SK9782003A3 - 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC chemokine receptor antagonists - Google Patents

3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC chemokine receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK9782003A3
SK9782003A3 SK978-2003A SK9782003A SK9782003A3 SK 9782003 A3 SK9782003 A3 SK 9782003A3 SK 9782003 A SK9782003 A SK 9782003A SK 9782003 A3 SK9782003 A3 SK 9782003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dione
unsubstituted
hydrogen
prodrugs
substituted
Prior art date
Application number
SK978-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur G Taveras
Cynthia J Aki
Richard W Bond
Jianping Chao
Michael Dwyer
Johan A Ferreira
Jonathan Pachter
John J Baldwin
Bernd Kaiser
Ge Li
Robert J Merritt
Kingsley H Nelson
Laura L Rokosz
Original Assignee
Schering Corp
Pharmacopeia Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp, Pharmacopeia Inc filed Critical Schering Corp
Publication of SK9782003A3 publication Critical patent/SK9782003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

Tento vynález sa vzťahuje na nové substituované cyklobuténdiónové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a na použitie zlúčenín a prostriedkov na liečenie CXC chemokínom sprostredkovaných chorôb.
Doterajší stav techniky
Chemokíny sú chemotaktické cytokíny, ktoré sú spríbuznené so širokou rozmanitosťou buniek, aby priťahovali makrofágy, T-bunky, oezinofily, bazofily, neutrofily a endoteliálne bunky na miesta zápalu a rastu tumoru. Existujú dve hlavné triedy chemokínov, ktorými sú CXC-chemokíny a CC-chemokíny. Rozdelenie závisí od toho, či sú prvé dva cysteíny oddelené jednoduchou aminokyselinou (CXCchemokíny) alebo spolu susedia (CC-chemokíny). CXC-chemokíny zahrnujú interleukín-8 (IL-8), neutrofil-aktivujúci proteín-1 (NAP-1), neutrofil-aktivujúci proteín2 (NAP-2), GROa, GROp, GROy, ENA-78, 1P-10, MIG a PF4. CC chemokíny zahrnujú RANTES, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-2β, monocytový chemotaktický proteín-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3, GCP-2 a eotaxín. Jednotlivé členy chemokínových rodín sú známe tým, že sú viazané aspoň jedným chemokínovým receptorom, pričom CXCchemokíny sa všeobecne viažu členmi CXCR triedy receptorov a CC-chemokíny sa viažu členmi CCR triedy receptorov. Napríklad IL-8 je viazaný CXCR-1 a ČXCR-2 receptormi.
Keďže CXC-chemokíny podporujú nahromadenie a aktiváciu neutrofilov, tieto chemokíny spôsobujú širokú škálu akútnych a chronických zápalových ochorení, zahrnujúcich psoriázu a reumatickú artritídu, Baggiolini a ďalší, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller a ďalší, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim a ďalší, Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz a ďalší, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller a ďalší, Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely a ďalší, Lancet 341, 643 (1993).
-2EĽRCXC chemokíny zahrnujúce IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA78 (Strieter a ďalší 1995 JBC 270 strany 27348 - 57) taktiež spôsobujú umelé vyvolanie rakovinovej angiogenézy (rast nových krvných ciev). Predpokladá sa, že všetky tieto chemokíny uplatňujú svoje účinky prostredníctvom naviazania sa na 7 transmembránový G-proteínovo spojený receptor CXCR2 (taktiež známy ako IL8RB), zatiaľ čo IL-8 taktiež viaže CXCR1 (taktiež známy ako IĽ-8RA). Teda, ich angiogenetická aktivita zapríčiňuje ich naviazanie a aktiváciu CXCR2 a eventuálne CXCR1 pre IL-8, exprimovaného na povrchu cievnych endoteliálnych buniek (ECs) v okolitých cievach.
Ukázalo sa, že množstvo rozličných typov nádorov produkuje ELRCXC chemokíny a ich produkcia sa uviedla do súladu s agresívnejším fenotypom (Inoue a ďalší 2000 Clin Cancer Res 6 strany 2104 - 2119) a mizernou prognózou (Yoneda a ďalší 1998 J Nat Cancer Inst 90 strany 447 - 454). Chemokíny sú účinné chemotaktické faktory a ukázalo sa, že ELRCXC chemokíny spôsobujú EC chemotaxiu. Chemokíny teda pravdepodobne spôsobujú chemotaxiu endoteliálnych buniek voči svojmu miestu produkcie v nádore. Toto môže byť kritickým krokom pri umelom vyvolaní angiogenézy tumorom. Inhibitory CXCR2 alebo duálne inhibitory CXCR2 a CXCR1 budú inhibovať angiogenický účinok ELRCXC chemokínov, a tým budú brániť rastu nádoru. Tento protinádorový účinok bol demonštrovaný pre protilátky na IL-8 (Arenberg a ďalší 1996 J Clin Invest 97 strany 2792 - 2802), ENA78 (Arenberg a ďalší 1998 J Clin Invest 102 strany 465 - 72) a GROa (Haghnegahdar a ďalší J. Leukoc Biology 2000 67 strany 53 - 62).
Ukázalo sa, že veľa rakovinových buniek exprimuje CXCR2 a teda rakovinové bunky taktiež stimulujú svoj vlastný rast tým, že vylučujú ELRCXC chemokíny.
Teda, popri znižujúcej sa angiogenéze, inhibitory CXCR2 môžu priamo inhibovať rast rakovinových buniek.
A preto CXC-chemokínové receptory predstavujú sľubné ciele pre vývoj nových protizápalových a protirakovinových látok.
Ostáva tu ešte potreba zlúčenín, ktoré sú schopné modulačného účinku na CXC-chemokínových receptoroch. Napríklad, ťažkosti spojené so vzrastom IL-8 produkcie (ktorý je zodpovedný za chemotaxiu podskupín neutrofil a T-bunka do
-3 zápalových miest a rast nádorov) budú profitovať zo zlúčenín, ktoré sú inhibítormi
IL-8 receptorovej väzby.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú 3,4-disubstituované cyklobutén-1,2-dióny všeobecného vzorca I
B
(O ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora, kde
A je nesubstituované alebo substituovaná arylová alebo nesubstituované alebo substituovaná heteroarylová skupina;
B je
R2 je vodík, OH, C(O)OH, SH, SO2NR7R8, NHC(O)R7, NHSO2NR7R8, NHSO2R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7OR8, OR13 alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická kyslá funkčná skupina;
R3 a R4 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle vodík, halogén, alkoxy, OH, CF3) OCF3, NO2, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R8, SO(t)NR7R8, SO(t)R7, C(O)NR7OR8,
OR7 /
N
II c
\
R8, kyano, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl;
R5 a R6 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle vodík, halogén, alkyl, alkoxy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R7, C(0)0R7, C(O)NR7R8, SO(t)NR7R8, C(O)NR7OR8, kyano, alebo nesubstituovaná alebo substituovaná arylová alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina;
R7 a R8 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkylaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný arylalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo
-5substituovaný heteroarylalkyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný heteroalkylaryl, alebo
R7, R8 a N v uvedenom NR7R8 a NR7OR8 môžu spoločne tvoriť 3- až 7-členný kruh, pričom tento kruh môže ďalej obsahovať 1 až 3 ďalšie heteroatómy na uvedenom kruhu ako kruhové atómy, a uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, pričom každá skupina je nezávisle vybraná zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, kyano, karboxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, COR7R8 alebo aminoalkyl;
R9 a R10 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle vodík, halogén, CF3, OCF3, NR7R8, NR7C(O)NR7R8, OH, C(O)OR7, SH, SO(t)NR7R8, SO2R7, NHC(O)R7, NHSO2NR7R8, NHSO2R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7OR8, OR13 alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická kyslá funkčná skupina;
R13 je COR7;
R15 je vodík, OR13, alebo nesubstituovaná alebo substituovaná arylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná arylalkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylová skupina alebo nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová skupina; a t je 1 alebo 2.
Ďalej predkladaný vynálezu poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I v kombinácii alebo spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby a-chemokínom sprostredkovaných chorôb u cicavca, pričom tento spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby rakoviny, zahrnujúci súbežné alebo následné podanie terapeuticky účinného množstva (a) zlúčeniny všeobecného vzorca I a (b) látky ovplyvňujúcej mikrotubuly alebo protinádorovej látky alebo antiangiogenickej látky alebo VEGF receptorového kinázového inhibítora alebo protilátok voči VEGF receptoru alebo interferónu, a/alebo c) žiarenia.
Vo výhodných uskutočneniach sa zlúčenina všeobecného vzorca I kombinuje a jednou alebo viacerými nasledovnými proti nádorovým i látkami: gemcitabín,
-6paklitaxel (Taxol®), 5-fluóruracil (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid, taxoter alebo vinkristín.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby rakoviny zahrnujúci súbežné alebo následné podanie účinného množstva (a) zlúčeniny všeobecného vzorca I a (b) látky ovplyvňujúcej mikrotubuly (napr. paklitaxelu).
Opis výhodných uskutočnení
S výnimkou, keď bude uvedené inak, platia v celom rozsahu opisu a nárokov nasledujúce definície. Naviac, všetky tu použité technické a vedecké výrazy majú taký istý význam, ako ich bežne chápe odborník v oblasti techniky, do ktorej predkladaný vynález patrí. Tieto definície platia či už je výraz použitý ako taký, alebo v kombinácii s inými výrazmi. Teda, definícia výrazu „alkyl“ platí pre „alkyl“ ako taký, ako aj pre „alkylové“ časti „alkoxyskupiny, atď.
Keď sa nejaká premenná (napr. aryl, R2) objaví viac ako raz v akomkoľvek zoskupení, jej definícia je pri každom objavení sa nezávislá od jej definície pri každom inom objavení sa. Taktiež, kombinácie substituentov a/alebo premenných sú povolené len vtedy, ak sú výsledkom takýchto kombinácií stabilné zlúčeniny.
Výraz substituovaný v slovnom spojení nesubstituovaný alebo substituovaný sa vzťahuje na voliteľnú substitúciu jednou alebo viacerými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, pričom každá je nezávisle vybraná zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, cykloalkyl, COOalkyl, COOaryl, karboxamid, tiol, arylalkyl, alkylaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfónamido, alkylsulfónamido, heteroaryl, karboxyl, karboxyalkyl, heteroarylalkyl, heteroalkylaryl a aryloxy. Výraz substituovaný sa taktiež vzťahuje na substituovanie metyléndioxyskupinou na dvoch priľahlých kruhových uhlíkových atómoch na aromatickom kruhu, alebo na kondenzáciu karbocyklického alebo heterocyklického kruhu na dva priľahlé uhlíky na aromatickom kruhu.
Alkyl znamená priamy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec s vymedzeným počtom uhlíkových atómov. Tam, kde nie je počet uhlíkových atómov špecifikovaný, myslí sa tým 1 až 6 uhlíkov. Typické príklady alkylových
-Ί skupín zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl a im podobné.
Výraz cykloalkyľ znamená nearomatický mono- alebo multicyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 10 uhlíkových atómov, výhodne 5 až 10 uhlíkových atómov. Cykloalkyl môže byť voliteľne substituovaný na kruhu nahradením dostupného vodíka na kruhu jedným alebo viacerými substituentami, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné. Neobmedzujúce príklady monocyklických cykloalkylov zahrnujú cyklopropyl, cyclopentyl, cyklohexyl a im podobné.
Neobmedzujúce príklady multicyklických cykloalkylových kruhov zahrnujú 1dekalinyl, norbornyl, adamantyl a im podobné.
Výrazom halogén alebo halo sa myslí, že zahrnuje fluór, chlór, bróm alebo jód.
Aryl sa vzťahuje na mono- alebo bicyklický kruhový systém s jedným alebo dvomi aromatickými kruhmi, pričom zahrnuje, ale nie je obmedzený len na fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl, fluorenyl a im podobné.
Výraz heterocyklus alebo heterocyklický kruh zahrnuje všetky nearomatické heterocyklické kruhy troch až siedmich atómov, obsahujúce 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej N, O a S, akými sú napríklad oxirán, oxetán, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, pyrolidín, piperidín, piperazín, tetrahydropyridín, tetrahydropyrimidín, tetrahydrotiofén, tetrahydrotiopyrán, morfolín, hydantoín, valerolaktám, pyrolidinón a im podobné.
Heteroaryl sa vzťahuje na 5- alebo 10-členné samostané alebo benzokondenzované aromatické kruhy pozostávajúce z 1 až 3 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny zahrnujúcej 0-, -S a -N=, pod podmienkou, že kruhy nemajú susediace atómy kyslíka a/alebo síry. Heteroarylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, halogén, kyano, nitro, halogénalkyl, hydroxy, alkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karboxamid, tiol, amino, alkylamino a dialkylamino.
Výrazom heterocyklické kyslá funkčná skupina sa myslí, že zahrnuje skupiny, akými sú napríklad pyrol, imidazol, triazol, tetrazol a im podobné. Takéto skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvomi alebo tromi
-8substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej nižší alkyl, alkyl, cykloalkyl, halogén, kyano, nitro, halogénalkyl, hydroxy, alkoxy, karboxy, karboxyalkyl, karbamoylalkyl, COOH, COOalkyl, COOaryl, karboxamid, tiol, amino, alkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminoalkoxy, dialkylamino, sulfonyl, sulfónamido, aryl, heterocyklylalkyl a heteroaryl.
A/-oxidy sa môžu tvoriť na terciárnom dusíku prítomnom v R substituente, alebo na =N- v heteroarylovom kruhovom substituente a tieto /V-oxidy taktiež patria k zlúčeninám všeobecného vzorca I.
Tu použitým výrazom prostriedok sa myslí, že zahrnuje produkt obsahujúci špecifikované prísady v špecifikovaných množstvách, a takisto aj akékoľvek iné produkty, ktoré sú priamym alebo nepriamym výsledkom kombinácie špecifikovaných prísad v špecifikovaných množstvách.
Tu použitý výraz prekurzor znamená zlúčeniny, ktoré sú rýchlo transformované in vivo na základnú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad prostredníctvom hydrolýzy v krvi. Dôkladná diskusia je poskytnutá v T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, zväzok 14 A. C. S. Symposium Šerieš, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, pričom oba dokumenty sú sem zahrnuté odkazom.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré majú aspoň jeden asymetrický uhlíkový atóm, všetky izoméry, vrátane diastereomérov, enantiomérov a rotačných izomérov sú súčasťou predkladaného vynálezu. Vynález zahrnuje D a L izoméry, či už v čistej forme alebo v prímesi, vrátane racemických zmesí. Izoméry sa môžu pripraviť použitím bežných spôsobov, alebo separovaním izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v nesolvatovanej alebo solvatovanej forme, vrátane hydratovaných foriem. Vo všeobecnosti sú pre potreby tohto vynálezu solvatované formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, akými sú napríklad voda, etanol a im podobné, ekvivalentné nesolvatovaným formám.
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže tvoriť farmaceutický prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami. Príkladmi kyselín vhodných na tvorbu soli sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová,
-9citrónová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky. Soli sa pripravia zreagovaním voľných bázických foriem s postačujúcim množstvom požadovanej kyseliny, čím sa bežným spôsobom vytvorí soľ. Voľné bázické formy sa môžu regenerovať tak, že sa na soľ pôsobí vhodným zriedeným vodným roztokom bázy, akým je napríklad zriedený vodný hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak alebo hydrogenuhličitan sodný. Neutrálne formy sa nepatrne líšia od svojich zodpovedajúcich foriem solí v určitých fyzikálnych vlastnostiach, akými sú napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, avšak pre potreby tohto vynálezu budú soli inak ekvivalentné svojim zodpovedajúcim neutrálnym formám.
Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I je A vybrané zo skupiny zahrnujúcej
- ΙΟalebo
R11
kde
R11 a R12 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle H, OH, halogén, kyano, CF3, CF3O, NR7R8, NR7C(O)NR7R8, C(O)NR7R8, CO2R7, OR7, SO(t)NR7R8, NR7SO(t)R8, COR7 a substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkoxy, substituovaný alebo nesubstituovaný arylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, aryloxy, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heterocyklylalkyl, hydroxyalkyl, alkylaminoCOOalkyl, aminoalkoxy, alkoxyaminoalkyl a aminoalkyl; a
B je
kde
R2 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej OH, NHC(O)R7 a NHSO2R7;
R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej SO2NR7R8, NO2, CN, C(O)NR7R8 a SO2R7;
R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, NO2, CN a CF3;
R5 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, CF3, halogén a CN; a
R6 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a CF3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť pomocou spôsobov známych odborníkom v danej oblasti techniky, znázornených v nasledujúcich reakčných schémach a v opísaných v prípravách a príkladoch nižšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Schéma 1
krok A krok B
O
OH
Všeobecný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I je nasledovný:
Schéma 1
Amin sa kondenzuje (krok A) s kyselinou nitrosalicylovou za bežných podmienok kopulácie a výsledný nitrobenzamid sa redukuje (krok B) pod atmosférou vodíka v prítomnosti vhodného katalyzátora. Zostávajúci partner potrebný pre syntézu konečného cieľa sa pripraví kondenzáciou arylamínu s komerčne dostupným dietysquarátom, čo poskytne anilinoetoxysquarátový produkt. Následná kondenzácia tohto medziproduktu s aminobenzamidom, pripraveným skôr, poskytne požadovaného chemokínového antagonistu (schéma
1)·
Schéma 2
Alternatívne, aminobenzamid zo schémy 1 sa najskôr kondenzuje s komerčne dostupným dietylsquarátom, čo poskytne alternatívny monoetoxylový medziprodukt. Kondenzácia tohto medziproduktu s aryl- alebo heteroarylamínom poskytne požadovaného chemokínového antagonistu.
Schéma 3
Schéma 4
Rg
H
-14Schéma 3
Benztriazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia miešaním nitrofenyléndiamínov s dusitanom sodným v kyseline octovej pri teplote 60 °C, čím sa získa nitrobenztriazolový medziprodukt (schéma 3). Redukcia nitroskupiny v prítomnosti paládiového katalyzátora poskytla amínovú zlúčeninu. Následná kondenzácia tohto medziproduktu s anilinoetoxysquarátom, pripraveným skôr (schéma 1), poskytne požadovaný chemokínový antagonist.
Schéma 4
Kondenzácia nitrofenyléndiamínov s anhydridmi lebo aktivovanými kyselinami pri refluxe (schéma 4) poskytne benzimidazolové medziprodukty, ktoré po redukcii s plynným vodíkom a paládiovým katalyzátorom a kondenzáciou s anilinoetoxysquarátom, pripraveným skôr (schéma 1), poskytne benzimidazolové chemokínové antagonisty.
Schéma 5
- 15Schéma 6
Schéma 5
Indazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť podľa schémy 5 redukciou nitroindazolu A (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65,1804 - 1805), čo poskytne aminoindazol B a následnou kondenzáciou s anilinoetoxysquarátom, pripraveným skôr (schéma 1).
Schéma 6
Indolové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť podľa schémy 6 redukciou nitroindolu A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942 - 1954), čo poskytne aminoindol B a následnou kondenzáciou s anilinoetoxysquarátom, pripraveným skôr (schéma 1).
Biologické príklady
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú užitočné na liečenie CXCchemokínom sprostredkovaných ťažkostí a chorôb. Tento úžitok sa prejavuje v ich schopnosti inhibovať IL-8 a GRO-α chemokín, čo je názorne ukázané nasledujúcimi in vitro skúškami.
- 16Receptorové väzbové skúšky
CXCR1 SPA skúška
Pre každú jamku 96 jamkovej platne sa v CXCR1 tlmivom roztoku skúšky (25 mM HEPES, pH 7,8, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 125 mM NaCl, 0,1 % BSA) (Sigma) pripravila reakčná zmes 10 μ9 hCXCR1-CHO preexprimovaných membrán (Biosignal) a 200 pg/jamka WGA-SPA kvapiek (Amersham) v 100 μΙ. Pripravila sa 0,4 nM zásoba ligandu, [125IJ-IL-8 (NEN) v CXCR1 tlmivom roztoku skúšky. Pripravilo sa 20 zásobných roztokov testovanej zlúčeniny v DMSO (Sigma). Pripravilo sa 6 zásobných roztokov IL-8 (R & D) v CXCR2 tlmivom roztoku skúšky. Vyššie spomenuté roztoky sa pridali do 96-jamkovej skúškovej platne (PerkinElmer) nasledovne: 10 μΙ testovanej zlúčeniny alebo DMSO, 40 μΙ CXCR1 tlmivého roztoku skúšky alebo IL-8 zásoby, 100 μΙ reakčnej zmesi, 50 μΙ zásoby ligandu (konečná [Ligand] = 0,1 nM). Skúškové platne sa pretrepávali 5 minút v platňovom pretrepávači, potom sa inkubovali 8 hodín a potom sa v Microbeta Trilux počítači (PerkinElmer) stanovilo cpm/jamka. % inhibície úplnej väzby-NSB (250 nM IL-8) sa stanovilo pre IC50 hodnoty.
CXCR2 SPA skúška
Pre každú jamku 96 jamkovej platne sa v CXCR2 tlmivom roztoku skúšky (25 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2) pripravila reakčná zmes 4 μg hCXCR2-CHO preexprimovaných membrán (Biosignal) a 200 μg/jamka WGA-SPA kvapiek (Amersham) v 100 μΙ. Pripravila sa 0,4 nM zásoba ligandu, [125IJ-IL-8 (NEN) v CXCR2 tlmivom roztoku skúšky. Pripravilo sa 20 zásobných roztokov testovanej zlúčeniny v DMSO (Sigma). Pripravilo sa 6 zásobných roztokov GRO-a (R & D) v CXCR2 tlmivom roztoku skúšky. Vyššie spomenuté roztoky sa pridali do 96-jamkovej skúškovej platne (PerkinElmer alebo Corning) nasledovne: 10 μΙ testovanej zlúčeniny alebo DMSO, 40 μΙ CXCR2 tlmivého roztoku skúšky alebo GRO-α zásoby, 100 μΙ reakčnej zmesi, 50 μΙ zásoby ligandu (konečná [Ligand] = 0,1 nM). Keď sa pripravilo 40 zásobných roztokov testovanej zlúčeniny v DMSO, potom sa použil vyššie uvedený postup, s výnimkou, že sa namiesto 5 μΙ testovanej zlúčeniny alebo DMSO použilo 45 μΙ tlmivého roztoku skúšky. Skúškové platne sa pretrepávali 5 minút v platňovom pretrepávači, potom sa inkubovali 2 až 8 hodín a potom sa v Microbeta Trilux počítači (PerkinElmer) stanovilo cpm/jamka. Stanovilo sa % inhibície úplnej väzby mínus nešpecifická väzba (250 nM Gro-α alebo 50 μΜ antagonista) a vypočítala sa hodnota IC50.
Kalciová fluorescenčná skúška (FLIPR)
HEK 293 buniek stabilne transfektovaných s hCXCR2 a Ga/q sa umiestnilo pri 10 000 bunkách na jamku na Poly-D-Lyzín čiernu/číru platňu (Becton Dickinson) a inkubovali sa 48 hodín pri 5% CO2, 37 °C. Kultúry sa potom inkubovali 1 hodinu so 4 mM fluo-4, AM (Molecular Probes) v Dye Loading Buffer (1 % FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM HEPES (Celigro), probenicid (Sigma)). Kultúry sa trikrát premyli premývacím tlmivým roztokom (HBSS w Ca, & Mg, 20 mM HEPES, probenicid (2.5 mM)), potom sa pridalo 100 μΙ/jamku premývacieho roztoku.
Počas inkubácie sa pripravili 4 zásobné roztoky v 0,4% DMSO (Sigma) a do ich príslušných jamiek v prvej adičnej platni sa pridal premývací tlmivý roztok. 4x sa pripravili IL-8 alebo GRO-α (R & D systémy) koncentrácie v premývacom tlmivom roztoku + 0,1 % BSA a pridali sa do ich príslušných jamiek v druhej adičnej platni.
Kulturačná platňa a obidve adičné platne sa potom umiestnili v FLIPR snímacom systéme na určenie zmeny v kalciovej fluorescencii okamžite po prídavku zlúčeniny a potom ligandu. Krátko sa do zodpovedajúcich jamiek pridalo 50 μΙ roztokov zlúčeniny alebo DMSO roztoku a 1 minútu sa pomocou FLIPR merala zmena v kalciovej fluorescencii. Po troch minútach inkubácie vnútri zariadenia sa potom pridalo 50 μΙ ligandu a 1 minútu sa pomocou FLIPR merala zmena v kalciovej fluorescencii. Stanovila sa plocha pod každou stimulačnou krivkou a hodnoty sa použili na stanovenie % stimulácie zlúčeninou (agonistom) a % inhibície celkovej kalciovej odpovede na ligand (0,3 nM IL-8 alebo GRO-α) pre IC50 hodnoty testovaných zlúčenín.
Chemotaxné skúšky pre 293-CXCR2
Chemotaxná skúška je nastavenie používajúce Fluorblok inzerty (Falcon) pre
- 18 293-CXCR2 buniek (HEK-293 buniek preexprimovaných ľudských CXCR2).
V súčasnosti používaný štandardný protokol je nasledovný :
1. Inzerty sú pokryté kolagénom IV (2 pg/ml) počas 2 hodín pri teplote 37 °C.
2. Kolagén sa odstráni a inzerty sa ponechajú počas noci vysušiť na vzduchu.
3. Bunky sa označia 10 μΜ kalceín AM (Molecular Probes) počas 2 hodín. Označenie je dokončené v úplnom médiu s 2% FBS.
4. Riedenia zlúčenín sa vykonávajú v minimálnom médiu (0,1% BSA) a umiestnia sa vnútri inzertu, ktorý je umiestnený vnútri jamky 24-jamkovej platne. Vnútri jamky je IL-8 pri koncentrácii 0,25 nM v minimálnom médiu. Bunky sa premyjú a opäť sa suspendujú v minimálnom médiu a umiestnia sa vnútri inzertu pri koncentrácii 50 000 buniek na inzert.
5. Platňa sa inkubuje 2 hodiny a inzerty sa odstránia a umiestnia sa v novej 24-jamkovej platni. Fluorescencia sa deteguje pri excitácii = 485 nM a emisii = 530 nM.
Cytotoxicitné skúšky
Cytotoxicitná skúška pre CXCR2 zlúčeniny sa uskutočňuje na 293-CXCR2 bunkách. Koncentrácie zlúčenín sa testujú na toxicitu pri vysokých koncentráciách na určenie či tieto môžu byť použité na ďalšie hodnotenie vo väzbovej a na bunkách založenej skúške.
Postup je nasledovný:
1. 293-CXCR2 buniek sa umiestni počas noci pri koncentrácii 5000 buniek na jamku v úplnom médiu.
2. Riedenia zlúčenín sa uskutočňujú v minimálnom médiu w/0,1% BSA.
Úplné médium sa vyleje a pridajú sa riedenia zlúčeniny. Platne sa inkubujú 4, 24 a 48 hodín. Bunky sa označia s 10 μΜ kalceín AM počas 15 minút na stanovenie životaschopnosti bunky. Detekčný spôsob je taký istý, ako bol určený vyššie.
Jemná agarová skúška
- 19 10000 SKMEL-5 buniek/jamka sa umiestnili v zmesi 1,2% agaru a úplného média s rôznymi riedeniami zlúčeniny. Konečná koncentrácia agaru je 0,6 %. Po 21 dňoch sa životaschopné bunky zafarbia roztokom MTT (1mg/ml v PBS).
Platne sa potom skenujú na určenie čísla kolónie a veľkosti. IC50 sa stanoví pomocou porovnania celkovej plochy oproti koncentrácii zlúčeniny.
Pre zlúčeniny podľa vynálezu sa pozoroval rozsah CXCR2 receptorových väzbových aktivít pohybujúci sa v rozmedzí od 1 nM do približne 10000 nM. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú výhodne väzbovú aktivitu v rozmedzí od približne 1 nM do 1000 nM, ešte výhodnejšie od približne 1 do 500 nM a najvýhodnejšie od približne 1 nM do 100 nM.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce účinnú zložku môžu byť vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad ako tablety, pilulky, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, rozpustné prášky alebo granule, emulzie, tvrdé alebo jemné kapsule, alebo sirupy alebo elixíry. Prostriedky zamýšľané na orálne použitie sa môžu pripraviť použitím akéhokoľvek spôsobu známeho v danej oblasti techniky na prípravu farmaceutických prostriedkov, pričom takéto prostriedky môžu obsahovať jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo sladidiel, ochucovadiel, farbív a konzervačných látok, aby sa tak poskytli farmaceutický elegantné a prijateľné prostriedky.
Tablety obsahujú účinnú zložku v prímesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientami, ktoré sú vhodné na výrobu tabliet. Tieto excipienty môžu byť napríklad inertné riedidlo, aký je napríklad uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné látky, akými sú napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová; spojivá, akými sú napríklaďškrob, želatína alebo akácia a lubrikačné látky, akými sú napríklad stearan horečnatý, kyselina steárová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepokryté alebo môžu byť pokryté známymi spôsobmi za účelom oddialiť rozpad a absorpciu v gastrointestinálnom trakte, a tým poskytujú trvalý účinok počas dlhšieho obdobia. Napríklad sa môže uplatniť materiál odďaľujúci čas, akým je napríklad glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát.
-20Môžu byť taktiež pokryté pomocou spôsobu opísaného v US patentoch číslo 4,256,108; 4,166,452 a 4, 265, 874, čím sa vytvoria osmotické terapeutické tablety na riadené uvoľňovanie.
Prípravky na orálne použitie sa môžu taktiež vyskytovať ako tvrdé želatínové kapsuly, v ktorých sú účinné zložky zmiešané s inertným tuhým rozpúšťadlom, akým je napríklad uhličitan draselný, fosforečnan vápenatý alebo kaolín, alebo ako mäkké želatínové kapsuly, v ktorých sú účinné látky zmiešané s vodou alebo olejovým médiom, akým je napríklad arašidový olej, kvapalný parafín alebo olivový olej.
Vodné suspenzie obsahujú účinnú látku v prímesi s excipientami vhodnými na výrobu vodných suspenzií. Takýmito excipientami sú suspendujúce látky, akými sú napríklad karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragantová guma alebo arabská guma; dispergačnými alebo zvlhčujúcimi látkami môže byť prirodzene sa vyskytujúci fosfatid, akým je napríklad lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhými reťazcami, akými sú napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, akými sú napríklad polyoxyetylénsorbitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, akým je napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu taktiež obsahovať jednu alebo viacero konzervačných látok, akými sú napríklad etyl alebo n-propyl, parahydroxybenzoát, jednu alebo viacero farbiacich látok, jeden alebo viacero ochucovacích prostriedkov a jedno alebo viacero sladidiel, akými sú napríklad sacharóza, sacharín alebo aspartám.
Olejové suspenzie môžu byť vytvorené suspendovaním účinnej látky v rastlinnom oleji, akým je napríklad podzemnicový olej, olivový olej, sezamový olej alebo kokosový olej, alebo v minerálnom oleji, akým je napríklad kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlo, akým je napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá, akými sú napríklad tie, ktoré sú uvedené vyššie a ochucovacie prostriedky sa môžu pridať, aby sa tak poskytol chutný orálny
-21 prostriedok. Tieto prostriedky môžu byť konzervované prídavkom antioxidantu, akým je napríklad kyselina askorbová.
Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodných suspenzií prostredníctvom prídavku vody poskytujú účinnú zložku v prímesi s dispergačnou alebo zvlhčujúcou látkou, suspendujúcou látkou a jednou alebo viacerými konzervačnými látkami. Vhodné dispergačné alebo zvlhčujúce látky sú demonštrované už vyššie spomenutými látkami. Prítomné môžu byť aj ďalšie excipienty, napríklad sladidlá, ochucovadlá a farbiace látky.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež vo forme emulzií oleja vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový alebo podzemnicový olej, alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín, alebo ich zmesi. Vhodnými emulzifikačnými látkami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad sójové bôby, lecitín, a estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a hexitolových anhydridov, napríklad sorbitanmonooleát, a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu taktiež obsahovať sladidlá alebo farbiace látky.
Sirupy a elixíry môžu byť tvorené so sladidlami, akými sú napríklad glycerol, propylénglykol, sorbitol alebo sacharóza. Takéto prostriedky môžu taktiež obsahovať upokojujúcu látku, konzervačnú látku a ochucovaciu alebo farbiacu látku.
Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilnej injektovateľnej vodnej alebo olejovitej suspenzie. Táto suspenzia môže byť vytvorená podľa známych spôsobov, použitím vhodných dispergačných a suspendujúcich látok z tých, ktoré boli spomenuté vyššie. Sterilným injektovateľným prostriedkom môže byť taktiež sterilný injektovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, akým je napríklad roztok v 1,3-butándiole. V rámci prijateľných nosných médií a rozpúšťadiel, ktoré môžu byť použité, sa môže použiť voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navyše, ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce médium sa bežne používajú sterilné fixované oleje. Na tento účel je možné použiť akýkoľvek fixovaný olej bez chuti, zahrnujúci syntetické mono- alebo diglyceridy. Navyše, pri príprave injektovateľných prostriedkov našli uplatnenie mastné kyseliny, akou je napríklad kyselina olejová.
-22Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť taktiež podávané vo forme čapíkov na rektálne podanie liečiva. Prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je pri bežných teplotách tuhou látkou, avšak pri teplote v rekte je kvapalný, a preto sa bude v rekte topiť, čím sa uvoľní liečivo. Takýmito látkami sú kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Na topikálne použitie sa uplatnia krémy, mastičky, želé, roztoky alebo suspenzie, atd’., obsahujúce zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu. (Na účely tejto prihlášky zahrnuje topikálna aplikácia ústne vody a kloktadlá.)
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v intranazálnej forme pomocou topikálneho použitia intranazálnych médií, alebo prostredníctvom transdermálnych ciest, použitím tých foriem transdermálnych kožných náplastí, známych odborníkovi v danej oblasti techniky.
Na podanie vo forme transdermálneho doručovacieho systému bude dávkové podanie samozrejme radšej nepretržité ako prerušované počas celej dávkovacej schémy. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež doručované ako čapík používajúci základy, akými sú napríklad kakaové maslo, glycerínovaná želatína, hydrogenované rastlinné oleje, zmesi polyetylénglykolov rôznej molekulovej hmotnosti a esterov mastných kyselín a polyetylénglykolu.
Dávkovacia schéma, podľa ktorej sa aplikujú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa vyberá v súlade s množstvom faktorov, ktoré zahrnujú napríklad typ, živočíšny druh, hmotnosť, pohlavie a lekársky stav pacienta, závažnosť poruchy, ktorá sa má liečiť; cesta podania; renálna a pečeňová funkcia pacienta; a najmä zlúčeninu, ktorá sa má použiť. Bežne zručný lekár alebo veterinár môže jednoducho stanoviť a predpísať účinné množstvo lieku, ktoré je požadované, aby sa tak predišlo, čelilo pokroku zdravotnej ťažkosti, alebo aby sa tento pozastavil alebo zvrátil. Optimálna presnosť v dosahovaní koncentrácie lieku v rozmedzí rozsahov, ktoré poskytujú efektivitu bez toxicity vyžaduje schému založenú na kinetike dostupnosti lieku na cieľových miestach. Toto umožňuje zváženie distribúcie, rovnováhy a elimináciu lieku. Výhodne sú dávky zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú užitočné v spôsobe podľa predkladaného vynálezu, v rozmedzí od 0,01 do 1000 mg na dospelú osobu na deň. Ešte výhodnejšie sa dávky pohybujú od 0,1 do 500 mg/deň. Na orálne podanie sú prostriedky výhodne poskytované vo forme tabliet
-23obsahujúcich 0,01 až 1000 miligramov účinnej zložky, najmä 0, 01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 miligramov účinnej zložky na symptomatické nastavenie dávky pre pacienta, ktorý sa má liečiť. Účinné množstvo lieku sa obyčajne podáva pri dávkovej hladine od približne 0,0002 mg/kg do približne 50 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Rozsah je predovšetkým od približne 0,001 mg/kg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.
Výhodne môže byť účinná látka podľa predkladaného vynálezu podaná v jednoduchej dennej dávke, alebo môže byť celková denná dávka podaná v rozdelených dávkach dva, tri alebo štyri krát denne.
Množstvo účinnej zložky, ktorá sa môže kombinovať s nosičovými materiálmi, čo poskytne jednoduchú dávkovú formu sa bude meniť v závislosti od osoby, ktorá sa má liečiť a od konkrétneho spôsobu podania.
Avšak, bude sa chápať, že špecifická dávková hladina pre akéhokoľvek konkrétneho pacienta bude závisieť od množstva faktorov, medzi ktoré patrí napríklad vek, telesná hmotnosť, všeobecné zdravie, pohlavie, diéta, čas podania, cesta podania, rýchlosť exkrécie, kombinovanie liekov a závažnosť konkrétnej choroby, ktorá podlieha terapii.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia rakoviny, zahrnujúci súbežné alebo následné podanie terapeuticky účinného množstva (a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (b) protirakovinovej látky, akou je napríklad antineoplastická látka, na mikrotubuly pôsobiacej látky alebo antiangiogenickej látky pacientovi, ktorý to potrebuje. Navyše, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané súčasne s radiačnou terapiou.
Triedy zlúčenín, ktoré môžu byť použité ako protirakovinová chemoterapeutická látka ~ (antineoplastická látka) zahrnujú alkylačné činidlá, antimetabolity, prírodné produkty a ich deriváty, hormóny, anti-hormóny, antiangiogenické látky a steroidy (vrátane syntetických analógov), a syntetické látky. Príklady zlúčenín patriacich do týchto tried sú uvedené nižšie.
Alkylačné činidlá (vrátane dusíkových mustardov, etylénimínových derivátov, alkylsulfonátov, nitrozomočovín a triazénov): uracilmustard, chlórmetin, cyklofosfamid (Cytoxan®), ifosfamid, melfalan, chlorambucil, pipobroman, trietylén-24melamín, trietyléntiofosforamín, busulfan, karmustín, lomustín, streptozocín, dakarbazín a temozolomid.
Antimetabolity (vrátane antagonistov kyseliny listovej, pyrimidínových analógov, purínových analógov a inhibítorov adenozíndeaminázy): metotrexát, 5fluóruracil, floxuridín, cytarabín, 6-merkaptopurín, 6-tioguanín, fludarabínfosfát, pentostatín a gemcitabín.
Prírodné produkty a ich deriváty (vrátane vinea alkaloidov, protirakovinových antibiotík, enzýmov, lymfokínov a epipodofylotoxínov): vinblastín, vinkristín, vindezín, bleomycín, daktinomycín, daunorubicín, doxorubicín, epirubicín, idarubicín, paklitaxel (paklitaxel je komerčne dostupný ako Taxol® a je detailnejšie opísaný nižšie v odstavci označenom Mikrotubuly ovplyvňujúce látky), mitramycín, deoxyko-formycín, mitomycín-C, L-asparagináza, interferóny (najmä IFN-a), etopozid a tenipozid.
Hormóny a steroidy (vrátane syntetických analógov): 17a-etinylestradiol, dietylstilbestrol, testosterón, prednison, fluoxymesterón, dromostanolón-propionát, testolaktón, megestrolacetát, tamoxifén, metylprednisolón, metyltestosterón, prednisolón, triamcinolón, chlorotrianisén, hydroxyprogesterón, aminoglutetimid, estramustín, medroxyprogesterónacetát, leuprolid, flutamid, toremifén, zoladex.
Syntetické látky (vrátane anorganických komplexov, akými sú napríklad koordinačné komplexy platiny): cisplatín, karboplatín, hydroxymočovina, amsakrín, prokarbazín, mitotán, mitoxantrón, levamisol a hexametylmelamín.
Anti-angiogenické látky zahrnujú marimastát, AG3340, Col-3, neovastát, BMS275291, talidomid, skvalamín, endostatín, SU-5416, SU-6668, interferón-alfa, anti-VEGF protilátku, EMD121974, CAI, interleukín-12, IM862, faktor-4 krvných doštičiek, vitaxín, angiostafín, suramín, TNP-470, PTK-787, ZD-6474, ZD-101, Bay 129566, CGS27023A, taxotér a taxol.
Spôsoby bezpečného a efektívneho podania väčšiny týchto chemoterapeutických látok sú známe odborníkovi v danej oblasti techniky. Navyše, ich podanie je opísané v štandardnej literatúre. Napríklad, podanie množstva chemoterapeutických látok je opísané napr. v Physicians' Desk Reference (PDR),
1996 vydanie (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645 - 1742, USA);
opis ktorého je sem zahrnutý odkazom.
-25Tu použitá mikrotubuly ovplyvňujúca látka je zlúčenina, ktorá interferuje s bunkovou mitózou, pričom má napríklad antimitotický účinok, ovplyvňovaním tvorby a/alebo účinku mikrotubúl. Takýmito látkami môžu byť napríklad mikrotubuly stabilizujúce látky alebo látky, ktoré narúšajú tvorbu mikrotubúl.
Mikrotubuly ovplyvňujúce látky, užitočné podľa predkladaného vynálezu sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky a zahrnujú, avšak nie sú obmedzené iba na alokolchicín (NSC 406042), halichondrín B (NSC 609395), kolchicín (NSC 757), kolchicínové deriváty (napr. NSC 33410), dolastatín 10 (NSC 376128), maytanzín (NSC 153858), rizoxín (NSC 332598), paklitaxel (Taxol®, NSC 125973), deriváty Taxolu® (napr. NSC 608832), tiokolchicín (NSC 361792), tritylcysteín (NSC 83265), vinblastínsulfát (NSC 49842), vinkristínsulfát (NSC 67574), epotilón A, epotilón a diskodermolid (pozri Service, (1996) Science, 274: 2009) estramustín, nokodazol, MAP4 a im podobné. Príklady takýchto látok sú taktiež opísané v odbornej a patentovej literatúre, pozri napr. Bulinski (1997) J. Celí Sci. 110 : 3055 - 3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560 - 10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344 - 3346; Nicolaou (1997) Náture 387: 268 272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Celí. 8: 973 - 985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271: 29807-29812.
Obzvlášť výhodnými látkami sú zlúčeniny s účinkom podobným tomu, ktorý vykazuje paklitaxel. Tieto zahrnujú, avšak nie sú obmedzené iba na paklitaxel a deriváty paklitaxelu (zlúčeniny podobné paklitaxelu) a ich analógy. Paklitaxel a jeho deriváty sú dostupné komerčne.
Navyše, spôsoby výroby paklitaxelu a derivátov paklitaxelu a ich analógov sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky (pozri napr. US patenty č.: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411,984; 5,405,972 a 5,296,506).
Ešte konkrétnejšie označuje tu použitý výraz paklitaxel liek komerčne dostupný ako Taxol® (NSC číslo: 125973). Taxol® inhibuje replikáciu eukaryotických buniek prostredníctvom zlepšenia polymerizácie tubulínových skupín na stabilizované mikrotubulové zväzky, ktoré nie sú schopné prestavať sa do náležitej štruktúry pre mitózu. Z množstva dostupných chemoterapeutických látok je
-26o paklitaxel všeobecný záujem kvôli jeho efektívnosti v chemických skúškach voči nádorom nereagujúcim na lieky, vrátane nádorov vaječníkov a prsníka (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17 - 23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134 - 146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247 - 1259).
Ďalšie mikrotubuly ovplyvňujúce látky sa môžu určiť použitím jednej z mnohých skúšok známych v danej oblasti techniky, napr. poloautomatickej skúšky, ktorá meria tubulín-polymerizačný účinok analógov paklitaxelu v kombinácii s bunkovou skúškou na zmeranie potenciálu týchto zlúčenín blokovať mitózu buniek (pozri Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41: 37 - 47).
Všeobecne sa účinok testovanej zlúčeniny stanovuje prostredníctvom skontaktovania bunky s touto zlúčeninou a stanovením či je alebo nie je bunkový cyklus narušený, najmä inhibíciou mitotického deja. Takáto inhibícia môže byť sprostredkovaná narušením mitotického aparátu, napríklad narušením normálnej tvorby deliaceho vretienka. Bunky, v ktorých je narušená mitóza môžu byť charakterizované zmenenou morfológiou (napr. zhustením mikrotubúl, zvýšeným počtom chromozómov, atd’.).
Vo výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny s možným tubulín-polymerizačným účinkom vyšetrované in vitro. Vo výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny vyšetrované voči kultivovaným WR21 bunkám (derivované z línie 69-2 wap-ras myší) na inhibíciu proliferácie a/alebo na zmenenie bunkovej morfológie, najmä na zhustenie mikrotubúl. In vivo vyšetrovanie pozitívnych testovaných zlúčenín môže byť potom uskutočnené použitím obnaženého ložiska myších WR21 nádorových buniek. Detailné postupy tejto vyšetrovacej metódy sú opísané v Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45 (2): 145-150.
Iné metódy testovania zlúčenín na požadovaný účinok sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky. Zvyčajne takéto skúšky zahrnujú skúšky inhibície mikrotubulárnej skladby a/alebo rozloženia. Skúšky na mikrotubulárnu skladbu sú opísané v napríklad Gaskin a ďalší (1974) J. Molec. Biol., 89: 737 - 758. US patent č. 5,569,720 taktiež poskytuje in vitro a in vivo skúšky pre zlúčeniny s účinkom podobným paklitaxelu.
Spôsoby bezpečného a účinného podania vyššie uvedených mikrotubuly ovplyvňujúcich látok sú známe odborníkom v danej oblasti techniky. Navyše je ich
-27podanie opísané v štandardnej literatúre. Napríklad, podanie množstva chemoterapeutických látok je opísané v Physicians' Desk Reference (PDR), napr., 1996 vydanie (Medical Economics Company, Montvale, N J 07645 - 1742, USA); opis ktorého je sem zahrnutý odkazom.
Množstvo a frekvencia podania zlúčenín všeobecného vzorca I a chemoterapeutickej látky a/alebo radiačnej terapie bude regulované na základe úsudku ošetrujúceho lekára, pričom sa berú do úvahy také faktory ako sú vek, fyzická kondícia a veľkosť pacienta, takisto ako aj závažnosť liečenej choroby. Dávkovacia schéma zlúčeniny všeobecného vzorca I môže byť orálne podanie dávky od 10 mg do 2000 mg/deň, výhodne 10 až 1000 mg/deň, ešte výhodnejšie 50 až 600 mg/deň, rozdelenej na dve až štyri (výhodne dve) dávky, čím sa blokuje rast nádoru. Môže sa taktiež použiť prerušovaná terapia (napr. jeden týždeň z troch týždňov alebo tri zo štyroch týždňov).
Chemoterapeutické látky a/alebo radiačná terapia sa môžu podávať podľa terapeutického protokolu dobre známeho v danej oblasti techniky. Pre odborníka v danej oblasti techniky bude zjavné, že podanie terapeutickej látky a/alebo radiačnej terapie sa môže meniť v závislosti od choroby, ktorá sa má liečiť a od známych účinkov chemoterapeutickej látky a/alebo radiačnej terapie na túto chorobu. V súlade so znalosťami kvalifikovaného lekára sa môžu vzhľadom k pozorovaným účinkom podanej terapeutickej látky (napr. antineoplastickej látky alebo ožiarenia) na pacienta a vzhľadom na pozorované odpovede choroby na podané terapeutické látky taktiež meniť terapeutické protokoly.
V spôsoboch podľa vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva súbežne alebo následne s chemoterapeutickou látkou a/alebo ožarovaním. Teda, nie je nevyhnutné, aby sa napríklad chemoterapeutické látka všeobecného vzorca I alebo ožarovanie a zlúčenina všeobecného vzorca I podávali súčasne alebo v podstate súčasne. Výhoda súčasného alebo v podstate súčasného podania je v rámci stanovenia kvalifikovaného lekára na klinike.
Takže, vo všeobecnosti nemusia byť zlúčenina všeobecného vzorca I a chemoterapeutické látka podávané v tom istom farmaceutickom prostriedku a kvôli rozličným fyzikálnym a chemickým vlastnostiam môžu byť podané rozličnými cestami. Napríklad, zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť podaná orálne, aby
-28sa tak vytvárali a udržiavali jej dobré hladiny v krvi, zatiaľ čo chemoterapeutická látka môže byť podaná intravenózne. Stanovenie módu podávania a vhodnosti podávania tam, kde je to možné, v rovnakom farmaceutickom prostriedku je v rámci znalostí kvalifikovaného lekára. Počiatočné podanie môže byť vykonané v súlade s určenými protokolmi známymi v danej oblasti techniky a potom, na základe pozorovaných účinkov môžu byť kvalifikovaným lekárom zmenené dávka, módy podania a časy podania.
Konkrétny výber zlúčeniny všeobecného vzorca I a chemoterapeutickej látky a/alebo ožarovania bude závisieť od diagnózy ošetrujúcich lekárov a ich posúdenia stavu pacienta a náležitého liečebného protokolu.
Zlúčenina všeobecného vzorca I a chemoterapeuitická látka a/alebo ožarovanie môžu byť podávané súbežne (napr. súčasne alebo v podstate súčasne alebo v rámci rovnakého liečebného protokolu) alebo následne, v závislosti od povahy proliferačnej choroby, kondície pacienta a momentálneho výberu chemoterapeutickej látky a/alebo ožarovania, ktoré má byť podané spoločne (napr. v rámci jednoduchého liečebného protokolu) so zlúčeninou všeobecného vzorca I.
Ak nie sú zlúčenina všeobecného vzorca I a chemoterapeutická látka a/alebo ožarovanie podávané súčasne alebo v podstate súčasne, potom nemusí byť počiatočný sled podania zlúčeniny všeobecného vzorca I a chemoterapeutickej látky a/alebo ožarovania dôležitým. Teda, zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť podaná ako prvá, pričom potom bude nasledovať podanie chemoterapeutickej látky a/alebo ožarovania; alebo chemoterapeutická látka a/alebo ožarovanie môžu byť podané ako prvé, pričom potom bude nasledovať podanie zlúčeniny všeobecného vzorca I. Toto striedajúce sa podávanie sa môže opakovať počas jednoduchého liečebného protokolu. Určenie sledu podania a počet opakovaní podania každej terapeutickej látky v priebehu liečebného protokolu je v rámci vedomostí kvalifikovaného lekára po zhodnotení choroby, ktorá sa má liečiť a kondície pacienta. Napríklad, chemoterapeutická látka a/alebo ožarovanie môžu byť podané najskôr, najmä ak sa jedná o cytotoxickú látku a potom liečba pokračuje podaním zlúčeniny všeobecného vzorca I, po podaní ktorej nasleduje tam, kde sa určilo, že je to výhodné, podanie chemoterapeutickej látky a/alebo ožarovania, a takto sa bude pokračovať, pokým nebude liečebný protokol úplný.
-29Teda, v súlade so skúsenosťou a znalosťou môže praktický lekár pozmeniť v priebehu liečby každý protokol na podanie zložky liečby (terapeutickej látky - napr. zlúčeniny všeobecného vzorca I, chemoterapeutickej látky alebo ožarovania) podľa individuálnych potrieb pacienta.
Praktický lekár bude pri rozhodovaní, či je pri danej podanej dávka liečba účinná, brať do úvahy všeobecné zdravie pacienta, takisto ako aj jasnejšie znaky akými sú napríklad úľava od symptómov spojených s chorobou, inhibícia rastu nádoru, momentálny úbytok nádoru, alebo inhibícia metastázy. Veľkosť nádoru môže byť stanovená použitím štandardných metód, akými sú napríklad rádiologické štúdie, napr. CAT alebo MRI sken a postupné merania sa môžu použiť na posúdenie, či bol rast nádoru spomalený alebo dokonca zvrátený. Úľava od symptómov spojených s chorobou, akým je napríklad bolesť a zlepšenie celkovej kondície sa môže taktiež použiť ako pomoc pri posudzovaní efektivity liečby.
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu a nemajú byť chápané ako limitujúce vynález, ktorý je tu opísaný.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Alternatívne mechanické cesty a analogické štruktúry budú pre odborníkov v danej oblasti techniky zjavné.
Preparatívny príklad 1
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (500 mg, 2,7 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (563 mg) a etylacetát (10 ml) sa zmiešali a miešali sa 10 minút. Pridal sa (/?)(-)-2-pyrolidínmetanol (0,27 ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri .teplote miestnosti počas noci. Tuhá fáza sa odfiltrovala a filtrát sa buď skoncentroval
-30a priamo sa čistil, alebo sa premyl 1N NaOH. Vodná fáza sa okyslila a extrahovala sa EtOAc. Výsledná organická fáza sa vysušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Purifikácia zvyšku pomocou preparatívnej platňovej chromatografie (silikagél, 5% MeOH/CH2CI2 nasýtený AcOH) poskytla požadovanú zlúčeninu (338 mg, 46 %, MH+ = 267).
Krok B
Produkt z kroku A vyššie sa počas noci premiešaval s 10% Pd/C pod plynnou atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný zvyšok sa purifikoval pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, 4% MeOH/CH2CI2 nasýtený NH4OH), čo poskytlo produkt (129 mg, 43 %, MH+ = 237).
Preparatívny príklad 2
Krok A
K miešanému roztoku kyseliny 3-hydroxy-4-nitrobenzoovej (500 mg, 2,68 mmol, 1,0 ekvivalentov), diizopropyletylamínu (DIEA) (1,4 ml, 8,03 mmol, 3,0 ekvivalentov) a brómtripyrolidínfosfónium hexafluórfosfátu (PyBroP) (1,30 g, 2,68 mmol, 1,0 ekvivalentov) v bezvodom dichlórmetáne (25 m) pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridal cykohexylmetánamín (0,7 ml, 5,35 mmol, 2,0 ekvivalentov) ako jeden podiel. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 12 hodín a zriedila sa 1,0M vodným roztokom NaOH (50 ml). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (4 x 25 ml) a organické extrakty sa odložili. Vodná fáza sa okyslila 6,0M vodným roztokom HCI na pH 2 a extrahovala sa etylacetátom (4 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou (50 ml), vysušili sa nad Na2SO4, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa pod vákuom pri teplote 30 °C. Výsledná tuhá látka (588 mg,
2,11 mmol, 79 %, MH+ = 279) sa použila priamo bez ďalších snáh o purifikáciu.
Krok B
Vodný kyslý roztok z kroku A vyššie sa cez noc premiešaval s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, 4% MeOH/CH2CI2 nasýtený NH4OH), čo poskytlo produkt (319 mg, 62 %, MH+= 249).
Použitím spôsobov uvedených v preparatívnych príkladoch 1 a 2, avšak použitím karboxylovej kyseliny, aminu a kopulačného činidla [DCC (preparatívny príklad 1) alebo PyBrop (preparatívny príklad 2)] uvedených v tabuľke 1 nižšie sa získali indikované amínové produkty a tie sa použili bez ďalšieho čistenia.
Tabuľka 1
Preparatívny príklad Karboxylová kyselina Amín Produkt 1. Kopulačné činidlo 2. % výťažku krok A, krok B 3. MH* krok A, krok B
3 Λ-Λ'ΝΟι ho=c oh - Oh cA· 1. DCC 2. 50 %, 64 % 3. 237, 207
4 Q-h ’^OH --OH 1. PyBrop 2. 100 %, 31 % 3. 267, 237
5 CKno2 hoíc Eh Q HO N’H H HO Η^θΗ 1. PyBrop 2. 97 %, 27 % 3. 281, 251
6 5^λ-νο2 η°2° 8η Q HO N-H H nh2 HO N—/ OH H O 0H 1. PyBrop 2. 99 %, 14 % 3. 281,251
7 h°2C oh Λ HO N-H H hcTvJ^Anh, HWO OH 1. PyBrop 2. 100 %, 26 % 3. 225, 225
8 p-~. HO*C ÓH Ί- HO N-H H HO HN.JZk TY^h2 O OH 1. PyBrop 2. 100 %, 35 % 3. 283, 253
9 HO*C bn \ R HÓ^μ-Η H R H°AW2 O OH 1. PyBrop 2. 94 %, 15 % 3. 241,211
10 Q™. H°2C OH V HO7 N-H H ho'^n.bXinH2 O OH 1. PyBrop 2. 100 %, 33 % 3. 241, 211
11 ÍY„, H02C bH ,Q H2NOC H ,Q n H;NOC 0 OH 1. PyBrop 2. 91 %, 29 % 3. 294, 264
12 ηο,ο-Λα OH nh3 0 Η 2Ν^^) γ^ΝΗ;, OH 1. PyBrop 2. 100 %, 38 % 3. 183, 153
13 HO,C-~Z^\ ί^Λ-ΝΟο OH Me H O Me ϋ H ui NH2 OH 1. PyBrop 2. 86 %, 64 % 3. 197, 167
14 ν^-ΝΟ2 OH Mex .Me N H 0 Me II Me/N iTl NH, OH 1. PyBrop 2. 81 %, 68 % 3. 211, 181
15 ΗΟ,Ο-Χ^Ά \^/~~no2 OH O'H O’V, OH 1. PyBrop 2. 75 %, 39 % 3. 251, 221
16 ho2c~vZ^\ V_Ano2 OH ρι-Λ^ν'Π H OH 1. DCC 2. 33 %, 95 % 3. 273, 243
17 HOjC-y^ V^Z^no2 OH H a=v. OH 1. PyBrop 2. 82 %, 47 % 3. 265, 235
18 Η020-~Χ~\ V_AnO2 OH Ph\ H «v, OH 1. PyBrop 2. 74 %, 37 % 3. 259, 229
19 χΛ·νο2 H02C bH Μθ\ /Me N H MS>^Xh2 Me [I OH 0 1. PyBrop 2. 87 %, 86 % 3. 211, 181
Preparatívny príklad 20
OH krok A
-------->
krok B '—K
nh2
OH
-34KrokA
Kyselina 3-nitrosalicylová (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) a etylacetát (10 ml) sa zmiešali a potom sa miešali 10 minút. Pridal sa /V,A/-dimetyl-1,3propándiamín (0,34 ml) a výsledná suspenzia sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Tuhá látka sa odfiltrovala a miešala sa s 1N HCI. Po prefiltrovaní výslednej zmesi sa vodný filtrát použil priamo v nasledujúcej reakcii.
Krok B
Vodný kyslý roztok z kroku A vyššie sa cez noc premiešaval s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, 4% MeOH/CHzCh nasýtený NH4OH), čo poskytlo požadovaný produkt (183 mg, 29 %, MH+ = 238).
Použitím dvojkrokového postupu uvedeného v preparatívnom príklade 20, avšak s použitím karboxylovej kyseliny a amínu uvedených v tabuľke 2 nižšie sa získali produkty.
Tabuľka 2
Preparatívny príklad Karboxylová kyselina Amín Produkt 1. % výťažku 2. MH+
21 LXno2 ho*c 8h ~Me N-H H Me M OH 1. 39 % 2. 238
22 Ha'C OH ‘ '—N N-H H ckNH2 1. 19 % 2. 266
23 Λ^Λ'-νο·, ho2c \ 2 2 OH N-H H í3— hNVoh 1. 29 % 2. 280
24 OH M e M e-N N-H Me Me 9 \ OH 1. 52 % 2. 238
Preparatívny príklad 25
H
Krok A
2,2-Dietoxy-etylamín (4,2 ml) a kyselina 3-hydroxy-4-nitrobenzoová (5 g) reagovali podľa spôsobu uvedeného v preparatívnom príklade 2, krok A (40% výťažok, MH+ = 299).
Krok B
Produkt z kroku A (806 mg) a P4S10 (1,5 g) boli zohrievané na 130 °C, potom sa okamžite ochladili na teplotu miestnosti. Pridala sa voda a výsledná zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa extrahoval etylacetátom a organická fáza sa vysušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu.
Purifikácia zvyšku pomocou preparatívnej platňovej chromatografiie (silikagél, 2% MeOH/CH2CI2) poskytla produkt (90 mg, 15 %).
-36Preparatívny príklad 26
Karboxylová kyselina, taká ako je opísaná v literatúre (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1986, 328 - 330 [Chemistry of Heterocyclic Compounds 1986, 22, 265 - 267]) reaguje s dimetylamínom a nitro substituent sa redukuje podľa postupu opísaného v preparatívnom príklade 2, čím sa získa daný pyrazolový produkt.
Preparatívny príklad 27
Na BOC-aminotioénovú zlúčeninu (takú, aká bola pripravená podľa literatúry [J. Org. Chem. 1985, 50, 2730 - 2736]) sa pôsobí HCI v dioxáne alebo kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne podľa postupov známych v danej oblasti techniky, čím sa získa daný tiofénový produkt.
Preparatívny príklad 28
-37Krok A
Na zlúčeninu uvedenú v nadpise preparatívneho príkladu 27 sa pôsobí hydroxidom lítnym vo vhodnom rozpúšťadle podľa spôsobov dobre známych v danej oblasti techniky, čím sa získa daný medziprodukt, ktorým je karboxylát lítny.
Krok B
Karboxylát lítny pripravený postupom podľa kroku A vyššie reaguje s dimetylamínom podľa postupu opísaného v preparatívnom príklade 2, čím sa získa daný tiofénový produkt.
Preparatívny príklad 29
krok C
T
Krok A
Metyl-3-hydroxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylát (10,0 g, 42,2 mmol) sa rozpustil v 250 ml acetónu. Pridal sa uhličitan draselný (30,0 g, 217,4 mmol) a potom sa pridal roztok jódmetánu (14,5 ml, 233,0 mmol). Zmes sa ohriala na teplotu refluxu a a zotrvala tak 6 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltrovala a tuhý materiál sa opláchol acetónom (-200 ml). Filtrát a usadenina sa skoncentrovali za zníženého tlaku na tuhú látku, ktorá sa ďalej sušila pri vysokom vákuu, čím poskytla 13,7 g (100 %) metyl-3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylátu. (MH+= 251,0).
-38KrokB
Metyl-3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylát (13,7 g), dostupný z kroku A sa rozpustil v 75 ml THF a pridal sa k nemu 1,0M vodný roztok hydroxidu sodného (65 ml, 65,0 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín. Po kvapkách sa do zmesi pridával 1,0M vodný roztok chlorovodíka, pokiaľ pH nebolo približne 2. Kyslá zmes sa extrahovala CH2CI2 (100 ml x 2, 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou (40 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a skoncentrovali sa za zníženého tlaku na tuhú látku, 10,0 g (100 %, dvomi krokmi) kyseliny 3-metoxy-4bróm-2-tiofénkarboxylovej (MH+ = 237,0).
Krok C
K miešanému roztoku kyseliny 3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylovej (6,5 g,
27,4 mmol) v 140 ml CH2CI2, získanej v kroku B sa pridal brómtripyrolidinofosfónium hexafluórfosfát (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmol), 2,0M roztok dimetylamínu v THF (34,5 ml, 69,0 mmol) a diizopropyletylamín (12,0 ml, 68,7 mmol). Po troch dňoch sa zmes zriedila so 100 ml CH2CI2 a premyla sa 1,0M vodným roztokom hydroxidu sodného (30 ml x 3) a soľankou (30 ml). Organický roztok sa vysušil pomocou Na2SO4, prefiltroval sa a skoncentroval sa na olej.
Tento surový olejový produkt sa čistil pomocou bleskovej stĺpcovej chromatografie, pričom na elúciu sa použila zmes CH2CI2 - hexány (1:1, objemovo). Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo tuhú látku, ktorá sa ďalej sušila pod vysokým vákuom, čo poskytlo 6,76 g (93 %) /V,/V'-dimetyl-3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxamidu (MH+ = 265,0, M+2 = 266,1).
Krok D
V peci vysušená trojhrdlá banka s okrúhlym dnom bola vybavená spätným chladičom, potom bola naplnená paládiumacetátom (95 mg, 0,42 mmol), (R)-2,2’bis(difenylfosfino)-1 ,ľ-binaftylom (BINAP) (353 mg, 0,57 mmol), uhličitanom céznym (9,2 g, 28,33 mmol) a A/,/V-dimetyl-3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxamidom (3,74 g, 14,2 mmol, z kroku C). Tuhá zmes sa prepláchla dusíkom (odplynenie prostredníctvom vákua/znovunaplnenie dusíkom, tri cykly).
-39K tuhej zmesi sa najskôr pridal toluén (95 ml) a potom sa pridal benzofenónimín (3,6 ml, 21,5 mmol). Zmes sa ohriala na teplotu refluxu a udržala sa tak 10 hodín. Pridala sa druhá dávka paládiumacetátu (95 mg, 0,42 mmol) a (R)BINAP-u (353 mg, 0,57 mmol) v 5 ml toluénu. Refluxovanie pokračovalo 14 hodín. Pridala sa tretia dávka paládiumacetátu (30 mg, 0,13 mmol) a (R)-BINAP-u (88 mg, 0,14 mmol) a reakcia pokračovala 24 hodín pri teplote 110 °C. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila sa éterom (50 ml), prefiltrovala sa cez vrstvu celíte a opláchla sa éterom. Filtrát a usadenina sa skoncentrovali za zníženého tlaku na olej, ktorý sa dvakrát čistil prostredníctvom bleskovej stĺpcovej chromatografie, pričom sa na elúciu použila zmes CH2CI2 a CH2CI2 - MeOH (200:1). Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo 4,1 g (79 %) amidotioféndifenylimínového produktu ako tuhej látky (MH+= 365,1).
Krok E
K miešanému roztoku tiofénimínu (5,09 g, 13,97 mmol), získaného v kroku D, v 140 ml CH2CI2 sa pri teplote -78 °C po kvapkách pridal 1,0M roztok bromidu boritého v ΟΗ2ΟΙ2. Zmes sa miešala 3 hodiny, zatiaľ čo sa teplota chladiaceho kúpeľa pomaly zvýšila z -78 °C na -15 °C. Pridalo sa 100 ml H2O, zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti a potom sa dve vrstvy oddelili. Organická vrstva (ako A) sa extrahovala H2O (30 ml x 2). Vodná vrstva a vodné extrakty sa spojili, premyli sa CH2CI2 (30 ml), a pomocou nasýteného vodného roztoku NaHCO3 sa nastavila hodnota pH na ~ 8. Zneutralizovaný vodný roztok sa extrahoval CH2CI2 (100 ml x 3), extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa pomocou Na2SO4 a skoncentrovali sa za zníženého tlaku na tuhú látku, 1,49 g /V,A/'-dimetyl-3-hydroxy-
4-amino-2-tiofénkarboxamidu (prvý výnos). Predtým odseparovaná organická vrstva a organický oplach sa spojili, miešali sa 1 hodinu s 30 ml 1,0M vodného roztoku HCI. Vzniknuté dve vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa premyla CH2CI2 (30 ml) a pomocou nasýteného vodného roztoku NaHCO3 sa nastavila hodnota pH na ~ 8, a organická vrstva a organický oplach sa spojili ako organická vrstva B. Zneutralizovaný vodný roztok sa extrahoval CH2CI2 (30 ml x 4), extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa pomocou Na2SO4 a skoncentrovali sa za zníženého tlaku, čo poskytlo 0,48 g tuhej látky ako druhý výnos daného produktu. Organická vrstva určená vyššie sa premyla soľankou a skoncentrovala sa na olej, ktorý sa separoval prostredníctvom preparatívnej TLC (zmes CH2CI2- MeOH = 50:1), čo poskytlo 0,45 g tuhej látky ako tretieho výnosu daného produktu. Celkový výťažok produktu, ktorým je A/,/V'-dimetyl-3-hydroxy-4-amino-2-tiofénkarboxamid, je 2,32 g (89 %) (MH+= 187,0).
Preparatívny príklad 30
EtO OEt
K miešanému etanolickému (150 ml) roztoku dietylsquarátu (20 g) sa pri teplote 0 °C po kvapkách v priebehu 6 hodín pridal anilín (12 ml) rozpustený v absolútnom EtOH (150 ml). Po celonočnom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Výsledný zvyšok sa premyl studeným EtOH a éterom, čo poskytlo vyššie znázornený produkt (23,5 g, 92 %, MH+ = 218).
Preparatívny príklad 31
K miešanému etanolickému (100 ml) roztoku dietylsquarátu (19 ml, 128 mmol) sa po kvapkách v priebehu 4 hodín pridala zlúčenina z preparatívneho príkladu 19 (14,6 g) rozpustená v absolútnom EtOH (100 ml). Po piatich dňoch sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (silikagél, 0 až 5% MeOH/C^Ch), čo poskytlo produkt (65 %, M+= 305, teplota topenia = 178,6 °C).
-41 Preparatívny príklad 32
LJ
O
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (1,0 g, 5,5 mmol) sa rozpustila v etylacetáte (20 ml). Pridal sa 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,568 g, 2,8 mmol) a zmes sa miešala približne 10 minút a ochladila sa na teplotu 0 °C. V priebehu tohto času sa vytvorila zrazenina. Pridal sa azetidín (0,39 ml, 5,8 mmol) a reakčná zmes sa cez noc miešala a nechala sa ohriať na teplotu miestnosti. Po tejto dobe sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a prefiltrovala sa. Zhromaždená tuhá látka sa premyla vychladeným etylacetátom.
Filtrát sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (80 % EtOAc/Hex), čo poskytlo produkt (476 mg, 39,0 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.
Krok B
O
Nitrozlúčenina (0,48 g, 2,1 mmol) z kroku A preparatívneho príkladu 32 sa rozpustila v metanole (25 ml) a miešala sa cez noc s 10 % Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celite, filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čo poskytlo produkt (344 mg, 90 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,52 (m, 2H), 4,57 (bs, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (bs, 1H) ppm.
-42Preparatívny príklad 33
Použitím dvojkrokového postupu uvedeného v preparatívnom príklade 32, avšak s použitím karboxylovej kyseliny a amínu uvedených v tabuľke 3 nižšie sa získali produkty.
Tabuľka 3
Preparatívny príklad Karboxylová kyselina Amín Produkt % výťažku
33 cu, HO“/ OH O 2M dimetylamín vTHF h-’nO ' 1.75 %
34 OH O ?a... OH 0 1.70 %
35 fX ^Λνο2 OH o \ 0 X HN_í OH O 1.68 %
36 fX kÄNO2 HX 'oh o ty XNH2 X? —nh2 -Á OH NH'-Yo < och3 h3co-M och3 1.39 %
37 fX UÄK'O2 HX X O a nh2 Q O-nh; HM OH O 1.66 %
38 fX tyty'No, HX OH O C^V/NH2 9/«, HX OH 0 1.60 %
39 fX kÄN02 H0í 'oh O -~Y^nh2 X. HN-< OH O 1.51 %
40 fX HX OH O cu nh2 3 p-». HN~Í OH 0 1.97 %
41 fX UM HO_Í OH O 2M metylamín v THF I CXnh2 HX OH 0 1.90 %
42 fX k/M HX OH O I Xnh2 HX OH O 1.81 %
43 H0“í OH O 2M etylamín vTHF Ί y 0 1. 64 %
44 UzNO2 ho“4 oh o o. 7-Λ < W OH \/ o 1.26 %
45 H0“í OH O y- 0 /—\ —N NH O x—/ v y-N '0H o '—' O 1. 19 %
46 Cl A Uzno2 HO U OH O 2M dimetylamín vTHF H W OH 7 O 1.85 %
47 CKo2 HO ú OH O °CZ/nh Γ-\ k=Z^NH2 °\ /N U OH '—' O 1.39 %
Preparatívny príklad 48
Krok A
Kyselina 3-nitrobenzoová (1,004 g, 6,0 mmol) reagovala s Λ/,/V-diizopropyletylamínom (6,25 ml, 36,0 mmol) v dichlórmetáne (60 ml). K roztoku sa pridal brómtripyrolidinofosfónium hexafluórfosfát (PyBrOP), (2,80 g, 6,0 mmol) a zmes sa miešala desať minút. K zmesi sa pridal hydrochlorid metylpikolinátu (1,08 g, 6,0 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Po tejto dobe sa reakčná zmes
-45skoncentrovala a produkt sa izoloval prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (1:9 EtOAc/DCM). Produkt sa izoloval vo forme žltej tuhej látky bez ďalšieho čistenia (1,66 g, 95%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,46 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,39 (m, 1), 3,32 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,50 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,31 (m, 2H) ppm.
Krok B
V zmesi dioxán/voda (20 ml/15 ml) sa rozpustil pri teplote miestnosti metylester (1,79 g, 6,1 mmol). K roztoku sa pridal hydroxid lítny (0,258 g, 6,2 mmol). Po niekoľkých hodinách sa pridal ďalší hydroxid lítny (0,128 g, 3,0 mmol) a reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Po tejto dobe sa reakčná zmes skoncentrovala a potom sa preniesla do vody. Roztok sa dvakrát extrahoval éterom. Vodná fáza sa potom okyslila a trikrát sa extrahovala etylacetátom. Organické frakcie sa potom vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a skoncentrovali. Produkt sa izoloval prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (95 % EtOAc/Hex, 0,05% HOAc), čo poskytlo produkt (1,66 g, 98 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 10,04 (bs, 1H)ppm.
Krok C
-46Nitrozlúčenina sa rozpustila v nadbytku metanolu (20 ml) a znovu sa získala pomocou povlaku argónu. Pridalo sa 5% paládium na uhlíku (katalytické) a k banke sa pripevnil balón naplnený vodíkom. Atmosféry v systéme sa zbavilo pomocou vákua a nahradila sa vodíkom. Tento krok sa opakoval celkom trikrát. Reakčná zmes sa potom miešala cez noc pod vodíkom. Po tejto dobe sa balón odstránil a roztok sa prefiltroval cez celíte, pričom potom nasledovalo niekoľko oplachov metanolom. Filtrát sa skoncentroval a vysušil sa pod vákuom, čím sa poskytol požadovaný anilínový produkt (1,33 g, 90 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (bs, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) ppm.
Hmotnostné spektroskopia, vypočítaná: 248, nájdená: 249,1 (M+1)+
Preparatívne príklady 49 až 51
O krok A O II
r-nh2 O2NYj^OH krok B h2n. QÚ-
krok C I
Použitím trojkrokového postupu uvedeného v preparatívnom príklade 48, avšak s použitím karboxylovej kyseliny a amínu uvedených v tabuľke 4 nižšie sa získali nasledovné produkty.
Tabuľka 4
Preparatívny príklad Karboxylová kyselina Amín Produkt % výťažku
49 ΚΖ~νο2 HO— O °V-OCH3 hci-hn-A^ h2nx 0. 0 V-oh Q ó 43%
50 O ^~~no2 cih-h2n MeO^X) h2n^ O T HO NH r 36%
51 0 cih-h2n O || 7,6 %
^~no2 ) H->N 'NH
HO- -í 0 MeO I xc ^0
Preparatívny príklad 52
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (2,00 g, 10,9 mmol) sa zlúčila s 1,3-diizopropylkarbodiimidom (1,71 ml, 10,9 mmol) a 4-(dimetylamino)pyridínom (katalytický) v dichlórmetáne (150 ml) a zmes sa miešala niekoľko minút. Zároveň s Λ/,/V-diizopropyletylamínom (1,88 ml, 10,8 mmol) sa pridal hydrochlorid 2,4,6-trimetoxybenzylamínu (0,664 g, 2,8 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc. Po tejto dobe sa reakčná zmes skoncentrovala a čistila sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (1/1 hexán/EtoAc), čo poskytlo produkt (1,62 g, 41 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,83 (m, 9H), 4,72 (d, 2H), 6,17 (s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H) ppm.
Hmotnostá spektroskopia, vypočítaná: 362,11, nájdená: 362,9 (M+1)+
Krok B
2,4,6-Timetoxybenzylamid kyseliny 3-nitrosalicylovej (0,146 g, 0,4 mmol) z kroku A vyššie sa zlúčil s roztokom zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán (1:1, ml). Reakčná zmes sa miešala 45 minút. Po tejto dobe sa prostredníctvom TLC (30% E/H) ukázalo, že nebol prítomný žiadny východiskový materiál. Reakčná zmes
-48sa skoncentrovala a vysušila sa vo vákuu. Materiál sa čistil prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (5% MeOH/CH2Cl2), čo poskytlo produkt (0,06 g, 80 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,16 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 12,26 (s, 1H) ppm.
Krok C
Nitrozlúčenina (0,32 g, 1,6 mmol) z kroku B sa rozpustila v nadbytku metanolu (40 ml) a znovu sa získala pomocou povlaku argónu. Pridalo sa 5% paládium na uhlíku (katalytické) a k banke sa pripevnil balón naplnený vodíkom. Atmosféry v systéme sa zbavilo pomocou vákua a nahradila sa vodíkom. Tento krok sa opakoval celkom trikrát. Reakčná zmes sa potom miešala cez noc pod vodíkom. Po tejto dobe sa balón odstránil a roztok sa prefiltroval cez celíte, pričom potom nasledovalo niekoľko oplachov metanolom. Filtrát sa skoncentroval a vysušil sa pod vákuom, čím sa poskytol požadovaný anilínový produkt (0,17 g, 70 %).
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 6,63 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,07 (d, 1H) ppm.
Preparativny príklad 53
krok A krok B
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (2,00 g, 10,9 mmol) sa zlúčila s 1,3-diizopropylkarbodiimidom (1,71 ml, 10,9 mmol) a 4-(dimetylamino)pyridínom (katalytický) v dichlórmetáne (150 ml). Pridal sa metanol a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny. Po tejto dobe sa reakčná zmes skoncentrovala a vyčistila sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (3/1 H/E), čo poskytlo metylester (0,32 g, 15 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,92 (s, 3H), 7,11 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,19 (d, 1 H), 11,46 (s, 1H) ppm.
-49Krok B
Nitrozlúčenina (0,32 g, 1,6 mmol) z kroku B sa rozpustila v nadbytku metanolu (40 ml) a znovu sa získala pomocou povlaku argónu. Pridalo sa 5% paládium na uhlíku (katalytické) a k banke sa pripevnil balón naplnený vodíkom. Atmosféry v systéme sa zbavilo pomocou vákua a nahradila sa vodíkom. Tento krok sa opakoval celkom trikrát. Reakčná zmes sa potom miešala cez noc pod vodíkom. Po tejto dobe sa balón odstránil a roztok sa prefiltroval cez celíte, pričom potom nasledovalo niekoľko oplachov metanolom. Filtrát sa skoncentroval a vysušil sa pod vákuom, čím sa poskytol požadovaný anilínový produkt (0,18 g, 68 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,92 (bs, 3H), 6,70 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H),
7,22 (d, 1H), 10,85 (bs, 1 H) ppm.
Hmotnostá spektroskopia, vypočítaná: 167, nájdená: 168,0 (M+1)+
Preparatívny príklad 54 o
Fenyléndiamín (2,20 g, 20 mmol) sa rozpustil v pyridíne (20 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Acetanhydrid (1,89 ml, 20 mmol) a dichlórmetán (10 ml) sa zmiešali a po kvapkách sa 15 minút pridávali do roztoku. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote 0 °C potom sa ohriala na teplotu miestnosti. Po 2 hodinách sa odparilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropoval s toluénom a vysušil sa pod vákuom, čo poskytlo vyššie uvedenú zlúčeninu vo forme tuhej látky (2,8 g, 93 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,15 (s, 3H), 4,80 - 5,05 (bs, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,80 (d, 1 H), 7,00 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 9,20 (s, 1H) ppm.
Preparatívny príklad 55
-50Fenyléndiamén (5,0 g, 46 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml). Za stáleho miešania sa pomaly pridal roztok metánsulfonylchloridu (3,6 ml, 46 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Po 16 hodinách sa zrazenina odfiltrovala a odložila sa. Zvyšný roztok sa odparil, čo poskytlo vyššie uvedenú zlúčeninu vo forme tuhej látky (5,5 g, 65 %).
Hmotnostá spektroskopia, vypočítaná: 186,0, nájdená: 186,9 (M+1)+
Preparatívny príklad 56
krok A krok B
Krok A
Do uzatvorenej trubice sa pridal 2-nitrobenzylbromid (5,0 g, 0,0231 mol), THF (50 ml) a morfolín (6,05 g, 0,0694 mol). Reakčná zmes sa ohrievala cez noc na teplotu refluxu. Odstránenie rozpúšťadla nasledoval prídavok vody (400 ml) a extrakcia s DCM (3 x 80ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad Na2SO4, skoncentrovali sa a vyčistili sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (25% EtOAc/HEX), čo poskytlo vyššie uvedenú zlúčeninu (5,07 g, 99 %).
1H NMR (300 MHz, d-CHCI3) δ 2,5 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,7 (m,2H), 7,9 (d, 1H)ppm.
Krok B
Nitrozlúčenina (4,57 g, 0,0206 mol) z kroku A sa rozpustila v metanole (100 ml) a miešala sa cez noc s 10 % Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval a vyyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (EtOAc/HEX/EtaN 20/60/1), čo poskytlo vyššie uvedenú zlúčeninu (3,14 g, 79 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 2,5 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 5,4 (s, 2H), 6,6 (t, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 7,1 (m, 2H) ppm.
-51 Preparatívny príklad 57
krok A
Krok A
Do uzatvorenej trubice sa pridal 2-nitrobenzylbromid (5,0 g, 0,0231 mol), THF (50 ml) a imidazol (4,72 g, 0,0694 mol). Reakčná zmes sa cez noc ohriala na teplotu refluxu. Rozpúšťadlo sa odparilo, čo poskytlo zvyšok, ktorý sa preniesol do vody (400 ml) a extrahoval sa s EtOAc (3 x 80 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad Na2SO4, skoncentrovali sa vo vákuu, čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (4,07 g, 87 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 5,7 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (d, 1H) ppm.
Krok B
Nitrozlúčenina (2,23 g, 0,0110 mmol) z kroku A sa rozpustila v metanole (50 ml) a miešala sa cez noc s 10 % Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (DCM/MeOH/Et3N 20/2/1), čo poskytlo vyššie uvedenú zlúčeninu (1,77 g, 93 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 5,2 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 6,8 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H) ppm.
Preparatívny príklad 58
-52Krok A
2-Nitrofenol (4,32 g, 30 mmol) sa rozpustil v EtOH (40 ml) a potom sa pridal k roztoku hydrochloridu 2-(dimetylamino)etylchloridu (5,56 g, 34 mmol) a KOH (3,5 g, 63,0 mmol) v BuOH (50 ml) a DMF (10 ml). Reakčná zmes sa cez noc ohriala na teplotu refluxu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa väčšina rozpúšťadla odparila za zníženého tlaku. Zostávajúci zvyšok sa dal do vody (400 ml) a extrahoval sa s EtOAc (3 x 100 ml). Následne sa spojené organické fázy premyli 5% NaOH (3x100 ml) a vysušili sa nad síranom sodným. Roztok sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (10% MeOH/DCM), čo poskytlo produkt (1,35 g, 21 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,48 (s, 6H), 2,93 (2, 2H), 4,36 (t, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,20 (d, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,97 (d, 1 H) ppm.
Krok B
Nitrozlúčenina (1,35 g, 6,43 mmol) z kroku A sa rozpustila v MeOH (50 ml) a pretrepávala sa 3 hodiny s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíka pri tlaku 10 psi. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čo poskytlo vyššie uvedenú zlúčeninu (980 mg, 85 %), po jej podrobení sa stĺpcovej chromatografii (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0,1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,46 (s, 6H), 2,95 (t, 2H), 3,60 (bs, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,95 (m, 2H) ppm.
Preparatívny príklad 59
Krok A
2-Nitrobenzylbromid (2,0 g, 9,3 mmol) sa rozpustil v DCM (50 ml). Po prídavku dimetylamínu (2,ON v THF, 9,3 ml, 18,6 mmol) sa reakčná zmes miešala cez noc. Následne sa zmes dala do vody (200 ml) a extrahovala sa s DCM (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným. Roztok sa
-53skoncentroval vo vákuu, čo poskytlo čistú zlúčeninu (540 mg, 32 %) po jej podrobení sa stĺpcovej chromatografii (DCM/MeOH/NhhOH = 20/1/0,1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,36 (s, 6H), 3,73 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,52 (d, 1H) ppm.
Krok B
Nitrozlúčenina (500 mg, 2,78 mmol) z kroku B sa rozpustila v MeOH (50 ml) a miešala sa cez noc s 10 % Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čo poskytlo vyššie uvedenú zlúčeninu (400 mg, ~ 80 %) po jej podrobení sa stĺpcovej chromatografii (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0,1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,32 (s, 6H), 3,62 (s, 2H), 4,11 (bs, 2H), 6,42 (m, 2H), 6,85 (m, 2H) ppm.
Preparatívny príklad 60
Krok A
2-Nitrofenol (5,0 g, 36,0 mmol) sa dal do vody (20 ml). Po prídavku NaOH (1,44 g, 36,0 mmol) a dibrómetylénu (27,0 g, 144,0 mmol) sa reakčná zmes refluxovala 40 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes dala do vody (400 ml) a extrahovala sa EtOAc (3 x 100 ml). Následne sa spojené organické fázy premyli 5% NaOH (3 x 100 ml) a vysušili sa nad síranom sodným. Roztok sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (75% EtOAc/pentán), čo poskytlo produkt (3,4 g, 38 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,79 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H) ppm.
-54KrokB
Nitrobromid (1,7 g, 6,9 mmol) sa rozpustil v THF (20 ml). Po prídavku morfolínu (1,81 ml, 20,7 mmol) sa reakčná zmes refluxovala cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes dala do vody (300 ml) a extrahovala sa DCM (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným. Roztok sa skoncentroval a vyčistil prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (0Η2Ο2/Μβ0Η/NH4OH = 20/1/0,1), čo poskytlo produkt (1,73 g, 99 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,74 (t, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,84 (t, 4H), 4,39 (t, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H) ppm.
Krok C
Nitrozlúčenina (1,71 g, 6,78 mmol) z kroku B sa rozpustila v MeOH (50 ml) a miešala sa cez noc s 10 % Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (1,43 g, 95 %) po jej podrobení sa stĺpcovej chromatografii (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0,1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ-2,71 (t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,84 (t, 4H), 4,00 (bs, 2H), 4,28 (t, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,94 (m, 2H) ppm.
Preparatívny príklad 61
Krok A
V tejto reakcii sa opakuje krok A z preparatívneho príkladu 60.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,79 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,65 (dd,
1H), 7,97 (d, 1H) ppm.
-55Krok B
Nitrobromid z kroku A (1,7 g, 6,9 mmol) sa rozpustil v THF (20 ml). Po prídavku imidazolu (1,41 g, 20,7 mmol) sa reakčná zmes refluxovala cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes dala do vody (300 ml) a extrahovala sa CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným. Roztok sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 10/1/0,1), čo poskytlo produkt (1,25 g, 78 %)·
1H NMR (300MHz, CDCI3) δ 4,41 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (s+dd, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H) ppm.
Krok C
Nitrozlúčenina (1,23 g, 5,28 mmol) z kroku B preparatívneho príkladu 61 sa rozpustila v MeOH (50 ml) a miešala sa 3 hodiny s 10 % Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čo poskytlo vyššie uvedenú zlúčeninu (1,01 g, 94 %) po jej podrobení sa stĺpcovej chromatografii (DCM/MeOH/NHziOH = 10/1/0,1).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,41 (bs, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,48 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,62 (d, 1H) ppm.
Preparatívny príklad 62
Krok A
2,6-Dinitroanilín (10,0 g, 55,0 mmol) a dihydrát chloridu cínatého (111,0 g,
492,0 mmol) sa rozpustili v koncentrovanej HCI (170 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 5 hodín a potom sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti. Po
-56celonočnom miešaní sa zrazenina odfiltrovala a následne sa rozpustila v 10% NaOH (50 ml). Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zostávajúci zvyšok sa extrahoval EtOAc (10x80 ml). Rozpúšťadlo spojených extraktov sa odstránilo a výsledný zvyšok (2,5 g surový) sa použil v kroku B bez ďalšieho čistenia.
Krok B
Surový meteriál z kroku A sa rozpustil v 96% kyseline mravčej (10 ml). Po 1hodinovom refluxovaní sa roztok odparil dosucha. Po prídavku vody (10 ml) sa hodnota pH kyslého roztoku nastavila na 7 s použitím koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho. Výsledná zrazenina sa zhromaždila a použila sa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok C
Surový amid kyseliny mravčej z kroku B sa rozpustil v 10% HCI (25 ml) a refluxoval sa 30 minút. Po odstránení rozpúšťadla nasledoval prídavok 10% NaOH (6 ml). Po odparení rozpúšťadla sa výsledný zvyšok extrahoval EtOH (4 x 50 ml). Roztok sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (DCM/MeOH/NH40H = 5/1/0,1), čo poskytlo konečný produkt (1,23 g, 18 % tromi krokmi).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 5,38 (bs, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),
6,99 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,30 (bs, 1H) ppm.
Preparatívny príklad 63
COOH oh krok A
OH
COOH krok B o
NHBoc
I
O > o
krok C
Krok A
Kyselina 2,3-dihydroxybenzoová (15,0 g, 97,3 mmol) sa suspendovala vo vode (30 ml). Po prídavku roztoku KOH (16,4 g, 292 mmol) vo vode (70 ml) sa
-57pridal dijódmetán (8,1 ml, 100,2 mmol). Reakčná zmes sa zohrievala na 100 °C 5 dní, alebo dovtedy, pokiaľ nevymizli takmer všetky dijódové zlúčeniny. Zostávajúci zvyšok dihalogénovej východiskovej zlúčeniny sa odparil spoločne s časťou vody. Roztok sa okyslil koncentrovanou HCI, čo poskytlo zrazeninu. Surový acetál sa zhromaždil a ešte raz sa rekryštalizoval z EtOH, čo poskytlo kryštály (7,0 g, 43 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 6,21 (s, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H),
7,39 (d, 1H), 13,07 (bs, 1H)ppm.
Krok B
Rekryštalizovaný materiál (2,0 g, 12,0 mmol) z kroku A sa refluxoval 10 minút v zmesi dioxánu (35 ml) a terc-butylalkoholu (10 minút). Potom ako sa zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti pridali sa v jednej dávke difenylfosforylazid (2,6 ml, 12,0 mmol) a DIEA (1,81 ml, 13,0 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala 8 hodín a potom sa za zníženého tlaku odstránil dioxán. Reakčná zmes sa dala do vody (200 ml) a extrahovala sa CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným. Roztok sa skoncentroval a nakoniec sa vyčistil prostredníctvom stĺpcovej chromatografie, čo poskytlo produkt (2,28 g, 80 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,44 (s, 9H), 6,21 (s, 2H), 6,56 (m, 2H), 6,81 (t, 1 H), 7,23 (s, 1 H) ppm.
Krok C
Karbamát (2,28 g, 9,6 mmol) z kroku B sa suspendoval v EtOH (50 ml). K suspenzii sa pridala 5N HCI (50 ml). Celonočné miešanie malo za následok čistý roztok. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil vo vode (200 ml). Roztok sa zneutralizoval s KOH a potom sa extrahoval EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, skoncentrovali sa a nakoniec sa vyčistili prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (DCM/MeOH/NH4OH = 20/1/0,2), čo poskytlo požadovaný produkt (1,05 g, 80 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,48 (bs, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,79 (t, 1H) ppm.
Preparatívny príklad 64
Boc?O/K2CO3 r dioxán/voda
2-Aminobenzylamín (5,0 g, 41,0 mmol) sa rozpustil v zmesi dioxán/voda (30 ml každého). Po prídavku boc-anhydridu (8,94 g, 41,0 mmol) a uhličitanu draselného (8,5 g, 61,5 mmol) sa zmes celú noc miešala. Roztok sa dal do vody (300 ml) a extrahoval sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, skoncentrovali sa a nakoniec sa vyčistili prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (25% EtOAc/pentán), čo poskytlo požadovaný produkt (7,28 g, 80 %).
Hmotnostá spektroskopia, vypočítaná: 222,1, nájdená 223,0 (M+1)+
Preparatívny príklad 65
Krok A
2,3-Diaminonitrofenol (4,0 g, 26,1 mmol) sa rozpustil v AcOH (200 ml). Po prídavku dusitanu sodného (2,25 g, 32,7 mmol) sa reakčná zmes zohrievala 3 hodiny na teplotu 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa dal do vody (200 ml) a extrahoval sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, skoncentrovali sa a nakoniec sa vyčistili prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (50% EtOAc/pentán), čo poskytlo požadovaný produkt (3,42 g, 80 %).
1H NMR (300 MHz, ds-DMSO) δ 7,78 (dd, 1H) 8,60 (d, 1H), 8,73 (d, 1H) ppm.
-59Krok B
Nitrotriazol (3,4 g, 20,9 mmol) z kroku A sa rozpustil v MeOH (50 ml) a cez noc sa miešal s 10% Pd/C pod atmosférou plynného vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celite a dôkladne sa premyla MeOH. Nakoniec sa filtrát skoncentroval vo vákuu, čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (2,38 g, 85 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 5,99 (bs, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,93 (d, 1H),
7,22 (dd, 1H)ppm.
Preparativny príklad 66
H
3,4-Dimetoxy-3-cyklobutén-1,2-dión (1,30 g, 9,2 mmol) sa rozpustil v metanole. K roztoku sa po kvapkách pridal anilín (0,84 ml, 9,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti. Po tejto dobe sa vytvorila tuhá látka, pričom sa určilo, že táto látka je požadovaným produktom. Tuhá látka sa zhromaždila filtráciou a vysušila sa vo vákuu (1,8 g, 96 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,39 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 10,75 (bs, 1H) ppm.
Preparatívne príklady 67 až 83 r2'K\=/°'r’
Použitím spôsobu uvedeného v preparatívnom príklade 66, avšak použitím alkoxysquarátu a amínu alebo anilínu (R2-NH2) uvedených v tabuľke 5 nižšie, sa získali nasledujúce produkty.
-60Tabuľka 5
Preparatívny príklad R1 R2-NH2 alebo anilín z prep. príkladu Produkt 1. % výťažku 2. (M+1)+
67 Et σΝΗ2 o o 1.95 % 2. 218,0
68 Et 54 ch3 J ° H / o-j Ό~ Ό 1. 95 % 2. 274,9
69 Et 55 H3Cx zo °<£>η H / O-J o^o 1. 50% 2. 311,0
70 Me 65 1 o o 1 p 'z 1. 77 % 2. 245,1
71 Me 63 cA 1.82 % 2. 248,1
72 Me 59 \ N. __ o-~ 1. 71 % 2. 261,0
73 Me 62 H N .O-—. 0' o 1. 73 % 2. 244,1
74 Me V Cl CI\Y^N\ Y / Cl '— y- 1.62 % 2. 272,1
75 Me Y· JLy zo- CfO 1.78 % 2. 248,1
76 Me 64 VYS H n W' YY Y~Y 0 o 1.78 % 2. 332,1
77 Me /ονΎΝΗ2 U — y % 1.87 % 2. 234,1
78 Me άΗ· Q-1 °w21 1 Yx o o / 1.85 % 2. 232,2
79 Me 7y Y o —, y 1.85 % 2. 246,1
80 Me Ό Ό 1.80 % 2. 232,2
81 Me 56 ?^Ί γγγ čô Ό Y' % 1.82 % 2. 303,1
82 Me 58 I r 1 H w /A 0 o 1.68 % 2. 291,2
83 Me 57 /N=l άΥΓ A— O o 1.73 % 2. 284,0
Preparatívny príklad 84
1,2-Fenyléndiamín (5,0 g, 0,0462 mol) sa rozpustil v metylénchloride (125 ml). Po kvapkách sa pridal benzénsulfonylchlorid (5,6 ml, 0,0439 mol) a reakčná zmes sa miešala 72 hodín. Po tejto dobe sa prostredníctvom TLC (5% MeOH/DCM) určilo, že reakcia je úplná. Reakčná zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránila akákoľvek tuhá látka a rozpustená látka sa premyla metylénchloridom. Filtrát sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (3% MeOH/DCM). Požadovaný produkt (2,28 g, 0,0092 mol, 20 %) sa izoloval vo forme tuhej látky.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6,40 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,68 (m, 2H) ppm.
MS-APCI: vypočítaná: 248,06, nájdená 248,9 (M+1)+
Preparatívny príklad 85
-63Krok A
2-Nitrobenzylbromid (5,18 g, 0,024 mol) sa rozpustil v EtOH (25 ml). Po kvapkách sa pod atmosférou argónu pridal NaOMe (11,0 ml 25 % hmotn. v MeOH, 0,048 mol). Po 1-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Zmes sa extrahovala chloroformom (3 x 80 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (80 ml), vodou (80 ml), soľankou (80 ml) a vysušili sa nad síranom sodným. Skoncentrovanie a vyčistenie prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (20% EtOAc/HEX) poskytla požadovanú zlúčeninu (3,70 g, 92 %).
1H NMR (300 MHz, d-CHCI3) δ 3,60 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) ppm.
Krok B
K miešanému roztoku nitrozlúčeniny (3,00 g, 0,018 mol) z kroku A v EtOAc/EtOH (10 ml/10 ml) sa pod atmosférou argónu pridala etanolická suspenzia Raney niklu. Zmes sa refluxovala cez noc a potom sa prefiltrovala cez celíte. Filtrát sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (25% EtOAc/HEX), čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (1,65 g, 67 %).
1H NMR (300 MHz, d-CHCI3) δ 3,45 (s, 3H), 4,38 (bs, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,82 (t, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm.
MS (MH+): 137,08, nájdená: 137,9.
Preparatívny príklad 86
2-Aminofenol (1,26 g, 0,012 mol), hydroxid sodný (1,84 g, 0,046 mol) a tetrabutylamóniumbromid (0,19 g, 0,58 mmol) sa zmiešali pri teplote miestnosti a miešali sa 10 minút. Pridal sa 1-chlórbután (1,2 ml, 0,012 mol) a zmes sa 8 hodín ohrievala na teplotu 60 °C. Zmes sa vyčistila priamo prostredníctvom stĺpcovej
-64chromatografie (25% EtOAc/HEX), čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (0,95 g, 50 %) 1H NMR (300 MHz, d-CHCI3) δ 1,08 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,23 (bs, 2H), 6,85 (m, 4H) ppm.
MS (MH+): 165,12, nájdená: 166,1.
Preparatívny príklad 87
2-Aminofenol (5,0 g, 0,046 mol), hydroxid sodný (7,33 g, 0,183 mol) a tetrabutylamóniumbromid (0,74 g, 2,29 mmol) sa zmiešali pri teplote miestnosti a miešali sa 10 minút. Pridal sa 1-chlórbután (4,2 ml, 0,046 mol) a zmes sa 8 hodín ohrievala na teplotu 60 °C. Zmes sa vyčistila priamo prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (25% EtOAc/HEX), čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (0,92 g, 13 %)· 1H NMR (300 MHz, d-CHCI3) δ 1,45 (d, 6H), 4,03 (bs, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,93 (m, 4H) ppm.
MS (MH+): 151,10, nájdená: 152,1.
Preparatívny príklad 89
Krok A
2-Nitrobenzaldehyd (2,0 g, 0,0132 mol), 1,2-dichlóretán (100 ml) a 3-(dimetylamíno)propylamín (1,83 ml, 0,0145 mol) sa miešali 1 hodinu. Po prídavku
-65triacetoxybórhydridu sodného (4,20 g, 0,0198 mol) sa reakčná zmes miešala cez noc. Po prídavku 1N NaOH (100 ml) nasledovala extrakcia EtOAc (3 x 100 ml) a vysušenie nad síranom sodným. Roztok sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatogtrafie (DCM/MeOH/Et3N 40/4/1), čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (1,62 g, 52 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 1,58 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,28 (t, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,15 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,00 (d, 1H) ppm.
MS (MH+): 237,15, nájdená: 238,2.
Krok B
Nitrozlúčenina (1,62 g, 0,0068 mol) z kroku A sa rozpustila v THF (50 ml) a vode (50 ml). Pridal sa di-terc-butyldikarbonát (1,49 g, 0,0068 mol) a uhličitan sodný (1,44 g, 0,0136 mol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Po prídavku vody (100 ml) nasledovala extrakcia EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, skoncentrovali sa a vyčistili sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (DCM/MeOH/NH4OH 40/4/1), čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (1,38 g, 60%).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 1,40 (d, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 3,32 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,15 (d, 1H).
MS: 337,20, nájdená: 338,1.
Krok C
Nitrozlúčenina z kroku B sa rozpustila v MeOH (25 ml) a miešala sa cez noc pod atmosférou vodíka s katalytickým množstvom 5% Pd/C. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celíte, filtrát sa skoncentroval a vyčistil sa prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (4% Et3N/EtOAc), čo poskytlo požadovanú zlúčeninu (1,16 g, 92 %).
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 1,53 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,20 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,03 (m,
2H)ppm.
MS (MH+): 307,23, nájdená: 308,1.
-66Preparatívny príklad 90
krok A
Krok A
Kyselina squarová (1,14 g, 10 mmol), suspendovaná v tionylchloride (8 ml) a Λ/,/V-dimetylformamid (0,050 ml) sa refluxovali 2 hodiny pod atmosférou argónu. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v dietyléteri a dvakrát sa premyl vodou. Éterová fáza sa vysušila nad síranom sodným a odparila sa, čo poskytlo olej. Olej sa uskladnil na 1 hodinu pod vákuum.
Krok B
Dichlorid z kroku A sa rozpustil v 1,2-dichlórbenzéne (5 ml) a zmiešal sa s 2amino-5-nitrofenolom (1,54 g, 10 mmol). Po 10 minútach sa vytvorila zrazenina. Roztok sa miešal ďalšie 2 hodiny. Tuhá látka sa zhromaždila filtráciou a premyla sa
1,2-dichlórbenzénom.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,29 (d, 1H), 7,87 (m, 2H) ppm.
MS-: vypočítaná: 268,0, nájdená 267,0 (M-1)'
Preparatívny príklad 91
Dichlorid (1,13 g, 7,5 mmol) z kroku A preparatívneho príkladu 90 sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a ochladil sa na 0 °C. Anilín (0,697 ml, 7,5 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml), ochladil sa na 0 °C a po kvapkách sa počas 10 minút pridal k roztoku dichloridu. Zmes sa počas 1-hodinového miešania ohriala na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odparilo, čo poskytlo tuhú látku. Tuhá látka sa
-67preniesla do acetonitrilu, prefiltrovala sa a premyla sa ďalším acetonitrilom. Získal sa prášok (0,91 g, 59% výťažok).
Hmotnostná spektroskopia: vypočítaná 207,0, nájdená 209,2 (M+2)+
Príklad 1
NH,
Produkt z preparatívneho príkladu 22 (93 mg), etoxysquarátová zlúčenina z preparatívneho príkladu 30 (75 mg), trietylamín (0,12 ml) a absolútny etanol (5 ml) sa ohrievali cez noc pri refluxe. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa prečistil prostredníctvom preperatívnej platňovej chromatografie (silikagél, 8% MeOH/CH2CI2 nasýtený NH4OH), čo poskytlo produkt (51 mg, 34 %, MH+ = 437).
Príklady 2 až 27
Použitím postupu opísaného pre príklad 1 sa použitím amínu z uvedeného preparatívneho príkladu (alebo komerčne dostupného zobrazeného anilínu) a etoxysquarátu z preparatívneho príkladu 30 pripravili produkty uvedené v tabuľke nižšie.
-68 Tabuľka 6
Príklad Amín z preparatívneho príkladu Produkt 1. % výťažku 2. MH+ 3. teplota top. (°C)
2 3 o OH H 1.39 % 2. 378 3. 172,3
3 1 C/n~^oh h h ^OH 1. 30 % 2.408 3. 180,8
4 4 XOH 1.23% 2. 408 3. 160,4
5 5 Q H0 H \ °H h H M U 1.42 % 2. 422 3. 172,3
6 6 Q jY-^Co H° ho '0H H 1. 51 % 2. 422 3. 203,1
7 7 /-V n HO tfo OH H H 1. 72 % 2. 396 3. 180,6
8 8 Η Ο 1.80 % 2. 424 3. 180,2
9 9 V/3 'ν-Ο Η° Η Η 1.78 % 2. 382 3. 154,6
10 10 Η0^ν_^Μο Η0 ú 'k ΟΗ Η π Ο 1. 1,21 % 2. 382 3. 218,6
11 11 Η Ο 1.74 % 2. 435 3. 186,3
12 20 ^n-zQ^^’C'O Mé ‘ο ΟΗ Η Η 1.74 % 2. 409 3. 163,6
13 21 Me Ο. Me X'f'N NX_J H O ΟΗ Η Η 1. 57% 2. 409 3. 176,8
14 23 Η b ΟΗ Η Η 1. 75% 2. 451 3. 164,4
15 25 1. 17 % 2. 364 3. 292,7
16 ““'“Ό'Χ-ο ΟΗ Η Η 1.43 % 2. 339
17 24 WXo r OH n H 1. 14 % 2. 409 3. 175,2
18 12 OH H H 1. 81 % 2. 324 3. 290 - 300
19 13 ľW OH H H 1.83 % 2. 338 3. >300
20 14 y-Q^M-o Me OH H H 1.82 % 2. 352 3. >300
21 CO2H OH 2 HO2C CkO Wo OH H H 1.56 % 2. 325 3. 298,7
22 15 o o O cŕďXo OH H H 1.60 % 2. 392 3. 270 - 280
23 2 0^^ h H 1.47 % 2. 420 3. 255-260
24 16 OH H H 1.53 % 2.414 3. 275-280
25 17 H^^ohT h H 1. 62 % 2. 406 3. 280-290
26 18 n N z H OH h 1. 77 % 2. 400 3. 270 - 280
27 OH OH H H 1. 61 % 2. 295 3. 265 - 267
Príklad 28
Zlúčenina z preparatívneho príkladu 31 (100 mg), 3-aminobenzonitril (78 mg), trietylamín (0,23 ml) a absolútny etanol (10 ml) sa cez noc ohrievali na 80 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zriedila sa 1N NaOH (aq.) a premyla sa dichlórmetánom. Vodná fáza sa okyslila (1M HCI), extrahovala sa EtOAc a organická fáza sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil prostredníctvom stĺpcovej chromatografie (silikagél, 5% MeOH/CH2CI2 nasýtený NH4OH), čo poskytlo produkt (35 mg, 28 %, MH+ = 377, teplota topenia = 135 až 140 °C).
Príklady 29 až 37
-72Použitím postupu uvedeného v príklade 28, s použitím aromatických amínov uvedených nižšie namiesto 3-aminobenzonitrilu sa pripravili produkty uvedené v tabuľke 7 nižšie. V niektorých prípadoch sa produkt vyzrážal z roztoku a mohol byť izolovaný bez ďalšieho čistenia.
Tabuľka 7
Príklad Aromatický amín Produkt 1. % výťažku 2. ΜΗ+ 3. teplota topenia (°C)
29 Η,Ν'θ o OH H H 1.45 % 2. 353 3. 88 - 93
30 0 O OH H θ 1.25 % 2. 424 3. 123-128
31 Η,Ν'θ'ΐΑ H /'γΌ'? ~ ΐ Η ο OH Η Η 1.40 % 2.409 3. 225 - 230
34 jQ H2NZT ΜΑΑ ο OH Η Η 1. 13 % 2. 353 3. 292,6
36 H2N'^^F Vf0 Μμ F 1.75 % 2. 370 3. 125-130
37 7 ο 0 Η Α λ 1. 12 % 2. 135-139 3. 388
-73Príklad 38
2-Aminopyridín sa oxidoval podľa známeho postupu (Farmaco 1993, 48, 857 - 869), čo poskytlo výsledný pyridyl-A/-oxid, ktorý zreagoval so zlúčeninou z preparatívneho príkladu 31 použitím postupu opísaného v príklade 28, čo poskytlo požadovanú zlúčeninu.
3-Aminopyridín sa oxidoval podľa známeho postupu (Chem. Lett. 1998, 8, 829 - 830), čo poskytlo výsledný pyridyl-A/-oxid, ktorý zreagoval so zlúčeninou z preparatívneho príkladu 31 použitím postupu opísaného v príklade 28, čo poskytlo požadovanú zlúčeninu.
Príklad 40
- 74 Krok A
Použitím postupu uvedeného v preparatívnom príklade 30, s použitím komerčne dostupného 3-aminopyrazínu namiesto anilínu sa získal etoxylovaný medziprodukt.
Krok B
Etoxylovaný medziprodukt z kroku A vyššie kondenzoval so zlúčeninou z preparatívneho príkladu 19 použitím postupu použitého v preparatívnom príklade 1, čím sa získala znázornená zlúčenina.
Príklady 41 až 43
Použitím postupu uvedeného v príklade 40, s použitím aromatických amínov uvedených nižšie namiesto 3-aminopyrazínu sa môžu získať produkty uvedené v tabuľke 8 nižšie.
Tabuľka 8
Príklad Aromatický amín Produkt
41 Xy «ήι o OH H H
42 S-N H2N^N o OH H H
43 Xs> o oh H A
Príklad 44
A/,/V-dimetylamid z preparatívneho príkladu 33 (0,74 g, 4,1 mmol) a metylsquarátový derivát z preparatívneho príkladu 66 (0,84 g, 4,1 mmol) spolu zreagovali v metanole a ohriali sa na teplotu refluxu. Zmes sa miešala 96 hodín. Po tejto dobe ukázala LCMS, že požadovaný produkt je prítomný. Reakčná zmes sa skoncentrovala a produkt sa izoloval prostredníctvom HPLC čistenia (102,6 mg,
7,31 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,95 (s, 6H), 6,94 (m, 2H), 7,09 (m, 1H),
7,39 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H).
LCMS: vypočítaná: 351,12, nájdená: 352,0 (M+1)+
Príklady 45 až 82
Použitím postupu uvedeného v príklade 44 sa pripravia produkty uvedené v tabuľke 9 nižšie, pričom sa použil anilín z daného preparatívneho príkladu (alebo znázornený komerčne dostupný anilín) a alkoxysquarát z daného preparatívneho príkladu. Reakcia bola úplná za 16 až 19 hodín, v závislosti od anilínu, ako sa stanovilo prostredníctvom TLC.
-76Tabuľka 9
Príklad Anilín a squarát z preparatívnych príkladov Produkt 1. % výťažku 2. (M+1)+
45 47 & 66 V °\ /' S OH H '—' o í? \-Q H 1. 32 % 2. 394,0
46 45 & 66 v-X o '—' o χΌ H 1. 4,5 % 2. 429,6
47 41 & 66 0 jXv OH H ' o 0 f H 1.0,42 % 2. 338,0
48 52 & 66 o w -Os7 H2N-^ 'oh h 0 D nXD H 1. 7,8 % 2. 324,0
49 44 & 66 O 0 ,_X-/-N OdÍóh ň λ' o 1. 6,76 % 2. 392,1
50 32 & 66 οβΓ o H 1. 10% 2. 364,1
51 53 & 66 ο ο Ον /O_í OH Η Η Ο 1. 3,7 % 2. 339,1
52 43 & 66 Ο ο W ΟΗ —' 0 1. 0,33 % 2. 352,1
53 37 & 66 Ρ HN~Í OH ” O 1. 5,7 % 2. 400,0
54 40 & 66 Ox 7° /=\ W M fY M HNÍ OH * ” O 1.11% 2. 428,0
55 34 & 66 Ox 70 V/ 7X M 4Y Λ=/ι Y OH 0 1. 1,2 % 2. 414,1
56 35 & 66 °v °Vf° °xK CX^-'O O 1. 5,1 % 2. 504,0
57 36 & 66 I 0 W Ync α-Ό X=/i N^J/ / Y OH ” , 0 1. 6,7 % 2. 503,8
58 42 & 66 / —N Η S NZ 1 H H r } 1. 3,6 % 2. 395,1
N-Z O OH
59 39 & 66 °, ,° W // 1. 9,4 %
Z Λ / N z ) 2. 394,1
ην—/ 0 OH H H
60 38 & 66 C 0 1. 0,40 %
N N J 2. 420,1
HN— 0 OH H H
61 48 & 66 0 O 1. 10 %
°γΟΗΓ v / ’N 1=. Ν' 2. 420,0
7~\\ H H
0
62 1. 24 %
H0“\ŕ OH Ο O 0 Λ 2. 295,0
HO f k ϊθΗ * 0 H
& 66
63 33 & 78 - O w 0 1. 53 %
\ fí- N/ b N X) 2. 380,1
N- ϊθΗ O H H
64 33 & 79 O x 0 1. 16 %
\ N/ (O Ν' r U í) 2. 394,0
-i ohh o •
65 33&80 JA ,N“Í OH H ' 0 —A z° -y 1. 43 % 2. 380,1
66 33 & 81 1 o z — O z R o 1. 44 % 2. 451,1
67 33 & 82 o o y-TL H H r N \ 1. 42 % 2. 439,1
68 33 & 74 ' o -----------------i f° x H Cl 1. 45 % 2. 420,0
69 33 & 76 - Rŕ ' o >-O H i h o-y- 1. 32 % 2. 481,0
70 33 & 83 c \ /A N OH H ' 0 y A γ° ’NhV O 1. 20 % 2. 432,0
71 33 & 77 ľ °v ,° \\ // 1. 30 % 2. 382,0
O- 'N^ H Q O /
o OH
72 33 & 72 0 0 1. 15 %
— 2. 409,0
\\ k fX
\\ ÁJ
\__ N 1 N
\ H
N H /
/ OH
o N---
/
73 33 & 73 o O 1. 57 %
W / 7
/τ' y M U 2. 359,0
\ H
N/ o OH H 1 N hn^t1
74 33&71 O ’/ 1. 25 %
\ N- /£ // X ~N tí .. 9 2. 396,0
OH H X sč?
/ 0 O^/
75 í<^rNH2 1. 39 %
n-nh H H ,N
í J •f N 2. 306,0
n 9y ~=~\ x
H J Ό x
& 70
76 1. 34 %
N-hW H N 0^^ 2. 350,1
X - / N H N^ 1
X y /Ť ~~
&70 O’ O
77 58&70 1 1. 75 %
N- NH H H O 2. 393,1
S N. rť X
u // X- x
0 O
78 63 & 70 n-nh “rň M / yV K, o 1. 26 % 2. 350,1
79 & 70 N—NH W / —' H xo u 1. 26 % 2. 336,1
80 & 70 N-NH H O g H ^Y - yS A M 1. 23 % 2. 382,1
81 61 & 70 J-™ ” o H yS % M 1. 60 % 2. 416,1
82 59&70 I ,Ν-ΝΠ H H r 1. 59 % 2. 363,1
Príklad 83
Anilín z preparatívneho príkladu 46 (52 mg, 0,25 mmol) a etoxysquarátový derivát z preparatívneho príkladu 67 (50 mg, 0,25 mmol) spolu zreagovali v etanole (2 ml) s diizopropyletylamínom (0,10 ml) a 16 hodín sa ohrievali na teplotu refluxu.
-82Reakčná zmes sa skncentrovala a produkt sa izoloval prostredníctvom HPLC čistenia (7,2 mg, 74 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,04 (s, 6H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,59 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,60 (s, 1H) ppm.
LCMS: vypočítaná: 385,1, nájdená: 386,0 (M+1)+
Príklady 84 až 93
Použitím postupu opísaného v príklade 83 sa s použitím aminu z daného preparatívneho príkladu (alebo znázorneného komerčne dostupného anilínu) a etoxysquarátu z daného preparatívneho príkladu sa získali produkty uvedené v tabuľke 10 nižšie.
Tabuľka 10
Príklad Anilín a squarát z preparát, príkladov Produkt 1. % výťažku 2. (M+1)+
84 33 & 68 / ,NH H H H°\ 0 o 1.22 % 2.409,0
85 33 & 69 . -p ,N OH H H HN „O ' o 's' o' 1. 14 % 2. 445,0
86 34 & 75 HN~Ä OH H H O 1.24 % 2. 458,0
Príklad 94
Zlúčenina z preparatívneho príkladu 90 (50 mg, 0,19 mmol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (2 ml). Pridal sa anilín (0,017 ml, 0,19 mmol) a zmes sa miešala 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa preniesol do acetonitrilu. Požadovaný produkt (30 mg, 49% výťažok), nerozpustný prášok, sa získal fitráciou.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,18 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 11,50 (s, 1H) ppm.
Hmotnostné spektroskopia: vypočítaná: 325,0, nájdená: 326,1 (M+1)+
Príklady 95 až 105
Použitím postupu opísaného v príklade 94 sa pripravili produkty uvedené v tabuľke 11 nižšie, pričom sa použil anilín zdaného preparatívneho príkladu (alebo znázorneného komerčne dostupného anilínu) a chlorid z daného preparatívneho príkladu.
-85Tabuľka 11
Príklad Anilín a chlorid z preparát, príkladov Produkt 1. % výťažku 2. (M+1)+
95 Η2Ν-Αγ oLV &90 O /° OH H H oLY 1. 27 % 2. 370,1
96 &90 0 0 o,ny^ tf Ύγ OH H H / 1.21 % 2. 354,1
97 & 90 O O w M bn ” ” Γ 1.20 % 2.416,0
98 65&90 o /° °yMo OH H H HN.n'-N 1.5,0 % 2. 367,1
99 &90 Y γ 1.21 % 2. 354,1
100 η,νΧΙΥ o &90 O O ο2Ν-γγ O. /Yo VAn nYA y ÓH * ° 1. 6,8 % 2. 370,1
101 89 &90 o y- OH ť yy ^NBoc V I 1. 31 % 2. 540,0
102 42 &90 o o ooN-^yy py y. Λ-n nAj? \ H H U OH HN^ 1.40 % 2. 366,1
104 O HO I OH & 91 °v jQ-Ť Oc=/ \ H I OH n OH y ---k z° 1.22 % 2. 324,9
105 HO & 91 ο θ OH u /— 1. 10 % 2. 325,0
106 yyNO, h2n-V & 91 % °!NOJ Λ — z° 1.21 % 2. 310,2
Príklad 107
-87Ochrannou skupinou Boe chránená zlúčenina z príkladu 101 (14,5 mg, 0,027 mol) sa 2 hodiny miešala v zmesi TFA/DCM (5 ml/5 ml). Jednoduché skoncentrovanie poskytlo produkt (11,2 mg, 95 %).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,08 (t, 2H), 2,82 (s, 6H), 3,18 (m, 4H), 4,40 s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,18 (1H), 9,80 (m, 1H), 10,43 (s, 1H), 11,62 (s, 1H) ppm.
LCMS (MH+): 439,19, nájdená: 439,8.
Príklad 108
Všeobecný postup prípravy živice
Dvojnásobné nadávkovanie živice
Argogélová (NH2) živica (10 g, 160u, 0,4 mmol/g) sa suspendovala v dichlórmetáne (100 ml) vo veľkej peptidovej nádobe. Bis-(Fmoc)-lyzín (7,09 g, 12 mmol) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (1,62 g, 12 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (100 ml) s A/,A/-dimetylformamidom (12 ml) a pridali sa do nádoby. Nádoba sa 10 minút pretrepávala. Do nádoby sa pridal 1,3-diizopropylkarbodiimid (3,76 ml, 24 mmol) s frekventovaným ventilovaním v priebehu prvých 15 minút pretrepávania. Zmes sa pretrepávala 16 hodín. Živica sa prefiltrovala a trikrát sa premyla, vždy s dichlórmetánom, metanolom a dichlórmetánom. Živica sa vysušila pod vákuom.
-88Kyselinovo-štiepiteľné pripojenie linkéra
Dvojnásobne nadávkovaná živica (0,9 g) sa umiestnila do malej peptidovej nádoby spolu s roztokom 20% piperidínu v DMF. Zmes sa pretrepávala 2 hodiny a potom sa prefiltrovala. Živica sa prefiltrovala a trikrát sa premyla, vždy s N,Ndimetylformamidom, metanolom a dichlórmetánom. Živica sa suspendovala v roztoku kyseliny 4-(4'-formyl-3'-metoxy)-fenoxymaslovej (0,463 g, 2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenz-triazolu (0,262 g, 2 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa pretrepávala 10 minút, potom sa za frekventovaného ventilovania v priebehu prvých 15 minút pridal 1,3-diizopropylkarbodiimid. Zmes sa pretrepávala 16 hodín. Živica sa prefiltrovala a premyla sa trikrát, vždy s dichlórmetánom, metanolom a dichlórometánom. Živica sa vysušila pod vákuom.
Krok A
Pripravená živica (1 g) sa suspendovala s triacetoxybórhydridom sodným (1,1 g, 5 mmol) a dichlóretánom (10 ml) v malej peptidovej nádobe. Pridal sa oanisidín (0,564 ml, 5 mmol) a zmes sa pretrepávala 16 hodín. Živica sa prefiltrovala a postupne sa dvakrát premyla, vždy s metanolom, dichlórmetánom, metanolom a dichlórmetánom.
Krok B
Squarylchlorid (0,690 g, 4,6 mmol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a pridal sa k živici z kroku A. Zmes sa počas noci pretrepávala a potom sa postupne dvakrát premyla , vždy s dichlórmetánom, acetonitrilom a dichlórmetánom.
z
Krok C
Živica z kroku B (0,25 g) sa suspendovala s 2-amino-5-nitrofenolom (0,308 g, 2 mmol) a Λ/,Ν-diizopropyletylamínom (0,35 ml, 2 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml). Zmes sa pretrepávala 16 hodín. Živica sa prefiltrovala a trikrát sa premyla, vždy s dichlórmetánom, metanolom a dichlórmetánom. Kvôli rozštiepeniu sa živica suspendovala v 90% zmesi kyselina trifluóroctová/dichlórmetán za 6-hodinového miešania. Živica sa prefiltrovala, premyla sa acetonitrilom a odložila sa, Filtrát
-89a oplachy sa skoncentrovali, čo poskytlo požadovaný, čistý produkt (11,6 mg, 26% výťažok).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,01 (s, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,22 (m, 2H),
7,62 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,38 (s, 1H) ppm.
Hmotnostné spektroskopia: vypočítaná 355,1, nájdená 356,0 (M+1)+
Preparatívne príklady 109 až 120
Použitím spôsobu opísaného pre príklad 108 sa pripravili produkty uvedené v tabuľke 12 nižšie, pričom sa v kroku A použil znázornený, komerčne dostupný anilín alebo amín a v kroku C sa použil anilín z označeného preparatívneho príkladu (alebo znázornený, komerčne dostupný anilín). (Výťažky výroby v malom rozsahu, < 50 mg živice, neboli presné a v tabuľke sú označené ako NA.)
Tabuľka 12
Príklad Anilín alebo amín v kroku A/ anilín v kroku C Produkt 1. % výťažku 2. (M+1)+
109 HO o2nYY OH O /° X H hT 1. 32 % 2. 342,0
110 OH oUX I OH OH /M-P OH 1. NA 2. 340,9
111 „P OH n fX Υ/Ί OH O ✓ N li o^ Y'1 W P OH 1. NA 2. 297,0
HnN OH
112 -ZTS. 1. NA
H2N Y) I n o O ť 2. 310,9
OH La 'N Y -O
I |
J Q HO^ H H HO
h2n T
Lh
113 1. NA
n O rf 2. 373,9
h2n v Q- 'N^ —k N' -O
OH 1 /
O, NH H H HO
S
/ o
& 55
114 o p 1. NA
Vi 2. 435,9
~T\ _
I \ \\ / \ J. 1
Y 'N TV
h2n' t \ H H Lir\
OH O, NH HO
_Y <·
/X 0
& 84 W
115 1. NA
r ) °P f 2. 354,9
p
h2n^- X /— \ jX/)
0 Y N νΎρ
~v H /
f X °p OH H O-~.
/-NH, OH
Ύ OH
OH
116 1. NA
o 0 2. 297,1
η2ν·^Υ í r . P)
OH HO^
H
A JL HO
ΗΟΖ 'νη2
117 1. NA
_ZYCN Η2Ν-\^/ 0 p pyCN 2. 306,1
r ^~N 'n-
η2ν^Υ OH H 1 H
ΟΗ
118 1. NA
O O 2. 402,8
H2N^f y “f
Br O 1- s-p Br
ť^X. oJ-rNH-’ o>CÍ \ OH OH
I OH
OH
119 1. NA
o 0 2. 297,1
aJ rf
h2n^y OH HO- Ό- J N
ΗΟ-^ΤΤ H H
\l_^zNH2 HO
120 1. NA
hnj3 % 2. 361,0
H2Ny^ Br Hr J^N
H H
Vy~NH2 Br
-92Príklad 123
Zlúčenina z preparatívneho príkladu 26 reaguje so zlúčeninou z preparatívneho príkladu 30 spôsobom opísaným v príklade 1, čím sa získa znázornený produkt.
Príklad 124
Zlúčenina z preparatívneho príkladu 27 reaguje so zlúčeninou z preparatívneho príkladu 30 spôsobom opísaným v príklade 1, čím sa získa znázornený produkt.
Príklad 125
\ HO
Zlúčenina z kroku B preparatívneho príkladu 28 alebo zlúčenina z kroku E preparatívneho príkladu 29 reaguje so zlúčeninou z preparatívneho príkladu 30 spôsobom opísaným v príklade 1, čím sa získa znázornený produkt.

Claims (38)

1. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny všeobecného vzorca I
B (I) ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry uvedených zlúčenín alebo uvedených prekurzorov;
kde
A je nesubstituovaná alebo substituovaná arylová alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina; B je
OH alebo
R2 je vodík, OH, C(O)OH, SH, SO2NR7R8, NHC(O)R7, NHSO2NR7R8, NHSO2R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7OR8, OR13 nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklická kyslá funkčná skupina;
R3 a R4 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle vodík, halogén, alkoxy, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R8, SO(t)NR7R8, SO(t)R7, C(O)NR7OR8, OR7 /
N
Íl
C \
R8, kyano, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl;
R5 a R6 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle vodík, halogén, alkyl, alkoxy, CF3, OCF3i NO2i C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R8, SO(t)NR7R8, C(O)NR7OR8, kyano, alebo nesubstituovaná alebo substituovaná arylová alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina;
R7 a R8 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný alkylaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný arylalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný cykloalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroarylalkyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný heteroalkylaryl, alebo
R7, R8 a N v uvedenom NR7R8 a NR7OR8 môžu spoločne tvoriť 3- až 7členný kruh, pričom tento kruh môže ďalej obsahovať 1 až 3 ďalšie heteroatómy na uvedenom kruhu ako kruhové atómy, a uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré sú rovnaké alebo
-95odlišné, každá skupina je nezávisle vybraná zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, kyano, karboxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, COR7R8 alebo aminoalkyl;
R9 a R10 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle vodík, halogén, CF3, OCF3, NR7R8, NR7C(O)NR7R8, OH, C(O)OR7, SH, SO(t)NR7R8, SO2R7, NHC(O)R7, NHSO2NR7R8, NHSO2R7, C(O)NR7R8, C(O)NR7OR8, OR13 alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heterocyklické kyslá funkčná skupina;
R13 je COR7;
R15 je vodík, OR13, alebo nesubstituovaná alebo substituovaná arylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná arylalkylové skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylová skupina alebo nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová skupina; a t je 1 alebo 2.
2. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
A je
-96R12 r12
R11 a R12 sú rovnaké alebo odlišné a sú nezávisle H, OH, halogén, kyano, CF3, CF3O, NR7R8, NR7C(O)NR7R8, C(O)NR7R8, CO2R7, OR7, SO(t)NR7R8, NR7SO(t)R8, COR7 a substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný arylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryloxy, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroarylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklylalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný hydroxyalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný alkoxy, alkylaminoCOOalkyl, aminoalkoxy, alkoxyaminoalkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný amino alkyl.
3. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je vodík, OH, NHC(O)R7 a NHSO2R7;
R3 je SO2NR7R8, C(O)NR7R8, SO2R7, NO2 alebo kyano;
R4 je vodík, NO2, CF3 alebo kyano;
R5 je vodík, halogén, NO2, kyano alebo CF3; a
R6 je vodík alebo CF3.
4. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 2, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
A je alebo
5. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 2, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je vodík, OH, NHC(O)R7 alebo NHSO2R7;
R3 je SO2NR7R8, C(O)NR7R8, SO2R7, NO2 alebo kyano;
R4 je vodík, NO2, CF3 alebo kyano;
R5 je vodík, halogén, kyano, NO2 alebo CF3; a
R6 je vodík alebo CF3.
6. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 4, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je vodík, OH, NHC(O)R7 alebo NHSO2R7;
R3 je SO2NR7R8, C(O)NR7R8, SO2R7, NO2 alebo kyano;
R4 je vodík, NO2, CF3 alebo kyano;
R5 je vodík, halogén alebo CF3; a
R6 je vodík alebo CF3.
7. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 3, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je OH alebo NHSO2R7;
R3 je C(O)NR7R8, NO2 alebo kyano;
R4 je vodík, NO2 alebo kyano;
R5 je vodík, Cl alebo CF3; a
R6 je vodík alebo CF3.
8. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 7, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je OH;
R3 je C(O)NR7R8;
-99R4 je vodík;
R5 je vodík, Cl alebo CF3; a
R6 je vodík.
9. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 5, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je OH alebo NHSO2R7;
R3 je C(O)NR7R8, NO2 alebo kyano;
R4 je vodík, NO2 alebo kyano;
R5 je vodík, Cl alebo CF3; a
R6 je vodík alebo CF3.
10. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 6, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je OH alebo NHSO2R7;
R3 je C(O)NR7R8, NO2 alebo kyano;
R4 je vodík, NO2 alebo kyano;
R5 je vodík, Cl alebo CF3; a
R6 je vodík alebo CF3.
11. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 9, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je OH;
R3 je C(O)NR7R8;
R4 je vodík;
R5 je vodík, Cl alebo CF3; a
R6 je vodík.
-100 -
12. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
R2 je OH;
R3 je C(O)NR7R8;
R4 je vodík;
R5 je vodík, Cl alebo CF3; a
R6 je vodík.
13. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory alebo farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry 3,4-disubstituovaných cyklobutén-1,2-diónov alebo uvedených prekurzorov, kde
A a B sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Príklad A B 20 >χχ O OH 36 jO, O OH 37 A o OH r 45 οχχ O OH
-101 -
49 JO θγΑ- O OH 50 JO O OH 63 1' CH3 >vQy 0 OH 64 h3c ch3 >yA 0 OH 65 A h3c >Ay 0 OH 66 Q 71 A h3c >A9 O OH
- 102 -
74 -p °^/° >PPy 0 OH 89 V OH 90 Jp 0 V-CH3 NCY^rí \λ OH 96 Pp CH3 >pPy O OH jO Cl /NyXpU O OH jO í^N 0 OH App 0 OH r
-103
14. 3,4-Disubstituovaný cyklobutén-1,2-dión podľa nároku 13, ktorý má vzorec
Me
X N Mez jeho prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo izomér uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
15. 3,4-Disubstituovaný cyklobutén-1,2-dión podľa nároku 13, ktorý má vzorec jeho prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo izomér uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
16. 3,4-Disubstituovaný cyklobutén-1,2-dión podľa nároku 13, ktorý má vzorec jeho prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo izomér uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
- 104-
17. 3,4-Disubstituovaný cyklobutén-1,2-dión podľa nároku 13, ktorý má vzorec jeho prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo izomér uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
18. 3,4-Disubstituovaný cyklobutén-1,2-dión podľa nároku 13, ktorý má vzorec jeho prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo izomér uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
19. 3,4-Disubstituovaný cyklobutén-1,2-dión podľa nároku 13, ktorý má vzorec jeho prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo izomér uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
20. 3,4-Disubstituovaný cyklobutén-1,2-dión podľa nároku 13, ktorý má vzorec
-105- jeho prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo izomér uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
21. 3,4-Disubstituovaný cyklobutén-1,2-dión vzorec podľa nároku 13, ktorý má jeho prekurzor alebo farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo izomér uvedenej zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora.
22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo 3,4-disubstituovaného cyklobutén-1,2-diónu podľa nároku 1, jeho prekurzora alebo farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo izoméru uvedeného 3,4-disubstituovaného cyklobutén-1,2-diónu alebo uvedeného prekurzora a ich farmaceutický prijateľný nosič.
23. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory, farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry uvedených zlúčenín alebo uvedených prekurzorov na použitie na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, kde sa chemokín viaže na CXCR2 a/alebo CXCR1 receptor u cicavcov, ktorí takúto liečbu potrebujú.
- 106 -
24. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory, farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry uvedených zlúčenín alebo uvedených prekurzorov na použitie na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, kde sa chemokín viaže na CXC receptor u cicavcov, ktorí takúto liečbu potrebujú.
25. Zlúčenina podľa nároku 23, kde chemokínom sprostredkovaná choroba je vybraná zo skupiny zahrnujúcej psoriázu, atopickú dermatitídu, astmu, chronickú obštrukčnú chorobu pľúc, respiračnú chorobu dospelých, artritídu, zápalovú črevnú chorobu, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, toxický šokový syndróm, mozgovú porážku, srdcové a renálne reperfúzne zranenie, glomerulonfritídu alebo trombózu, Alzheimerovu chorobu, reakciu transplantát verzus hostiteľ, aloimplantátové odmietnutie, maláriu, akútny syndróm respiračnej nedostatočnosti, hypersenzitívnu reakciu oneskoreného typu, aterosklerózu a cerebrálnu alebo srdcovú ischémiu.
26. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory, farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry uvedených zlúčenín alebo uvedených prekurzorov na použitie na liečenie rakoviny u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje.
27. Zlúčenina podľa nároku 26 na použitie spolu s aspoň jednou protirakovinovou látkou a/alebo radiačnou terapiou.
28. Zlúčenina podľa nároku 27, kde protirakovinová látka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej alkylačné látky, antimetabolity, prírodné produkty a ich deriváty, hormóny, antihormóny, antiangiogenické látky, steroidy a syntetické látky.
29. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory, farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry uvedených zlúčenín alebo uvedených prekurzorov na použitie na inhibíciu angiogenézy u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje.
- 107 -
30. Zlúčenina podľa nároku 29 na použitie spolu s aspoň jednou známou antiangiogenickou látkou.
31. Zlúčenina podľa nároku 30, kde antiangiogenická látka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej marimastat, AG3340. Col-3, neovastat, BMS-275291, talidomid, skvalamín, endostatín, SU-5416, SU-6668, interferón-alfa, anti-VEGF protilátku, EMD 121974, CAI, interleukín-12, IM862, faktor-4 krvných doštičiek, vitaxín, angiostatín, suramín, TNP-470, PTK-787, ZD-6474, ZD-101, Bay 129566, CGS27023A, VEGF receptorové kinázové inhibítory, taxotér a taxol.
32. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1, ich prekurzory, farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo izoméry uvedených zlúčenín alebo uvedených prekurzorov na použitie na liečenie choroby vybranej zo skupiny zahrnujúcej zápal ďasien, respiračné vírusy, herpetické vírusy, hepatitické vírusy, HIV, s Kaposiho sarkómom spojený vírus a aterosklerózu u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje.
33. Zlúčenina nároku 23, kde chemokínom sprostredkovanou chorobou je angiogenická očná choroba.
34. Zlúčenina podľa nároku 33, kde angiogenická očná choroba je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z očného zápalu, retinopatie nedonosených detí, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie najmä s vlhkým typom a rohovkovej neovaskularizácie.
35. Zlúčenina podľa nároku 26, kde rakovinovým nádorovým typom je melanóm, žalúdočný karcinóm alebo nemalobunkový pľúcny karcinóm.
36. Zlúčenina podľa nároku 35, na použitie spolu s aspoň jednou protirakovinovou látkou a/alebo radiačnou terapiou.
- 108-
37. Zlúčenina podľa nároku 36, kde protirakovinová látka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej alkylačné látky, antimetabolity, prírodné produkty a ich deriváty, hormóny, antihormóny, antiangiogenické látky, steroidy a syntetické látky.
38. Zlúčenina podľa nároku 37, kde antiangiogenické látka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej marimastat, AG3340, Col-3, neovastat, BMS-275291, talidomid, skvalamín, endostatín, SU-5416, SU-6668, interferón-alfa, anti-VEGF protilátku, EMD 121974, CAI, interleukín-12, IM862, faktor-4 krvných doštičiek, vitaxín, angiostatín, suramín, TNP-470, PTK-787, ZD-6474, ZD-101, Bay 129566, CGS27023A, VEGF receptorové kinázové inhibítory, taxotér a taxol.
SK978-2003A 2001-02-02 2002-02-01 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC chemokine receptor antagonists SK9782003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26595101P 2001-02-02 2001-02-02
PCT/US2002/002888 WO2002076926A1 (en) 2001-02-02 2002-02-01 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc chemokine receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9782003A3 true SK9782003A3 (en) 2004-01-08

Family

ID=23012553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK978-2003A SK9782003A3 (en) 2001-02-02 2002-02-01 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC chemokine receptor antagonists

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030097004A1 (sk)
EP (1) EP1355875A1 (sk)
JP (1) JP2004529911A (sk)
KR (1) KR20030090629A (sk)
CN (1) CN1575273A (sk)
AU (1) AU2002303084B2 (sk)
BR (1) BR0206968A (sk)
CA (1) CA2436351A1 (sk)
CZ (1) CZ20032098A3 (sk)
EC (1) ECSP034712A (sk)
HU (1) HUP0304047A2 (sk)
IL (1) IL156793A0 (sk)
MX (1) MXPA03006950A (sk)
NO (1) NO20033424L (sk)
NZ (1) NZ527947A (sk)
PL (1) PL367534A1 (sk)
RU (1) RU2003126913A (sk)
SK (1) SK9782003A3 (sk)
WO (1) WO2002076926A1 (sk)
ZA (1) ZA200305881B (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037916B2 (en) * 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7475478B2 (en) 2001-06-29 2009-01-13 Kva, Inc. Method for manufacturing automotive structural members
MXPA04003439A (es) 2001-10-12 2004-07-08 Schering Corp Compuestos de maleimida 3,4 disustituidos como antagonistas de receptor de quimiocina cxc.
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
EP1485089B1 (en) * 2002-03-18 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination treatments for chemokine-mediated diseases
CA2490541A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 The Regents Of The University Of Michigan Copper lowering treatment of inflammatory and fibrotic diseases
TW200406198A (en) 2002-06-06 2004-05-01 Inst Med Molecular Design Inc O-substituted hydroxyaryl derivatives
JP2005531622A (ja) 2002-06-28 2005-10-20 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 血管沈静化合物とアルキル化剤を含む腫瘍処置用の組合せ剤
PE20040570A1 (es) 2002-10-09 2004-08-30 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoldioxidos y tiadiazoloxidos como ligandos del receptor de cxc- y cc-quimiocina
AR041834A1 (es) * 2002-10-29 2005-06-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de difenilurea sustituido con sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion
MXPA05004488A (es) * 2002-10-31 2005-07-26 Celgene Corp Composicion para el tratamiento de la degeneracion macular.
WO2004069829A1 (en) * 2003-01-10 2004-08-19 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. (2s)-2-((pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylpentanoic acid aminoethylamid derivatives as il-8 receptor modulators for the treatment of atherosclerosis and rheumatoid arthritis
ATE457307T1 (de) * 2003-04-18 2010-02-15 Schering Corp Synthese von 2-hydroxy-n,n-dimethyl-3-[[2-[1(r)- (5-methyl-2-furanyl)propyl amino -3,4-dioxo-1- cyclobuten-1-yl amino benzamid
KR20060054308A (ko) * 2003-07-16 2006-05-22 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 피부 색소침착의 치료제
EP1694659B8 (en) 2003-12-19 2008-10-08 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
CA2550540A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
WO2005113534A2 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Schering Corporation Cxcr1 and cxcr2 chemokine antagonists
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
ES2327840T3 (es) * 2004-12-23 2009-11-04 Gpc Biotech Ag Derivados de acido escuarico con actividad antiproliferativa.
DE102005001053A1 (de) * 2005-01-07 2006-07-20 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
MX2007011234A (es) * 2005-03-14 2007-11-12 Transtech Pharma Inc Derivados de benzazol, composiciones y metodos de uso en la forma de inhibidores de b-secretasa.
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
WO2007005403A1 (en) 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
MX2008000366A (es) 2005-06-29 2008-03-07 Schering Corp Oxadiazoles di-sustituidos como ligandos del receptor cxc-quimiocina.
DE102005035741A1 (de) * 2005-07-29 2007-02-08 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate
DE102005035742A1 (de) * 2005-07-29 2007-02-01 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate II
BRPI0706523A2 (pt) 2006-01-13 2011-01-04 Wyeth Corp composto de fórmula i; composição farmacêutica; método de tratamento de distúrbios que estão relacionados com ou são afetados pela inibição da recaptação de norepinefrina, o receptor de 5-ht6 ou o receptor de 5-ht2a; método de tratamento de um distúrbio de aprendizado, de um distúrbio cognitivo, de um distúrbio de memória, de um distúrbio de personalidade, de um distúrbio comportamental, de um distúrbio de movimento, de um distúrbio neurodegenerativo, de abstinência de droga, de distúrbio de sono, de um distúrbio alimentar, de uma toxicidade de droga aguda, de um distúrbio cardiovascular, de uma disfunção sexual, de um distúrbio gastrintestinal, de um distúrbio genitourinário, de um distúrbio de dor, de um distúrbio nervoso ou de um distúrbio de sintoma vasomotor; método de tratamento de doença de alzheimer, de um distúrbio de deficiência da atenção, de esquizofrenia, de doença de parkinson, de discinésia tardia, de ataxia, de bradicinésia, de discinésias paroxìsmicas, de sìndrome da perna irrequieta, de tremor, de tremor essencial, de epilepsia, de apoplexia ou de trauma na cabeça; método de tratamento de doença arterial coronariana, de enfarte do miocárdio, de ataque isquêmico transitório, de angina, de fibrilação atrial, de agregação plaquetária, de risco de formação de coágulo sanguìneo, de sìndrome do intestino irritável, de constipação crÈnica, de doença do refluxo gastrintestinal, de dispepsia, de incontinência urinária por estresse ou de incontinência urinária de urgência; método de tratamento de depressão, de distúrbio compulsivo obsessivo, de tendência ao suicìdio, de distúrbio de ansiedade, de distúrbio bipolar, de distúrbio de pánico, de abstinência de nicotina, de abstinência de álcool, de abstinência de cocaìna, de abstinência de heroìna, de abstinência de anfetamina, de abstinência de drogas narcóticas, de insÈnia, de apnéia do sono, de narcolepsia, de distúrbio afetivo sanzonal, de sìndrome da perna irrequieta, de distúrbio de sono de turno de trabalho, de sìndrome da fase do sono retardada, de anorexia nervosa, de bulimia nervosa, de sìndrome do comer noturno, de superalimentação compulsiva, de sìndrome da fadiga crÈnica, de fibromialgia, de neuropatia de dor, de dor antinociceptiva, de sìndrome da dor crÈnica, de neuropatia diabética, de fogacho ou de suor noturno; e uso de um composto
US8097626B2 (en) * 2006-04-21 2012-01-17 Glaxosmithkline Llc IL-8 receptor antagonists
AU2007240365B2 (en) * 2006-04-21 2011-12-15 Glaxosmithkline Llc IL-8 receptor antagonists
WO2007140233A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Abbott Laboratories Inhibitors of polo-like kinases
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
WO2010131146A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives
CA2772691C (en) 2009-09-28 2017-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
CN102958927A (zh) 2010-05-12 2013-03-06 Abbvie公司 激酶的吲唑抑制剂
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2970177A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
EP3551034A1 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
CA3045310A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
AU2018318075B2 (en) 2017-08-14 2023-04-13 Allergan, Inc. 3,4-disubstituted 3-cyclobutene-1,2-diones and use thereof
US11207294B2 (en) 2018-01-08 2021-12-28 Chemocentryx, Inc. Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of CCR6 or CXCR2
CN108660203A (zh) * 2018-05-18 2018-10-16 大连医科大学附属第医院 Cxcr2基因在心脏相关疾病中的用途
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN112851635B (zh) * 2019-11-28 2022-09-16 中国医学科学院药物研究所 环状砜类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
CN121197633A (zh) 2019-12-13 2025-12-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1531943A (fr) * 1966-07-28 1968-07-05 Huels Chemische Werke Ag Procédé pour stabiliser des poly-acétals macromoléculaires
DE2638855C3 (de) * 1976-08-28 1980-04-24 Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl Verwendung von Quadratsäureamiden als Stabilisierungsmittel für geformte oder nicht geformte Kunststoffe
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5849403A (en) * 1995-09-13 1998-12-15 Kabushiki Kaisha Toshiba Organic thin film device
US6150042A (en) * 1996-12-09 2000-11-21 Toyo Ink Manufacturing Co., Ltd. Material for organoelectro-luminescence device and use thereof
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6303238B1 (en) * 1997-12-01 2001-10-16 The Trustees Of Princeton University OLEDs doped with phosphorescent compounds
JP2998737B2 (ja) * 1998-03-13 2000-01-11 日本電気株式会社 周辺機器用電源制御装置
CN1213127C (zh) * 1998-09-09 2005-08-03 出光兴产株式会社 有机电致发光器件与苯二胺衍生物
AU5727899A (en) * 1998-10-02 2000-04-26 Neurosearch A/S Diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, their preparation and use
NZ512339A (en) * 1998-12-16 2003-03-28 Bayer Ag New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
JP3924648B2 (ja) * 1999-11-02 2007-06-06 ソニー株式会社 有機電界発光素子
WO2001058222A1 (fr) * 2000-02-02 2001-08-09 Mitsubishi Chemical Corporation Element organique electroluminescent et procede de fabrication correspondant
AR033803A1 (es) * 2000-03-01 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuestos de dianilino escuarano, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
KR20010104215A (ko) * 2000-05-12 2001-11-24 야마자끼 순페이 발광장치 제작방법
CN1454204A (zh) * 2000-05-30 2003-11-05 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂
TW545080B (en) * 2000-12-28 2003-08-01 Semiconductor Energy Lab Light emitting device and method of manufacturing the same
SG2009086778A (en) * 2000-12-28 2016-11-29 Semiconductor Energy Lab Co Ltd Luminescent device
WO2002067919A1 (en) * 2001-01-16 2002-09-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
TW518909B (en) * 2001-01-17 2003-01-21 Semiconductor Energy Lab Luminescent device and method of manufacturing same
TW519770B (en) * 2001-01-18 2003-02-01 Semiconductor Energy Lab Light emitting device and manufacturing method thereof
US6765348B2 (en) * 2001-01-26 2004-07-20 Xerox Corporation Electroluminescent devices containing thermal protective layers
SG118110A1 (en) * 2001-02-01 2006-01-27 Semiconductor Energy Lab Organic light emitting element and display device using the element
TW582121B (en) * 2001-02-08 2004-04-01 Semiconductor Energy Lab Light emitting device
US20030010288A1 (en) * 2001-02-08 2003-01-16 Shunpei Yamazaki Film formation apparatus and film formation method
US7432116B2 (en) * 2001-02-21 2008-10-07 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method and apparatus for film deposition
SG118118A1 (en) * 2001-02-22 2006-01-27 Semiconductor Energy Lab Organic light emitting device and display using the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033424L (no) 2003-09-30
PL367534A1 (en) 2005-02-21
CA2436351A1 (en) 2002-10-03
EP1355875A1 (en) 2003-10-29
HUP0304047A2 (hu) 2004-04-28
ZA200305881B (en) 2005-01-26
NZ527947A (en) 2005-10-28
RU2003126913A (ru) 2005-03-10
KR20030090629A (ko) 2003-11-28
AU2002303084B2 (en) 2006-05-25
JP2004529911A (ja) 2004-09-30
US20030097004A1 (en) 2003-05-22
IL156793A0 (en) 2004-02-08
MXPA03006950A (es) 2003-11-18
CZ20032098A3 (cs) 2004-01-14
ECSP034712A (es) 2003-09-24
NO20033424D0 (no) 2003-07-31
WO2002076926A1 (en) 2002-10-03
CN1575273A (zh) 2005-02-02
BR0206968A (pt) 2004-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20030097004A1 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC chemokine receptor antagonists
US20030204085A1 (en) 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
AU2002303084A1 (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2 -diones as CXC chemokine receptor antagonists
SK12882003A3 (sk) 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20040063709A1 (en) 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
US6903131B2 (en) 3,4-di-substituted maleimide compounds as CXC chemokine receptor antagonists
US7132445B2 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7465718B2 (en) Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
KR102885432B1 (ko) CCR8 억제제로 Tregs를 표적화하는 방법 및 조성물
ES2452820T3 (es) Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
CN102123988B (zh) 作为烟酰胺抑制剂的方酸衍生物
US20040106794A1 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040097547A1 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
DE69614057T2 (de) Selektive Beta3-adrenergische Agonisten
EP2326653B1 (en) New (poly)aminoalkylaminoalkyl-urea derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents
JP2022511287A (ja) ｃ－ＭＹＣ標的剤としての置換複素環化合物
Brinner et al. Novel and potent anti-malarial agents
CN101365461A (zh) 舒林酸（sulindac）衍生物、其用途和其制备
US20120094986A1 (en) Anticancer deriviatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application