SK9682000A3

SK9682000A3 - Novel polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof

Info

Publication number: SK9682000A3
Application number: SK968-2000A
Authority: SK
Inventors: Alexandr Nikolayev; Sayeed Fakrul; Rupa IYAR; Mitchell Garber; Robert C Butterhof; Todd M Hoyer; Marvin Samson
Original assignee: Schein Pharmaceutical Inc
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2000-12-11
Also published as: BG104555A; KR20010033607A; US5925776A; AU7261798A; HUP0100211A2; NO20003206L; EA200000569A1; NO20003206D0; JP2003518140A; CA2315853A1; WO1999033780A1; EP1045825A1; PL341757A1; IL136942A0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka polyetoxylovaných ricínových olejov. Taktiež sa týka iónovo-výmenných spôsobov znižovania koncentrácie kovových katiónov. Okrem toho sa vynález týka formulácií, zvlášť farmaceutických formulácií polyetoxylovaných ricínových olejov. Vo výhodných uskutočneniach sa vynález týka antineoplastických formulácií obsahujúcich nové polyetoxylované ricínové oleje.

Doterajší stav techniky

Polyetoxylovaný ricínový olej je povrchovo aktívny prostriedok bežne používaný v početných výrobkoch vďaka svojim emulg£.čným vlastnostiam. V mnohých prípadoch je nevyhnutnou prísadou na solubilizáciu určitých aktívnych činidiel, zvlášť činidiel, ktoré sú iba málo alebo obmedzene rozpustné vo vode. Zatiaľ čo je polyetoxylovaný ricínový olej vhodným solublizátorom pre rad činidiel, v mnohých prípadoch má prítomný polyetoxylovaný ricínový olej na tieto činidlá nežiaduci degradačný účinok.

Patent USA 4,960.799 od Nagy-a z 2.10.1990 opisuje formuláciu obsahujúcu ricínový olej, v ktorej je aktívne činidlo degradované v prítomnosti polyetoxylovaného ricínového oleja viac než za jeho neprítomnosti. V citovanom vynáleze sa tvrdí, že sa problém vyriešil účinkom stabilizátora, menovite etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA). EDTA sa používa na mnohé farmaceutické účely vo vodnom prostredí, napríklad ako sekvestrant pre viacmocné ióny.

V inej farmaceutickej formulácii sa polyetoxylovaný ricínový olej používa ako solublizátor pre koncentrát paklitaxelu (paclitaxel) vo forme nevodnej formulácie, ktorá sa pre aplikáciu ako infúzia zrieďuje tiež vodným nosičom. Formulácie pripravené pri dodržaní deklarovaného obsahu tohto výrobku s použitím štandardného a komerčne dostupného polyetoxylovaného ricínového oleja (CREMOPHOR® EL od firmy BASF) a prírodného paklitaxelu vykazujú veľmi rýchly priebeh degradácie aktívnej skupiny.

Formulácia paklitaxelu, ktoré je v súčasnej dobe v USA na trhu, (od firmy Bristol Myers Squibb) nevykazuje takú rýchlu degradáciu ako vyššie uvedené formulácie, ale produkt firmy Bristol-Myers Squibb sa formuluje zo semisyntetického aktívneho činidla. Rozbor výrobku Bristol-Myers Squibb tiež zistil nižší obsah katiónov v porovnaní s formuláciou, ktorej príprava sa opisuje vyššie.

Podstata vynálezu

Preto je cieľom vynálezu poskytnúť polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov na použitie pri formulácii rôznych kompozícií, najmä farmaceutických produktov.

Ďalej jé cieľom vynálezu poskytnúť spôsob prípravy takéhoto polyetoxylovaného ricínového oleja s nízkym obsahom katiónov.

Ešte ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutické formulácie obsahujúce polyetoxylovaný ricínový olej so zlepšenou stabilitou proti degradácii aktívneho činidla.

Ešte iným cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy zlepšených formulácií polyetoxylovaného ricínového oleja pre prípady, kedy formulácia má zložky citlivé voči polyetoxylovanému ricínovému oleju s vysokým obsahom katiónov.

Ešte ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy farmaceutických formulácií (a samotné formulácie) polyetoxylovaného ricínového oleja spoločne so zložkami citlivými voči katiónom alkalických kovov.

Ešte ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy formulácií (a samotné formulácie) polyetoxylovaného ricínového oleja spoločne so zložkami citlivými voči katiónom kovov alkalických zemín.

Ešte ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy formulácií (a samotné formulácie) polyetoxylovaného ricínového oleja so zložkami citlivými voči určitým viacmocným katiónom.

Iným cieľom vynálezu je poskytnúť formulácie diklofenaku (diclofenac) so zlepšenou stabilitou.

Iným cieľom vynálezu je poskytnúť formulácie paklitaxelu so zlepšenou stabilitou.

Ešte ďalšie ciele vynálezu budú odborníkom zrejmé.

Tieto a ďalšie ciele vynálezu sa môžu uskutočniť prípravou formulácií obsahujúcich' polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov. Pre účely tohto vynálezu nie sú, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, v celkovom obsahu katiónov v čistom polyetoxylovanom ricínovom oleji podľa vynálezu uvažované katióny s koncentráciou pod 2 _ppm. Katióny, ktoré nás zaujímajú vo vzťahu.k tomuto vynálezu, zahrnujú najmenej jeden člen zo skupiny NH₄, AI,B, Ca, K, Mg, Na, Sn a Zn (príslušné mocenstvá sú pre jednoduchosť vynechané). Jeden spôsob prípravy takého polyetoxylovaného ricínového oleja s nízkym obsahom katiónov podľa vynálezu spočíva v predbežnej úprave polyetoxylovaného ricínového oleja (výhodne CREMOFOR^W EL, ktorý je tiež známy ako ricínový olej polyoxyl 35) silnou katexovou živicou na odstránenie podstatnej časti katiónov prítomných v neupravenom alebo čiastočne upravenom polyetoxylovanom ricínovom oleji. Polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov podľa vynálezu sa môže použiť na prípravu formulácií rôznych činidiel, o ktorých bolo zistené, že sú citlivé voči skoršie komerčne dostupnému polyetoxylovanému ricínovému oleju (CREMOFOR^W EL).

Tento vynález sa primárne zameriava na :

1. Polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov;

2. Formulácie obsahujúce polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov;

3. Spôsoby výroby polyetoxylovaného ricínového oleja s nízkym obsahom katiónov;

4. Spôsoby výroby formulácií obsahujúcich polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov;

5. Spôsoby použitia polyetoxylovaného ricínového oleja s nízkym obsahom katiónov;

6. Polyetoxylovaný ricínový, olej s nízkym obsahom katiónov získaný spôsobom podľa vynálezu; a

7. Formulácie polyetoxylovaného ricínového oleja :» nízkym obsahom katiónov získané spôsobom podľa vynálezu.

Polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov podľa vynálezu má obsah najmenej jedného z nasledujúcich katiónov prítomných v množstve neprekračujúcom množstvo uvedené v nasledujúcej tabuľke a vypočítané z celkového obsahu čistého polyetoxylovaného ricínového oleja (vrátane uvedených katiónov).

Katión	Množstvo (ppm) neprekračujúce asi:
	všeobecne	výhodne	výhodnejšie
nh₄	50	40	30
Al	20	10	4
B	20	15	10
Ca	80	50	24
K	20	15	6
Mg	6	4	2
Na	50	24	12

Sn	6	4	2
Zn	21	18	14

Je výhodné, keď polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov podľa vynálezu (v ďalšom lcp-ricínový olej) má obsah alkalického kovu (vypočítaný na základe čistého polyetoxylovaného ricínového oleja vrátane všetkých prítomných katiónov) neprekračujúci asi 200 ppm, radšej nie viac než asi 120 ppm, ešte radšej nie viac než asi 60 ppm, ešte radšej nie viac než asi 40 ppm a najradšej neprekračujúci asi 20 ppm.

Je výhodné, keď lcp-ricínový olej má obsah katiónov kovov alkalických zemín (vypočítaný na základe čistého polyetoxylovaného ricínového oleja vrátane všetkých prítomných katiónov) neprekračujúci asi 200 ppm, radšej nie viac než asi 120 ppm, ešte radšej nie viac než asi 90 ppm, ešte radšej nie viac než asi 60 ppm a najradšej neprekračujúci asi 30 ppm.

Je výhodné, keď lcp-ricínový olej má obsah viacmocných (2 alebo viac nábojov) katiónov (vypočítaný na základe čistého polyetoxylovaného ricínového oleja vrátane všetkých prítomných katiónov) neprekračujúci asi 200 ppm, radšej nie viac než asi 160 ppm, ešte radšej nie viac než asi 11Ô ppm a najradšej neprekračujúci asi 60 ppm.

Vo veľmi výhodnom uskutočnení má lcp-ricínový olej podľa vynálezu obsah (vypočítaný na základe čistého polyetoxylovaného ricínového oleja vrátane všetkých prítomných katiónov) neprekračujúci približne:

Katión	Množstvo (ppm) neprekračujúce asi
	všeobecne	výhodne	výhodnejšie
nh₄	50	40	30
Ca	80	50	24
K	20	25	6
Na	50	24	12

Lcp-ricínový olej podľa tohto vynálezu má pH neprekračujúce asi 5,0, výhodne menej než 4,7, výhodnejšie menej než asi 4,4, najvýhodnejšie menej než asi 4,2 pri meraní za týchto okolností:

527 hmotnostných dielov Icp-ricínového oleja podľa vynálezu sa rozpustí v dostatočnom množstve dehydratovaného alkoholu s výslednou koncentráciou 527 mg/ml roztoku. Alikvotné množstvo roztoku sa zriedi s 13,29 násobkom alikvotnej hmotnosti vody a zmeria sa pH tohto vodného roztoku.

Lcp-ricínový olej sa pripravuje spôsobom podľa vynálezu, ktorý je v ďalšom bližšie opísaný, a všeobecne sa ako vstup používa komerčne dostupný ricínový olej od firmy BASF pod názvom CREMOPHOR®. Dva bežne dostupné kvalitatívne stupne extrémne dôležité v tomto vynáleze sú CREMOPHOR® EL a CREMOPHOR® EL-P. Ostatné polyetoxylované ricínové oleje od firmy BASF a iných sú v rámci tohto vynálezu taktiež vhodné; avšak CREMOPHOR® EL je výhodný polyetoxylovaný ricínový olej používaný pre farmaceutické formulácie. Je potrebné konštatovať, že voľba najvhodnejšieho ricínového oleja na použitie v rámci tohto patentu záleží výhradne od konečného použitia výrobku z tohto vstupného materiálu, či bude v oblasti liečiv, kozmetiky, potravín, priemyselnej aplikácie a podobne.

Lcp-ricínový olej sa pripravuje spôsobom podľa tohto vynálezu, pri ktorom sa spravidla a výhodne vstupný materiál vystaví pôsobeniu katexovej živice. Je výhodné, keď je táto katexová živica silnou katexcvou živicou (ako sa tomuto označeniu v odbore rozumie vzhľadom na použitie Latexu s vodnými roztokmi). Možno použiť aj zmesi katexových živíc bez opustenia rozsahu tohto vynálezu, aj keď sa účinnosť iónovej výmeny môže znížiť, ak sú v zmesi príliš slabé katexové živice. Tiež sú možné zmesi katexových a anexových živíc, ale zapojenie anexovej živice obmedzí účinnosť a spravidla je menej výhodné.

Na použitie v rámci tohto vynálezu je síce vhodná, ako je uvedené vyššie, akákoľvek katexová živica, ale silná katexová živica je preferovaná. Najvýhodnejšie je, keď iónomeničom je sulfátovaná styréndivinylbenzénová živica. Z týchto živíc je najvhodnejšia Dowex Monosphere 650c od Dow Chemical. Aj raΊ dovi pracovníci odboru poznajú však tiež ďalšie katexové živice vhodné na použitie podľa tohto vynálezu.

Je výhodné, keď iónomeničová živica je pri styku s polyetoxylovaným ricínovým olejom v podstate bezvodá; najlepšie je, keď je úplne bezvodá. Na účely tohto vynálezu sa živica definuje ako bezvodá, keď má obsah vody zodpovedajúci obsahu vody, ktorý sa docieľuje v peci zahrievaním pri asi 50 °C (45 °C - 55 °C) na konštantnú hmotnosť, alebo nižší. Taktiež je výhodné, keď vstupný polyetoxylovaný ricínový olej je v podstate bezvodý (to znamená, že neobsahuje viac než asi 1 % vody, výhodne nie viac než 0,6 % vodj), a najlepšie je, keď je pri kontakte s katexovou živicou bezvodý. Je výhodné, keď sa počas styku polyetoxylovaného ricínového oleja s iónomeničovou živicou zachová v podstate bezvodý charakter polyetoxylovaného ricínového oleja i katexovej živice. Živica a vstupný polyetoxylovaný ricínový olej sa môžu sušiť na v podstate bezvodý (to znamená pod asi 1,0 %) alebo úplne bezvodý stav za pomoci spôsobov dobre známych v odbore.

Na zaistenie styku vstupného polyetoxylovaného ricínového oleja s iónomeničovou živicou je potrebné vhodné rozpúšťadlo. Je výhodné, keď je rozpúšťadlo v podstate bezvodé, najvýhodnejšie je, keď je úplne bezvodé. Rozpúšťadlo sa vyberie z polárnych a nepolárnych rozpúšťadiel, v ktorých sa polyetoxylovaný ricínový olej rozpúšťa. Tieto rozpúšťadlá sú v odbore všeobecne známe, alebo ich možno nájsť nahliadnutím do firemnej literatúry výrobcu polyetoxylovaného ricínového oleja alebo možno uskutočniť jednoduché skúšky rozpustnosti. Je výhodné, keď toto rozpúšťadlo je nízkomolekulárny alkohol ako metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo butanol; výhodnejšie etanol alebo izopropanol, najvýhodnejšie etanol. Zvlášť vhodný je komerčne dostupný bezvodý etanol.

Polyetoxylovaný ricínový olej ako vstupný materiál (výhodne po sušení na vhodný obsah vlhkosti) sa zmieša s rozpúšťadlom (výhodne zbaveným vody) a zmes (roztok) sa kontaktuje s vopred vysušenou katexovou živicou. Pokiaľ sa vstupná surovina ani rozpúšťadlo nezbavili vody na potrebnú úroveň, môže sa roztok ďalej sušiť na vhodnú koncentráciu vody. V podstate bezvodý roztok polyetoxylovaný ricínový olej/rozpúšťadlo sa uvedie do styku s katexovou živi8 cou, ktorá sa použije vo forme kolóny alebo ako suspenzné lôžko, ako je v odbore známe.

Doba styku vstupného polyetoxylovaného ricínového oleja a iónomeničovej živice sa mení v závislosti od sily iónomeničovej živice a jej kapacity spôsobom, ktorý všetci pracovníci odboru dobre poznajú. Všobecne povedané, keď sa použije Dowex Monosphere 650c ako iónomeničová živica, CREMOPHOR EL ako vstupný polyetoxylovaný ricínový olej a dehydratovaný alkohol ako rozpúšťadlo pri suspenznom spôsobe, a pomer živice k polyetoxylovanému ricínovému oleju je asi 1:9, kontaktná doba medzi polyetoxylovaným ricínovým olejom a živicou sa udržuje počas doby asi 2 hodín a priebeh iónovej výmeny sa sleduje, až kým pH klesne pod asi 5,0, výhodne pod asi 4,7, výhodnejšie pod asi 4,4, najvýhodnejšie pod asi 4,2 pri najmenej trojitom následnom odoberaní vzoriek po 20 minútach, výhodne najmenej 25 minútach, výhodnejšie najmenej po 30 minútach, pričom sa prvé vzorky odoberú po najmenej 45 minútach, výhodne po asi 1 hodine kontaktnej doby. Na základe týchto parametrov budú aj pracovníci s bežnými znalosťami v odbore schopní modifikovať kontaktnú dobu, kapacitu živice, silu živice, rozpúšťadlo a špecifický polyetoxylovaný ricínový olej, a pritom zostať v medziach tohto patentu.

Po ukončení kontaktnej doby sa roztok z iónomeniča oddelí spôsobmi v odbore dobre známymi. Na premytie suspenzie živice alebo elúciu reziduálneho materiálu z kolóny možno použiť dodatočne vysušené rozpúšťadlo. Takto získaný lcp-ricínový olej sa môže použiť v tomto stave (to znamená v recyklovanom rozpúšťadle), alebo sa rozpúšťadlo môže z roztoku odstrániť známymi spôsobmi a získať lcp-ricínový olej v podstate bez rozpúšťadla alebo úplne bez rozpúšťadla. Všeobecne sa používa priamo roztok opätovne získaný z iónomeničového stupňa, pokiaľ nie je rozpúšťadlo problematické z hľadiska konečného použitia Icp-ricínového oleja.

Získaný lcp-ricínový olej (v roztoku alebo nie) sa potom môže použiť na prípravu formulácií rôznych materiálov ako vstupný polyetoxylovaný ricínový olej, ako je v odbore známe. Okrem toho formulácie z východiskového polyetoxylovaného ricínového oleja, ktoré vyžadovali určité stabilizátory vyznačujúce sa vlastnými nedostatkami, sa teraz môžu formulovať bez takých stabilizátorov alebo s podstatne menšími množstvami takých stabilizátorov. Navyše tento Icpricínový olej podľa vynálezu teraz umožňuje formulovanie rôznych aktívnych činidiel, ktoré boli neznášanlivé voči známym polyetoxylovaným vstupným materiálom, pričom Icp-ricínový olej má výhody emulgačných a solubilizačných vlastnosti polyetoxylovaného ricínového oleja.

Je treba poznamenať, že spôsob podľa vynálezu znižuje obsah radu katiónov, ktoré sa nachádzajú v dnes komerčne dostupnom polyetoxylovanom ricínovom oleji. Pri použití Icp-ricínového oleja podľa tohto vynálezu je prospešné zabrániť návratu (reintrodukcii) týchto katiónov do formulačného procesu. Ak je však známe alebo stanovené, že problematická je len určitá podskupina katiónov, potom môže dôjsť k reintrodukcii katiónov, ktoré do tejto problematickej skupiny nepatria, bez vzdialenia sa od tohto vynálezu. Jednoducho sa môže zistiť, ktoré katióny v určitej formulácii sú problematické a ktoré nie sú tak, že sa pripraví jednak formulácia bez reintrodukcie takých katiónov, jednak vzorka s týmito katiónmi a porovná sa stabilita oboch formulácií.

Jednotlivé zložky formulácie, s ktorými možno formulovať lcp-ricínový olej (samotný alebo rozpustený v rozpúšťadle), zahrnujú bez obmedzenia:

1. Aktívne činidlá:

- farmaceutický aktívne činidlá ako napríklad: vitamíny ako A, D, E a K, esenciálne oleje (to znamená príchute a vonné prísady), anestetiká ako benzokaín, fungicídne látky ako mikonazol (miconazole) a klotrimazol (clotrimazole), baktericídne látky ako hexidín, nesteroidné protizápalové činidlá ako je diklofenak, protirakovinové činidlá ako paklitaxel, dezodoranty a antiperspiranty (prostriedky proti poteniu) ako chlorid hlinitozirkoničitý (aluminumzirkóniumchlorid), chlorid hlinitý, hydrogénuhličitan sodný a ďalší. Zvlášť výhodné aktívne činidlá predstavuje diklofenak a paklitaxel. Najvýhodnejším uskutočnením je pri použití lcp-ricínového oleja formulácia s paklitaxelom;

2. vehikulá ako sú rozpúšťadlá, zahusťovadlá, farbivá, reologické prísady, mazivá, neprchavé silikóny ako napríklad cyklometikón. hlinky ako bentonity a podobne.

Keď je aktívnym činidlom paklitaxel, je koncentrát obvykle zriedený na asi 0,3 až asi 1,2 mg paklitaxelu na ml. Riedidlo sa môže vybrať z akéhokoľvek fyziologicky prijateľného riedidla vrátane izotonického soľného roztoku, izotonickej dextrózy, Ringersovho roztoku a ich rôznych ziresí. Okrem toho sa pH zriedeného roztoku môže upraviť na fyziologické pH rôznymi puframi a/alebo bázami, o ktorých je známe, že sú prijateľné pre intravenózne infúzie. Pufre a/alebo bázy sa môžu do riedidla pridať pred zriedením koncentrátu. Keď je dôležité znížiť obsah katiónov v koncentráte, roztok 0,3 až 1,2 mg/ml sa obvykle použije počas asi 30 hodín, výhodne počas asi 25 hodín po príprave, a preto môže obsahovať podstatne viac katiónov, než udávajú limity vyššie uvedené pre lcpricínový olej a pre koncentrát paklitaxelu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V predchádzajúcom opise opísaný vynález sa ľahšie znázorní a pochopí odkazom na nasledujúce príklady, ktoré slúžia len ako príklad, ale nelimitujú vynález nárokovaný v priložených nárokoch..

PRÍKLAD I

Pokiaľ sa výslovne nestanoví inak, použité množstvá materiálov hmotnostné aj objemové sa merajú pri izbovej teplote.

v

Živica.

Styréndivinylbenzénová živica (Dowex 650c v nukleárnej kvalite od Dow Chemical) sa získava v protónovanej forme v podobe guľôčok. Surové guľôčky sa pripravujú na použitie zvlhčením v kolóne vodou pre injekciu a následným vymytím kolóny, najskôr 4% roztokom hydroxidu sodného (vo vode pre injekciu), potom jednou vodou pre injekciu, potom 5% HC1 vo vode pre injekciu, potom znova vodou pre injekciu, a nakoniec 5% roztokom HCI vo vode pre injekciu, po ktorom nasleduje výplach vodou pre injekciu (2). Premytá živica sa potom suší pri asi 50 °C na konštantnú hmotnosť a získa sa živica pripravená na použitie.

Vysušená živica sa potom podrobí napučiavaniu pridaním dostatočného množstva dehydratovaného alkoholu k vysušenej živici za účelom napučiavania živice. Použije sa počiatočné alikvotné množstvo dehydratovaného alkoholu zodpovedajúce objemom najmenej objemu živice, a potom sa pridá ďalšia dávka bezvodého alkoholu tak, aby bola všetka živica pokrytá dehydratovaným alkoholom počas doby asi 2 hodín. Potom sa alkohol zleje zo živicových guľôčok.

Polyetoxylovaný ricínový olej.

CREMOPHOR® EL (polyetoxylovaný ricínový olej od firmy BASF) sa nastrekuje pod suchým dusíkom a zahreje na asi 50 °C (45 °C - 55 °C) až obsah vody klesne pod 0,6 %.

Výmena katiónov

Pre každých 100 g CREMOPHOR¹”’ EL upraveného podľa vyššie uvedených inštrukcií sa pridá 74,3 g bezvodého alkoholu k vysušenému CREMOPHOR® EL, potom za miešania nasleduje 9,35 ml živicových guľôčok po dekantácii Miešanie pokračuje 1 hodinu, načo sa nižšie opísaným spôsobom zmeria pH. Potom sa každých 30 minút uskutočňuje meranie pH do doby, kedy najmenej tri merania stabilne ukazujú pH pod asi 4,2. Roztok sa dekantuje a filtruje na opätovné získanie polyetoxylovaného ricínového oleja s nízkym obsahom katiónov v bezvodom alkohole. Potom je možné podľa želania odstrániť rozpúšťadlo nástrekom so suchým dusíkom pri zahrievaní na približne 50 °C a tým sa získa materiál v podstate zbavený rozpúšťadla.

Meranie pH

Vyššie uvedené meranie pH sa uskutočňuje tak, že sa oddelí aiikvot roztoku, ale bezpodmienečne bez živice. Pridá sa 13,29 násobok tohto alikvotného množstva vody a zmeria sa pH vodného roztoku.

PRÍKLAD II

Príklad I sa opakuje s použitím CREMOPHOR® EL-P od firmy BASF namiesto CREMOPHOR® EL použitého v príklade I.

PRÍKLAD III

Upravený CREMOPHOR® EL z príkladu I, upravený CREMOPHOR EL-P z príkladu II a komerčne dostupný Taxol (527 mg/inl CREMOPHOR, roztok 6 mg/ml paklitaxelu a bezvodý alkohol 49,7 % obj./obj. roztoku) sa analyzovali na nasledujúce katióny. Nižšie uvedené množstvá sú z roztokov príslušného polyetoxylovaného ricínového oleja (527 mg/ml) v bezvodom alkohole (49,7 % obj./obj. finálneho roztoku) a vzťahujú sa na všetok roztok.

	Obsah katiónu v ppm roztoku
Katión	materiál z príkladu I	materiál z príkladu U	Taxol
Al	2	1	38
B	1	<1	3
Ca	12	7	4
K	3	2	1
Mg	<1	<1	<1
Na	6	4	26
Sn	<1	1	6
Zn	7	1	<1

PRÍKLAD IV

Formulácia s diklofenakom sa pripraví s použitím polyetoxylovaného ricínového oleja s nízkym obsahom katiónov získaného v príklade I a prakticky bez použitia rozpúšťadla takto: Pod dusíkom sa do nádobky pridá 9 ml vody. Potom sa postupne do nádobky pridajú prísady v uvedenom množstve a za miešania, pri ktorom sa každá prísada rozpustí skôr, než sa pridá ďalšia.

lcp-ricínový olej	250,0 mg
hydrogénfosforečnan sodný	36,8 mg
dihydrogénfosforečnan sodný	109,2 mg
thimerosal	0,4 mg
manit	89,0 mg
sodná soľ diklofenaku	10,0 mg
voda, doplniť na	10 ml

PRÍKLADY V - VII

Formulácia paklitaxelu (protirakovinový liek) obsahujúca polyetoxylovaný ricínový olej ako solubilizátor paklitaxelu sa pripravuje takto:

K danému množstvu polyetoxylovaného ricínového oleja v bezvodom alkohole sa za miešania pridá paklitaxel podľa nasledujúceho predpisu:

polyetoxylovaný ricínový olej 527mg/ml finálneho roztoku bezvodý alkohol 49,7 % obj./obj.

paklitaxel 6 mg/ml s použitím nasledujúcich polyetoxylovaných ricínových olejov:

Príklad____________Polyetoxylovaný ricínový olej

V CREMOPHOR® EL-P

VI

Vil materiál z príkladu I komerčný Taxol

Všetky tri formulácie sa urýchlene stabilizovali a v rôznych miestach testovali na prítomnosť paklitaxelu, bakatínu (baccatin) III a 7-epipaklitaxelu (dva známe degradačné produkty paklitaxelu). Výsledky sú uvedené nižšie v tabuľkách I-III.

Tabuľka I

BAKATIN III

	Príklad V	Prík.ad VI	Príklad VII
Približná doba skladovania vzorky	CREMOPHOR	vynález	komerčný Taxol
počiatočná	0,01	<lod
5 dní pri 60 °C			0,05
12 hodín pri 60 °C	9,16
1 týždeň pri 60 °C		0.02
4 týždne pri 60 °C		0.12
3 týždne pri 40 °C			0,04
4 týždne pri 40 °C	4,23	0,02
3 týždne pri 25 °C	-	-	0,03
4 týždne pri 25 °C	0,83	<lod

Tabuľka II

7-EPIPAKLITAXEL

	Príklad V	Príklad VI	Príklad VII
Približná doba skladovania vzorky	CREMOPHOR	vynález	komerčný Taxol
počiatočná	0,06	0,07
12 hodín pri 60 °C	2,52
5 dní pri 60 °C			0,07
1 týždeň pri 60 °C		0,09
4 týždne pri 60 °C		0,14
3 týždne pri 40 °C			0,03
4 týždne pri 40 °C	0,61	0,08
3 týždne pri 25 °C			0,02
4 týždne pri 25 °C	0,13	0,C7

Tabuľka III

Chromatografická čistota PAKLITAXELu

	Príklad V	Príklad VI	Príklad VII
Približná doba skladovania vzorky	CREMOPHOR	vynález	komerčný Taxol
počiatočná	99,7	99,5
5 dní pri 60 °C			98,9
12 hodín pri 60 °C	87,3
1 týždeň pri 60 °C		99,4
4 týždne pri 60 °C		99,1
3 týždne pri 40 °C			99,2
4 týždne pri 40 ®C	94,6	99,4	-
3 týždne pri 25 °C			99,2
4 týždne pri 25 °C	98,7	99,5

Tieto výsledky ukazujú, že úprava CREMOPHOR EL podľa vynálezu a formulácia s paklitaxelom podľa údajov na štítku komerčných injekcií Taxol vedú k získaniu produktu, ktorý je stabilnejší nezje komerčne ďostupný Taxol alebo zodpovedajúci produkt formulovaný z vysoko čistého CREMOPHORu EL-P, ktorý nebol upravený podľa vynálezu. Produkt na báze paklitaxelu pripravený v súlade s vynálezom sa môže bez problémov skladovať do najmenej 30 °C; chladenie je výhodné, ale nie nutné.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

l. Polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov (lcp-ricínový olej), majúci obsah katiónov Al, Ca, K a Na n;e väčší než:

Katión Rum Al 20 K 20 Na 12 a Ca 80,

vztiahnuté na čistý lcp-ricínový olej.
2. Lcp-ricínový olej podľa nároku 1, kde obsah katiónov Al, Ca, K a Na nie

je väčší než: - Katión Rpm Al 4 K 6 Na 12 a Ca 80,

vztiahnuté na čistý lcp-ricínový olej.
3. Lcp-ricínový olej podľa nároku 1, majúci pH nie väčšie než asi 5,0, merané tak, že sa 527 mg čistého Icp-ricínového oleja rozpustí v dostatočnom množstve bezvodého alkoholu, aby vznikol 1 ml roztoku a výsledný roztok sa zriedi vodou v množstve hmotnostného 13,29 násobku tohto roztoku.
4. Stabilizovaná formulácia polyetoxylovaného ricínového oleja, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje lcp-ricínový olej podľa nároku 1.
5. Stabilizovaná formulácia polyetoxylovaného ricínového oleja, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje lcp-ricínový olej podľa nároku 2.
6. Formulácia podľa nároku 4, vyznačujúca sa rým, že zahrnuje aktívne činidlo vybrané zo skupiny zahrnujúcej diklofene.k a paklitaxel.
7. Formulácia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že aktívnym činidlom je paklitaxel.
8. Formulácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že na ml roztoku obsahuje asi 527 mg Icp-ricínového oleja, asi 6 mg paklitaxelu a asi 49,7 % obj./obj. bezvodého alkoholu.
9. Spôsob prípravy lcp-ricínového oleja podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje expozíciu neupraveného alebo čiastočne upraveného polyetoxylovaného ricínového oleja s aktivovanou katexovou živicou v rozpúšťadle pre uvedený polyetoxylovaný ricínový olej počas dostatočnej doby, aby došlo ku zníženiu obsahu v ňom obsiahnutých kovových katiónov a vzniku lcp-ricínového oleja podľa nároku 1.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedený neupravený alebo čiastočne upravený polyetoxylovaný ricínový olej a uvedené rozpúšťadlo sú v podstate bezvodé.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že uvedený v podstate bezvodý polyetoxylovaný ricínový olej má obsah vody nie vyšší než asi 1 % a uvedený bezvodý alkohol má obsah vody nie vyšší než asi 1 %.
12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedená katexová živica je styréndivinylbenzénová živica.
13. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedená ionexová živica sa používa v množstvovom pomere k uvedenému polyetoxylovanému ricínovému oleju asi 1 diel živice k 9 dielom polyetoxylovaného ricínového oleja.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým. že uvedený stupeň expozície trvá počas doby nie menšej než asi 1 hodinu 25 minút s monitorovaním pH roztoku po prinajmenšom 45 minútach a stupeň expozície pokračuje do tej doby, než aspoň tri po sebe nasledujúce odpočty pH v intervaloch aspoň 20 minút ukazujú pH nie vyššie než asi 5,0, merané zriedením podielu polyetoxylovaného ricínového oleja v roztoku v bezvodom alkohole hmotnostným 13,29 násobkom vody.
15. Spôsob prípravy stabilizovaných formulácií polyetoxylovaného ricínového oleja, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje získanie Icp-ricinového oleja podľa nároku 1 a spojenie uvedeného Icp-ricínového oleja s vhodným aktívnym činidlom a najmenej jedným nosičom.
16. Spôsob použitia Icp-ricínového oleja podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje prípravu stabilných formulácií aktívnych činidiel s ním.
17. Spôsob použitia Icp-ricínového oleja podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie lcp-ricinového oleja podľa nároku 1 v dostatočnom množstve bezvodého alkoholu a pridanie k nemu dostatočného množstva paklitaxelu na získanie formulácie obsahujúcej na ml asi 527 mg Icp-ricínového oleja podľa nároku 1, asi 6 ing paklitaxelu a asi 49,7 % obj./obj. bezvodého alkoholu.
18. Polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov, získaný spôsobom podľa nároku 9.
19. Formulácia polyetoxylovaného ricínového oleja s nízkym obsahom katiónov, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje polyetoxylovaný ricínový olej s nízkym obsahom katiónov podľa nároku 18, aktívne činidlo a nosič preň.
20. Formulácia podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že uvedený nosič je rozpúšťadlo.
21. Formulácia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že uvedený nosič je dehydratovaný alkohol a uvedené aktívne činidlo je paklitaxel.
22. Lcp-ricínový olej podľa nároku 1, obsahujúci aspoň jeden ďalší katión vybraný zo skupiny zahrnujúcej NH₄, B, Mg, Sn a Zn, prítomný v množstve nie vyššom než:

Katión

NH₄

B ppm

Mg

Sn

Zn 21, vztiahnuté na čistý Icp-ricínový olej.
23. Lcp-ricínový olej podľa nároku 22, kde Mg je prítomný v množstve nie vyššom ako je uvedené v nároku 22
24. Lcp-ricínový olej podľa nároku 22, kde každý z katiónov, vybraných z NH₄, Al, B, Ca, Mg, Na a Zn, je prítomný v množstve nepresahujúcom množstvo uvedené v nároku 22.
25. Stabilizovaná formulácia polyetoxylovaného ricínového oleja, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje lcp-ricínový olej podľa nároku 24.
26. Lcp-ricínový olej podľa nároku 2, obsahujúci aspoň jeden ďalší katión, vybraný zo skupiny zahrnujúcej NH₄, B, Mg, Sn a Zn, prítomný v množstve nie väčšom než:

Katión num nh₄ 30 B 10 Mg 2 Sn 2 Zn 14,

alebo obsah vápníkového iónu nepresahuje 24 pom, vztiahnuté na čistý lcp-ricínový olej.
27 Lcp-ricínový olej podľa nároku 26, kde každý z katiónov, vybraných z NH₄, Al, B, Ca, Mg, Na a Zn, je prítomný v množstve, nepresahujúcom hodnotu uvedenú v nároku 26.
28. Stabilizovaná formulácia polyetoxylovaného ricínového oleja, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje lcp-ricínový olej podľa nároku 27.