyrylbenzoové (0,111 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J Γ (volná baze): 1,17 (6H,d, J = 6,9 Hz), 1,75-2,05 (3H,m), 2,32-2,69 (3H,m), 2, 78-2,84 (lH,m), 3,02-3,25 (3H,m), 3,43 (lH,m), 3,49 (lH,m), 3,96 (lH,s), 7,06 (1H, d, J = 8, 8 Hz), 7,11 (lH,d, J = 8, 1 Hz), 7, 37-7,40 (2H,m), 7,84 (1H, br s) , 7,98 (lH,d, J = 2,4 Hz), 8,09 (lH,dd, J = 2,4, 8,7 Hz).
MS m/z (API) : 393 (MH*; 100%) .
Příklad 20 (+/-)-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-ethoxy-3 -isobutyrylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,04 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-ethoxy-3-isobutyrylbenzoové (0,117 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC13) <£ (volná baze): 1,16 (6H,d, J = 6,9 Hz),
1,49 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,75-1,96 (3H,m) , 2,31-2,69 (3H,m) ,
2,78-2,84 (lH,m), 3,02-3,25 (3H,m), 3,42 (lH,m), 3,56 (lH,m),
4,20 (2H,q, J = 7,04 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (lH,d,
J = 8, 6 Hz) , 7,37-7,40 (2H,m), 7,84 (1H, br s), 7,98 (lH,d, J =
2,4 Hz), 8,08 (lH,dd, J = 2,4, 8,6 Hz).
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 21 (+/-)-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-ethoxy-3-fluorbenzamid, hydrochlorid 0
Titulní sloučenina (0,151 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-ethoxy-3-fluorbenzoové (0,101 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J <T (volná baze): 1,52 (3H,t, J = 7,1 Hz),
1,74-1,95 (3H,m), 2,31-2,68 (3H,m), 2,78-2,84 (lH,m), 3,01-3,24 (3H,m), 3,41 (lH,m), 4,17 (2H,q, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7,10 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,34 (lH,dd, J = 8,1, 2,1), 7,39 (1H,S), 7,59-7,65 (2H,m), 7,71 (1H,S).
MS m/z (API): 355 (MH*; 100%).
Příklad 22 (+/-) -N-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxy-3 -fluorbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,166 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-isopropoxy-3-fluorbenzoové (0,109 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J (volná baze): 1,52 (6H,d, J = 6,0 Hz),
1,74-1,95 (3H,m), 2,31-2,68 (3H,m), 2,78-2,84 (lH,m), 3,02-3,23 ····· ·· · ·· ·· · · · · ·· • · ···· · · • · ·· ······· · •·· · ·· · ·· ··· (3H,m) , 3,42 (lH,m), 4,66 (lH,m), 7,02 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7,10 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,33 (lH,dd, J = 8,1, 2,1), 7,39 (1H,S), 7,59-7,65 (2H,m) , 7,70 (lH,s).
MS m/z (API): 369 (MH*; 100%).
Příklad 23 ( + )-3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,167 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,094 g) a kyseliny 4-isopropoxy-3-kyanbenzoové (0,205 g) způsobem podle příkladu 1.
TH NMR (250 MHz, CDC1J <T (volná baze): 1,44 (6H,d, J = 6,0 Hz),
1,74-1,95 (3H,m), 2,31-2,68 (3H,m), 2,78-2,84 (lH,m), 3,02-3,23 (3H,m), 3,42 (lH,m), 4,75 (lH,m) , 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (lH,d, J = 8,0 Hz), 7,35-7,38 (2H,s), 7,81 (1H,S), 8,05-8,10 (2H, m) .
MS m/z (API): 376 (MH*; 100%).
Příklad 24 ( + )-3-kyan-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,167 g) se, po rekrystalizaci z ethylacetátu, připraví ze sloučeniny D14 (0,139 g) a kyseliny
4-ethoxy-3-kyanbenzoové (0,191 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J ď (volná baze): 1,52 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,66-1,95 (3H,m), 2,31-2,68 (3H,m), 2,78-2,84 (lH,m), 3,02-3,23 (3H,m), 3,40 (lH,m), 4,23 (2H,q, J=7,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,10 (lH,d, J = 8,0 Hz), 7,35-7,38 (2H,s), 7,81 (1H,s), 8, 07-8,11 (2H, m) .
MS m/z (API): 362 (ΜΗ*; 100%).
Příklad 25 ( + )-N-(1,2,3,5,6, lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-propionyl-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,135 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-propoxy-3-propionylbenzoové (0,118 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J S (volná baze): 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,19 (3H,t, J = 7,2 Hz), 1,75-1,99 (5H,m), 2,31-2,69 (3H,m),
2,78-2,84 (lH,m), 3,05 (2H,q, J = 7,2 Hz), 3,02-3,24 (3H,m), 3,42 (lH,m), 4,10 (2H,q, J=7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (lH,d, J = 9,0 Hz), 7,37-7,41 (2H,s), 7,88 (lH,s), 8,10-8,15 (2H, m) .
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 26 (+/-)-3-acetyl-4-ethyl~N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,146 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-acetyl-4-ethylbenzoové (0,096 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J <T (volná baze): 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz),
1,72-1,99 (3H,m) , 2,31-2,68 (3H,m), 2,64 (3H,s), 2,78-2,84 (lH,m), 2,92 (2H,q, J = 7,5 Hz), 3,02-3,23 (3H,m), 3,38 (lH,m), 7,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34-7,43 (3H,m) , 7,83 (2H,m), 8,17 (1H, d, J=l,9 Hz) .
MS m/z (API): 363 (MH+; 100%).
Příklad 27 (+/-)-3-acetyl-4-chlor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-aJisochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,160 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-acetyl-4-chlorbenzoové (0,10 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J £ (volná baze) : 1,71-1,99 (3H,m) , 2,31-
2,68 (3H,m) , 2,64 (3H,s), 2,78-2,84 (lH,m), 3,02-3,23 (3H,m),
3,41 (lH,m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,39 (2H,m), 7,54 (lH,d, J = 8,3 Hz), 7,88 (lH,br s), 7,94 (1H, dd, J=2,3, 8,3) a 8,04 (lH,d, J = 2,3 Hz).
MS m/z (API): 369, 371 (MH*; 100%).
• · · · • · • · • · · ·
Příklad 28 ( + /-)-3-acetyl-4-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,075 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,047 g) a kyseliny 3-acetyl-4-brombenzoové (0,061 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J 5 (volná baze) : 1,71-1,99 (3H,m) , 2,31-
2,68 (3H,m), 2,69 (3H,s), 2,78-2,84 (lH,m), 3,02-3,23 (3H,m),
3,41 (lH,m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35-7,38 (2H,m), 7,72 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J=2,2, 8,3), 7,88 (1H,S), 7,94 (1H,S, J = 2,2 Hz).
MS m/z (API): 413, 415 (MH*; 100%).
Příklad 29 (+/-)-3-acetyl-5-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,051 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,047 g) a kyseliny 3-acetyl-5-brombenzoové (0,061 g) způsobem podle příkladu 1.
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1J <T (volná baze): 1,71-1,99 (3H,m) , 2,31-
2,68 (3H,m), 2,69 (3H,s), 2,78-2,84 (lH,m), 3,02-3,23 (3H,m),
3,41 (lH,m) , 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38-7,40 (2H,m), 7,90 (lH,br s), 8,22 (2H,m) a 8,33 (lH,m).
• · · · • φ
MS m/z (API): 413, 415 (ΜΗ*; 100%).
Příklad 30 (+/-) -3-kyan-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,158 g) se, po rekrystalizaci z ethylacetatu, připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny
3-kyan-4-ethoxybenzoové (0,105 g) způsobem podle příkladu 1. ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1J 8 (volná baze): 1,33 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,46-1,57 (lH,m), 1,67-1,75 (2H,m), 2,17-2,41 (3H,m), 2,61-2,67 (lH,m), 2,79-3,16 (3H,m), 3,23 (lH,m), 4,22 (2H,q, J=6,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (lH,d, J = 9,0 Hz), 7,39 (1H,S), 7,46 (lH,dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 8,16 (lH,dd, J = 2,2, 8,9 Hz),
8,29 (lH,d, J = 2,2 Hz) a 10,07 (lH,s).
MS m/z (API) : 362 (MH+; 100%) .
Příklad 31 (+/-)-3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,135 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-kyan-4-isopropoxybenzoové (0,113 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J (volná baze): 1,44 (6H,d, J = 6,1 Hz), • · v · • *
1,71-1,99 (3H,m), 2,31-2,68 (3H,m) , 2,69 (3H,s), 2,77-2,84 (lH,m) , 3,02-3,23 (3H,m), 3,41 (lH,m) , 4,75 (lH,m) , 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (lH,d, J = 8,0 Hz), 7,34-7,38 (2H,m) , 7,79 (1H, br s), a 8,08 (2H,m).
MS m/z (API): 376 (MH*; 100%).
Příklad 32 (+/-)-3-acetyl-4-acetylamino-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,060 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-acetyl-4-acetylaminobenzoové (0,122 g) způsobem podle příkladu 1.
1H NMR (250MHz, CDC13) £ (volná baze): 1,68-1,97 (3H,m), 2,26 (3H,s), 2,31-2,69 (3H,m), 2,74 (3H,s), 2,77-2,84 (lH,m), 3,003,25 (3H,m), 3,41 (lH,m), 4,75 (lH,m), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7, 38 (lH,dd,
J = 2,1, 10,0 Hz), 7,44 (1H,S),
7,95 (lH,dd, J =
2,1, 8,8 Hz), 8,07 (1H,S), 8,58 (lH,d, J = 2,0 Hz) a 8,84 (lH,d, J = 8, 8 Hz), 11,89 (1H, br s) a 8,08 (2H,m).
MS m/z (API) : 414 (MH+; 100%) .
Příklad 33 (+)-3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropylbenzamid, hydrochlorid
Ή
·Φ4·
Titulní sloučenina (0,177 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,168 g) a kyseliny 3-acetyl-4-isopropylbenzoové (0,206 g) způsobem podle příkladu 1.
TH NMR (250 MHz, CDC1J f (volná baze): 1,25 (6H,d, J = 6,8 Hz),
1,67-1,97 (3H,m), 2,31-2,69 (3H,m), 2,61 (3H,s), 2,77-2,84 (lH,m), 3,04-3,22 (3H,m), 3,47 (lH,m), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (lH,dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,42 (1H,S), 7,50 (lH,d, J =
8,2 Hz), 7,85 (12,m), 8,01 (lH,d, J = 1,9 Hz).
MS m/z (API): 377 (MH*; 100%).
Příklad 34 ( + ) -N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochínolin-9-yl)-3-propionyl-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,078 (0,071 g) du 1.
3) <T (volná baze): 1,44 (6H,d, J 0 (lH,m), 2,48-2,69 (2H,m), 2,83 (lH,m), 4,79 (lH,m), 7,05 (1H, 9,0 Hz), 7,38-7,41 (2H,m), 7,86 = 6,1 Hz), (lH,m) , d, J = 9,6 (1H, br s),
1,71-1,96
3,01-3,27
Hz), 7,11
8,09-8,13
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 35 (+)-3-acetyl-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid
Titulní sloučenina (0,19 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,168 g) a kyseliny 3-acetyl-4-ethoxybenzoové (0,208 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J S (volná baze): 1,53 (3H,t, J = 7,1 Hz),
1,69-1,97 (3H,m) , 2,31-2,69 (3H,m), 2,68 (3H,s), 2,77-2,84 (lH,m), 3,02-3,23 (3H,m), 3,47 (lH,m) , 4,22 (2H,q, J = 7,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,39-7,41 (2H,m) , 7,89 (1H,s) , a 8,17 (2H,m).
MS m/z (API): 379 (MH*; 100%).
Příklad 36 ( + )-3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] -
isochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
\_p N
l
Titulní sloučenina (0,205 g) se připraví ze sloučeniny D14
(0,168 g) a kyseliny 3-kyan-4-methoxybenzoové (0,177 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC13) S (volná baze): 1,67-1,97 (3H,m), 2,31-
2,69 (3H,m), 2,77-2,84 (lH,m), 3,01-3,24 (3H,m), 3,47 (lH,m) , 4,01 (3H,S), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (lH,d, J = 8,1 Hz), 7,36-7, 40 (2H,m), 7,95 (lH,s), a 8,11 (2H,m).
MS m/z (API): 348 (MH*; 100%).
Příklad 37 (+)-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,187 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,177 g) a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové (0,242 g) způsobem podle příkladu 1.
NMR (250 MHz, CDC1J <T (volná baze) : 1,70-1,95 (3H,m) , 2,36 (lH,m), 2,47-2,68 (2H,m), 2,78-2,85 (lH,m), 3,01-3,23 (3H,m),
3,41 (lH,m), 3,98 (3H,s), 7,10 (2H,m), 7,33-7,40 (2H,m), 7,73 (lH,br s), a 8,06 (2H,m).
MS m/z (API): 391 (ΜΗ*; 100%)
Příklad 38 (-)-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,23 g) se připraví ze sloučeniny D13 (0,188 g) a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové (0,220 g) způsobem podle příkladu 1.
1H NMR (250 MHz, CDC1J <f (volná baze) : 1,70-1,95 (3H,m) , 2,36 (lH,m), 2,47-2,68 (2H,m), 2,78-2,85 (lH,m), 3,01-3,23 (3H,m),
3,41 (lH,m), 3,98 (3H,s), 7,10 (2H,m), 7,33-7,40 (2H,m), 7,73 (lH,br s) , a 8,06 (2H,m) .
MS m/z (API): 391 (MH*; 100%)
Příklad 39 (+)-3-fluor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxy-benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,236 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,188 g) a kyseliny 3-fluor-4-methoxy-benzoové (0,204 g) způsobem podle příkladu 1.
^H NMR (250 MHz, CDC1J S (volná baze): 1,70-1,97 (3H,m), 2,35 (lH,m), 2,47-2,68 (2H,m), 2,99-3,23 (3H,m), 3,41 (lH,m), 3,96 (3H,s), 7,02 (lH,t, J = 8,2 Hz), 7,11 (lH,d, J = 8,2 Hz), 7,33 (lH,dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 7,39 (lH,s), 7,63 (2H,d, J = 9,3 Hz) a 7,68 (1H, br s).
MS m/z (API): 341 (MH*; 100%)
Příklad 40 (+)-4-ethoxy-3-fluor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,282 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,188 g) a kyseliny 3-fluor-4-methoxy-benzoové (0,22 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDCl^) <T (volná baze): 1,49 (3H,t, J = 7,1 Hz), 1,70-1,94 (3H,m), 2,35 (lH,m), 2,47-2,68 (2H,m), 2,78-2,84 (lH,m), 2,99-3,23 (3H,m), 3,41 (lH,m), 4,17 (2H,q, J = 7,1 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (lH,dd, J = 2,2, • · · · • ·
8,2 Hz), 7,39 (1H,S), 7,57-7,65 (2H,m) a 7,69 (1H, br s). MS m/z MS m/z (API): 355 (MH*; 100%)
Příklad 41 (+/-)-3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,3 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-butyryl-4-propoxy-benzoové (0,25 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API) : 421 (ΜΓ; 100%) .
Příklad 42 (+/-)-3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,32 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-butyryl-4-isopropoxybenzoové (0,25 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 421 (MH*; 100%).
Příklad 43 (+/-)-3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-propoxybenzamid, hydrochlorid • · · · • · · • · • ·
Titulní sloučenina (0,34 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-acetyl-4-propoxybenzoové (0,24 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API) : 393 (MH*; 100%) .
Příklad 44 (+/-)-3-butyryl-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,247 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-butyryl-4-ethoxybenzoové (0,24 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 45 (+/-)-3-isobutyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,30 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-isobutyryl-4-propoxybenzoové (0,28 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 421 (MH*; 100%).
• · · · • · · · • · · · · » » *
Φ * ·
Příklad 46 (+/-)-3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid. SB-326909-A
Titulní sloučenina (0,162 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,223 g) a kyseliny 3-acetyl-4-isopropoxybenzoové (0,222 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 393 (ΜΗ*; 100%).
Příklad 47 (+/-)-3-chlor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid.
Titulní sloučenina (0,162 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,223 g) a kyseliny 3-chlor-4-isopropoxybenzoové (0,212 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 385, 387 (MH+; 100%).
Příklad 48 (+/-)-3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropylbenzamid, hydrochlorid.
Titulní sloučenina (0,145 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,223 g) a kyseliny 3-kyan-4-isopropylbenzoové (0,189 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 360 (MH+; 100%).
Příklad 49 (+/-)-3-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid.
Titulní sloučenina (0,086 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,223 g) a kyseliny 3-brom-4-isopropoxybenzoové (0,259 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 429, 431 (MH; 100%).
Příklad 50 (+/-)-5-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-2-methoxy-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid.
Titulní sloučenina (0,197 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 5-acetyl-2-methoxy-4-isopropoxybenzoové (0,259 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 422 (MH*; 100%).
« ·
Příklad 51 (+/-)-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl) -3-pivaloylbenzamid, hydrochlorid.
Titulní sloučenina (0,312 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-pivaloylbenzoové (0,210 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 377 (MH*; 100%).
Příklad 52 (+/-) -N-(1, 2,3,5,6, lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-2-methoxy-4-isopropyl-5-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
F
Titulní sloučenina (0,250 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 2-methoxy-4-isopropyl-5-trifluormethylbenzoové (0,178 g) způsobem podle příkladu 1. MS m/z (API): 433 (MH*; 100%).
Příklad 53 (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)amid kyseliny (+/-)-naftalen-2-karboxylové, hydrochlorid • · · · • ♦
Titulní sloučenina (0,265 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 2-naftoová (0,172 g) způsobem podle příkladu
1.
MS m/z (API): 343 (MH*; 100%).
Příklad 54 (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)amid kyseliny (+/-)-benzothiazol-5-karboxylové, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,215 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 5-benzothiazolylkarboxylové (0,181 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API) : 350 (MH*; 100%) .
Příklad 55 (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)karboxamid kyseliny (+/-)-2,3-dihydrobenzfuran-5-karboxylové, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,280 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 5-(2,3-dihydrobenzfuran)karboxylové (0,167 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 335 (MH*; 100%).
Příklad 56 ( + )-3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid o
Titulní sloučenina (0,276 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,211 g) a kyseliny 3-acetyl-4-isopropopoxybenzoové (0,244 g) způsobem podle příkladu 1.
1H NMR (250 MHz,
1,73-1,95 (3H,m)
3,01-3,23 (3H,m)
CDC13) (volná baze): 1,46 (6H,d, J = 5,9 Hz),
2,31-2,68 (3H,m), 2,66 (3H,s), 2,77-2,84 (lH,m), 3,44 (lH,m), 4,81 (lH,m), 7,06 (lH,d, J = 8,8
Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,41 (2H,m),
7,88 (lH,br s), a 8,12-8,18 (2H,m).
MS m/z (API): 393 (MH*; 100%).
Příklad 57 (+)-3-chlor-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,184 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,193 g) a kyseliny 3-chlor-4-ethoxybenzoové (0,244 g) způsobem podle příkladu 1.
1H NMR (250 MHz, CDC1J (volná baze): 1,53 (3H,t, J = 7,0 Hz), 1,71-1,97 (3H,m), 2,29-2,68 (3H,m), 2,77-2,84 (lH,m), 3,01-3,24 (3H,m), 3,41 (lH,m), 4,17 (2H,q, J = 7,0 Hz), 6,97 (lH,d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7, 39 (1H,S), 7,68 (1H,S), 7,76 (lH,dd, J = 2,3, 8,5 Hz) a 7,88 (1H, d, 2,2 Hz).
MS m/z (API): 371, 373 (MH*; 100%).
Příklad 58 (+/-)-N-3-(Ν,Ν-dimethylkarboxamido)-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid • ·
Titulní sloučenina (0,184 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-(N,N-dimethylkarboxamido)-4-isopropoxybenzoové (0,301 g) způsobem podle příkladu 1. MS m/z (API): 422 (MH*; 100%).
Příklad 59 (+/-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,340 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové (0,22 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 419 (MH*; 100%).
Příklad 60 (+/-)-3-brom-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol [2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-ethoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,355 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 3-brom-4-ethoxybenzoové (0,245 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 443, 445 (MH*; 100%).
• · · · • ·
Příklad 61 (+/-)-3-brom-N-(6,6-dimethy1-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,21 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 3-brom-4-isopropoxybenzoové (0,259 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API) : 457, 459 (ΜΗ*; 100%) .
Příklad 62 (+/-)-3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9~yl)-4-isopropylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,21 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 3-kyan-4-isopropylbenzoové (0,189 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 388 (MH*; 100%).
Příklad 63 (+/-)-3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,313 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 3-acetyl-4-isopropoxybenzoové (0,222 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 421 (MH*; 100%).
Příklad 64 (+/-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,125 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-fluor-4-methoxybenzoové (0,102 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250MHz, CDC13) (volná baze): 1,28 (3H,s), 1,35 (3H,s),
1,68-2,00 (2H,m), 2,25-2,36 (2H,m) , 2,40 (lH,q, J = 8,7 Hz), 2,87 (2H,dd, J = 15, 22 Hz), 3,08 (lH,dt, J = 2,6, 8,8 Hz), 3,22 (lH,m), 3,96 (3H,S), 7,02 (lH,t, J = 8,2 Hz), 7,26-7,43 (2H,m),
7,41 (lH,dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,60-7,69 (3H,m).
MS m/z (API): 369 (MH*; 100%).
Příklad 65 (+/-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-ethoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,129 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-fluor-4-ethoxybenzoové (0,11 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 383 (MH*; 100%).
• · · ·
Příklad 66 (+/-)-N-(6, 6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Ti
\ i 1 Í H II
Titulní sloučenina (0,138 g) se připraví ze sloučeniny D21
(0,108 g) a kyseliny 3-fluor-4-isopropoxybenzoové (0,119 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 397 (MH*; 100%).
Příklad 67 (+/-)-3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,114 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-kyan-4-methoxybenzoové (0,106 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 376 (MH*; 100%).
Příklad 68 (+/-)-3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,122 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-acetyl-4-methoxybenzoové (0,116 g) • · · · způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 393 (MH+; 100%).
Příklad 69 (+)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid, hydrochlorid, a (-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Sloučenina z příkladu 63 (0,1 g) se rozdělí chirální HPLC za zisku (+)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamidu jako první eluující frakce a (-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamidu jako druhé eluující frakce, obou sloučenin ve formě volných baží. Titulní sloučeniny ve formě volných baží se přemění na hydrochloridové soli způsobem podle příkladu 1.
Charakterizace (+)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid, hydrochlorid (0,026 g). Ia]23 D = +66,4 ° (c 0,5, MeOH).
(-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid, hydrochlorid (0,03 g) . [a]23^ = -62,0 ° (c 0,5, MeOH).
Příklad 70 (+/-)-N-(7-chlor-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3 -trifluormethylbenzamid, hydrochlorid • · · · • ·
Titulní sloučenina (0,04 g) se připraví ze sloučeniny D24 (0,15 g) a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové (0,242 g) způsobem podle příkladu 1.
XH NMR (250 MHz, CDC1J (volná baze) 1,66-1,99 (3H,m) , 2,28-2,64 (3H,m), 2,82-3,17 (3H,m), 3,24-3,35 (2H,m), 3,98 (3H,s), 7,08 (lH,d, J = 9,3 Hz), 7,30 (ΙΗ,ε), 7,55 (lH,d, J = 1,9 Hz), 7,84 (lH,s) a 8,05-8,07 (2H,m) .
MS m/z (API): 425, 427 (MH*; 100%).
Příklad 71 (+/-)-10b-methyl-N-(7-chlor-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,035 g) se připraví ze sloučeniny D27 (0,40 g) a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové (0,435 g) způsobem podle příkladu 1, po přečištění chromatografií na silikagelové koloně.
MS m/z (API): 405 (MH+; 100%).
Příklad 72 (+/-)-3-brom-N-4-ethoxy(6-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,105 g) se připraví ze sloučeniny D32 (0,3 g) a kyseliny 3-brom-4-ethoxybenzoové (0,357 g) způsobem podle přikladu 1.
MS m/z (API): 429, 431 (MH~; 100%).
Příklad 73 (+/-)-N-(6-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3 -trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,153 g) se připraví ze sloučeniny D32 (0,3 g) a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové (0,327 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 405 (MH+; 100%).
Příklad 74 (+/-)-N-(5-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,13 g) se připraví ze sloučeniny D36 a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API) : 405 (MH\· 100%) .
Příklad 75 (+/-)-3-acetyl-N-(5-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-9-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid • ·· · v ·
Titulní sloučenina (0,13 g) se připraví ze sloučeniny D36 a kyseliny 3-acetyl-4-isopropoxybenzoové způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 76 (+/-)-3-acetyl-N-(2,3,5,6,7,llb-hexahydro-lH-benzo[c]pyrrol[1,2-a]azepin-10-yl)-4-isopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,42 g) se připraví ze sloučeniny D37 a kyseliny 3-acetyl-4-isopropoxybenzoové způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 77 (+/-) -N-(2,3,5,6,7,llb-hexahydro-lH-benzo[c]pyrrol[1,2-a]azepin-10-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,026 g) se připraví ze sloučeniny D37 ···· • · • 9 v
999
9 999 9
(0,135 g) a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API) : 405 (MH*; 100%) .
Příklad 78 (+/-)-4-terc-butyl-2-methoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-7-yl)benzamid
O
a) (+/-)-2-(2-bromethyl)-1,3-dioxan (1,08 ml, 7,866 mmol) a suchý tetrahydrofuran (7 ml) se přidá k magnesium turnings (0,257 g,
10,6 mmol), která se mísí přes noc pod atmosférou argonu. Směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku pro přípravu Grignardova činidla. Výsledný roztok se nechá ochladit na teplotu okolí a stříkačkou se přidá do suspenze 5-amino-2benzylisochinoliniumbromidu (lg, 3,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) za míšení pod atmosférou argonu. Po 2 hodinách při teplotě okolí se vzniklý hnědý roztok vnese do vody (200 ml), extrahuje se ethylacetatem (2x100 ml) a suší se přes bezvodý síran sodný. Po filtraci a odpaření do sucha se získá surový 2-benzyl-l-(2-[1,3]dioxan-2-ylethyl)-1,2,4a, 8a-tetrahydrochinolin-5-ylamin ve formě oranžovo-hnědé klovatiny, která solidifikuje při stání.
MS m/z (API): 351 (MH*; 100%).
b) (+/-) borohydrid sodný (1,425 g, 37,6 mmol) se přidá po částech (1 g podíly během 5-10 minut, potom míšení po dobu 20 minut a zbytek přidán najednou) za míšení pod atmosférou argonu do roztoku surového 2-benzyl-l-(2-[1,3]dioxan-2-ylethyl)-1,2,4a,8a-tetrahydrochinolin-5-ylaminu (3,4 g, 9,71 mmol) v methanolu (150 ml) při teplotě okolí. Směs se zahustí za redukovaného tlaku po míšení po dobu 2 dnů, zbytek se naředí vodou a okyselí se 10% kyselinou citrónovou. Po alkalizaci 10% hydroxidem sodným se směs extrahuje ethylacetatem (3x100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes bezvodý síran sodný a odpaří se do sucha za zisku hnědé klovatiny. Po trituraci se směsí diethyletheru, pentanu a malého množství dichlormethanu se získá 2-benzyl-l-(2-[1,3]dioxan-2-ylethyl)-1,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-5-ylamin ve formě krémově zbarveného pevného materiálu (2,114 g, 62%).
MS m/z (API) : 353 (MH+; 100%) .
c) (+/-)-2-benzyl-l-(2-[1,3]dioxan-2-ylethyl)-1,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-5-ylamin (0,5 g, 1,42 mmol) a kyselina
2-methoxy-4-terc-butylbenzoová (0,295 g, 1,54 mmol) sreagují za standardních podmínek (EDC/HOBT v suchém dimethylformamidu (5 ml) při teplotě okolí přes noc)). Většina rozpouštědla se potom odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetat (20 ml). Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetatem (2x20 ml) a kombinované organické extrakty se promyjí ředěným vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml) a potom se suší přes bezvodý síran sodný a odpaří se do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s nejprve dichlormethanem jako eluens a potom ethylacetatem, za zisku N-[2-benzyl-l-(2-[1,3]dioxan-2-ylethyl)-1,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-5-yl]-4-tercbutyl-2-methoxybenzamidu ve formě světle žluté pěny (0,669 g, 87%) .
MS m/z (AP+) : 543 (MH*; 100%) .
d) N-[2-benzyl-l-(2-[1,3]dioxan-2-ylethyl)-1,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-5-yl]-4-tercbutyl-2-methoxybenzamid (0,078 g, 0,144 mmol) se přidá do suspenze 10% palladia na aktivním uhlí v • · · * tetrahydrofuranu (20 ml) a 5N kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku po dobu 2 dnů. Po fitraci přes křemelinu a odpaření do sucha se zbytek zpracuje chromatografií na silikagelu s gradientem 0-5% methanolu v dichlormethanu jako eluens. Produkt, bílá klovatina, se promyje opakovaně malými objemy etheru a potom se přemění na volnou bázi rozdělením mezi dichlormethan (10 ml) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (10 ml). Vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2x10 ml) a kombinované organické vrstvy se suší přes bezvodý síran sodný a odpaří se do sucha za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické látky (0,0307 g, 56%).
MS m/z (AP+): 379 (MH*; 100%).
NMR (CDC13, 400 MHz)J* : 1,36 (9H,s), 1,77 (lH,m) , 2,50 (lH,q),
2,67 (lH,m), 2,73-2,83 1H, br m) , 2,94-3,06 (lH,m), 3,15 (lH,m), 3,28-3,43 (2H,m), 4,06 (3H,s), 6,91 (lH,d), 7,03 (lH,s), 7,12-7,29 (2H, přesahující m), 8,15 (lH,d), 8,23 (lH,d) a 7,72 (lH,br s).
Příklad 79:
(+/-)-5-kyan-2-ethoxy-4-isopropyl-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-oktahydro-lH-pyrrol[2,1-a]isochinolin-7-yl)benzamid 0
Titulní sloučenina (0,05 g) se připraví z (+/-)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinolin-7-ylaminu (0,10 g) (popis 4) a kyseliny 5-kyan-2-ethoxy-4-isopropylbenzoové (0,12 g) způsobem podle příkladu 2.
MS m/z (AP+): 404 (MH*; 100%).
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) <£ : 1,35 (6H,d, J = 7 Hz), 1,59 (3H,t, J = 7 Hz) , 1,7-2,0 (3H,m) , 2,35-3,05 (5H,m), 3,1-3,2 (lH,m) , 3,25-3,45 (3H,m), 4,38 (2H,q, J = 7 Hz), 6,94-6,98 (2H,m), 7,24 (lH,t, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,59 (1H,S), a 9,33 (1H, br s).
····· »« · ·· «· · · · · · · · • · · · · · ·· • ť <#· ······· · «··· ·· · · · * · ·
Příklad 80:
N-(5,6,8,9,10,lOa-hexahydropyrrol[2,1-f] [1,6]naftridin-2-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid
Titulní sloučenina (0,008 g) se připraví z aminu D40 (0,07 g) a kyseliny 3-trifluormethyl-4-methoxybenzoové (0,81 g) způsobem podle příkladu 2.
MS m/z (AP+): 392 (MH*; 100%).
XH NMR (MeOH, 400 MHz)J* : 1,72-1,86 (lH,m) , 1,94-2,02 (2H,m) , 2,41-2,54 (lH,m) , 2,60-2,71 (lH,m), 2,75-2,86 (lH,m) , 2,94-3,01 (lH,m), 3,09-3,32 (3H,m), 4,01 (3H,s), 7,33 (lH,d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,22 - 8,25 (2H,m) a 8,68 (lH,d, J = 1,9 Hz) .
Farmakologická data
1. Vazebný test
WO 92/22293 (SMithKline Beecham) popisuje sloučeniny s antikonvulsivní aktivitou, včetně, mimo jiné, trans-(+)-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-olu (zde dále označované jako sloučenina A). Bylo zjištěno, že sloučeniny podle WO 92/22293 se váží na nový receptor získaný z předního mozku krys, jak je popsán ve WO 96/18650 (SmithKline Beecham). Testování afinity sloučenin k novému receptoru je provedeno následujícím způsobem.
Způsob:
Tkáň celého předního mozku se získá od krys. Tkáň se nejprve • · · · • · • · · ♦ • · · • · · • · · homogenizuje v pufru (obvykle 50 mM Tris/HCl, pH 7,4). Homogenizovaná tkáň se promyje, odstředí se a resuspenduje se ve stejném pufru a potom se uskladní při -70 °C do použití.
Pro provedení radioligandového vazebného testu se podíly tkáně připravené způsobem popsaným výše (obvykle v koncentraci 1-2 mg proteinu/ml) smísí s podíly [3H]-sloučeniny A rozpuštěné v pufruKonečná koncentrace [3H]-sloučenina A ve směsi je obvykle 20 nM. Směs se inkubuje při teplotě okolí po dobu 1 hodiny.
[3H]-sloučenina A navázaná na tkáň se potom separuje od nenavázané [3H]-sloučeniny A filtrací přes Whatman GF/B filtry ze skelného vlákna. Filtry se potom rychle promyjí ledově chladným pufrem. Množství radioaktivity navázané na tkáň zachycenou na filtru se měří přidáním kapalné scintilační směsi k filtrům a potom měřením v kapalinovém scintilačním počítači.
Pro stanovení úrovně specifické vazby [3H]-sloučeniny A se provedou paralelní testy stejným způsobem, ve kterých se [3H]-sloučenina A a tkáně inkubují společně za přítomnosti neznačené sloučeniny A (obvykle 3 uM). Množství navázané [3H]-sloučeniny A zůstávající za přítomnosti této neznačené sloučeniny je definováno jako nespecifická vazba. Toto množství se odečte od celkového množství navázané [3H]-sloučeniny A (t.j. vazby za nepřítomnosti neznačené sloučeniny), což vede k určení specifické vazby [3H]-sloučeniny A na nové místo.
Afinita vazby testovaných sloučenin k novému místu může být určena jejich inkubací se [3H]-sloučeninou A a tkání za přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin. Snížení specifické vazby [3H]-sloučeniny A v důsledku kompetice se stoupající koncentracemi testované sloučeniny se vnese do grafu a nelineární regresní analýza výsledné křivky se použije pro hodnocení afinitiy sloučeniny ve smyslu pKi hodnoty.
• « · · • ·
Výsledky
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly v tomto testu aktivní s hodnotami pKi vyššími než 6. Například sloučeniny z příkladů 3, 4 a 39 měly hodnoty pKi vyšší než 7,5.
2. MEST test
Test maximálního prahu záchvatů vyvolaných elektrošokem (MEST) na hlodavcích je citlivý pro detekci potenciálních antikonvulsivních vlastností1. V tomto testu zvyšují antikonvulsivní činidla práh záchvatů indukovaných elektrošokem, zatímco činidla prokonvulsivní snižují práh záchvatů.
Způsob pro myší model
Myši (naivní samci, Charles River, UK, kmen CD-1, 25-30 g) se náhodně rozdělí do skupin o 10-20 a orálně nebo intraperitoneálně se jim podávají dávkové objemy 10 ml/kg různých dávek sloučenin (0,3-300 mg/kg) nebo vehikula. Myši se 30 nebo 60 minut po podání dávky podrobí jednomu elektrošoku (0,1 s, 50 Hz, sinusová křivka) dodanému prostřednictví elektrod umístěných na rohovku. Průměrný proud a standardní odchylka nutný ro indukci tonického záchvatu u 50% (CCso) myší v konkrétní skupině se určí metodou nahoru a dolů podle Dixona a Mooda (1948)2. Statistické srovnání mezi skupinami léčenými vehikulem a lékem se provede způsobem podle Litchfielda a Wilcoxona (1949)3.
U kontrolních zvířat je CCso obvykle 14-18 mA. Proto je prvnímu zvířeti v kontrolní skupně aplikován proud 16 mA. Pokud nedojde k tonické křeči, zvýše se u další myši proud. Pokud dojde k tonické křeči, tak se proud sníží a takto se testují všechna zvířata ve skupině.
• · · · • · • ·
Testy se provedly za použití Hugo Sachs Elektronik Constant Current Shock Generátor s variabilní kontrolou úrovně šoku od 0 do 300 mA a obvykle se použily kroky po 2 nA.
Způsob pro krysí model
Práh pro maximální elektrošokové záchvaty u krysích samců (tonická extenze zadních končetin) (Sprague Dawley krysy, 80-150 g, 6 týdnů věku) se určil pomocí Hugo Sachs Elektronik stimulátoru, který dodává konstantní proud (0,3 s; od 1-300 mA, kroky po 5-20 mA). Postup je podobný postupu pro myši uvedenému výše a podrobnosti jsoou uvedeny v Upton et al.4.
Vypočítá se procento zvýšení nebo snížení CCso pro každou skupinu ve srovnání s kontrolou.
Léky se suspendují v 1% methylcelulose.
Odkazy:
1. Loscher, W. a Schmidt, D, (1988), Epilepsy Res. 2: 145-181.
2. Dixon, W.J., a Mood, A.M. (1948), J. Amer. Stát. Assn. 43: 109-126.
3. Litchfield, J.T. a Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol. Exp.
Ther. 96: 99-113.
4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A. Campbell, D.Cooper, M.L. Evans, H.J. Herdon, P.D. King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M. Evans a
M.Thompson (1997), B.J. Pharmacol. 121: 1679-1686.
Výsledky pro MEST na krysách
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu podané orálně jako suspenze v methylcelulose a testované jednu hodinu po podání zvyšovaly práh záchvatů. Například, v dávce 2 mg/kg p.o. zvyšovaly sloučeniny z příkladů 3 a 4 práh statisticky významně o 426 a 605%, v příslušném pořadí.

Claims (9)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její sůl nebo solvat:
    kde m je 1 nebo 2; n je 1 nebo 2;
    X znamená CH nebo N;
    Y je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, CF3, alkyl nebo alkoxy skupinu;
    R1, který může být v jakékoliv pozici nasyceného kruhového systému, znamená vodík nebo až dva substituenty, které mohou být stejné nebo různé a každý z nich je vybrán ze skupiny zahrnující fluor a C alkyl;
    R2 znamená vodík nebo až čtyři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, N02, CN, N3, CF3O-, CF3S~, CF3CO-, Cx6alkyl. Cisalkenyl, Cigalkinyl, Cisperfluoralkyl, C36cykloalkyl, C3_ecykloalkyl-Cx_4alkyl, CisalkylO-, Ci_galkylCO-, C3_ecykloalkylO-, C3_scykloalkylCO-, C3gcykloalkylCi4alkylO-, C3_6cykloalkylCi4alkylCO-, fenyl, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fenyl-C alkyl, C alkylS-, C alkylSO (C alkyl) NSO-, (Ci_4alkyl)2NSO2-, (Ci4alkyl)NHSO2-, (Ci4alkyl)2NCO-, oxazolyl, (Cx_4alkyl)NHCO-, CONH2;
    nebo R4CONH- nebo -NR4RS;
    kde R4 znamená vodík nebo C alkyl; a
    Rs znamená vodík, C alkyl, formyl, -CO2C14alkyl nebo -COCi_4alkyl;
    nebo j sou dvě R2 skupiny navázány na sebe za vzniku karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, který je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo substituovaný -OH nebo =0.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde:
    R1 znamená vodík, fluor, methyl, ethyl nebo propyl;
    R2 znamená vodík nebo jeden nebo více z: methyl, ethyl, n-butyl, fenyl, iso-propyl, terc-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, fenoxy, benzyloxy, brom, chlor, jod, fluor, nitro, kyan, acetyl, pivaloyl, iso-butyroyl, benzoyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluoracetyl, amino, acetylamino, methylthio, oxazolo, methylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl nebo dimethylsulfamoyl.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároků 1 nebo 2, kde:
    Rx znamená vodík; a
    R2 znamená vodík nebo jedna nebo více z následujících skupin: ethyl, methoxy, isopropoxy, trifluormethyl, kyan, chlor, fluor.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 vybraná ze skupiny zahrnuj ící:
    3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
    3-brom-4-ethyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-tri fluormethylbenzamid;
    3-brom-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-brom-4-ethoxy-N-(1,3,6,7,llb-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isochinol-10-yl)benzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-propinylbenzamid;
    • · · · • · · · • · · · · · • · · • · ·
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-ethoxy-3-propinylbenzamid;
    3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
    3-fluor-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
    3,5-dichlor-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)benzamid;
    3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
    3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
    3-iso-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]- i sochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropylbenzamid;
    (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)amid kyseliny 4-oxo-chroman-6-karboxy1ové;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4isopropoxy-3-propionylbenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-Βίε obuty ryl -4-methoxybenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4ethoxy-3 -isobutyrylbenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4ethoxy-3-fluorbenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4isopropoxy-3-fluorbenzamid;
    3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    • · · ·
    3-kyan-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)benzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-propionyl-4-propoxybenzamid;
    3-acetyl-4-ethyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)benzamid;
    3-acetyl-4-chlor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-acetyl-4-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-acetyl-5-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-kyan-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    3-acetyl-4-acetylamino-N-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropylbenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-propionyl-4-isopropoxybenzamid;
    3-acetyl-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3 -trifluormethylbenzamid;
    3- fluor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
    4- ethoxy-3-fluor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)benzamid;
    3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
    3-butyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
    3-butyryl-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    3-isobutyryl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
    3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    3-chlor-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    3-kyan-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-y1)-4-isopropoxybenzamid;
    3-brom-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
  5. 5-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-2-methoxy-4-isopropoxybenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-2-methoxy-4-isopropoxybenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-pivaloylbenzamid;
    N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-2-methoxy-4-i sopropy1-5-tri fluormethylbenzamid;
    (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)amid kyseliny naftalen-2-karboxy1o vé;
    (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)amid kyseliny benzothiazol-5-karboxylové;
    (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)karboxamid kyseliny 2,3-dihydrobenzfuran-5-karboxylové;
    • · ♦ · » · • ·
    3-acetyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-isopropoxybenzamid;
    3-chlor-4-ethoxy-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)benzamid;
    N-3-(Ν,Ν-dimethylkarboxamido)-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    3-brom-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-ethoxybenzamid;
    3-brom-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;
    N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-fluor-4-ethoxybenzamid;
    N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-3-fluor-4-isopropoxybenzamid;
    3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
    3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
    N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;
    N-(7-chlor-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl) -4-methoxy-3 -trifluormethylbenzamid;
    10b-methyl-N-(1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol- 9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    • ·
    3-brom-N-4-ethoxy(6-methyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    N-(6-methyl-l,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(5-methyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a] isochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    3-acetyl-N-(5-methyl-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol- 9-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    3- acetyl-N-(5-methyl-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-lH-benzo[c]pyrrol[1,2-a]azepin-10-yl)-4-isopropoxybenzamid;
    N-(2,3,5,6,7,llb-hexahydro-lH-benzo[c]pyrrol[1,2-a] azepin-10-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    4- terc-butyl-2-methoxy-N- (1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrol[2,1-a]isochinol-7-yl)benzamid;
    5- kyan-2-ethoxy-4-isopropyl-N-(2,3,5,6,6a,10a,10b-oktahydro-lH-pyrrol[2,1-a]isochinol-7-yl)benzamid; a
    N-(5,6,8,9,10, lOa-hexahydropyrrol[2,1-f] [1,6]naftiridin-2-yl)-4-methoxy-3 -tri fluormethylbenz amid.
    5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), nebo jejich solí nebo solvatů vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III) (K) kde RXA a R2A jsou Rx a R2, v příslušném pořadí, stejné, jak jsou definovány pro vzorec (I) v nároku 1, nebo skupina nebo skupiny přeměnitelné na skupiny Rx nebo R2; a L znamená OH, acyloxy nebo halogen, a dále - pokud je to vhodné: konverzi skupin RXA nebo R2A na skupiny Rx nebo Rekonverzi jedné skupiny Rx nebo R2 na jinou skupinu Rx nebo Rekonverzi produktu ve formě soli na formu volné baze nebo na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl;
    nebo konverzi produktu ve formě volné baze na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro použití při léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spásticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerosy (ALS),vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky • · • · přijatelnou sůl nebo solvat, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu, jako terapeutického činidla, zejména pro léčbu a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spásticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerosy (ALS).
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu, pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, • · · • · · · ·* • · · · *· • ······· · • · ♦ ··
    Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spásticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerosy (ALS).
  9. 9. Způsob léčby a/nebo profylaxe úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulsivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovi nemoci, psychos, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovi nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulsivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerosy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulárního skloubení a amyotrofické laterální sklerosy (ALS), vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu jedinci, který potřebuje takovou léčbu.
CZ2001436A 1998-08-05 1999-08-03 Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem CZ293667B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9817028.5A GB9817028D0 (en) 1998-08-05 1998-08-05 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001436A3 true CZ2001436A3 (cs) 2001-08-15
CZ293667B6 CZ293667B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=10836742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001436A CZ293667B6 (cs) 1998-08-05 1999-08-03 Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1102769B1 (cs)
JP (1) JP2002522436A (cs)
KR (1) KR20010072262A (cs)
CN (1) CN1324359A (cs)
AR (1) AR020002A1 (cs)
AT (1) ATE237615T1 (cs)
AU (1) AU754638B2 (cs)
BR (1) BR9912707A (cs)
CA (1) CA2339362A1 (cs)
CO (1) CO5080783A1 (cs)
CZ (1) CZ293667B6 (cs)
DE (1) DE69906985T2 (cs)
DK (1) DK1102769T3 (cs)
ES (1) ES2197665T3 (cs)
GB (1) GB9817028D0 (cs)
HU (1) HUP0103311A3 (cs)
IL (1) IL141164A0 (cs)
NO (1) NO20010584L (cs)
NZ (1) NZ509685A (cs)
PL (1) PL346167A1 (cs)
PT (1) PT1102769E (cs)
TR (1) TR200100364T2 (cs)
TW (1) TW518334B (cs)
WO (1) WO2000008020A2 (cs)
ZA (1) ZA200100902B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9550780B2 (en) 2012-09-18 2017-01-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
EP4345100A3 (en) 2012-09-18 2024-04-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2015077521A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2015084622A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Methods of manufacturing benzoquinoline compounds
AU2016229949B2 (en) 2015-03-06 2021-04-08 Auspex Pharmaceuticals Llc Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders
CN108912118A (zh) * 2018-07-12 2018-11-30 新乡学院 一种四氢异喹啉并三嗪骨架化合物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0067565A1 (en) * 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT1102769E (pt) 2003-08-29
WO2000008020A8 (en) 2001-04-26
NO20010584D0 (no) 2001-02-02
JP2002522436A (ja) 2002-07-23
HK1037919A1 (en) 2002-02-22
KR20010072262A (ko) 2001-07-31
TR200100364T2 (tr) 2001-09-21
HUP0103311A3 (en) 2002-10-28
WO2000008020A3 (en) 2000-07-13
AR020002A1 (es) 2002-03-27
WO2000008020A2 (en) 2000-02-17
DK1102769T3 (da) 2003-08-11
TW518334B (en) 2003-01-21
PL346167A1 (en) 2002-01-28
DE69906985T2 (de) 2004-02-12
GB9817028D0 (en) 1998-09-30
ZA200100902B (en) 2002-05-14
CO5080783A1 (es) 2001-09-25
EP1102769A2 (en) 2001-05-30
CN1324359A (zh) 2001-11-28
ES2197665T3 (es) 2004-01-01
CA2339362A1 (en) 2000-02-17
DE69906985D1 (en) 2003-05-22
EP1102769B1 (en) 2003-04-16
AU5509899A (en) 2000-02-28
ATE237615T1 (de) 2003-05-15
NO20010584L (no) 2001-02-02
BR9912707A (pt) 2001-11-06
AU754638B2 (en) 2002-11-21
HUP0103311A2 (hu) 2002-02-28
IL141164A0 (en) 2002-11-10
CZ293667B6 (cs) 2004-06-16
NZ509685A (en) 2003-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60223715T2 (de) Glyt1 transporter inhibitoren und deren anwendung in der behandlung von neurologischen und neuropsychiatischen krankheiten
CA2844525A1 (en) Cyclopropaneamine compound
AU2011290126A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
CN110267962A (zh) Magl抑制剂
JP2003505376A (ja) ベンズイミダゾロン誘導体およびそのホスホジエステラーゼ阻害剤としての用途
EP1385840B1 (en) Sulfonamides
PL164592B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
CN117440955A (zh) 具有食欲素-2受体激动剂活性的取代的酰胺大环化合物
JP2025507852A (ja) 中環状または大環状ベンジル置換複素環誘導体および関連の使用
TW202222770A (zh) 苄胺或苄醇衍生物及其用途
WO2004022554A1 (en) Quinazolinone derivatives
CZ2001436A3 (cs) Nové sloučeniny
SK9142000A3 (en) Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
US5498628A (en) Naphthamide derivatives
JP2000500132A (ja) 酸化窒素シンターゼの阻害剤としてのアミジンおよびイソチオ尿素誘導体
KR100323930B1 (ko) 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP2001517668A (ja) Ｎ−５，６，７，８−テトラヒドロ（１、６）ナフチリジン−ｎ’−フェニルウレア誘導体
CN101189237A (zh) 用于治疗精神分裂症的四氢－吡啶并氮杂䓬－8－酮和相关化合物
DE60019619T2 (de) Dihydrobenzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel
ES2209524T3 (es) Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas que tienen actividad anticonvulsionante.
MXPA01001381A (en) Novel compounds
HK1037919B (en) Tricyclic carboxamides
CZ20002221A3 (cs) Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva
WO2000008023A1 (en) Condensed tricyclic piperidines having anti-convulsant activity
WO2009058810A1 (en) Process for the preparation of substituted 2,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,6-triaza-azulene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010803