BRPI0706523A2

BRPI0706523A2 - composto de fórmula i; composição farmacêutica; método de tratamento de distúrbios que estão relacionados com ou são afetados pela inibição da recaptação de norepinefrina, o receptor de 5-ht6 ou o receptor de 5-ht2a; método de tratamento de um distúrbio de aprendizado, de um distúrbio cognitivo, de um distúrbio de memória, de um distúrbio de personalidade, de um distúrbio comportamental, de um distúrbio de movimento, de um distúrbio neurodegenerativo, de abstinência de droga, de distúrbio de sono, de um distúrbio alimentar, de uma toxicidade de droga aguda, de um distúrbio cardiovascular, de uma disfunção sexual, de um distúrbio gastrintestinal, de um distúrbio genitourinário, de um distúrbio de dor, de um distúrbio nervoso ou de um distúrbio de sintoma vasomotor; método de tratamento de doença de alzheimer, de um distúrbio de deficiência da atenção, de esquizofrenia, de doença de parkinson, de discinésia tardia, de ataxia, de bradicinésia, de discinésias paroxìsmicas, de sìndrome da perna irrequieta, de tremor, de tremor essencial, de epilepsia, de apoplexia ou de trauma na cabeça; método de tratamento de doença arterial coronariana, de enfarte do miocárdio, de ataque isquêmico transitório, de angina, de fibrilação atrial, de agregação plaquetária, de risco de formação de coágulo sanguìneo, de sìndrome do intestino irritável, de constipação crÈnica, de doença do refluxo gastrintestinal, de dispepsia, de incontinência urinária por estresse ou de incontinência urinária de urgência; método de tratamento de depressão, de distúrbio compulsivo obsessivo, de tendência ao suicìdio, de distúrbio de ansiedade, de distúrbio bipolar, de distúrbio de pánico, de abstinência de nicotina, de abstinência de álcool, de abstinência de cocaìna, de abstinência de heroìna, de abstinência de anfetamina, de abstinência de drogas narcóticas, de insÈnia, de apnéia do sono, de narcolepsia, de distúrbio afetivo sanzonal, de sìndrome da perna irrequieta, de distúrbio de sono de turno de trabalho, de sìndrome da fase do sono retardada, de anorexia nervosa, de bulimia nervosa, de sìndrome do comer noturno, de superalimentação compulsiva, de sìndrome da fadiga crÈnica, de fibromialgia, de neuropatia de dor, de dor antinociceptiva, de sìndrome da dor crÈnica, de neuropatia diabética, de fogacho ou de suor noturno; e uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0706523A2
Application number: BRPI0706523-0A
Authority: BR
Inventors: Robert E Mcdevitt; Yanfang Li; Albert J Robichaud; Gavin D Heffernan; Ronald C Bernotas; Richard D Coghlan
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2007-01-12
Publication date: 2011-01-04
Also published as: US20070203120A1; JP2009523734A; KR20080114688A; WO2007084841A2; WO2007084841A3; AU2007206016A1; EP1973876A2; ECSP088620A; CA2636007A1; CN101370775A; MX2008009022A; CR10138A; ZA200806071B; NO20083057L; US7645752B2; IL192695A0; RU2008127501A

Abstract

COMPOSTO DE FóRMULA 1; COMPOSIçãO FARMACêUTICA; MéTODO DE TRATAMENTO DE DISTúRBIOS QUE ESTAO RELACIONADOS COM OU SãO AFETADOS PELA INIBIçãO DA RECAPTAçãO DE NOREPINEFRINA, O RECEPTOR DE 5-HT~6~ OU O RECEPTOR DE 5-HT~2A~; MéTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO DE APRENDIZADO, DE UM DISTúRBIO COGNITIVO, DE UM DISTúRBIO DE MEMóRIA, DE UM DISTúRBIO DE PERSONALIDADE, DE UM DISTúRBIO COMPORTAMENTAL, DE UM DISTúRBIO DE MOVIMENTO, DE UM DISTúRBIO NEURODEGENERATIVO, DE ABSTINENCIA DE DROGA, DE DISTúRBIO DE SONO, DE UM DISTúRBIO ALIMENTAR, DE UMA TOXICIDADE DE DROGA AGUDA, DE UM DISTúRBIO CARDIOVASCULAR, DE UMA DISFUNçãO SEXUAL, DE UM DISTúRBIO GASTRINTESTINAL, DE UM DISTúRBIO GENITOURINáRIO, DE UM DISTúRBIO DE DOR, DE UM DISTúRBIO NERVOSO OU DE UM DISTúRBIO DE SINTOMA VASOMOTOR; MéTODO DE TRATAMENTO DE DOENçA DE ALZHEIMER, DE UM DISTúRBIO DE DEFICIêNCIA DA ATENçAO, DE ESQUIZOFRENIA, DE DOENçA DE PARKINSON, DE DISCINéSIA TARDIA, DE ATAXIA, DE BRADICINéSIA, DE DISCINéSIAS PAROXISMICAS, DE SìNDROME DA PERNA IRREQUIETA, DE TREMOR, DE TREMOR ESSENCIAL, DE EPILEPSIA, DE APOPLEXIA OU DE TRAUMA NA CABEçA; MéTODO DE TRATAMENTO DE DOENçA ARTERIAL CORONARIANA, DE ENFARTE DO MIOCáRDIO, DE ATAQUE ISQUêMICO TRANSITóRIO, DE ANGINA, DE FIBRILAçãO ATRIAL, DE AGREGAçãO PLAQUETáRIA, DE RISCO DE FORMAçãO DE COáGULO SANGUìNEO, DE SìNDROME DO INTESTINO IRRITáVEL, DE CONSTIPAçãO CRóNICA, DE DOENçA DO REFLUXO GASTRINTESTINAL, DE DISPEPSIA, DE INCONTINêNCIA URINáRIA POR ESTRESSE OU DE INCONTINêNCIA URINáRIA DE URGêNCIA; MéTODO DE TRATAMENTO DE DEPRESSãO, DE DISTúRBIO COMPULSIVO OBSESSIVO, DE TENDêNCIA AO SUICìDIO, DE DISTúRBIO DE ANSIEDADE, DE DISTúRBIO BIPOLAR, DE DISTúRBIO DE PáNICO, DE ABSTINêNCIA DE NICOTINA, DE ABSTINêNCIA DE ALCOOL, DE ABSTINêNCIA DE COCAìNA, DE ABSTINêNCIA DE HEROìNA, DE ABSTINêNCIA DE ANFETAMINA, DE ABSTINêNCIA DE DROGAS NARCóTICAS, DE INSÈNIA, DE APNéIA DO SONO, DE NARCOLEPSIA, DE DISTúRBIO AFETIVO SAZONAL, DE SìNDROME DA PERNA IRREQUIETA, DE DISTúRBIO DE SONO DE TURNO DE TRABALHO, DE SìNDROME DA FASE DO SONO RETARDADA, DE ANOREXIA NERVOSA, DE BULIMIA NERVOSA, DE SìNDROME DO COMER NOTURNO, DE SUPERALIMENTAçãO COMPULSIVA, DE SìNDROME DA FADIGA CRÈNICA, DE FIBROMIALGIA, DE NEUROPATIA DE DOR, DE DOR ANTINOCICEPTIVA, DE SìNDROME DA DOR CRÈNICA, DE NEUROPATIA DIABéTICA, DE FOGACHO OU DE SUOR NOTURNO; E USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção diz respeito a compostos de Fórmula 1: que são moduladores dos receptores de 5-hidroxitriptamina-6, e de 5-hidroxitriptamina-2A e que são inibidores da reabsorção de norepinefrina. Os compostos da invenção, bem como sua composição farmacêutica, são úteis no tratamento de distúrbios ligados ou associados com os receptores de 5-hidroxitriptamina-6 e de 5-hidroxitriptamina-2A, ou com a inibição da reabsorção de norepinefrina.

Description

"COMPOSTO DE FÓRMULA I; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA;MÉTODO DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS QUE ESTÃO RELACIONADOSCOM OU SÃO AFETADOS PELA INIBIÇÃO DA RECAPTAÇÃO DENOREPINEFRINA, O RECEPTOR DE 5-HT6 OU O RECEPTOR DE 5-HT2A;MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO DE APRENDIZADO, DE UMDISTÚRBIO COGNITIVO, DE UM DISTÚRBIO DE MEMÓRIA, DE UMDISTÚRBIO DE PERSONALIDADE, DE UM DISTÚRBIO COMPORTAMENTAL,DE UM DISTÚRBIO DE MOVIMENTO, DE UM DISTÚRBIONEURODEGENERATIVO, DE ABSTINÊNCIA DE DROGA, DE DISTÚRBIO DESONO, DE UM DISTÚRBIO ALIMENTAR, DE UMA TOXICIDADE DE DROGAAGUDA, DE UM DISTÚRBIO CARDIOVASCULAR, DE UMA DISFUNÇÃOSEXUAL, DE UM DISTÚRBIO GASTRINTESTINAL, DE UM DISTÚRBIOGENITOURINÁRIO, DE UM DISTÚRBIO DE DOR, DE UM DISTÚRBIONERVOSO OU DE UM DISTÚRBIO DE SINTOMA VASOMOTOR; MÉTODO DETRATAMENTO DE DOENÇA DE ALZHEIMER, DE UM DISTÚRBIO DEDEFICIÊNCIA DA ATENÇÃO, DE ESQUIZOFRENIA, DE DOENÇA DEPARKINSON, DE DISCINÉSIA TARDIA, DE ATAXIA, DE BRADICINÉSIA,DE DISCINÉSIAS PAROXÍSMICAS, DE SÍNDROME DA PERNAIRREQUIETA, DE TREMOR, DE TREMOR ESSENCIAL, DE EPILEPSIA, DEAPOPLEXIA OU DE TRAUMA NA CABEÇA; MÉTODO DE TRATAMENTO DEDOENÇA ARTERIAL CORONARIANA, DE ENFARTE DO MIOCÁRDIO, DEATAQUE ISQUÊMICO TRANSITÓRIO, DE ANGINA, DE FIBRILAÇÃOATRIAL, DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA, DE RISCO DE FORMAÇÃO DECOÁGULO SANGÜÍNEO, DE SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL, DECONSTIPAÇÃO CRÔNICA, DE DOENÇA DO REFLUXO GASTRINTESTINAL,DE DISPEPSIA, DE INCONTINÊNCIA URINARIA POR ESTRESSE OU DEINCONTINÊNCIA URINARIA DE URGÊNCIA; MÉTODO DE TRATAMENTO DEDEPRESSÃO, DE DISTÚRBIO COMPULSIVO OBSESSIVO, DE TENDÊNCIAAO SUICÍDIO, DE DISTÚRBIO DE ANSIEDADE, DE DISTÚRBIOBIPOLAR, DE DISTÚRBIO DE PÂNICO, DE ABSTINÊNCIA DE NICOTINA,DE ABSTINÊNCIA DE ÁLCOOL, DE ABSTINÊNCIA DE COCAÍNA, DEABSTINÊNCIA DE HEROÍNA, DE ABSTINÊNCIA DE ANFETAMINA, DEABSTINÊNCIA DE DROGAS NARCÓTICAS, DE INSÔNIA, DE APNÉIA DOSONO, DE NARCOLEPSIA, DE DISTÚRBIO AFETIVO SAZONAL, DESÍNDROME DA PERNA IRREQUIETA, DE DISTÚRBIO DE SONO DE TURNODE TRABALHO, DE SÍNDROME DA FASE DO SONO RETARDADA, DEANOREXIA NERVOSA, DE BULIMIA NERVOSA, DE SÍNDROME DO COMERNOTURNO, DE SUPERALIMENTAÇÃO COMPULSIVA, DE SÍNDROME DAFADIGA CRÔNICA, DE FIBROMIALGIA, DE NEUROPATIA DE DOR, DEDOR ANTINOCICEPTIVA, DE SÍNDROME DA DOR CRÔNICA, DENEUROPATIA DIABÉTICA, DE FOGACHO OU DE SUOR NOTURNO; E USODE UM COMPOSTO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção dirige-se a compostos que sãomoduladores do receptor de 5-hidroxitriptamina-6, a compo-sições farmacêuticas dos mesmos, e a métodos de uso dosmesmos. A presente invenção também se dirige a compostos quesão moduladores do receptor de 5-hidroxitriptamina-2A, acomposições farmacêuticas do mesmo, e a métodos de uso dosmesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) desempenham um papel critico em muitas funções fisioló-gicas e comportamentais em humanos e animais. Essas funçõessão mediadas através de vários receptores de 5-HTdistribuídos por todo o corpo. Existem atualmente, cerca dequinze diferentes subtipos do receptor de 5-HT, que foramclonados, muitos com papéis bem definidos em humanos. Um dosmaiores subtipos do receptor de 5-HT recentementeidentificado é o receptor de 5-HT6, primeiramente clonado detecido de rato em 1993 (Monsma, F. J/ Shen. Y. Ward, R. P.,Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-321 oraincorporado por referência em sua totalidade) e a seguir detecido humano (Kohen, R., Metcalf, Μ. A., Khan, N. Druck. T.Huebner, K. Sibley, D. R. Journal of Neurochemlstry 1996,66, 47-56, ambos os quais estando ora incorporados porreferência em sua totalidade). O receptor é um receptoracoplado à G-proteina (GPCR) positivamente acoplado aadenilato ciclase (Ruat, M. Traiffort, E., Arrang, J-M;Tardivel-Lacombe, L., Diaz, L. Leus, R. Schwartz, J-C.Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193,268-276, ora incorporado por referência em sua totalidade).

0 receptor é encontrado, quase que exclusivamente em áreasdo sistema nervoso central (SNC), tanto em ratos como emhumanos. Análises de hibridização in situ do receptor de 5-HT6 no cérebro de ratos usando mRNA indica a localizaçãoprincipal nas áreas de projeção de 5-HT incluindo oestriato, núcleo acumbente, tubérculo olfativo, e formaçãodo hipocampo (Ward, R.P., Hamblin, M. W. Lachowicz, J. E.Hoffman. B. J. Sibley, D. R. Dorsa, D.M. Neuroscience 1995,64, 1105-1111, ora incorporado por referência em suatotalidade).

Há muitos usos terapêuticos potenciais paraligantes de 5-HT6 em humanos, com base nos efeitos diretos enas indicações de testes científicos disponíveis. Essestestes incluem a localização do receptor, a afinidade dosligantes com atividade conhecida in vivo, e vários testesanimais realizados deste então.

Um uso terapêutico potencial dos moduladores dafunção do receptor de 5-HT6 consiste na melhora da cogniçãoe memória em doenças humanas tais como doença de Alzheimer.Os altos níveis do receptor encontrados em estruturasimportantes, no prosencéfalo, incluindo o caudado/putâmen,hipocampo, núcleo acumbente, e córtex sugere um papel para oreceptor na memória e cognição, visto essas áreas seremreconhecidas por desempenhar um papel vital na memória(Gerard, C. Martres, M.P., Lefevre, K. Miquel M.C., D. ;Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. BrainResearch, 1997, 746, 207-219, ora incorporado por referênciaem sua totalidade. A capacidade dos ligantes do receptor de5-HT6 conhecida por intensificar a transmissão colinérgicatambém apoiou o uso de cognição potencial (Bentley, J. C.;Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A. ;Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology,1999, 126(7), 1537-1542, ora incorporado por referência emsua totalidade) . Dos testes descobriu-se que um antagonistaseletivo para 5-HT6 conhecido aumentou significativamente osníveis de glutamato e aspartato no córtex frontal sem elevaros níveis de noradrenalina, dopamina ou 5-HT. Esta elevaçãoconhecida dos neuroquímicos conhecida por estar envolvida namemória e cognição, sugere, fortemente um papel para osligantes de 5-HT6 na cognição (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.;Li, Ρ. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26,ora incorporado por referência em sua totalidade). Testesanimais de memória e aprendizado com um antagonista de 5-HT6seletivo conhecido descobriram alguns efeitos positivos(Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society ofNeurosciencef Abstracts 2000, 26, 680, ora incorporado proreferência em sua totalidade). Um suporte adicional para opapel de um ligante de 5-HT6 seletivo na cognição pode servisto em Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Sleight, A. J.; eFone, K. C. F., Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367,ora incorporado por referência em sua totalidade.

Um uso terapêutico potencial relacionado para osligantes de 5-HT6 é o tratamento de distúrbios dedeficiência da atenção (ADD, também conhecido como Distúrbioda Hiperatividade da Deficiência da Atenção ou ADHD) tantoem adultos como em crianças. Devido ao fato dos antagonistasde 5-HT6 parecerem intensificar a atividade do passo dedopamina nigroestriatal e, devido ao ADHD estar ligado aanormalidades no caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.;Matochik, J. H.; Jons, Ρ. A.; Cohen, R. M. Journal ofNeuroscienee 1998, 18(15), 5901-5907, ora incorporado porreferência em sua totalidade), os antagonistas de 5-HT6podem atenuar os distúrbios de deficiência da atenção.

Testes preliminares examinando a afinidade devários ligantes do SNC com utilidade terapêutica conhecida,ou uma forte analogia estrutural aos fármacos conhecidossugerem um papel para os ligantes de 5-HT6 no tratamento daesquizofrenia e depressão. Por exemplo, clozapina (um eficazantipsicótico clinico) tem uma alta afinidade para o subtipodo receptor de 5-HT6. Ainda, vários antidepressivos clínicostêm alta afinidade para o receptor também e atuam comoantagonistas neste ponto (Branchek, Τ. A.; Blackburn, Τ. P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334, ora incorporado por referência em sua totalidade.

Além disso, recentes testes in vivo em ratosindicam moduladores de 5-HT6 como de utilidade no tratamentode distúrbios do movimento incluindo epilepsia (Stean, T.;Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology1999, 127 Proc. Supplement 131 P and Routledge, C.;Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W. ;Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.;Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology2000, 130(7), 1606-1612, cada um dos quais ora incorporadopor referencia em sua totalidade).

Considerados juntos, os testes supra sugerem,fortemente, que os compostos que são moduladores do receptorde 5-HT6, ou seja, ligantes, podem ser úteis para indicaçõesterapêuticas incluindo: o tratamento de doenças associadascom uma deficiência na memória, cognição, e aprendizado talcomo distúrbio de deficiência da atenção e Alzheimer; otratamento de distúrbios da personalidade tais comoesquizofrenia, o tratamento de distúrbios comportamentais,por exemplo, ansiedade, depressão, e distúrbios obsessivos-compulsivos; o tratamento do movimento ou distúrbios motorestais como doença de Parkinson e epilepsia, tratamento dedoenças associadas com neurodegeneração tais como derrame etrauma craniano, ou abstenção de vício, incluindo vício emnicotina, álcool e outras substâncias que causam vício.

Um outro dos receptores de 5-hidroxitriptamina, oreceptor de 5-HT6, também foi reconhecido como importantenuma série de áreas, incluindo a regulação do sistemacardiovascular e sistema nervoso central, e o controle datemperatura corpórea e sintomas vasomotores. Coerente comeste envolvimento do receptor com a regulação do sistemanervoso central, os moduladores do receptor de 5-HT6 podemser benéficos para o tratamento de condições neurológicastais como esquizofrenia, discinesia tardia, depressão,propensão ao suicídio, ansiedade, distúrbio do pânico,distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do sono, taiscomo insônia, distúrbios da alimentação tais como anorexianervosa e dependência ou toxicidade aguda associados comdeterminados agentes psicotomiméticos tais como LSD ou MDMA(de Angelis, L. Current Opinion in Investigational Drugs2002, 3(1), 106; Meltzer, Η. Y. Neuropsychopharmacolgy 1999,21, 10 6S; Leysen, D.; Linders, J. T. M.; Ottenheijm, H. C.J. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367, cada um dosquais ora incorporado por referência em sua totalidade).

Adicionalmente, recentes estudos in vivo também sugeriram ouso dos moduladores de 5-HT2a no tratamento inflamatório oudor neuropática. (Nishiyama T. European Journal ofPharmacology 2005, 516,18; Nitanda, A.; Yasunami, N.;Tokumo, K.; Fujii, H.; Hirai, T.; Nishio, H. NeurochemistryInternational 2005, 47(6), 394, cada um dos quais oraincorporado por referência em sua totalidade).Além de sua importância para o sistema nervoso, oreceptor de 5-HT2a é visto também no sistema cardiovascular.Portanto, os compostos com atividade moduladora de 5-HT2a têmbeneficio para a profilaxia ou tratamento de condiçõescardiovasculares, incluindo doença arterial coronária,infarto do miocárdio, ataque isquêmico passageiro,fibrilação atrial, angina, agregação plaquetária reduzida eredução do risco de formação de coágulo sangüíneo.(Doggreli, S. A. Expert Opinion on Investigational Drugs2003, 12(5), 805, ora incorporado por referencia em suatotalidade).

Adicionalmente recentes relatos identificaram umafunção para o receptor de 5-HT2a na regulação da temperatura(Mazzola-Pomietto, P.; Aulakh, C. S.; Wozniak, K. M.; Hill2J. L.; Murphy, D. L. Psychopharmacolgy 1995, 117, 193, oraincorporado por referência em sua totalidade. Portanto, osantagonistas do receptor de 5-HT2a foram eficazes naprevenção do desenvolvimento de hipertermia em modelosanimais de síndrome de serotonina (Nisijima, K.; Yoshino,T.; Yui, K.; Katoh, S. Brain Research 2001, 390, 23, oraincorporado por referência em sua totalidade).

Além disso, hipotetizou-se que, o receptor de 5-HT2a desempenha um papel chave na ocorrência de ondas decalor e suor noturno seguinte a menopausa (Berendsen Η. H.G. Maturitasr 200, 36, 155, ora incorporado por referênciaem sua totalidade) . Os testes demonstraram, que, um baixonível de estrógeno sangüíneo correlaciona-se com uma altaconcentração do subtipo do receptor de 5-HT2a nas plaquetasdo sangue (Biegon, A. Effects of steroid hormones on theserotonergic system. In: Whitaker-Azmitia, P. M.; PeroutkaS. J. editors. The Neuropharmacology of Serotonin. 1990,427-34, ora incorporado por referência em sua totalidade) euma supra-regulação dos receptores de 5HT2A (Fink G.; SumnerΒ. Ε. H. Nature, 1996, 383, 306, ora incorporado porreferência em sua totalidade). 0 antagonista do receptor de5-HT2A e 5-HT2c mirtazapina, foi eficaz na redução dafreqüência e intensidade das ondas de calor (Waldinger M.D.; Berendsen, Η. H. G.; Schweitzer, D. H. Maturitas, 2000,36,165, ora incorporado por referência em sua totalidade).Similarmente, o antagonista do receptor de 5-HT2A,mianserina, também teve eficácia no tratamento das ondas decalor (Takagi S.; Yanagisawa, Y. Sanfujinka No Sekai (WorldObstet Gynecol) 1986, 36, 853, ora incorporado porreferência em sua totalidade). Foi ainda relatado que, acombinação de um inibidor da reabsorção de norepinefrina comum antagonista do receptor de 5-HT2A resulta em atividadeintensificada em animais modelos de disfunção termo-reguladora (Deecher D. C.; Merchenthaler, I. J. WO 2004/035036, ora incorporado por referência em sua totalidade).

Além da atenção na comunidade cientifica aosmoduladores dos receptores de 5-HT há ainda um interessecrescente no desenvolvimento de novos inibidores dareabsorção de norepinefrina. Hipotetizou-se que, osinibidores da reabsorção de norepinefrina possuem beneficiono tratamento de condições associadas com disfunção denorepinefrina e incluem, por exemplo, sintomas vasomotores(VMS) distúrbio depressivo principal, disfunção sexual,distúrbios gastrintestinais e geniturinário, sindrome dafadiga crônica, sindrome de fibromialgia, neuropatiadiabética, distúrbios do sistema nervoso e estresse eincontinência urinária premente, distúrbio de deficiência daatenção e dor, incluindo dor crônica, dor neuropática e dorantinociceptiva (Zhou, J. 2 Drugs of the Future 2004,29(12), 1235, ora incorporado por referência em suatotalidade).

Devido ao grande número de pessoas afetas pelosdistúrbios relacionados aos receptores de 5-HT6 e 5-HT2A, e àreabsorção de norepinefrina, há uma necessidade emdesenvolver novos compostos, métodos, e composiçõesfarmacêuticas para tratamento e alivio dessas condições.

Esta invenção trata dessas necessidades e de outras.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção propicia compostos de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 11</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou prodrogasdeste, onde:

A é C2-5 alquileno, C2_5 alquenileno, ou C2_5alquinileno, onde cada qual é opcionalmente substituído com1, 2, 3, ou 4 grupos Ra independentemente selecionadosR' is Ci-6alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloal-quilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, onde cadaqual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 gruposRla independentemente selecionados;

cada R2 é, independentemente, uma ligação, 0, S,C(O), C(O)O, C(O)N(R2a), OC(O)N(R2a), S(0), S(O)2, S(O)N(R2a),S (0) 2N (R2a) , ou N (R2a) ;

R3 é H, Ci_6alquila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, ondecada Ci_6alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila, ou heteroarilalquila são cada qual,opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R3aindependentemente selecionados;

R4 é H, Ci-6alquila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroci-cloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, ondereferido Ci_6alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloal-quilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila são cada qualopcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R4aindependentes;

R5 é H, Ci-io alquila, Ci-I0 haloalquila, C2-I0alquenila, C2-I0 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterociclo-alquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, onde o Ci-ίο alquila, Ci-I0 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-xo alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloaIquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, eheteroarilalquila são cada qual, opcionalmente substituídoscom 1, 2, 3, ou 4 grupo R5a independentemente selecionados.

R6 is H, C1-10alquila, C1-10 haloalquila, C2-10alquenila, C2-10 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloal-quilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, ondereferido C1-10alquila, C1-10 haloalquila, C2-10 alquenila , C2-10alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila, e heteroarilalquila são cada qual opcionalmentesubstituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R6a independentementeselecionados;

ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3-,5- 7- ou 8- membros ou anel heteroarila de 5-, 6-,.7- ou 8- membros, onde esse anel heterocicloalquila e o anelheteroarila são cada qual opcionalmente substituídos com 1,2, 3, ou 4 grupos R8 independentemente selecionados;

cada R7 é independentemente, H, halogênio, CN,NO2, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila, ou heteroarilalquila, onde cada Cx-6alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, e heteroarilalquilasão cada qual opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4grupos R7a independentemente selecionados;

cada R8 é, independentemente , halogênio, CN, NO2,Ci- 6alquila, Ci-6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ciclo-alquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, hetero-arilalquila, OR8b, SR8b, C(O)R8b, C(O)NR8eR8f, C(O)OR8c,OC(O)R8b, OC(O)NR8eR8f, NR8eR8f, NR8bC(O)R8c, NR8bC(O)OR8c, S(O)R8d,S(O)NR8eR8f, S (0) 2R8c, NR8bS(O)2R8c, ou S(O)2NR8eR8f, onde Ci-

6alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilaIquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, eheteroarilalquila são cada qual opcionalmente substituídoscom 1, 2, 3, ou 4 grupos R8a independentemente selecionados;

cada Ra é, independentemente , halogênio, CN, NO2,Ci-6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, ORftb, SRAb, C(O)Rftb, C(O) NRfteRftf, C(O)ORftc,OC(O)Rftb, OC(O)NRfteRftf, NRfteRftf, NRftbC(O)Rftc, NRftbC(O)ORftc,S(O)Rftd, S(O)NRfteRftf, S(O)2Rftc , NRftbS(O)2Rftc, ou S(O)2NRfteRftf;

cada Rftb, Rftc, Rfte, e Rftf é, independentemente, H, Cx-6alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;cada RAd é, independentemente, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

ou qualquer Ra4 e Rftf, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada Rla é, independentemente , halogênio, CN, NO2,Ci_6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-e alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, ORlb, SRlb, C(O)Rlb, C(O)NRleRlf, C(O)ORlc,OC(O)Rlb, OC(O)NRleRlf, NRleRlf, NRlbC(O)Rlc, NRlbC(O)ORlc,S(O)Rld, S(O)NRleRlf, S(O)2Rlc , NRlbS(O)2Rlc, ou S(O)2NRleRlf;

cada Rlb, Rlc, Rle, e Rlf é, independentemente, H, Ci-6alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada Rld é, independentemente, Ci_6alquila, Ci_6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

ou qualquer Rle e Rlf, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R2a é, independentemente, H, Ci_6alquila, Ci-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;onde cada Ci_6 alquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila, arilalquila, ouheteroarilalquila; heterocicloalquilquila são cada qualopcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R2bindependentemente selecionados;

cada R2b é, independentemente , halogênio, CN, NO2,OH, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, Ci_6 alquilóxi,cicloalquilóxi, heeterocicloalquilóxi, arilóxi, hetero-arilóxi, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

cada R3a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR3b, SR3b, C(0)R3b, C(O)NR3eR3f, C(O)OR3c,OC(O)R3b, OC(O)NR3eR3f, NR3eR3f, NR3bC(O)R3c, NR3bC(O)OR3c,S(O)R3d, S(O)NR3eR3f, S(O)2R3c , NR3bS(O)2R3c, ou S(O)2NR3eR3f;

cada R3b, R3c, R3e, e R3f é, independentemente, H, Ci-6alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada R3d é, independentemente, Ci-6alquila, Ci_6haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

ou qualquer R3e e R3f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R4a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-e alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR4b, SR4b, C(O)R4b, C(O)NR4eR4f, C(O)OR4c,OC(O)R4b, OC(O)NR4eR4f, NR4eR4f, NR4bC(O)R4c, NR4bC(O)OR4c,S(O)R4d, S(O)NR4eR4f, S(O)2R4c , NR4bS(O)2R4c, ou S(O)2NR4eR4f;

cada R4b, R4c, R4e, e R4f é, independentemente, H, Ci-6alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada R4d é, independentemente, Ci-6alquila, Ci_6haloalquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

ou qualquer R4e e R4f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R5a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-S alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR5b, SR5b, C(O)R5b, C(O)NR5eR5f, C(O)OR5c,OC(O)R5b, OC(O)NR5eR5f, NR5eR5f, NR5bC(O)R5c, NR5bC(O)OR5c,S(O)R5d, S(O)NR5eR5f, S(O)2R5c , NR5bS(O)2R5c, ou S(O)2NR5eR5f;

cada R5b, R5c, R5e, e R5f é, independentemente, H, Ci-6alquila, Ci-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2_6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila; onde cada Ci-6 alquila, Ci_6haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, e heteroarilalquila éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos R5independentemente selecionados;

cada R5d é, independentemente, Ci_6alquila, Ci-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;onde cada qual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4grupos R5 independentemente selecionados;

ou qualquer R5e e R5f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R6a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,Ci_s alquila, Ci-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR6b, SR6b, C(O)R6b, C(O)NR6eR6f, C(O)OR6c,OC(O)R6b, OC(O)NR6eR6f, NR6eR6f, NR6bC(O)R6c, NR6bC(O)OR6c,S(O)R6d, S(O)NR6eR6f, S(O)2R6c , NR6bS(O)2R6c, ou S(O)2NR6eR6f;

cada R6b, R6c, R6e, e R6f é, independentemente, H, Ci-ealquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila; onde cada Ci_6 alquila, Ci-6haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, e heteroarilalquila éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos R6independentemente selecionados;

cada R6d é, independentemente, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;onde cada qual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4grupos R6 independentemente selecionados;

ou qualquer R6e e R6f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R5' e R6' é, independentemente, halogênio, CN,NO2, Ci-6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2-6alquinila, Ci_6 alquilóxi,

cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila ou heteroarilalquila,cada R7a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR7b, SR7b, C(O)R7b, C(O)NR7eR7f, C(O)OR7c,OC(O)R7b, OC(O)NR7eR7f, NR7eR7f, NR7bC(O)R7c, NR7bC(O)OR7c,S(O)R7d, S(O)NR7eR7f, S(O)2R7c , NR7bS(O)2R7c, ou S(O)2NR7eR7f;

cada R7b, R7c, R7e, e R7f é, independentemente, H, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada R7d é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

ou qualquer R7e e R7f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R8a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR8b, SR8b, C(O)R8b, C(O)NR8eR8f, C(O)OR8c,OC(O)R8b, OC(O)NR8eR8f, NR8eR8f, NR8bC(O)R8c, NR8bC(O)OR8c,S(O)R8d, S(O)NR8eR8f, S(O)2R8c , NR8bS(O)2R8c, ou S(O)2NR8eR8f;

cada R8b, R8c, R8e, e R8f é, independentemente, H, Ci-6alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada R8d é, independentemente, Ci_6alquila, Ci-6haloalquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

ou qualquer R8e e R8f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R8b, R8c, R8e, e R8f é, independentemente, H, Ci-6alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, Ç2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada R8d' é, independentemente, Ci_6alquila, Ci-6haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

ou qualquer R8e' e R8f', junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros; e

ρ é 0, 1, 2, ou 3,

com a condição de que, caso R7 seja halogênio, CN,ou NO2, então R2 é uma ligação.

A presente invenção propicia ainda, compostos dainvenção com a Fórmula I-A:<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda compostos dainvenção com a Fórmula I-B:

<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda compostos dainvenção com a Fórmula I-C:

<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção propicia ainda compostos dainvenção com a Fórmula I-D:<formula>formula see original document page 23</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda composiçõesfarmacêuticas compreendendo um veiculo farmaceuticamenteaceitável e um composto da invenção, ou um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios relacionados ou afetados peloreceptor de 5-HT6, compreendendo a administração a umpaciente em necessidade do mesmo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou umsal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios relacionados ou afetados peloreceptor de 5-HT2ft, compreendendo a administração a umpaciente em necessidade do mesmo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou umsal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios relacionados ou afetados pelainibição da reabsorção de norepinefrina, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios do aprendizado, distúrbios cogni-tivos ou distúrbios da memória, compreendendo a adminis-tração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios da personalidade, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios comportamentais, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios do movimento, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios neurodegenerativos, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de abstenção de vicio, compreendendo a adminis-tração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz' de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios do sono, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios da alimentação, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de toxicidade aguda por fármaco, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios cardiovasculares, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento da disfunção sexual, compreendendo a adminis-tração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios gastrintestinais, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios geniturinários, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios da dor ou distúrbios nervosos,compreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção, ou um sal ou prodroga farmaceuti-camente aceitável do mesmo.

A presente invenção proporciona ainda métodos detratamento de distúrbios com sintomas vasomotores,compreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção, ou um sal ou prodroga farmaceutica-mente aceitável do mesmo.

A presente invenção proporciona adicionalmente,compostos da presente invenção para emprego num método detratamento dos distúrbios supracitados do corpo humano ou deum animal, por meio de terapia.

A presente invenção proporciona adicionalmente, ouso dos compostos da presente invenção para a preparação deum medicamento no tratamento dos distúrbios supracitados.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção propicia umcomposto de Fórmula I:

<formula>formula see original document page 27</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, onde:A é C2-5 alquileno, C2-5 alquenileno, ou C2-Salquinileno, onde cada qual é opcionalmente substituído com1, 2, 3, ou 4 grupos Ra independentemente selecionados

R' is C1-6alquila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, ondecada qual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4grupos Rla independentemente selecionados;

cada R2 é, independentemente, uma ligação, 0, S,C(O), C(O)O, C(O)N(R2a), OC(O)N(R2a), S(0), S(O)2, S(O)N(R2a),S (O)2N (R2a) , ou N (R2a) ;

R3 é H, C1-6alquila, cicloalquila, heterocicloal-quila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterociclo-alquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, onde cadaC1-6alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila, ou heteroarilalquila são cada qual,opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R3aindependentemente selecionados;

R4 é H, Ci-6alquila, cicloalquila, heterociclo-alquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, hetero-cicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, ondereferido Ci-6alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloal-quilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila são cada qualopcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R4aindependentes;R5 é Η, Ci-io alquila, Ci-io haloalquila, C2-ioalquenila, C2-io alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloal-quilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, onde o Ci-ioalquila, Ci-I0 haloalquila, C2-io alquenila, C2-io alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, eheteroarilalquila são cada qual, opcionalmente substituídoscom 1, 2, 3, ou 4 grupo R5a independentemente selecionados.

R6 is H, Ci-ioalquila, Ci-io haloalquila, C2-I0alquenila, C2-I0 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloal-quilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila, ondereferido Ci_i0alquila, Ci-I0 haloalquila, C2-I0 alquenila , C2-I0alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila, e heteroarilalquila são cada qual opcionalmentesubstituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R6a independentementeselecionados;

ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3-,4-, 5-, 6- 7- ou 8- membros ou anel heteroarila de 5-, 6-,7- ou 8- membros, onde esse anel heterocicloalquila e o anelheteroarila são cada qual opcionalmente substituídos com 1,2, 3, ou 4 grupos R8 independentemente selecionados;

cada R7 é independentemente, H, halogênio, CN,NO2, Ci_6alquila, Ci_6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2_6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila, ou heteroarilalquila, onde cada Ci-6alquila,C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, e heteroarilalquilasão cada qual opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4grupos R7a independentemente selecionados;

cada R8 é, independentemente , halogênio, CN, NO2,Ci_6alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2_6alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR8b, SR8b, C(O)R8b, C(O)NR8eR8f, C(O)OR8c,OC(O)R8b, OC(O)NR8eR8f, NR8eR8f, NR8bC(O)R8c, NR8bC(O)OR8c,S(O)R8d, S(O)NR8eR8f, S(0)2R8c, NR8bS(O)2R8c, ou S(O)2NR8eR8f,onde Cx-ealquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila, e heteroarilalquila são cada qual opcionalmentesubstituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R8a independentementeselecionados;

cada Ra é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, 0RAb, SRftb, C(O)Rftb, C(O)NRfteRftf, C(O)ORftc,OC(O)Rftb, OC(O)NRfteRftf, NRfteRftf, NRftbC(O)Rftc, NRftbC(O)ORftc,S(O)Rftd, S(O)NRfteRftf, S(O)2Rftc, NRftbS(O)2Rftc, ou S(O)2NRfteRftf;cada Rhbl Rac, RAe, e RAf é, independentemente, H, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada Rftd é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;ou qualquer Ra4 e RAf, junto com o átomo de N ao

qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada Rla é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,15 cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, ORlb, SRlb, C(O)Rlb, C(O)NRleRlf, C(O)ORlc,OC(O)Rlb, OC(O)NRleRlf, NRleRlf, NRlbC(O)Rlc, NRlbC(O)ORlc,S(O)Rld, S(O)NRleRlf, S(O)2Rlc , NRlbS(O)2Rlc, ou S(O)2NRleRlf;

cada Rlb, Rlc, Rle, e Rlf é, independentemente, H, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada Rld é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;ou qualquer Rle e Rlf, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R2a é, independentemente, H, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;onde cada C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquila, arilalquila, ouheteroarilalquila; heterocicloalquilquila sal cada qualopcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R2bindependentemente selecionados;

cada R2b é, independentemente , halogênio, CN, NO2,OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilóxi,cicloalquilóxi, heeterocicloalquilóxi, arilóxi, hetero-arilóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

cada R3a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR3b, SR3b, C(0)R3b, C(O)NR3eR3f, C(O)OR3c,OC(O)R3b, OC(O)NR3eR3f, NR3eR3f, NR3bC(O)R3c, NR3bC(O)OR3c,S(O)R3d, S(O)NR3eR3f, S(O)2R3c , NR3bS(O)2R3c, ou S(O)2NR3eR3f;

cada R3b, R3c, R3e, e R3f é, independentemente, H, C1-6alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada R3d é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

cada R4a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR4b, SR4b, C(O)R4b, C(O)NR4eR4f, C(O)OR4c,OC(O)R4b, OC(O)NR4eR4f, NR4eR4f, NR4bC(O)R4c, NR4bC(O)OR4c,S(O)R4d, S(O)NR4eR4f, S(O)2R4c , NR4bS(O)2R4c, ou S(O)2NR4eR4f;

cada R4b, R4c, R4e, e R4f é, independentemente, H, Ci-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada R4d é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;ou qualquer R4e e R4f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R5a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR5b, SR5b, C(O)R5b, C(O)NR5eR5f, C(O)OR5c,OC(O)R5b, OC(O)NR5eR5f, NR5eR5f, NR5bC(O)R5c, NR5bC(O)OR5c,S(O)R5d, S(O)NR5eR5f, S(O)2R5c , NR5bS(O)2R5c, ou S(O)2NR5eR5f;

cada R5b, R5c, R5e, e R5f é, independentemente, H, Ci-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila; onde cada C1-6 alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, e heteroarilalquila éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos R5independentemente selecionados;

cada R5d é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;onde cada qual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4grupos R5 independentemente selecionados;ou qualquer R5e e R5f, junto com o átomo de N aoqual eles estão liqados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R6a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR6b, SR6b, C(O)R6b, C(O)NR6eR6f, C(O)OR6c,OC(O)R6b, OC(O)NR6eR6f, NR6eR6f, NR6bC(O)R6c, NR6bC(O)OR6c,S(O)R6d, S(O)NR6eR6f, S(O)2R6c , NR6bS(O)2R6c, ou S(O)2NR6eR6f;

cada R6b, R6c, R6e, e R6f é, independentemente, H, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila; onde cada C1-6 alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, e heteroarilalquila éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos R6independentemente selecionados;

cada R6d é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;onde cada qual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4grupos R6 independentemente selecionados;ou qualquer R6e e R6f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R5' e R6' é, independentemente, halogênio, CN,NO2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, C-6 alquilóxi,

cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila,arilalquila ou heteroarilalquila,

cada R7a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR7b, SR7b, C(O)R7b, C(O)NR7eR7f, C(O)OR7c,OC(O)R7b, OC(O)NR7eR7f, NR7eR7f, NR7bC(O)R7c, NR7bC(O)OR7c,S(O)R7d, S(O)NR7eR7f, S(O)2R7c , NR7bS(O)2R7c, ou S(O)2NR7eR7f;

cada R7d é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;ou qualquer R7e e R7f, junto com o átomo de N aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquilade 4, 5, 6, ou 7 membros;

cada R8a é, independentemente , halogênio, CN, NO2,C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila, OR8b, SR8b, C(O)R8b, C(O)NR8eR8f, C(O)OR8c,OC(O)R8b, OC(O)NR8eR8f, NR8eR8f, NR8bC(O)R8c, NR8bC(O)OR8c,S(O)R8d, S(O)NR8eR8f, S(O)2R8c , NR8bS(O)2R8c, ou S(O)2NR8eR8f;

cada R8b, R8c, R8e, e R8f é, independentemente, H, Ci-6alquila, C-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;

cada R8d é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

cada R8b', R8c', R8e', e R8f' é, independentemente, H,C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila,ou heteroarilalquila;cada R8d' é, independentemente, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila,heterocicloalquilalquila, arilalquila, ou heteroarilalquila;

ρ é O, 1, 2, ou 3,

Em algumas modalidades, A é C2-5 alquileno.

Em algumas modalidades, A é etan-1,2-diila oupropan-1,3-diila.

Em algumas modalidades, R1 é arila substituído com1, 2, 3, ou 4 grupos Rla independentemente selecionados.

Em algumas modalidades, R1 é fenila substituídocom 1, 2, 3, ou 4 grupos Rla independentemente selecionados.

Em algumas modalidades, R1 é fenila ou 3-fluorfenila.

Em algumas modalidades, R1 é fenila.

Em algumas modalidades, cada R2 é, independen-temente, uma ligação.

Em algumas modalidades, R3 é H, Ci-6 alquila ouarila.

Em algumas modalidades, R3 é H, metila, etila, oufenila.

Em algumas modalidades, R4 é H.Em algumas modalidades, R5 é H, C1-10 alquila,cicloalquila, heterocicloalquilalquila ou arilalquila, ondereferido C1-10 alquila é substituído com 1, 2, 3, ou 4 gruposR5a independentemente selecionados.

Em algumas modalidades, R6 é H, C1-10 alquila,cicloalquila, heterocicloalquilalquila ou arilalquila, ondereferido C1-10 alquila é substituído com 1, 2, 3, ou 4 gruposR6a independentemente selecionados.

Em algumas modalidades, R5 e R6 são cada qual,independentemente , H, metila, etila, propila, isopropila,isobutila, pentan-3-ila, 1,2,2-trimetilpropila, 2,2-dimetilpropiIa, 2-metil-l-butila, 2-hidroxietila, dimetila-minopropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, benzila ou (tetraidrofur-2-il)metila.

Em algumas modalidades, R5 e R6 juntamente com oátomo de N ao qual eles estão ligados, formam um anelheterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8 membros ouanel heteroarila de 5-, 6-, 7- ou 8 membros, onde esse anelheterocicloalquila e o anel heteroarila são cada qual,opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 grupos R8independentemente selecionados.

Em algumas modalidades, R5 e R6 juntamente com oátomo de N ao qual eles estão ligados, formam um anelheterocicloalquila de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8 membros, ondeesse anel heterocicloalquila é, opcionalmente substituídocom 1, 2, 3, ou 4 grupos R8 independentemente selecionados.

Em algumas modalidades, R5 e R6, juntamente com oátomo de N ao qual eles estão ligados, formam um anelpirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 2-metilpiperidin-l-ila, 3-metilpiperidin-l-ila, 2,6-dimetilpiperidin-l-ila, 2-metilpirrolidin-l-ila, azepan-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, ou azetidin-l-ila.

Em algumas modalidades, cada R7 é H.

Em algumas modalidades, cada Rla é independente-mente, halogênio.

Em algumas modalidades, cada Rla é F.

Em algumas modalidades, cada R5a, é independente-mente, OR5b ou NR5eR5f.

Em algumas modalidades, cada R6a, é, independente-mente, OR6b ou NR6eR6f ·

Em algumas modalidades, cada R5b, R5e, R5f, R6b, R6ee R6f é, independentemente, H ou C1-6 alquila.

Em algumas modalidades, cada R5b, R5e, R5f, R6b, R6ee R6f é, independentemente, H ou metila.

Em algumas modalidades, A é C2-5 alquileno que éopcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos Raindependentemente selecionados.

R1 é C1-6 alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila, onde cada qual é opcionalmente substituído com1, 2, 3, ou 4 Rla,

cada R2 é independentemente, uma ligação,

R3 é H, C1-6 alquila, cicloalquila, arila, ouheteroarila, onde referido C1-6 alquila, cicloalquila, arilae heteroarila são cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R3a independentemente selecionados;R4 é Η, C1-6 alquila, cicloalquila, arila, ouheteroarila, onde referido C1-6 alquila, cicloalquila, arilae heteroarila são cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R4a independentemente selecionados;

R5 é H, C1-10 alquila, cicloalquila, arila,heteroacicloalquilalquila, ou arilalquila, onde referido C1-10 alquila, cicloalquila, heterocicloalquilalquila earilalquila são, cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R5a independentemente selecionados;

R6 é H, C1-10 alquila, cicloalquila, arila,heteroacicloalquilalquila, ou arilalquila, onde referido Ci-10alquila, cicloalquila, heterocicloalquilalquila earilalquila são, cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R6a independentemente selecionados;

cada R7 é independentemente, H, halogênio, C1-6alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, onde taisgrupos C1-6 alquila, cicloalquila arila e heteroarila sãocada qual, opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4grupos R7a independentemente selecionados;

Em algumas modalidades, A é C2-s alquileno.R1 é arila, o qual é opcionalmente substituído com1, 2, 3 ou 4 grupos Rla independentemente selecionados;cada R2 é independentemente , uma ligação,R3 é H, C1-6 alquila, ou arila, onde tais C1-6alquila e arila são cada qual, opcionalmente substituídoscom 1, 2, 3 ou 4 grupos R3a independentemente substituídos;

R4 é H;

R5 é H, Ci-io alquila, cicloalquila, arila,heteroacicloaIquilalquila, ou arilalquila, onde referido C1-10 alquila, cicloalquila, heterocicloalquilalquila earilalquila são, cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R5a independentemente selecionados;

R6 é H, Ci-io alquila, cicloalquila, arila,heteroacicloalquilalquila, ou arilalquila, onde referido C1-10 alquila, cicloalquila, heterocicloalquilalquila earilalquila são, cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R6a independentemente selecionados;

ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3-,4-f 5-, 6- 7- ou 8- membros, onde esse anel heterociclo-alquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 gruposR8 independentemente selecionados;

Cada R7 é independentemente, H,

Em algumas modalidades, A é etan-1,2-diila oupropan-1,3-diila,

R1 é fenila, que é opcionalmente substituído com1, 2, 3, ou 4 grupos Rla independentemente selecionados,

cada R2 é independentemente , uma ligação,

R3 é H, Ci-6 alquila ou fenila;

R4 é H;R5 é Η, C1-10 alquila, cicloalquila, arila,heteroacicloaIquilalquila, ou arilalquila, onde referido C1-10 alquila, cicloalquila, heterocicloalquilalquila earilalquila são, cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R5a independentemente selecionados;

R6 é H, Ci-io alquila, cicloalquila, arila,heteroacicloaIquiIaIquiIa, ou arilalquila, onde referido C1-10 alquila, cicloalquila, heterocicloalquilalquila earilalquila são, cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R6a independentemente selecionados;

ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3-,4-, 5-, 6- 7- ou 8- membros, onde esse anelheterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3,ou 4 grupos R8 independentemente selecionados;

cada R7, é independentemente , H;

cada Rla é, independentemente , halogênio,

cada R5a é independentemente , OR5b ou NR5eR5f'

cada R6a, é independentemente , OR6b ou NR6eR6f'

cada R8, é independentemente , Ci-6 alquila.

Em algumas modalidades, A é etan-1,2-diila oupropan-1,3-diila.

cada R2 é independentemente , uma ligação,

R3 é H, Ci_6 metila, etila, ou fenila;

R4 é H;R5 é Η, C1-10 alquila, cicloalquila, arila,heteroacicloalquilalquila, ou arilalquila, onde referido C1-10 alquila, cicloalquila, heterocicloalquilalquila earilalquila são, cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R5a independentemente selecionados;

R6 é H, C1-10 alquila, cicloalquila, arila,heteroacicloalquilalquila, ou arilalquila, onde referido C1-io alquila, cicloalquila, heterocicloalquilalquila earilalquila são, cada qual, opcionalmente substituídos com1, 2, 3, ou 4 grupos R6a independentemente selecionados;

ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3-,4-,- 5-, 6- 7- ou 8- membros, onde esse anelheterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3,ou 4 grupos R8 independentemente selecionados;

cada R7 é independentemente, H;

cada Rla é, independentemente, F,

cada R5a é independentemente, OHou N(CH3)2;

cada R6a é independentemente, OHou N(CH3)2;

cada R8, é independentemente, metila, e

pé 0 ou 1.

Em algumas modalidades, A é etan-1,2-diila oupropan-1,3-diila;

R1 é fenila, ou 3-fluorfenila,

R3 é H, metila, etila, ou fenila;

R4 é H,

R5 é H, metila, etila, propila, isopropila,isobutila, pentan-3-ila, 1, 2, 2-trimetilpropila, 2,2-dimetilpropiIa, 2-metil-l-butila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, benzila ou (tetraidrofur-2-il)metila, onde referido etila é opcionalmente substituídocom 1 R5a,

R6 é H, metila, etila, propila, isopropila,isobutila, pentan-3-ila, 1,2,2-trimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2-metil-l-butila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, benzila ou (tetraidrofur-2-il)metila, onde referido etila é opcionalmente substituídocom 1 R6a,

ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel pirrolidin-l-ila,piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, 2-metilpiperidin-1-ila, 3-metilpiperidin-l-ila, 2,6-dimetil-piperidin-l-ila, 2-metilpirrolidin-l-ila, azepan-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, ou azetidin-l-ila.

cada R5a é independentemente , OH,cada R6a é independentemente N(CH3)2, eρ = 0.

Em algumas modalidades, A é etan-1,2-diila oupropan-1,3-diila,

R1 é fenila, ou 3-fluorfenila,R3 é H, metila, etila, ou fenila;R4 é H,

R5 é H, metila, etila, propila, isopropila,isobutila, pentan-3-ila, 1,2,2-trimetilpropila, 2,2-dimetilpropiIa, 2-metil-l-butila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, benzila ou (tetraidrofur-2-il)metila,

R6 é H, metila, etila, propila, isopropila,isobutila, pentan-3-ila, 1,2,2-trimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 2-metil-l-butila, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, benzila ou (tetraidrofur-2-il)metila,

ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel pirrolidin-l-ila,piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, 2-metil-piperidin-l-ila, 3-metilpiperidin-l-ila, 2,6-dimetil-piperidin-l-ila, 2-metilpirrolidin-l-ila, azepan-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, ou azetidin-l-ila; e

ρ = 0

Em algumas modalidades, o composto possui aFórmula I-A:

<formula>formula see original document page 46</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

Em algumas modalidades, o composto possui aFórmula I-B:<formula>formula see original document page 47</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

Em algumas modalidades, o composto possui aFórmula I-C:

<formula>formula see original document page 47</formula>

do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto possui aFórmula I-D:

<formula>formula see original document page 47</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

<formula>formula see original document page 47</formula>

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula 1 é:N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-ile-til}amina;N-{2-[3- (fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}-N-pro-pilamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}propan-2-amina;

N-{2-[3-(feniIsuIfonil)-lH-indol-5-il]etil}ciclo-propanamina;

N-{2 - [3- (fenilsulfonil)-IH-indol-5-il]etil}ciclo-pentanamina;

N-benzil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}amina;

N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;

N,N-dietil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;

3-(fenilsulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-il-etil ;

3-(fenilsulfonil)-5-(2-piperidin-l-iletil)-lH-in-dol-5-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}amina;3-(fenilsulfonil)-5-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;

N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;

N-metil-N-{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;

N-{2-[2-etil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}-N-metilamina;

N-metil-N-{2-[2-fenil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}amina;Ν,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;

N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-iletil}amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-iletil}-N-pro-pilamina;

N-{2- [3- (fenilsulfonil) -lH-indol-7-íil] etil Jpropan-2-amina;

2N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-iletil}ciclo-propanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}ciclo-pentanamina;

N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;

N,N-dietil-N-{2- [3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;

3-(fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol ;

3-(fenilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;

5-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;

3-(fenilsulfonil)-5-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il-etil}amina;

N-metil-N-{2 - [3- (fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;

N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJ-N-pro-pilamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletilJpropan-2-amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJciclo-propanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletilJciclobu-tanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJciclo-pentanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJcicloe-xanamina;

N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJ amina;

N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-in-dol-4-iletil}amina;

N,N-dietil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il-etilJ amina;

3-(fenilsulfonil)-4- (2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol;

3-(fenilsulfonil)-4-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;

4-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

N-(2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJ-N-(1,2,2-trimetilpropil)amina;

N-benzil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletilJamina; N-isobutil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletilJ amina;N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-4-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N"-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}propano-l,3-diamina;

2N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}-N-te-traidrofur-2-il)metil)amina;

4-{2-[(2R*,6S*)-2,6-dimetilpiperidin-l-il]etil}-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

N-metiI-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}propan-2-amina;

N-etil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}propan-2-amina;

4-[2-(2-metilpirrolidin-l-il)etil]-3-(fenilsulfo-nil) -lH-indol;

4-[2-(2-metilpiperidin-l-il)etil]-3-(fenilsulfo-nil) -lH-indol;

4-[2-(3-metilpiperidin-l-iletil]-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

4-(2-azepan-l-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

3-(fenilsulfonil)-4-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;

{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}amina;

N-metil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}amina;

N-etil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}amina;Ν,N-dimetil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-ΙΗ-in-dol-4-iletillamina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}-N-propilamina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}propan-2-amina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclopropanamina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}ciclobutanamina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclopentanamina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}cicloexanamina;

1N-etiI-N-metiI-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-IH-indol-4-il]etiljamina;

N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etillamina;

N,N-dietil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-in-dol-4-il]etil}amina;

3-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(2-pirrolidin-l-iletil)-1Η-indol;

3-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(2-piperidin-l-iletil)-1Η-indol;

4-(2-morfoiin-4-iletil)-3-(3-fluorofenilsulfonil)-1Η-indol;

N-isobutil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-in-dol-4-iletillamina;(1-etil-propil)-{2- [3- (3-fluorofenilsulfonil)-IH-indol-4-il]-etil}- amina;

{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-etil}-(2-metil-butil)amina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}-N-(1,2,2-trimetilpropil)amina;

N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfo-nil) -lH-indol-4-il]etil}amina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}N-((tetraidrofur-2-il)metil)amina;

N'-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-e-til}-N,N-dimetil-propano-1,3-diamina;

2-({2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-e-til}-metil-amino)etanol;

{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;

N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;

N-etil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}-N-pro-pilamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}propan-2-amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-6-il]etil}ciclo-propanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}ciclo-butanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}ciclo-pentanamina;

Ν-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}cicloe-xanamina;

lN-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}araina;

N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-in-dol-6-il]etil}amina;

N,N-dietil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;

3-(fenilsulfonil)-6-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol ;

3-(fenilsulfonil)-6-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;

4-(2-morfolin-6-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

3-fenilsulfonil-6-(2-piperazin-l-il-etil)-lH-indol;

N-isobutil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il)etil}amina;

(1-etil-propil)-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]-etil}-amina;

2{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]-etil}-(2-me-til-butil)-amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}-N-(1,2,2-trimetilpropil)amina;

N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-ind-l-6-il]etil}amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-iletil}-N-((te-traidrofur-2-il)metil)amina;

6-(2-azetidin-l-il-etil)-3-fenilsulfonil-1H-indol;{2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-6-il]etil}amina;

N-isopropil-3-[3- (fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]propan-1-amina;

3-(fenilsulfonil)-4-(3-piperidin-l-ilpropil)-IH-indol; ou

N-etil-N-metil-3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]propan-1-amina;

ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldos mesmos.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I-A

é:

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;

N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}amina;

N-etil-N-{2-[3- (fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}-N-pro-pilamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}propan-2-amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclo-propanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}ciclobu-tanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclo-pentanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}cicloe-xanamina;

N-etil-N-metil-N-{2-[3- (fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}amina;

N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-in-dol-4-il]etiljamina;

N,N-dietil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;

3-(fenilsulfonil)-4-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol;

3-(fenilsulfonil)-4-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;

4-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}-N-(1, 2,2-trimetilpropil)amina;

N-benziI-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]e-til}amina;

N-isobutil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-ile-til}amina;

N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-4-iletil}amina;

N,N-dimetil-N'-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}propano-l,3-diamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}-N-((te-traidrofur-il)metil)amina;

4-{2-[(2R*,6S*)-2,β-dimetilpiperidin-1-il]etil}-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]e-til}propan-2-amina;

N-etil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}propan-2-amina;

4-[2-(2-metilpirrolidin-l-il)etil]-3-(fenilsulfo-nil)-lH-indol;

4-[2-(2-metilpiperidin-l-il)etil]-3-(fenilsulfonil)-1H-indol;

4-[2-(3-metilpiperidin-l-il)etil]-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

4- (2-azepan-l-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-3-(fenilsulfonil)-1H-indol;

3-(fenilsulfonil)-4-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;

2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;

N-metil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;

N,N-dimetil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-1H-in-dol-4-il]etil}amina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}N-propilamina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}propan-2-amina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclopropanamina;N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclobutanamina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclopentanamina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}cicloexanamina;

N-etil-N-metil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-IH-indol-4-il]etil}amina;

N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;

N,N-dietil-N-{2- [3- (3-fluorofenilsulfonil)-lH-in-dol-4-il]etil}amina;

3-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(2-pirrolidin-l-iletil)-ΙΗ-indol;

3-(3-fluorofenilsulfonil)-4-(2-piperidin-l-iletil)-ΙΗ-indol;

4-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fluorofenilsulfonil)-ΙΗ-indol;

N-isobutil-N-{2-[3- (3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;

(1-etil-propil)-{2- [3- (3-fluorofenilsulfonil)-IH-indol-4-il]-etil}-amina;

2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-i]-etil}-(2-metil-butil)-amina;

N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}-N-(1,2,2-trimetilpropil)amina;

N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfo-nil) -lH-indol-4 il]etil}amina;N-{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}-N-((tetraidrofur-il)metil)amina;

N'-{2-[3- (3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il] -etil}-N,N-dimetil-propano-1,3-diamina;

2-({2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-etil}-metil-amino)-etanol;

{2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-4-iletil}amina;

N-isopropil-3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]pro-pan-1-amina;

3-(fenilsulfonil)-4-(3-piperidin-l-ilpropil)-lH-in-dol; ou

N-etil-N-metil-3-[3-(fenilsulfonil))-lH-indol-4-il]propan-1-amina;

ou o sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldestes.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I-B

é:

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}-N-pro-pilamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}propan-2-amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-1]etil}ciclo-propanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}ciclo-pentanamina;N-benzil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}amina;

N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}amina;

N,N-dietil-N-{2- [3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etillamina;

3-(fenilsulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol ;

3-(fenilsulfonil)-5-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;

5-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iIetil}amina;

3-(fenilsulfonil)-5-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;

N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-iletil}amina;

N-metil-N-{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;

N-{2-[2-etil-3- (fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}-N-metilamina; ou

N-metil-N-{2-[2-fenil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;

ou o sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldestes.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I-C

é:

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;

N-metil-N-{2-[3- (fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;N-etil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}-N-pro-pilamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}propan-2-amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}ciclo-propanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}ciclo-butanamina;

N- { 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-1]etil}ciclopen-tanamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}cicloe-xanamina;

N-etil-N-metil-N-{2- [3- (fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;

N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-in-dol-6-il]etil}amina;

N,N-dietil-N-í2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;

3-(fenilsulfonil)-6-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol ;

3-(fenilsulfonil)-6-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;

4-(2-morfolin-6-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

3-fenilsulfoni1-6-(2-piperazin-l-il-etil)-lH-indol;

N-isobutil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;(1-etil-propil)-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]-etil}-amina;

{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]-etil}-(2-metil-butil)-amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}-N-(1, 2,2-trimetilpropil)amina;

N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-6-il]etil}amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-iletil}-N-((te-traidrofur-2-il)metil)amina;

6-(2-azetidin-l-il-etil)-3-fenilsulfonil-lH-indol;

ou

{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou prodrogadestes.

Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I-D é:

N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;

N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;

N- { 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-iletil}-N-pro-pilamina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-iletil}propan-2-amina;

N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}ciclo-propanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-iletil}ciclo-pentanamina;

N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;

N,N-dietil-N-{2 - [3- (fenilsulfonil)-lH-indol-7-il-etil}amina;

3-(fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol ;

3-(fenilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;

7- (2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;

{2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-7-il]etil}amina;

ou

3-(fenilsulfonil)-7- (2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;ou os sais farmaceuticamente aceitáveis ouprodroga destes.

Em diversos pontos neste presente relatóriodescritivo, os substituintes dos compostos da invenção estãoapresentados em grupos ou em faixas. Pretende-se, que, demodo especifico a invenção inclua cada e todas as sub-combinações individuais dos membros desses grupos e faixas.Por exemplo, o termo "Ci_6 alquila" destina-se especifica-mente a descrever, individualmente, metila, etila, C3alquila,C4alquila, C5 alquila e C6 alquila.

Considera-se ainda que, algumas características dainvenção, que estão por transparência, descritas no contextodas modalidades separadas, podem ser proporcionadas tambémem combinação numa única modalidade. De modo inverso, váriosaspectos da invenção que estão, por simplicidade, descritosno contexto de uma única modalidade também podem serpropostos em separado ou em qualquer sub-combinaçãoadequada. Por exemplo, as modalidades descritas no contextoda Fórmula I também podem ser propostas para as Fórmulas I-A, I-B, I-C ou I-D.

Para os compostos da invenção, nos quais umavariável aparece mais de uma vez, cada variável pode ser umafração diferentes independentemente selecionada do grupodefinindo a variável. Por exemplo, onde uma estrutura édescrita com dois grupos R que estão ao mesmo tempopresentes no mesmo composto, os dois grupos R podemrepresentar diferentes frações independentemente selecionadasdo grupo definido para R. Num outro exemplos , quando umsubstituinte opcionalmente múltiplo é indicado na forma:

<formula>formula see original document page 64</formula>

então entende-se que aquele substituinte R podeocorrer ρ número de vezes no anel, e R pode ser uma fraçãodiferente em cada ocorrência. Além disso, no exemplo supra,possa a variável Q estar indicada a incluir hidrogênios, talcomo quando Q é dito CH2, NH, etc, qualquer substituinteflutuante tal como R no exemplo supra, pode substituir umhidrogênio da variável Q, bem como um hidrogênio em qualqueroutro componente não variável do anel.

O termo "com η-membros" onde η é um inteiro,descreve, tipicamente, o número de átomos formadores do anelnuma fração onde o número de átomos formadores do anel é n.Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anelheterocicloalquila de 6 membros e 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10membros.

Em vários locais no presente relatório, estãodescritos substituintes de ligação. Pretende-se que, de modoespecifico cada substituinte de ligação inclua, tanto formasdianteiras como traseiras do substituinte de ligação. Porexemplo, C(O)O inclui, tanto C(O)O e 0C(0).

Conforme aqui empregado, o termo "alquila" empre-gado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se aum grupo hidrocarboneto saturado, que pode ser de cadeialinear ou ramificada Em algumas modalidades, o grupo alquilacontém 1-10 ou 1-6 átomos de carbono. Exemplos de fraçõesalquila incluem, sem limitação, os grupos químicos comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila,isobutila, sec-butila, homólogos superiores tais como 2-metil-l-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropiIa, n-heptila, n-octila e similar.

Conforme aqui empregado, o termo "alquileno"empregado sozinho ou em combinação com outros termos,refere-se a um grupo de ligação alquila divalente. Emalgumas modalidades, o grupo alquileno contém 2-5 átomos decarbono. Exemplos de grupos alquileno, incluem, semlimitação, etan-1,2-diila, propan-1,3-diila, propan-1,2-diila, butan-1,4-diila, butan-1,3-diila, butan-1,2-diila, 2-metil-propan-1,3-diila e similar.

Conforme aqui empregado, "alquenila" empregadosozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a umgrupo alquila com uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. Em algumas modalidades, a fração alquenila contém2-10 ou 2-6 átomos de carbono. Grupos alquenila exemplaresincluem, sem limitação, etenila, n-propenila, isopropenila,n-butenila, sec-butenila e similar.

Conforme aqui empregado, o termo "alquenileno"empregado sozinho ou em combinação com outros termos,refere-se a um grupo alquenila divalente. Em algumasmodalidades, a fração alquenileno contém 2-5 átomos decarbono. Grupos alquenileno exemplares incluem, semlimitação, eten-1,2-diila, propen-1,3-diila, propen-1,2-diila, buten-1,4-diila, buten-1,3-diila, buten-1,2-diila, 2-metil-propen-1,3-diila e similar.

Conforme aqui empregado, "alquinila" empregadosozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a umgrupo alquila, com uma ou mais tripla ligações carbono-carbono. Grupos alquinila exemplares incluem, sem limitação,etinila, propin-l-ila, propin-2-ila, e similar. Em algumasmodalidades, a fração alquinila contém 2-10 ou 2-6 átomos decarbono.

Conforme aqui empregado, o termo "alquinileno"empregado sozinho ou em combinação com outros termos,refere-se a um grupo alquinila divalente. Em algumasmodalidades, a fração alquinileno contém 2-5 átomos decarbono. Grupos alquinileno exemplares incluem, semlimitação, etin-1,2-diila, propin-1,3-diila,1-butin-l, 4-diila, 1-butin-l,3-diila, 2-butin-l,4-diila e similar.Conforme aqui empregado, o termo haloalquila"empregado sozinho ou em combinação com outros termos,refere-se a um grupo alquila com um átomo de halogênio a2n+l átomos de halogênio, que podem ser iguais oudiferentes, onde "n"é o número de átomos de carbono no grupoalquila.

Conforme aqui empregado, o termo "carbonila"empregado sozinho ou em combinação com outros termos,refere-se a um grupo -C(O)- que é uma fração divalente de umcarbono ligada ainda a um átomo de oxigênio com uma duplaligação.

Conforme aqui empregado, o termo "sulfinila"empregado sozinho ou em combinação com outros termos,refere-se a um grupo -S(O)-,que é uma fração divalente comum enxofre, ligada ainda a um átomo de oxigênio com umadupla ligação.

Conforme aqui empregado, o termo "sulfonila"empregado sozinho ou em combinação com outros termos,refere-se a um grupo -S(O)2) que é uma fração divalente deum enxofre ligada ainda a dois átomos de oxigênio via duplasligações.

Conforme aqui empregado, o termo "cicloalquila"empregado sozinho ou em combinação com outros termos,refere-se a uma fração hidrocarboneto cíclico não aromático,podendo conter, opcionalmente um ou mais grupos alquenilenoou alquenileno como parte da estrutura do anel. Gruposcicloalquila podem incluir sistemas de anel mono- oupolicíclico (por exemplo com 2, 3, ou 4 anéis fundidos oucovaIentemente ligados). Também se inclui na definição decicloalquila frações que têm um ou mais anéis aromáticosfundidos (ou seja, com uma ligação em comum) ou anelcicloalquila, por exemplo, benzo-derivados de pentano,penteno, hexano, e similar. Grupos cicloalquila podem sercaracterizados como tendo 3 a 14 membros no anel. Um ou maisátomos de carbono formadores de anel de um grupocicloalquila podem ser oxidados para formar ligaçõescarbonila. Grupos cicloalquila exemplares incluem,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila,cicloeptatrienila, norbornila, norpinila, norcamila,adamantila e similar. Em algumas modalidades, o grupocicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila oucicloexila.

Conforme aqui empregado, o termo "heterociclo-alquila", "anel heterocicloalquila" ou "grupo heteroci-cloalquila" empregado sozinho ou em combinação com outrostermos, refere-se a um sistema de anel não aromático,podendo conter, opcionalmente um ou mais grupos alquenilenoou alquinileno como parte da estrutura de anel, e que possuipelo menos um membro no anel heteroátomo selecionado dentrenitrogênio, enxofre e oxigênio. Quando, os grupos heteroci-cloalquila contém mais de um heteroátomo, os heteroátomospodem ser iguais ou diferentes. Grupos heterocicloalquilapodem incluir sistemas de anel mono- ou policiclicos (porexemplo, com 2, 3, ou 4 anéis fundidos ou covalentementeligados). Grupos heterocicloalquila podem ser caracterizadospor terem 3-10 átomos formadores de anel. Os átomos decarbono ou heteroátomos no(s) anéis podem ser oxidados paraformar um grupo carbonila, sulfinila ou sulfonila ( ou outraligação oxidativa) ou átomo de nitrogênio pode serquaternizado. Exemplo de grupos heterocicloalquila incluem,sem limitação, os anéis a seguir, onde Q é NR, 0 ou S:

<formula>formula see original document page 69</formula>

Em algumas modalidades, o grupo heterociclila podeser substituído como indicado. Em algumas modalidades, ogrupo heterocicloalquila é pirrolidin-l-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, azepan-l-ila,azetidin-l-ila, 2,6-dimetilpiperidin-l-ila, 2-metilpirro-lidin-l-ila, 2-metilpiperidin-l-ila, 3-metilpiperidin-l-ilaou 4-metilpiperazin-l-ila.

Conforme aqui empregado, o termo "arila" empregadosozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a umafração hidrocarboneto aromática monocíclico u policíclico(por exemplo, com 2, 3, ou 4 anéis fundidos oucovaIentemente ligados), tal como sem limitação, a fenila,1-naftila, 2-naftila, antracenila, fenantrenila e similar.Em algumas modalidades, o grupo arila pode ser substituídocomo indicado. Por exemplo, em algumas modalidades, o grupoarila é fenila opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4átomos de halogênio.

Conforme aqui empregado, o termo "heteroarila""anel heteroarila'" ou "grupo heteroarila", empregadosozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a umafração hidrocarboneto aromática monocíclica ou policiclica(por exemplo, com 2, 3, ou 4 anéis fundidos ou covalen-temente ligados, tendo um ou mais membros heteroátomos noanel selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio.

Quando o grupo heteroarila contém mais de um membroheteroátomo no anel, os heteroátomos podem ser iguais oudiferentes. Exemplo de grupo heteroarila incluem, semlimitação, pirrolila, azolila, oxazolila, tiazolila,imidazolila, furila, tienila, quinolinila, isoquinolinila,indolila, benzotienila, benzofuranila, benzisoxazolila,imidazo[1,2-b]tiazolila ou similar. Em algumas modalidades,o grupo heteroarila tem 5-10 átomos de carbono.

Conforme aqui empregado, o termo "cicloalquilal-quila" refere-se a um grupo de fórmula -alquil-cicloalquila.Em algumas modalidades, a parte alquila do grupo ciclo-alquilalquila tem 1-6 átomos de carbono.

Conforme aqui empregado, o termo "heterocicloal-quilalquila" refere-se a um grupo de fórmula -alquil-heterocicloalquila. Em algumas modalidades, a parte alquilado grupo heterocicloalquialquila tem 1-6 átomos de carbono.Em algumas modalidades, a parte alquila do grupoheterocicloalquilalquila é metileno. Em algumas modalidades,o grupo heterocicloalquilalquila é (tetraidrofur-2-il)metila.

Conforme aqui empregado, o termo "arilalquila"refere-se a um grupo de fórmula alquil-arila. Em algumasmodalidades, a parte alquila do grupo arilalquila tem 1-6átomos de carbono. Em algumas modalidades, a parte alquilado grupo arilalquila é metila. Em algumas modalidades, ogrupo arilalquila é benzila.

Conforme aqui empregado, o termo "heteroarilal-quila" refere-se a um grupo de fórmula -alquil-heteroarila.

Em algumas modalidades, a parte alquila do grupo heteroarilatem 1-6 átomos de carbono.

Conforme aqui empregado, o termo "cicloalquilóxi"refere-se a um grupo de fórmula -O-cicloalquila.

Conforme aqui empregado, o termo "heterocicloal-quilóxi" refere-se a um grupo de fórmula -O-heteroci-cloalquila.

Conforme aqui empregado, o termo "arilóxi" refere-se a um grupo de fórmula -O-arila.

Conforme aqui empregado, o termo "heteroarilóxi"refere-se a um grupo de fórmula -O-heteroarila.

Os compostos desta invenção podem conter um oumais centros assimétricos que podem assim, dar origem aisômeros ópticos (enantiômeros) e diastereoisômeros. Emborailustrado sem relação à estereoquímica nas Fórmulas I, I-A,I-B, I-C e I-D, a presente invenção inclui tais isômerosópticos (enantiômeros) e diastereoisômeros (isômeros geomé-tricos), bem como os estereoisômeros ReS racêmicos eresolvidos, enantiomericamente puros; bem como outrasmisturas dos estereoisômeros ReSe os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O uso dessescompostos destina-se a abranger a mistura racêmica ou ambosos enantiômeros quirais.Isômeros ópticos podem ser obtidos na foram purapor procedimentos padrão, conhecidos dos versados na técnicae incluem, sem limitação, formação do sal diastereo-isomérico, resolução cinética e síntese assimétrica. Ver porexemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates andResolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen,S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre DamePress, Notre Dame, IN 1972) cada um dos quais oraincorporado pro referência em sua totalidade. Entende-seainda que, esta invenção vá abranger todos os regio-isômerospossíveis e misturas destes, que podem ser obtidos na formapura por procedimentos de separação padrão conhecidos dosversados na técnica incluindo sem limitação, a cromatografiade coluna, cromatografia de camada fina e cromatografialíquida de alto desempenho.

O versado na técnica reconhecerá ainda que, épossível existirem tautômeros para os compostos da presenteinvenção. A presente invenção inclui todos esses tautômerosmesmo se não mostrados nas fórmulas presentes.

Os compostos da invenção também podem incluirtodos os isótopos de átomos ocorrendo nos intermediários doscompostos finais. Os isótopos incluem os átomos com o mesmonúmero atômico porém diferentes números de massa. Porexemplo, os isótopos do hidrogênio incluem trítio edeutério.Os compostos da presente invenção também incluemos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aquiapresentados. Conforme aqui empregado, o termo "salfarmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal formado pelaadição de um ácido ou base farmaceuticamente aceitável paraum composto aqui apresentado. Conforme aqui empregado, afrase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma subs-tância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticasde um ponto de vista toxicológico e não interage de modoadverso com o ingrediente ativo. Sais farmaceuticamenteaceitáveis incluindo, sem limitação, os mono e bi-sais, sãoos derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, como, porexemplo,ácido acético, láctico, citrico cinâmico, tartárico,succinico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico,oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico,nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônicoetanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico, eos ácidos similarmente conhecidos e aceitáveis. Listas desais adequados pode ser vista em Remington's PharmaceuticalSciences, 17a. ed. Mack Publisshing Company, Easton, Pa.,1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(977) cada um dos quais ora incorporado por referência emsua totalidade.

A presente invenção também inclui prodrogas doscompostos aqui escritos. Conforme aqui empregado, "prodroga"refere-se a uma fração que libera um composto da invençãoquando administrado a um paciente. As prodrogas podem serpreparadas por modificação dos grupos funcionais presentesnos compostos num modo tal que, as modificações sãoclivadas, seja em manipulação rotineira, ou in vivo aoscompostos de origem. Exemplos de prodrogas incluem oscompostos da invenção como aqui descritos, que contém uma oumais frações moleculares," apensas a um grupo hidroxila,amino, sulfidrila ou carboxila do composto, e que, quandoadministrado a um paciente, cliva in vivo para formar umgrupo hidroxila livre, amino, sulfidrila ou carboxila,respectivamente. Exemplos de prodrogas incluem, sem limita-ção, derivados acetato, formiato e benzoato ou gruposfuncionais álcool e amina nos compostos da invenção. Apreparação e uso das prodrogas é discutida em T. Higuchi andV. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 ofthe A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversibie Carriersin Drug Design, ed. Edward B. Roche, American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press, 1987, ora incorporados porreferência em sua totalidade.

A fórmula I, I-A, I-B, I-C e I-D dos compostos dainvenção são úteis para o tratamento de distúrbios relacio-nados ou afetados pelo receptor de 5-HT6 , incluem, semlimitação, distúrbios do aprendizado, cognitivo e dememória, distúrbios da personalidade, distúrbios compor-tamentais distúrbios do movimento distúrbios neurodege-nerativos, e abstenção de vicio. Conforme aqui empregado, otermo receptor de 5-HT6 refere-se a um receptor de 5-hidroxitriptamina-6. Os distúrbios que estão relacionados ouafetados pelo receptor de 5-HT6 incluem os distúrbios cujasintomatologia, progresso, desenvolvimento e/ou patologiaestão associados ou afetados pelo receptor de 5-HT6.Portanto, a presente invenção proporciona um método dedistúrbios do tratamento que estão relacionados ou afeadospelo receptor de 5-HT6 compreendendo a administração a umpaciente em necessidade do mesmo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou umsal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de distúrbios relacionadosou afetados pelo receptor de 5-HT6 compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de FórmulaI-A ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou prodroga domesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção propiciaum método de tratamento de distúrbios relacionados ouafetados pelo receptor de 5-HT6 compreendendo administraçãoa um paciente em necessidade do mesmo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto e Fórmula I-B ou deum sal farmaceuticamente aceitável ou prodroga do mesmo. Emalgumas modalidades, a presente invenção propicia um métodode tratamento de distúrbios relacionados ou afetados peloreceptor de 5-HT6 compreendendo a administração a umpaciente em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de Fórmula I-C ou de um salou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumasmodalidades, a presente invenção propicia um método detratamento de distúrbios relacionados ou afetados peloreceptor de 5-HT6 compreendendo a administração a umpaciente em necessidade do mesmo, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula ID ou deum sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Osmétodos podem incluir toda as modalidades para os compostosde Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D descrias supra, incluindovárias combinações e sub-combinações das modalidades.

Adicionalmente, os compostos de Fórmulas I, I-A,I-B, I-C e I-D são úteis para o tratamento de distúrbiosrelacionados ou afetados pelo receptor de 5-HT2A incluem, semlimitação, distúrbios da personalidade, tal como esquizo-frenia, distúrbio do movimento como doença de Parkinson,discinesia tardia, ataxia, braquinesia, discinesiaparoxismica, sindrome das pernas inquietas, tremor, tremoressencial, e epilepsia, distúrbios do comportamento tal comodepressão, distúrbio obsessivo-compulsivo, propensãosuicida, distúrbio da ansiedade, distúrbio bipolar, edistúrbio do pânico, distúrbios da alimentação tais comoanorexia nervosa, bulimia nervosa, sindrome da alimentaçãonoturna e alimentação em demasia por compulsão, distúrbiosdo sono tais como insônia, apnéia do sono, narcolepsia,distúrbio afetivo sasonal, sindrome das pernas inquietas,distúrbio do sono com desvio para o trabalho, e sindrome defase do sono prolongada, abstenção de vicio, toxicidadeaguda associada com alguns agentes psicotomiméticos taiscomo LSD ou MDMA; condições cardiovasculares tais comodoença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataqueisquêmico passageiro, angina, fibrilação atrial, agregaçãoplaquetária reduzida e redução do risco de formação decoágulo sangüíneo, disfunção sexual, distúrbios gastrintes-tinais como sindrome do intestino irritável, constipaçãocrônica, doença do refluxo gastroesofágico, e dispepsia,distúrbios geniturinários, como incontinência urinária porestresse, e incontinência urinária premente, distúrbiosvasomotores e distúrbios da dor e nervoso. Conforme aquiempregado, o termo "receptor de 5-HT2A- refere-se ao receptorde 5-hidroxitriptamina-2A. Os distúrbios que estão relacio-nados ou afetados pelo receptor de 5-HT2A incluem osdistúrbios cuja sintomatologia, progresso, desenvolvimentoe/ou patologia estão associados ou afetados pelo receptor de5-HT2A. Portanto, a presente invenção propicia um método detratamento de distúrbio relacionados ou afetados peloreceptor de 5-HT2a compreendendo a administração a umpaciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de distúrbio que estãorelacionados ou afetados pelo receptor de 5-HT2A compreen-dendo a administração a um paciente em necessidade do mesmode uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto deFórmula I-A ou de um sal ou prodroga f armaceuticamenteaceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a presenteinvenção propicia um método de tratamento de distúrbios queestão relacionados ou afetados pelo receptor de 5-HT2Acompreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I-B ou de um sal ou prodroga farmaceu-ticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, apresente invenção propicia um método de tratamento dedistúrbio que estão relacionados ou afetados pelo receptorde 5-HT2ft compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I-C ou de um sal ouprodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumasmodalidades, a presente invenção propicia um método detratamento de distúrbio que estão relacionados ou afetadospelo receptor de 5-HT2A compreendendo a administração a umpaciente em necessidade do mesmo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I-D ou deum sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Osmétodos podem incluir toda as modalidades para os compostosde Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D descritas supra,incluindo várias combinações e sub-combinações das modalida-des.

Adicionalmente, os compostos de Fórmulas I, I-A,I-B, I-C e I-D são úteis para o tratamento de distúrbiosrelacionados ou afetados pela inibição da reabsorção denorepinefrina, incluem, sem limitação, distúrbios desintomas vasomotores (VMS), tais como ondas de calor, esuores noturnos; distúrbios comportamentais tais comodistúrbio depressivo principal, distúrbio obsessivo-compul-sivo, propensão ao suicídio, distúrbio da ansiedade,distúrbio bipolar, e distúrbio do pânico; disfunção sexual;distúrbios gastrintestinais, tais como síndrome do intestinoirritável, constipação crônica, doença do refluxogastroesofágico e dispepsia; distúrbios geniturinários taiscomo incontinência urinária por estresse e incontinênciaurinária premente; distúrbios do aprendizado, cognitivos oude memória, tal como distúrbio de deficiência da atenção oudoença de Alzheimer e distúrbios nervosos ou da dor, talcomo síndrome da fadiga crônica, síndrome de fibromialgia,neuropatia diabética, dor crônica, dor neuropática e anti-percepção da dor. Portanto a presente invenção proporcionaum método de tratamento de distúrbios que estão relacionadosou afetados pela inibição da reabsorção de norepinefrinacompreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I, ou um sal ou prodroga farmaceuti-camente aceitável do mesmo.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de distúrbios que estãorelacionados ou afetados pela inibição da reabsorção denorepinefrina, compreendendo a administração a um pacienteem necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I-A ou de um sal ouprodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumasmodalidades, a presente invenção propicia um método detratamento de distúrbios que estão relacionados ou afetadospela inibição da reabsorção de norepinefrina, compreendendoa administração a um paciente em necessidade do mesmo de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de FórmulaI-B ou de um sal ou prodroga f armaceut icamente aceitável domesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção propiciaum método de tratamento de distúrbios que estão relacionadosou afetados pela inibição da reabsorção de norepinefrina,compreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I-C ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modali-dades, a presente invenção propicia um método de tratamentode distúrbio que estão relacionados ou afetados pelainibição da reabsorção de norepinefrina, compreendendo aadministração a um paciente em necessidade do mesmo de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de FórmulaI-D ou de um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável domesmo. Os métodos podem incluir toda as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D descritassupra, incluindo várias combinações e sub-combinações dasmodalidades.

Os métodos podem incluir toda as modalidades paraos compostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D descritassupra, incluindo várias combinações e sub-combinações dasmodalidades.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio do apren-dizado, distúrbio cognitivo ou distúrbio de memória,compreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I, ou um sal ou prodroga farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.Em algumas modalidades do método o composto tem aFórmula Ι-Δ. Em algumas modalidades do método o composto tema Fórmula I-B. Em algumas modalidades do método, o compostotem a Fórmula I-C. Em algumas modalidades do método ocomposto tem a fórmula I-D. Os método pode incluir toda asmodalidades para os compostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C eI-D descritas supra, incluindo várias combinações e sub-combinações das modalidades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbio doaprendizado" refere-se a um distúrbio, lesão ou doença queinterfere com a capacidade de um paciente aprender ourealizar progresso acadêmico. Conforme aqui empregado, otermo "distúrbio cognitivo" refere-se a um distúrbio, lesãoou doença que interfere com a capacidade de um pacienteentender ou compreender estímulos externos ou conceitos, ouque interfere com a capacidade de um paciente em interagirsocialmente. Conforme aqui empregado, o termo "distúrbio damemória" refere-se a um distúrbio, lesão ou doença queinterfere com a memória de um paciente a curto ou longoprazo.

Em algumas modalidades, o distúrbio do aprendi-zado, distúrbio cognitivo ou distúrbio da memória trata-sede doença de Alzheimer ou distúrbio de deficiência daatenção. Conforme aqui empregado, o termo "distúrbio dedeficiência da atenção" refere-se a ADD ou ADHD. Conformeaqui empregado, o termo "ADD" refere-se a distúrbio dedeficiência da atenção, e o termo "ADHD" refere-se adistúrbio da hiperatividade de deficiência da atenção.Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio dapersonalidade compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula Ι-Δ. Em algumasmodalidades do método, o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto possui a FórmulaI-D. 0 método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbio dapersonalidade" refere-se qualquer distúrbio, lesão ou doençaque interfere com a personalidade ou funcionamento social deum paciente.

Em algumas modalidades, o distúrbio da personali-dade e esquizofrenia.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio comporta-mental, compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula Ι-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbiocomportamental" refere-se a um distúrbio, lesão ou doençaque interfere com o comportamento ou estado emocional de umpaciente.

Em algumas modalidades, o distúrbio comportamentalé depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo, propensãosuicida, distúrbio da ansiedade, distúrbio bipolar, edistúrbio do pânico.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio domovimento compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de u composto de Fórmula I, ou um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.Conforme aqui empregado, o termo "distúrbio domovimento" refere-se a um distúrbio, lesão ou doença queinterfere com os movimentos corporais de um paciente.

Em algumas modalidades,o distúrbio do movimentotrata-se de doença de Parkinson, decência tardia, ataxia,bradicinesia, discinesia paroxismica sindrome das pernasinquietas, tremor, tremor essencial ou epilepsia.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbioneurodegenerativo, compreendendo a administração a umpaciente em necessidade do mesmo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou umsal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula Ι-Δ.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Em algumas modalidades do método o composto tem a FórmulaI-C. Em algumas modalidades do método o composto tem aFórmula I-D. 0 método pode incluir todas as modalidades paraos compostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-Dsupracitadas, incluindo várias combinações e sub-combinaçõesdas modalidades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbioneurodegenerativo" refere-se a distúrbios associados com osistema nervoso de u paciente, incluem, sem limitação, aocérebro, medula espinhal e nervos.

Em algumas modalidades, o distúrbio neurodege-nerativo é derrame, trauma cardíaco, doença de Parkinson, oudoença de Alzheimer.Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de abstenção de viciocompreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I, ou um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.

Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Como aqui empregado, a frase "abstenção de vicio"refere-se aos sintomas e/ou patologia associada com adescontinuação ou redução do uso de um composto ousubstância, por um paciente, que tornou-se fisicamente e/oupsicologicamente dependente do composto ou substância apósum período de uso.

Em algumas modalidades a abstenção de vicio éabstenção de nicotina, abstenção de álcool, abstenção decocaína, abstenção de heroína, abstenção de anfetamina ouabstenção de alucinógenos.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio do sono,compreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I, ou de um sal ou prodroga farmaceu-ticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades dométodo o composto tem a Fórmula I-A. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-B. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-C. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D.0 método pode incluir todas as modalidades para os compostosde Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas, incluindovárias combinações e sub-combinações das modalidades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbio dosono" refere-se a um distúrbio, lesão ou doença queinterfere com o sono normal de um paciente.

Em algumas modalidades, o distúrbio do sono éinsônia, apnéia do sono, narcolepsia, distúrbio afetivosasonal, sindrome das pernas inquietas, distúrbio do sonocom desvio para o trabalho, ou sindrome da fase de sonoprolongada.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio daalimentação, compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I, ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbio daalimentação" refere-se a um distúrbio ou sindrome em que opaciente come num modo que perturba sua saúde física oumental ou que rompe duas atividades diárias normais.

Em algumas modalidades, o distúrbio da alimentaçãose trata de anorexia nervosa, bulimia nervosa, sindrome daalimentação noturna, ou superalimentação compulsiva.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de toxicidade aguda porfármaco, compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I, ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Conforme aqui empregado, "toxicidade aguda porfármaco" refere-se a efeitos físicos adversos, ou efeitosmentais que ocorrem dentro de um curto período deadministração de uma única dose de uma substância química,ou imediatamente após uma exposição curta ou continua oudoses múltiplas durante um período curto de tempo, tal comode 24 horas. Os efeitos adversos incluem efeitos a longo ecurto prazo do paciente da exposição ao fármaco. Toxicidadeaguda por fármaco pode resultar da exposição a váriosfármacos, incluindo, sem limitação, a 3,4-metilenodioxi-metanfetamina (MDMA) ou ácido dietilamida lisérgico (LSD).

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de doença cardiovascular,compreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I, ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Conforme aqui empregado, o termo "doença cardio-vascular" refere-se a um distúrbio, lesão ou doença queafeta prejudicialmente o coração ou vasos sangüíneos.

Em algumas modalidades, o distúrbio cardiovascularé doença arterial coronária, infarto do miocárdio, ataqueisquêmico passageiro, angina, fibrilação atrial, agregaçãoplaquetária ou risco de formação de coágulo sangüíneo.Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento da disfunção sexual,compreendendo a administração a um paciente em necessidadedo mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de Fórmula I, ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula Ι-Ο. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, Ι-Δ, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio gastrin-testinal, compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I, ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.Conforme aqui empregado, o termo "distúrbiogastrintestinal" refere-se a uma condição ou doença queafeta o sistema gastrintestinal à medida que este seprolonga do esôfago até o reto. Exemplos de distúrbiosgastrintestinais que podem ser tratados pelos métodos dainvenção incluem os distúrbios gastrintestinais relacionadosem Μ. H. Beers & R. Berkow, The Merck Manual of Diagnosisand Treatment, parágrafo 3 (17a. ed) , John Wiley and Sons,1999) ora incorporado por referência em sua totalidade.

Em algumas modalidades, o distúrbio gastrintes-tinal é sindrome do intestino irritável, constipaçãocrônica, doença do refluxo gastroesofágico, ou dispepsia.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio genituri-nário compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I, ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbiogeniturinário" refere-se a um distúrbio doença, ou lesãoassociada com os órgãos urinários e genitais. Exemplos dedistúrbios geniturinários que podem ser tratados pelosmétodos da invenção, incluem os distúrbios geniturináriosrelacionados em M.H. Beers & R. Berkow, The Merck Manual ofDiagnosis and Treatment, section 17 (17th ed., John Wileyand Sons, 1999), ora incorporado por referência em suatotalidade.

Em algumas modalidades, o distúrbio geniturinárioé incontinência urinária por estresse ou incontinênciaurinária premente.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de distúrbio da dor oudistúrbio nervoso, compreendendo a administração a umpaciente em necessidade do mesmo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou deum sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-A.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Em algumas modalidades do método o composto tem a FórmulaI-C. Em algumas modalidades do método o composto tem aFórmula I-D. 0 método pode incluir todas as modalidades paraos compostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supra-citadas, incluindo várias combinações e sub-combinações dasmodalidades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbionervoso"refere-se a m distúrbio, doença ou lesão que afeta osistema nervoso de um paciente, incluindo o cérebro, medulaespinhal, e nervos. Conforme aqui empregado, o termo"distúrbio da dor" refere-se a um distúrbio, doença ou lesãoque ocasiona dor em partes do corpo do paciente incluindo,sem limitação, aos músculos nervos ou ossos.

Em algumas modalidades, o distúrbio da dor oudistúrbio nervoso é sindrome da fadiga crônica, fibromial-gia, dor neuropática, dor antinociceptiva, sindrome da dorcrônica ou neuropatia diabética.

Em algumas modalidades, a presente invençãopropicia um método de tratamento de um distúrbio sintomáticovasomotor, compreendendo a administração a um paciente emnecessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de Fórmula I, ou de um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidadesdo método o composto tem a Fórmula I-A. Em algumasmodalidades do método o composto tem a Fórmula I-B. Emalgumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-C.Em algumas modalidades do método o composto tem a Fórmula I-D. O método pode incluir todas as modalidades para oscompostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D supracitadas,incluindo várias combinações e sub-combinações das modali-dades.

Conforme aqui empregado, o termo "distúrbiosintomático vasomotor"refere-se a sintomas e/ou patologiaassociada com os nervos ou músculos que fazem com que osvasos sangüíneos se contraiam ou dilatem.

Em algumas modalidades, o distúrbio sintomáticovasomotor trata-se de ondas de calor ou suores noturnos.Os distúrbios especificados nas modalidadesdescritas podem enquadrar-se em um ou mais distúrbiosdefinidos e não estão restritos a uma classificaçãoparticular. Por exemplo, doença de Parkinson pode serclassificada como ou um distúrbio neurodegenerativo ou umdistúrbio do movimento.

A presente invenção propicia ainda, um composto deFórmula I, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, para uso num método de tratamento dos distúrbiosaqui descritos do corpo do ser humano ou animal por meio deterapia.

A presente invenção propicia ainda o uso doe umcomposto de Fórmula I ou um sal ou prodroga farmaceuti-camente aceitável do mesmo para a preparação de um medica-mento para uso no tratamento dos distúrbios aqui descritos.

Conforme aqui empregado, o termo "paciente"refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferi-velmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães,gatos, porcos, gado, ovelhas cavalos, ou primatas e maispreferivelmente, humanos. O paciente pode ser um adulto,criança ou bebê.

A frase "quantidade terapeuticamente eficaz"refere-se a uma quantidade de um composto da invenção queforça uma resposta biológica ou medicinal num tecido,sistema, animal, indivíduo, paciente ou humano que estásendo avaliado por um pesquisador, veterinário, doutor emmedicina ou outro clínico. A resposta biológica ou medicinadesejada pode incluir prevenção do distúrbio num paciente(por exemplo prevenção do distúrbio num paciente que podeestar predisposto ao distúrbio, porém não experimentou aindaou vivenciou a patologia ou sintomatologia da doença). Aresposta biológica ou medicinal desejada também pode incluirinibição do distúrbio num paciente que está experimentandoou vivenciando a patologia ou sintomatologia do distúrbio(ou seja, parada ou diminuição de desenvolvimento adicionalda patologia e/ou sintomatologia) A resposta biológica oumedicinal desejada também pode incluir a melhora dodistúrbio num paciente que está experimentando ouvivenciando a patologia ou sintomatologia da doença (ouseja, reversão da patologia ou sintomatologia).

A quantidade terapeuticamente eficaz proporcionadano tratamento de um distúrbio especifico irá variar,dependendo dos distúrbios específicos em tratamento, dotamanho, idade e padrão de resposta do paciente, dagravidade dos distúrbios, do julgamento do clínicoatendente, do modo de administração, e da finalidade daadministração, tal como profilaxia ou terapia. Em geral,quantidades eficazes para administração oral diária podemser de cerca de 0,01 a 50 mg/kg, pref erivelmente cerca de0,1 a 10 mg/kg e quantidades eficazes para administraçãoparenteral podem ser de cerca de 0,01 a 10 mg/kg,preferivelmente cerca de 0,1 a 5 mg/kg.

Os compostos da invenção podem ser administradosoralmente ou parenteralmente, puros, ou em combinação com umou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveisconvencionais. Portanto, a presente invenção propicia umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de FórmulaI ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável e umveiculo farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumasmodalidades, a composição farmacêutica compreende um compostode Fórmula I-A, ou um sal ou prodroga farmaceuticamenteaceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendeum composto de Fórmula I-B, ou um sal ou prodrogafarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceu-ticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composiçãofarmacêutica compreende um composto de Fórmula I-C, ou umsal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umveiculo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades,a composição farmacêutica compreende um composto de FórmulaI-D, ou um sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável domesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Ascomposições farmacêuticas podem incluir todas as modalidadespara compostos de Fórmulas I, I-A, I-B, I-C e I-D descritassupra, incluindo varias combinações e sub-combinações dasmodalidades.

Em algumas modalidades, a presente invençãoproporciona um composto da invenção ou um sal farmaceu-ticamente aceitável da mesma. Em algumas modalidades, osmétodo de uso, ou composições farmacêuticas da invençãoutilizam um composto da invenção, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.

Veículos sólidos adequados para uso nas compo-sições da invenção incluem uma ou mais substâncias que podemagir também como agentes aromatizantes, lubrificantes,solubilizantes, agentes de suspensão, caras, deslizantes,auxiliares de compressão, aglutinantes, agentes desinte-grantes de comprimido, ou materiais encapsulantes. Na formade pó o veiculo pode ser um sólido finamente dividido queestá em mistura com um ingrediente ativo finamente dividido.Conforme aqui empregado, o termo "ingrediente ativo" refere-se a um composto da Fórmula I, I-A, I-B, I-C, ou I-D ou umsal ou prodroga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Emcomprimidos o ingrediente ativo pode ser misturado com umveiculo com as propriedades de compressão necessárias emproporções adequadas e compactado no formato e tamanhodesejado. Os pós e comprimidos podem conter até 99% em pesodo ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados para uso nacomposição da invenção incluem fosfato de cálcio, estearatode magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido,gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose desódio, polivinilpirrolidona, ceras de baixa fusão e resinasde troca iônica.

Qualquer veículo líquido farmaceuticamenteaceitável adequado para preparação de soluções, suspensões,emulsões, xaropes e elixires podem ser empregado nascomposições da invenção. 0 ingrediente ativo pode serdissolvido u suspenso num veículo líquido farmaceuticamenteaceitável tal como água, um solvente orgânico, ou um óleo ougordura farmaceuticamente aceitável ou uma mistura dosacima. composição líquida pode conter, outros aditivosfarmacêuticos adequados, tais como solubilizantes,emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentesflavorizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes,agentes de coloração, reguladores da viscosidade, estabili-zantes, osmo-reguladores ou similar. Exemplos adequados deveículos líquidos para administração parenteral e oralincluem água (particularmente contendo aditivos como acima,por exemplo, derivados de celulose, preferivelmentecarboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcooismonoídricos e álcoois poliídricos (por exemplo, glicóis), ouseus derivados ou óleos (e,g óleo de coco fracionado e óleode amendoim). Para administração parenteral, o veículotambém pode ser um éster oleoso tal como oleato de etila oumiristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis podemser usados nas composições farmacêuticas na forma líquidaestéril para administração parenteral. O veículo líquidopara composições pressurizadas pode ser hidrocarbonetohalogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.

As composições da invenção que são soluções oususpensões estéreis são adequadas para injeção intramus-cular, intraperitonial ou subcutânea. Soluções estéreistambém podem ser administradas intravenosamente. Composiçõesinventivas adequadas para administração oral pode estar naforma de concentração seja líquida ou sólida.

Os compostos da invenção podem ser administradosao reto ou à vagina na forma de um supositório convencional.Para administração por inalação ou insuflação ou intra-bronquial ou intranasal, os compostos da presente invençãopodem ser formulados numa solução aquosa ou parcialmenteaquosa, que podem então ser utilizada na forma de umaerossol. Os compostos da presente invenção também podem seradministrados transdermicamente através do uso de um adesivotransdérmico contendo o composto ativo e um veiculo que éinerte para o composto ativo, seja não tóxico para a pele epermita distribuição do agente para absorção sistêmica nacorrente sangüínea pela pele. 0 veículo pode ter qualquerforma al como cremes e ingüentos, pastas, geles e aparelhosoclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser viscosos líquidosou emulsões semi-sólidas, do tipo óleo em água ou água emóleo. As pastas compostas dos pós absortivos dispersos empetróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingredienteativo também podem ser adequadas. Uma série de mecanismosoclusivos podem ser empregados para distribuição doingrediente ativo para a corrente sangüínea tal comomembrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo oingrediente ativo com ou sem um veículo ou uma matrizcontendo o ingrediente ativo. Outros mecanismos oclusivossão conhecidos da literatura.

A composição farmacêutica pode ser administrada,na forma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos,cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ousupositórios. Nessa forma, a composição é subdividida nadose unitária contendo quantidades apropriadas doingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem sercomposições embalada, por exemplo, pós embalados, frascos,ampolas, seringas preenchidas ou saquinhos contendolíquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo,uma cápsula o próprio comprimido, ou ela pode ser o númeroadequado de quaisquer dessas composições na forma deembalagem.

Os compostos da presente invenção podem serpreparadas numa série de modos conhecidos dos versados natécnica da síntese orgânica. Os compostos da presenteinvenção podem ser sintetizados usando os métodos como aseguir descritos juntamente com os métodos sintéticosconhecidos na técnica da química orgânica sintética ouvariações destas conforme apreciado pelo versado na técnica.

Os compostos da presente invenção podem serconvenientemente preparados de acordo com o procedimentoesboçado nos esquemas a seguir, de materiais de partidacomercialmente disponíveis, compostos conhecidos na litera-tura, ou intermediários prontamente preparados, medianteemprego de métodos e procedimentos sintéticos padrãoconhecidos dos versados na técnica. Métodos e procedimentossintéticos padrão para a preparação de moléculas orgânicas etransformações de grupo funcional e manipulações podem serprontamente obtidos da literatura científica relevante ou daliteratura técnica padrão nesta áreas. Será apreciado que,onde condições de processo típicos ou preferidos (ou seja,temperaturas de reação, tempos relações molares dosreagentes, solventes, pressões, etc) são dados, outrascondições de processo também podem ser empregados, a menosque de outro modo indicado. Condições ótimas de reação podemvariar com os reagentes ou solvente particulares empregados,porém essas condições podem ser determinadas pelos versadosna técnica por procedimentos de otimização rotineiros. Osversados na técnica da síntese orgânica reconhecerão que, anatureza e a ordem das etapas sintéticas apresentadas podemvariar para fins de otimização da formação dos compostos dainvenção.

Os processos aqui descritos podem ser monitoradosde acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica.

Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada pormeios espectroscópicos, tais como espectroscopia deressonância magnética nuclear (por exemplo, RMN H1 ou C13 ),espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (porexemplo, UV-visível), ou espectroscopia de massa, ou porcromatografia tal como cromatografia líquida de altodesempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina.

A preparação dos compostos pode envolver aproteção e desproteção de vários grupos químicos. Anecessidade em se proteger e desproteger e a seleção dosgrupos de proteção apropriados pode ser prontamentedeterminada pelo versado na técnica. A química de grupos deproteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. E.d Wiley &Sons, 1991, ora incorporado ao presente por referência, emsua integridade.

As reações dos processos aqui descritos pode serrealizada em solventes adequados, os quais podem ser depronto, selecionados pelo versado na técnica da sínteseorgânica.Solventes adequados podem ser, substancialmente,não reativos com os materiais de partida (reagentes), osintermediários, ou produtos na temperatura Ia qual sãorealizadas as reações, ou seja, temperaturas que podemvariar desde a temperatura de congelamento do solvente até atemperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação podeser realizada em um solvente ou numa mistura de mais de umsolvente. Dependendo da etapa de reação particular, podemser selecionados solventes adequados para uma dada etapa dereação.

Os compostos da presente invenção podem serpreparados, parcialmente pelos métodos descritos por Makosaand Wojciechowski (Wojciechowski, K; Makosza, M. Synthesis1986, 651-653) e por Reinhoudt e colaboradores (Orlemans,E.O.M.; Schreuder, A.H.; Conti, P.G.M.; Verboom, W.;Reinhoudt, D. N. Tetrahedron 1987, 43, 3817-3826), ambos osquais ora incorporados por referência em sua integridade aopresente. Alternativamente, os compostos da presenteinvenção podem ser preparados por introdução de um grupo 3-fenilsulfeto em um indol, usando os procedimentos descritosem Jain, S.; Shukla, K.; Mukhopadhyay, A.; Suryawanshi, S.N.; Bhakuni, D.S. Synthesic 1 Communications, 1990, 20,1315-1320, ora incorporados por referência em suaintegridade, seguido por oxidação em um 3-arilsulfinilindol,conforme descrito em Garcia, J.; Greenhouse, R.; Muchowski,F. J. M.; Ruiz, J. A., Tetrahedron Letters 1985, 26, 1827-1830, ora incorporado por referência em sua integridade.Essas duas abordagens constituem a base para partes dosEsquemas 1 e 2.

Os compostos de Fórmula I (onde A é C2-5 alquileno)podem ser produzidos como esboçado no Esquema 1. Na etapa 1,os compostos de Fórmula IV podem ser formados pelasubstituição nucleofilica vicariante usando os compostos deFórmula II e Fórmula III.

Os Compostos de Fórmula III são comercialmentedisponíveis ou prontamente preparados pelo versado natécnica usando métodos conforme descrito por M. Makosza andJ. Golinski in J. Org. 2Chem. 1984, 49, 1488-1494, oraincorporado por referência ao presente em sua integridade,ou outros métodos. A substituição nucleofilica vicariante daetapa 1 é tipicamente realizada por tratamento de umcomposto de Fórmula II com um composto de Fma III numsolvente (por exemplo, THF ou DMSO) A temperatura ambienteou abaixo desta. A mistura é a seguir tratada com dois oumais equivalentes de uma base forte (por exemplo, KO'Bu ouKOH pulverizado). que irá render os compostos de Fórmula IV>As condições preferidas para a etapa 1 utiliza THF comosolvente, KO'Bu como a base e temperaturas entre -78°C e -20°C.

Na etapa 2, os compostos de Fórmula V são formadospor tratamento dos compostos de Fórmula IV com um agenteredutor tal como Fe(O), Zn(O) ou Sn(O) na presença de umsolvente e um ácido, tal como ácido acético ou ácidoclorídrico concentrado. Alternativamente, as condições paraa etapa 2 podem empregar hidrogenação catalítica utilizandoou níquel de Raney ou platina em sulfeto de carbono. Ascondições preferidas para a etapa 2, dependem do substratode partida e incluem hidrogenação catalítica ou emprego deSnCl2 em acetato de etila a uma temperatura de refluxo de95 ° C.

Na etapa 3, os compostos de Fórmula VI sãoformados por aquecimento dos compostos de Fórmula V com umortoformiato apropriado (ou seja R3C(0-alquil)3) , tal comoortoformiato de trietila ou ortoacetato de trietila, e umácido catalítico. Condições de reação típicas para a etapa 3utilizam ácido para-toluenossulfônico como um ácidocatalítico e a mistura de reação é aquecida ao refluxo porvárias horas. Os compostos de Fórmula VI são tipicamenteisolados, porém podem ser feitos sem purificação oucaracterização para se evitar hidrólise potencial da fraçãoiminoéter.

Na etapa 4, os compostos de Fórmula VII sãoformados por tratamento dos compostos de Fórmula VI com umabase num solvente apropriado. Tipicamente, usa-se THF comoum solvente com KO'Bu como a base. Alternativamente, KOHpode ser empregado como uma base em solvente DMSO.

Na etapa 5, os compostos de Fórmula VIII podem serformados por acoplamento de Stille a partir dos compostos deFórmula VII. Num processo típico para a etapa 5, um compostode Fórmula VII é reagido com um estanano apropriadamentesubstituído na presença de um catalisador de Pd(O) natemperatura de refluxo do solvente (por exemplo, tolueno oubenzeno) .Na etapa 6, os compostos de Fórmula IX com umgrupo hidroxila terminal soa formados por uma hidroboraçãode uma reação seguido por oxidação em THF. Tipicamente oscompostos de Fórmula VIII são dissolvidos em THF anidro eresfriados para 0°C em seguida adiciona-se complexo BH3-THF.Após agitação por varias horas uma mistura de 10% de NaOH e30% de peróxido de hidrogênio é adicionado formando oscompostos de Fórmula IX.

Na etapa 7, os compostos de Fórmula X são formadospor conversão do grupo hidroxila dos compostos de Fórmula IXnum grupo de partida (LG) . AS condições de reaçãoapropriadas para a etapa 7 irão variar amplamente, dependendoda escolha do grupo de partida (LG). Tais métodos deconversão são do conhecimento dos versados na técnica.

Na etapa 8, os compostos de Fórmula I, onde R4 éH, são formados por deslocamento do grupo de partida doscompostos de Fórmula X com uma amina de fórmula HNR5R5 . Aetapa 8 é tipicamente realizada por reação dos compostos deFórmula X com um excesso de amina num solvente apropriadotal como THF. Opcionalmente, na etapa 9, o composto da etapa8 pode ser alquilado diretamente, usando um agente dealquilação de fórmula R4-LG, para dar um composto de FórmulaI, onde R4 Ψ H. A etapa 9 é tipicamente realizada usando umabase, tal como NaOH ou KOH, num solvente apropriado. A etapa9 também pode incluir um catalisador de transferência defase tal como cloreto de tetrabutilamônio. Tipicamente LG éum grupo de partida, tal como um átomo de cloro, bromo ouiodo ou um grupo hidroxila ativado, tal como álcool tosilico(grupo de partida para-toluenossulfonilóxi).

Esquema 1

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etapa 2

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etapa 6

<formula>formula see original document page 105</formula>

etapa 9

<formula>formula see original document page 105</formula>

Os compostos da Fórmula I também podem serpreparados através dos procedimentos delineados no Esquema2. Na etapa 1, os compostos da Fórmula XII são formadosprotegendo-se o nitrogênio nos compostos da Fórmula XI comum grupo de proteção, tal como carbamato de metila ou etila.

Na etapa 2, um composto da Fórmula XII é tratadocom um agente alquilante, R5-LG (LG é um grupo de saída comoCl, Br, I ou OTs) para formar um composto da Fórmula XIII. ΔEtapa 2 é tipicamente conduzida na presença de uma baseapropriada, tal como hidróxido de potássio, hidróxido desódio ou ter-butóxido de potássio, em um solvente apropriadotais como DMF e THF.

Na etapa 3, os compostos da Fórmula XIV sãoformados submetendo-se os compostos da Fórmula XIII àdisposição nucleofilica vicária através do tratamento com umcomposto da Fórmula III em um solvente (por exemplo, THF ouDMSO) em temperatura ambiente ou abaixo da mesma. A misturaé, então, tratada com dois ou mais equivalentes de uma baseforte, tipicamente, KOtBu ou KOH em pó que irá resultar emcompostos da Fórmula XIV. Os compostos da Fórmula III sãocomercialmente disponíveis ou prontamente produzidos poralguém versado na técnica que usa métodos como os descritospor M. Makosza e J. Golinski em J. Org. Chem. 1984, 49,1488-1494, incorporados no presente documento a título dereferência em sua totalidade ou outros métodos. As condiçõespreferenciais para se efetuar a etapa 3 consistem em THFcomo solvente, KOtBu como base e temperaturas entre -60° e-20°C.

Na etapa 4, os compostos da Fórmula XV sãoformados tratando-se os compostos da Fórmula XIV com umagente de redução tal como Fe(O), Zn(O) ou Sn(O), napresença de um solvente e um ácido tal como ácido acético ouácido hidroclórico concentrado. Alternativamente, ascondições para a etapa 4 podem empregar a hidrogenaçãocatalítica que utiliza tanto níquel ou platina Raney emcarbono sulfetado. As condições preferenciais para a etapa 4consistem em hidrogenação catalítica ou uso de SnCI2 emacetato de etila em uma temperatura de refluxo de 95°Cdependendo do substrato de partida.

Na etapa 5, os compostos da Fórmula XV sãoconvertidos em indóis resultantes da Fórmula XVI, conformepreviamente descrito no Esquema 1, etapas 3-4, Na etapa 6, ogrupo amina protegido pendente dos compostos da Fórmula XVIfica desprotegido para fornecer compostos da Fórmula I, ondeR4 e R6 consistem em hidrogênio. As condições de desproteçãousadas na etapa 6 irão variar muito dependendo da escolhainicial do grupo de proteção (PG) . Tais métodos dedesproteção são bem conhecidos para as pessoas versadas natécnica. Por exemplo, os compostos da Fórmula XVI (onde ogrupo de proteção é carbamato de metila ou etila) podem serdesprotegidos com hidrazina em glicol de etileno em refluxopara fornecer os compostos da Fórmula I, onde R4 e R6consistem em hidrogênio.

Na etapa 7, os compostos da Fórmula I, onde R6 nãoé hidrogênio, são formados por aminação redutora. Ascondições para realizar esta aminação redutora incluem, masnão se limitam a, tratamento com um aldeido substituído emum solvente com uma fonte de hidreto apropriada. Ossolventes típicos consistem em metanol e THF, as fontes dehidreto típicas são sódio cianoboroidreto, sódio triacetóxiboroidreto e sódio boroidreto. Opcionalmente, o produto daetapa 7 pode ser diretamente alquilado usando um agentealquilante de fórmula R4-LG, para fornecer um composto daFórmula I, onde R4 Φ Η, como no Esquema I, etapa 9 (videacima).Uma preparação alternativa dos compostos da Fórmula I é mostrada no Esquema 3, Na etapa 1, os compostosda Fórmula XVIII são formados tratando-se os bromo indóissubstituídos comercialmente disponíveis da Fórmula XVII comtiofenóis ou alquiltióis substituídos em etanol com umamistura de iodo e iodeto de potássio. Na etapa 2, oscompostos da Fórmula VII são formados pela oxidação doscompostos da Fórmula XVIII que usam tipicamente ácido meta-cloroperbenzóico como um agente oxidante. Os compostos daFórmula VII são, então, modificados conforme descrito noEsquema 1, etapas 5-8 e, opcionalmente etapa 9 {vide acima)para fornecer os compostos da Fórmula I.

Uma preparação alternativa dos compostos daFórmula I é mostrada no Esquema 4, Na etapa 1, os compostosda Fórmula XX são formados pela reação Horner-Emmons de umformil indol da Fórmula XIX. De preferência, os compostos daFórmula XIX são tratados com trietilfosfonoacetato napresença de uma base adequada, tipicamente, carbonato desódio ou potássio, em temperaturas que variam de temperaturaambiente a cerca de IOO0C em um solvente adequado tal comoTHF ou 1,4-dioxano. Os formil indóis da Fórmula XIX sãocomercialmente disponíveis a partir de fontes comerciais oupodem ser sintetizados através de métodos bem estabelecidosna literatura.Esquema 2

<formula>formula see original document page 109</formula>Esquema 3

<formula>formula see original document page 110</formula>

Esquema 1

<formula>formula see original document page 110</formula>

Na etapa 2, os compostos da Fórmula XXI sãoformados tratando-se um composto da Fórmula XX com um agenteredutor, tal como hidreto diisobutilalumínio ou hidreto dealumínio de litio, na presença de um solvente, tal como THFou dietil éter. Na etapa 3, um composto da Fórmula XXII éformado pela hidrogenação da ligação dupla em um composto daFórmula XXI. De preferência, os compostos da Fórmula XXI sãohidrogenados na presença de um catalisador adequado, talcomo paládio em carbono ativado, para fornecer os compostosda Fórmula XXII.

Na etapa 4, os compostos da Fórmula XXIII sãoformados tratando-se os compostos da Fórmula XXII comtiofenóis ou alquiltióis substituídos em etanol na presençade uma mistura de iodo ou iodeto de potássio. Na etapa 5, oscompostos da Fórmula XXIII podem ser oxidados, usandotipicamente ácido meta-cloroperbenzóico ou OXONE® (fornecidopela DuPont, peroximonossulfato de potássio como ingredienteativo), para fornecer compostos da Fórmula IX (n = 1). Oscompostos da Fórmula IX podem, então, ser convertidos noscompostos da Fórmula I, conforme descrito no Esquema 1,etapas 7-8 {vide acima). Opcionalmente, o produto das etapas7-8 podem ser diretamente alquilados, usando um agentealquilante da fórmula R4-LG, para fornecer um composto daFórmula I, onde R4 + H, como no Esquema I, etapa 9 (videacima).

Esquema 4

<formula>formula see original document page 111</formula>

Os compostos da Fórmula I, onde Δ é um grupoalquenileno, podem ser sintetizados, como mostrado noEsquema 5, Na etapa 1, os compostos da Fórmula XXIV que têmum grupo alquenileno pendente são formados por uma reação deacoplamento Heck tratando-se os compostos da Fórmula IV comum composto de vinila apropriado, tal como acrilato demetila, na presença de um catalisador e uma base fraca.Tipicamente, o acrilato de metila e um composto da FórmulaIV são reagidos em DMF na presença de uma quantidadecatalitica de acetato de paládio e trifenilfosfina e 1,25equivalentes de diisopropilamina, a IOO0C por 8-12 horas. Naetapa 2, os compostos da Fórmula XXV são formados pelaredução de grupos éster e nitro dos compostos da FórmulaXXIV que usam agentes redutores adequados tais como hidretodiisobutilaluminio e Fe(O), Zn(O) ou Sn(O), na presença deum solvente e um ácido tal como ácido acético ou ácidohidroclórico concentrado.

Os compostos da Fórmula XXV são, então,convertidos em indóis da Fórmula XXVI que usam os métodosdescritos para o Esquema 1, etapas 3-4 {vide acima) . Oscompostos da Fórmula XXVI são, então, transformados emcompostos da Fórmula I, onde A é um grupo alquenileno,através dos métodos descritos para o Esquema 1, etapas 7-8e, opcionalmente, etapa 9 {vide acima).Esquema 5

<formula>formula see original document page 113</formula>

Os compostos da Fórmula I, onde Δ é um grupoalquinileno, podem ser sintetizados conforme mostrado noEsquema 6, Na etapa 1, os compostos da Fórmula XXVII que têmum grupo alquinileno pendente são formados por uma reação deacoplamento Sonagashira tratando-se os compostos da FórmulaIV com um alcino substituído apropriado, tal como propargilou álcool homo propargil, na presença de um catalisador. AEtapa 1 é tipicamente realizada reagindo-se o alcinosubstituído com um composto da Fórmula IV em tolueno napresença de cinco equivalentes de diisopropil amina e umaquantidade catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paládio ecobre (I) a 90°C.

Na etapa 2, os compostos da Fórmula XXVIII sãoformados pela redução do grupo nitro dos compostos daFórmula XXVII com um agente redutor. A Etapa 2 é tipicamenterealizada reagindo-se o composto da Fórmula XXVII com SnCl2em acetato de etila em temperatura de refluxo.

Os compostos da Fórmula XXVIII são, então,convertidos em indóis da Fórmula XXIX que usam os métodosdescritos para o Esquema 1, etapas 3-4 (vide acima) . Oscompostos da Fórmula XXIX são, então, transformados emcompostos da Fórmula I, onde A é um grupo alquinileno,através dos métodos descritos para o Esquema 1, etapas 7-8e, opcionalmente, etapa 9 (vide acima).

Esquema 6

<formula>formula see original document page 114</formula>

Para que a invenção descrita no presente documentopossa ser mais eficientemente entendida, os exemplos sãofornecidos abaixo. Deve-se entender que estes exemplosservem somente para propósitos ilustrativos e não devemlimitar a invenção de nenhuma maneira.

EXEMPLOS

As seguintes abreviações são usadas no presentedocumento: "DMF" é dimetilformamida; "THF" é tetraidrofurano;"DMSO" é dimetilsulfóxido; "TEA" é trietilamina; "DCE" é1,2-dicloroetano; "MCPBA" é ácido meta-cloroperbenzóico;"EDTA" é ácido tetracético etileno diamina; "EA" é análiseelementar; "MS" é espectroscopia de massa; "NMR" é ressonân-cia magnética nuclear; "OtBu" é ter-butóxido; "Et" é etila;"Me" é metila; "Bn" é benzila; "Ph" é fenila; "Bu" é butila;"tBu" ou "tBu" é ter-butila; "Ac" é acetil; "OTs" é um grupotosilóxi (p-toluenossulfoniloxi) ; "Ra Ni" é níquel Raney;"py" é piridina; "Dec" é decomposição; "Mp" é ponto defusão; e "min" é minuto(s).

Conforme usado no presente documento, o termo"cromatografia" geralmente se refere à cromatografiainstantânea em gel de silica. Conforme usado no presentedocumento, "E" se refere ao solvente de acetato de etila e"H" se refere ao solvente hexano. Conforme usado no presentedocumento, "E:H" se refere ao volume:misturas de volume de Ee H geralmente usada como solvente de cromatografia. Todosos produtos são caracterizados por EA, MS e 1H NMR a menosque notados de outra maneira. Conforme usado no presentedocumento, o termo "salmoura" refere-se a NaCl aquososaturado.

Conforme usado no presente documento, o termo"[3H]-LSD" refere-se ao ácido lisérgico tritiado. Conformeusado no presente documento, o termo "MDCK-Net 6" refere-seao rim canino Madin-Darby. Conforme usado no presentedocumento, o termo "FB S" refere-se ao soro fetal bovino.

Conforme usado no presente documento, o termo "HEPES"refere-se a 4-(2-hidroxietil)-1-ácido piperazinaetanossul-fônico. Conforme usado no presente documento, o termo"FLIPR" refere-se ao Leitor de Placa de Imagem Fluoromé-trica. Conforme usado no presente documento, o termo "cDNA"refere-se ao DNA complementar. Conforme usado no presentedocumento, o termo "células CHO" refere-se ao ovário dehamster chinês. Conforme usado no presente documento, otermo "PBS" refere-se ao fosfato tamponado salino. Conformeusado no presente documento, o termo "DOI" refere-se a 1-(2,5-Dimetóxi-4-iodofenil)-2-hidrocloreto aminopropano .

Conforme usado no presente documento, o termo "HBSS" refere-se à Solução de Sal Balanceada Hank. Conforme usado nopresente documento, o termo "hNET" refere-se ao transpor-tador de norepinefrina humana. Conforme usado no presentedocumento, o termo "MDL" refere-se a MDL 100907, ( (R)-[<*]-(2,3-dimetoxifenil)-1- [2- (4-fluorofenil) etil]-4-piperidina-metanol). Conforme usado no presente documento, o termo"Tris.HCl" refere-se a Tris(hidroximetil) hidrocloreto deaminometano. Conforme usado no presente documento, o termo"DMEM" refere-se um Meio Dulbecco Modificado Eagle. Os dadosespectrais de massa, MS(ES+) referem-se ao electrospraypositivo que geralmente fornece um pico para M + H enquantoMS (ES-) refere-se ao electrospray negativo que geralmentefornece um pico para M-H. Os pontos de fusão (mp) sãoincorretos. As reações são realizadas em atmosfera denitrogênio com agitação, a menos que notadas de outramaneira. Presume-se que a temperatura ambiente se encontraentre 15°C e 20°C.

As definições dos termos proporcionados nopresente documento e ao longo do pedido referem-se va cadareferência aos ditos termos ao longo do presente pedido enão têm intenção de se restringirem a uma modalidadeparticular da invenção, a menos que de outra maneiraindicadas.

EXEMPLO 1

N,N-DIMETIL-N-{2-[3-(FENILSULFONIL)-1H-IND0L-5-IL]ETIL}HIDROCLORETO DE AMINA

Etapa 1: Preparação de 5-bromo-2-nitrobenzil fenil sulfona:

<formula>formula see original document page 117</formula>

Em uma solução agitada de l-bromo-4-nitrobenzeno(5,05 g, 25 mmol) e clorometil-fenilsulfona (4,76 g, 25mmol) em THF seco (50 mL) a -65°C sob nitrogênio adiciona-se1, OM de KOtBu em THF (55 mL, 55 mmol). Permite-se que areação púrpura profunda aqueça a O0C durante 1,5 horas e,então, seja tratada com ácido acético glacial (4 mL) . Areação é diluída em água (100 mL) e NaHCO3 aquoso saturado(100 mL) , e, então, extraída com CH2Cl2 (2 χ 200 mL) . Osextratos são secos (MgSO4) e concentrados a vácuo em umsólido laranja claro. A trituração com acetato de etila ehexanos resulta no composto título como um sólido amarelopálido (6,45 g, 72%). Mp: 143 - 144°C. MS (ES-): 354 (M-H).

Etapa 2: Preparação de 4-bromo-2-[(fenil}sulfonil)metil]anilina

<formula>formula see original document page 118</formula>

Este composto foi preparado através da hidroge-nação catalitica de 5-bromo-2-nitrobenzil fenil sulfona(0,23 g, 0,64 mmol) na presença de níquel Raney e hidrogênio(45 psi) em acetato de etila (30 ml) durante 1 hora. Amistura de reação é filtrada através de celite e concentradaa vácuo para fornecer o composto título como um sólidomarrom claro (0,21 g, 99%). Mp: 140-141°C. MS (ES+): 326(M+H).

Etapa 3: Preparação de 5-bromo-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol:

<formula>formula see original document page 118</formula>

Uma solução agitada de 4-bromo-2-[(fenilsulfonil)metil]anilina (3,26 g, 10,00 mmol, ácido p-toluenossulfônicomonoidratado (0,20 g), ortoformato de trietila (8,32 mL, 50mmol) e 1,2-dicloroetano (70 mL) é aquecida em refluxo sobnitrogênio durante 5 horas e, então, em temperatura ambientedurante 16 horas. A reação avermelhada é concentrada a vácuoem um óleo vermelho. 0 iminoéter intermediário brutoresultante é agitado em THF seco (50 mL) e tratado com 1,0MKOtBu em THF (13 mL, 13 mmol). Após 5 min, um precipitadocastanho-amarelado torna-se evidente. Após 1 hora, a reaçãoé tratada com água (30 mL) e NH4Cl (0,60 g) , extraída comCH2Cl2 (150 mL) , seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuoem um sólido laranja claro. A trituração com acetato deetila e 5 hexanos resulta no composto titulo como um sólidolaranja claro (2,78 g, 72%). Mp: 176 - 178°C. MS (ES-): 334(M-H).

Etapa 4: Preparação de 3-(fenilsulfonil)-5-vinil-l H-indol:

<formula>formula see original document page 119</formula>

5-bromo-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol (505 mg, 1,50mmol) e diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paládio(II) (118 mg,0,09 mmol) foram dissolvidos em tolueno (5 mL) e agitadospor 10 minutos em temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio. Tributil(vinil)tin (619 mg, 1,95 mmol) foramadicionados e a mistura foi refluxada por 1 hora. A misturafoi resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetatode etila (10 mL) , IM KF (5 mL) e agitada por 12 horas. Oprecipitado de sal de estanho resultante é removido atravésde filtração por sucção e a camada orgânica foi enxaguadacom água (5 mL) , então, em salmoura e seco em MgSO4,filtrado e concentrado a vácuo. A purificação porcromatografia instantânea (40% de acetato de etila/ éter depetróleo) forneceu o composto título como um sólido branco(313 mg, 74%). Mp: 140-145°C. MS (ES+): 284 ( M+H).Etapa 5: Preparação de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etanol

<formula>formula see original document page 120</formula>

Em uma solução de 3-(fenilsulfonil)-5-vinil-l Hindol '(1,9 g, 6,7 raraol) em THF (10 mL) a O0C foramadicionados por gotejamento BH3-THF (6,7 mL de solução THF 1M, 6,7 mmol). A solução foi agitada por 3 horas a O0C e H2O(7 mL) foi lentamente adicionada. A esta mistura foramadicionados 10% de NaOH (10 mL), 30% de H2O2 e a mistura foivigorosamente agitada em temperatura ambiente por 15 horas.

A mistura dividida entre acetato de etila e H2O e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 25 mL) . Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. A cromatografia em gel de sílica (50% de acetatode etila/diclorometano) forneceu o composto título como umsólido branco (1,5 g, 76%). Mp: 55-60°C. MS (ES-): 300 (M-H)

Etapa 6: Preparação de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil 4- metilbenzenossulfonato:

<formula>formula see original document page 120</formula>

Em uma solução de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-5-il]etanol (0,88 g, 2,91 mmol) em anidro piridina (15 mL) a0°C foi adicionado cloreto de toluenossulfonil (0,58 g, 3,05mmol) . A solução foi agitada por 12 horas em temperaturaambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila eH2O, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com2 M de HCl, (2 χ 25 mL) , salmoura, secas (MgS04), filtradase concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia em gelde siIica (50% de acetato de etila/diclorometano) forneceu ocomposto título como um sólido branco (1,3 g, 95%). Mp: 60-63 °C. MS (ES-) : 454 (M-H) .

Etapa 7: Preparação de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil) -lH-indol-5-il]etil} hidrocloreto de amina:

<formula>formula see original document page 121</formula>

Em uma solução de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-5-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (0,09 g, 0,198 mmol) emTHF anidro (2 mL) foi adicionado um excesso de dimetilamina(0,4 mL de 2 M de solução THF, 0,79 mmol) e aquecida a 71°Cpor 24 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etilae H2O e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila(10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2M de NaOH, (2 χ 15 mL) , salmoura, seca (MgS04), filtrada econcentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em gel desílica (10% de EtOH/2N amônia/diclorometano) forneceu ocomposto título como um sólido branco (0,05 g, 77%). Estesólido foi dissolvido em dietil éter e tratado com 1 N HClem dietil éter (0,16 mL, 0,16 mmol) para resultar em umprecipitado branco isolado por filtração a vácuo. Mp: 251°C.

MS (ES+): 329 (M+H).

EXEMPLOS 2-11

Em uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo1, etapa 7, que substitui a amina de deslocamento apropriada,os seguintes exemplos são preparados.

<formula>formula see original document page 122</formula>

<table>table see original document page 122</column></row><table>

EXEMPLO 12

{2-[3-(FENILSULFONIL)-IH-INDOL-5-IL]ETIL}HIDR0CL0RET0 DE AMINA

Etapa 1: Preparação de 5-(2-azido-etil)-3-benzenossulfonil-1

<formula>formula see original document page 122</formula>Em uma solução de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-5-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (0,20 g, 0,44 mmol) emDMF anidro (2,5 mL) foi adicionado azida de sódio (0,14 g,2,2 mmol) e aquecida a IOO0C por 6 horas. A mistura foidividida entre acetato de etila e H2O e camada aquosa foiextraída com acetato de etila (10 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (1 χ 15 mL) , secas(MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Acromatografia em gel de sílica (40% de acetato de etila/éterde petróleo) forneceu a azida como um vidro transparente(0,13 g, 86%) que foi diretamente usado na próxima etapa.

Etapa 2: Preparação de {2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}hidrocloreto de amina:

<formula>formula see original document page 123</formula>

A azida (0,125 g, 0,383 mmol) foi reduzida porhidrogenação catalitica na presença de paládio em carbono ehidrogênio (40 psi) em etanol (30 ml) por 1 hora. A misturade reação foi filtrada através de celita e concentrada avácuo para fornecer um sólido branco (0,1 g, 86%). Estesólido foi dissolvido em dietil éter e tratado com 1 N deHCl em dietil éter (0,16 mL, 0,16 mmol) para resultar em umprecipitado branco isolado por filtração a vácuo. Mp: 200°C.

MS (ES+): 301 (M+H).EXEMPLO 13

HIDROCLORETO DE 3-(FENILSULFONIL)-5-(2-PIPERAZIN-l-ILETIL)-IH-INDOL

Etapa 1: Preparação de 5-[2-(4-benzilpiperazin-l-il) etil]-3-(fenilsulfonil)-lH-indol:

<formula>formula see original document page 124</formula>

Em uma solução de 2-[3-(fenilsulfonil)-i H-indol-5-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (0,16 g, 0,25 mmol) emTHF anidro (2,5 mL) foi adicionado um excesso de benzilpiperazina (0,18 mL, 1 .02 mmol) e aquecida a 71°C por 24horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila e H2O ea camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL) .As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 M deNaOH, (2 χ 15 mL), salmoura, secas (MgS04), filtradas econcentradas sob pressão reduzida. A cromatografia em gel desilica (10% de EtOH/2N de amônia/diclorometano) forneceu ocomposto título como um sólido amarelo claro (0,11 g, 94%).Mp: 150-153°C. MS (ES+): 460 (M+H).

Etapa 2: Preparação de 3-(fenilsulfonil)-5-(2-piperazin-l-iletil)-1 H-hidrocloreto indol:

<formula>formula see original document page 124</formula>Uma mistura agitada de 5-[2-(4-benzilpiperazin-lil) etil]-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol (0,110 g, 0,24 mmol) e1-cloroetilcloroformato (0,05 mL, 0,36 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi aquecida em refluxo por 12 horas. Amistura de reação foi resfriada e concentrada a vácuo em umvidro marrom. 0 vidro foi preenchido com metanol (4 mL) eaquecido em refluxo por 6 h, então, resfriado e concentradoa vácuo em um semi-sólido . Este sólido foi dissolvido emdietil éter e tratado com 1 N de HCl em dietil éter (0,22mL, 0,22 mmol) para resultar em um precipitado brancoisolado por filtração a vácuo. Mp: 220°C. MS (ES+): 370(M+H).

EXEMPLO 14

N-METIL-N{2-[3-(FENILSULFONIL)-1 H-IND0L-5-IL]ETIL}AMINA

Etapa 1: Preparação de metil[2-(4-nitrofenil)etil]carbamato

<formula>formula see original document page 125</formula>

Em uma solução agitada de [2-(4-nitrofenil)etil] amina (6,06 g, 30 mmol) em CH2Cl2 (75 ml), MeOH (5 ml)e TEA (9,5 ml) a 0°C foi adicionado clorometilformato (3,39g, 36 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 1 hora, concentrada a vácuo edividida entre acetato de etila e água e a camada aquosa foiextraída com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL),secas (MgS04), filtradas e concentradas sob pressão reduzidapara resultar em um sólido amarelo (6,6 g, 98%). Mp: 38°C,MS (ES-): 223 (M-H).

Etapa 2: Preparação de metil metil[2-(4-nitrofenil)etil]carbamato

<formula>formula see original document page 126</formula>

Em uma solução agitada de metil [2-(4-nitrofenil)etil]carbamato (224 mg, 1 mmol) em THF (2 mL) foi adicionadoKOtBu (201 mg, 1,8 mmol) e Mel (256 mg, 1,8 mmol) seqüen-cialmente. A mistura de reação foi agitada por 12 horas emtemperatura ambiente. A reação foi diluída com água (5 mL) ,extraída com EtOAc (2 χ 15 mL), lavada com água (5 mL) , seca(MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Acromatografia em gel de sílica (60% acetato de etila/hexano)permitiu o composto título como um semi-sólido (160 mg,67,2%). MS (ES+): 239 (M+H).

Etapa 3: Preparação de metil metil(2-{4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}etil)carbamato:

<formula>formula see original document page 126</formula>O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 1 começando apartir de metil metil[2-(4-nitrofenil) etil]carbamato (2,47g, 10,38 mmol) e foi obtido como um sólido branco, (2,06 g,51%). Mp: 4 2 ° C, MS (ES+): 393 (M+H).

Etapa 4: Preparação de metil (2-{4-amino-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}etil) metilcarbamato

<formula>formula see original document page 127</formula>

O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 2 começando apartir de metil metil(2-{4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}etil) carbamato (1,8 g, 4,6 mmol) e foi obtido como umsólido branco, (l,36g, 82%). Mp: 95-96°C. MS (ES+) 363(M+H).

Etapa 5: Preparação de metil metil{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-5-il]etil}carbamato:

<formula>formula see original document page 127</formula>O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 3 começando apartir de metil (2-{4-amino-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}etil)metilcarbamato (350 mg, 0,97 mmol) e foi obtido como umsólido branco, (240 mg, 66,5%). Mp: 195-197°C, MS ( + ) 373(M+H).

Etapa 6: Preparação de N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-5-il]etillamina:

<formula>formula see original document page 128</formula>

Em uma solução agitada de metil metil{2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-5-il]etil}carbamato (171 mg, 0,46mmol) em etileno glicol (5 ml) foi adicionado H2NNH2 (147mg, 4,6 mmol), KOH (1,9 g 13,8 mmol) e aquecida a IlO0C por12 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente,diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (7 mL), salmoura(10 mL), secas (MgS04), filtradas e concentradas sob pressãoreduzida até um resíduo que é triturado com CH2Cl2 pararesultar em um sólido branco-sujo, (131 mg, 93%) . Mp: 151-154 °C, MS (ES-) 313 (M-H) .

EXEMPLO 15

N-METIL-N-{2-[2-METIL-3-(FENILSULFONIL)-IH-IND0L-5-IL]ETIL}AMINAEtapa 1: Preparação de metil metil{2-[2-metil-3-(feniIsulfonil)-lH-indol-5- il]etil}carbamato:

<formula>formula see original document page 129</formula>

0 composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 3 começando apartir de metil (2-{4-amino-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}et il) meti lcarbama to (160 mg, 0,44 mmol) e orto acetato detrietila foi obtido como um sólido branco. Mp: 188-191°C, MS(+) 387 (M+H).

Etapa 2: Preparação de N-metil-N-{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5- il]etil}amina:

<formula>formula see original document page 129</formula>

0 composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 14, etapa 6 começando apartir de metil metil{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-5-il]etil}carbamato (0,08 g, 0,2 mmol) e foi obtidocomo um sólido branco-sujo. Mp: 213-215°C. MS (ES+) 329,1(M+H),EXEMPLOS 16-17

Em uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo15, etapas 1 e 2, que substitui o orto formato apropriado,os seguintes exemplos são preparados.

<formula>formula see original document page 130</formula>

EXEMPLO 18

N,N-DIMETIL-N-{2-[3-(FENILSULFONIL)-1 H-IND0L-7-IL]ETIL}HIDROCLORETO DE AMINA

Etapa 1: l-bromo-2-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]benzeno:

<formula>formula see original document page 130</formula>

0 composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 1 começando apartir de l-Bromo-2-nitro-benzeno (10 g, 50 mmol) e foiobtido como um sólido castanho-amarelado, (13 g, 73%) . Mp:138-1410C. MS (ES+) 354 (M+H).Etapa 2: Preparação de {2-bromo-6-[(fenilsulfonil)metil]fenil}amina

<formula>formula see original document page 131</formula>

O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 2 começando apartir de l-bromo-2-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]benzeno(11,4 g, 32 inmo 1) e foi obtido como um sólido branco, (10,4g, 99%). Mp: 174-177°C. MS (ES+) 326 (M+H).

Etapa 3: Preparação de 7-bromo-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol:

<formula>formula see original document page 131</formula>

O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 3 começando apartir de {2-bromo-6-[(fenilsulfonil)metil]fenil}amina (0,98g, 3 mmol) e foi obtido como uma espuma amarela, (0, 958 g,95%) . MS (ES-) 334 (M-H).

Etapa 4: Preparação de 3-(fenilsulfonil)-7-vinil-l H-indol:

<formula>formula see original document page 131</formula>

O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 4 começando apartir de 7-bromo-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol (1,0 g, 3mmol) e foi obtido como um óleo amarelo, (0,663 g, 78%).(ES+) 284 (M+H).

Etapa 5: Preparação de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etanol

<formula>formula see original document page 132</formula>

0 composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 5 começando apartir de 3-(fenilsulfonil)-7-vinil-l H-indol (0,56 g, 2mmol) e foi obtido como um semi-sólido rosa, (0,4 g, 66%).

MS (ES+) 302 (M+H).

Etapa 6: Preparação de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil 4-metilbenzenossulfonato:

<formula>formula see original document page 132</formula>

0 composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 6 começando apartir de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-7-il]etanol (0,988g, 3,28 mmol) e foi obtido como um sólido branco, (1,29 g,86%). Mp: 142-145°C. MS (ES+) 456,2 (M+H).

Etapa 7: Preparação de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil} hidrocloreto:de amina<formula>formula see original document page 133</formula>

0 composto título foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 7 começando apartir de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-7-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (0,107 g, 0,235 mmol) e foi obtidocomo um sólido amarelo, (0,08 g, 99%). Mp: 205-208°C. MS(ES-) 327,2 (M-H).

EXEMPLOS 19-28

Em uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo18, etapa 7, que substitui a amina de deslocamentoapropriada, os seguintes exemplos são preparados.

<formula>formula see original document page 133</formula>

<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>

EXEMPLO 2 9

{2-[3-(FENILSULFONIL)-1H-INDOL-7-IL]ETIL}HIDRQCLORETO DE AMINAEtapa 1: Preparação de 7-(2-azido-etil)-3-benzenossulfonil-1

<formula>formula see original document page 134</formula>

A azida foi preparada substancialmente da mesmamaneira descrita no Exemplo 12, etapa 1 começando a partirde 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil 4-metilbenze-nossulfonato (0, 205 g, 0,45 mmol) e foi obtido as a sólidoamare lo, (0,135 g, 93%). Mp: 160-163°C. MS (ES-) 325,1 (Μ-Η).

<formula>formula see original document page 134</formula>

Etapa 2: Preparação de {2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-7-il]etil}hidrocloreto de amina:<formula>formula see original document page 135</formula>

A amina foi preparada substancialmente da mesmamaneira descrita no Exemplo 12, etapa 2 começando a partirde 7-(2-azidoetil)-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol (0,110 g,0,34 mmol) e foi obtida como um sólido branco, (0,115 g,99%). Mp: 185 0C. MS (ES+) 342, 1 (M+H).

EXEMPLO 30

3-(FENILSULFONIL)-7-(2-PIPERAZIN-l-ILETIL)-IH-HIDR0CL0RET0 INDOL

Etapa 1: Preparação de 7-[2-(4-benzilpiperazin-l-il) etil]-3-(fenilsulfonil)-IH- indol:

<formula>formula see original document page 135</formula>

Este composto foi preparado substancialmente damesma maneira descrita no Exemplo 13, etapa 1 começando apartir de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-7-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (0,107 g, 0,235 mmol) e foi obtidocomo uma espuma branca, (0,130 g, 87%). Mp: 80-82°C. MS(ES+) 460,2 (M+H).

Etapa 2: Preparação de 3-(fenilsulfonil)-7-(2-piperazin-l-iletil)-ΙΗ-hidrocloreto indol:<formula>formula see original document page 136</formula>

Este composto foi preparado substancialmente damesma maneira descrita no Exemplo 13, etapa 2 começando apartir de 7-[2-(4-benzilpiperazin-l-il) etil]-3-(fenilsulfo-nil)-1 H-indol (0,116 g, 0,25 mmol) e foi obtido como umsólido branco, (0,06 g, 64%). Mp: 190°C. MS (ES+) 370,1(M+H).

EXEMPLO 31

N,N-DIMETIL-N-{2-[3-(FENILSULFONIL)-1 H-IND0L-4-IL]ETIL}HIDROCLORETO DE AMINA

Etapa 1: Preparação de 4-bromo-3-(feniltio)-1 H-indol:

<formula>formula see original document page 136</formula>

Em uma solução agitada de 4-bromo-l H-indol (4,69g, 23,9 mmol) em etanol (110 mL) foi adicionado tiofenol(2,46 mL, 23,9 mmol). Uma solução de iodeto de potássio(3,97 g, 24 mmol) e iodo (6,07 g, 24 mmol) dissolvida emágua (5 mL) e etanol (5 mL) é adicionada por 5 minutos e areação foi aquecida a 45°C por 12 horas. A reação marrom éconcentrada a vácuo em um óleo marrom escuro e diluída comacetato de etila (250 mL) . A camada orgânica é lavada comágua (80 mL χ 2), saturada com Na2S2O3 (80 mL) e salmoura (80mL) , seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Apurificação por cromatografia instantânea (20-30% de acetatode etila/éter de petróleo) forneceu o composto titulo comoum sólido branco (7,24 g, 99,5%). Mp: 137-139°C. MS (ES-):302 ( M-H).

Etapa 2: Preparação de 4-bromo-3-(fenilsulfonil) 1 H-indol:

<formula>formula see original document page 137</formula>

m-ácido cloroperbenzóico (26,2 g, 75% tech., 151,9mmol) foi adicionado em uma solução de 4-bromo-3-(feniltio)-1 H-indol (7,7 g, 25,3 mmol) em cloreto de metileno seco(250 mL) resfriado a 0°C. A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente por 4 horas, então, diluída com cloretode metileno (150 mL) e arrefecida com uma solução saturadade bicarbonato de sódio (100 mL) . Após 1 hora, a camadaorgânica foi separada e lavada seqüencialmente com água (75 mL), bicarbonato de sódio saturado (75 mL) e salmoura (75mL) . A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada avácuo em um sólido amarelo. A trituração com acetato deetila e hexanos (20%) resulta no composto título como umsólido amarelo pálido (7,1 g, 83%). Mp: 202 - 207°C. MS(ES+): 336 (M+H).

Etapa 3: Preparação de 3-(fenilsulfonil)-4-vinil-lH-indol:

<formula>formula see original document page 137</formula>O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 4 começando apartir de 4-bromo-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol (500 mg, 1,5mmol) e foi obtido como um sólido branco, (0,345g, 82%). Mp:125-128 0C. MS (ES + ) 284, 1 (M+H) .

Etapa 4: Preparação de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indoi-4-illetanol:

<formula>formula see original document page 138</formula>

O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 5 começando apartir de 3-(fenilsulfonil)-4-vinil-l H-indol (338 mg, 1,2mmol) e foi obtido como um sólido branco, (0,27g, 75%). Mp:55-60 °C. MS (ES+) 302, 1 (M+H).

Etapa 5: Preparação de 2-[ 3-( fenilsulfonil)-lH-indol-4-illetil 4-metilbenzenossulfonato:

<formula>formula see original document page 138</formula>

O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 6 começando apartir de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]etanol (257mg, 0,85 mmol) e foi obtido como uma espuma branca, (0,35 g,90%). Mp: 58-60 0C. MS (ES + ) 455,9 (M+H).Etapa 6: Preparação de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)lH-indol-4- il]etil}hidrocloreto de amina:

<formula>formula see original document page 139</formula>

O composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 7 começando apartir de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (116 mg, 0,25 mmol) e foi obtido comoum sólido castanho-amarelado, (0,08 g, 95%). Mp: 122-126°C.

MS (ES+) 329,1 (M+H).

EXEMPLOS 32-60

Em uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo1, etapa 7, que substitui a amina de deslocamentoapropriada, os seguintes exemplos são preparados.

<formula>formula see original document page 139</formula>

<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table>

EXEMPLO 61

{2-[3-(FENILSULFONIL)-1H-INDOL-4-IL]ETIL}HIDROCLORETO DE AMINAEtapa 1: Preparação de 4-(2-azido-etil)-3-benzenossulfonil-ΙΗ-indol:

<formula>formula see original document page 141</formula>

A azida foi preparada substancialmente da mesmamaneira descrita no Exemplo 12, etapa 1 começando a partirde metil 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (171 mg, 0,37 mmol) e foi obtida comoum sólido ceroso transparente, (120 mg, 93%). Mp: 143°C. MS(ES+) 327,1 (M+H).

Etapa 2: Preparação de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}hidrocloreto de amina:

<formula>formula see original document page 141</formula>

Este composto foi preparado substancialmente damesma maneira descrita no Exemplo 12, etapa 2 começando apartir de metil 4-(2-azidoetil)-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol(100 mg, 0,30 mmol) e foi obtido como uma espumam marromclaro, (90 mg, 99%). Mp: 130-134°C. MS (ES+) 301 (M+H).

EXEMPLO 62

N,N-DIMETIL-N-{2-[3-(3-FLUOROFENILSULFONIL)-1H-INDOL-4-IL]ETIL}HIDROCLORETO DE AMINA

Este composto foi preparado substancialmente damesma maneira descrita no Exemplo 31, etapa 1-6 começando apartir de 4-bromo-l H-indol e 3-fluorotiofenol. Tempo deretenção = 3,908 min. MS (ES+) 347,3 (M+H).

<formula>formula see original document page 142</formula>

EXEMPLOS 63-84

<formula>formula see original document page 142</formula><table>table see original document page 143</column></row><table>

EXEMPLO 85 {2-[3-(3-FLUOROFENILSULFONIL)-1 H-INDOL-4-IL]ETIL} HIDROCLORETO DE AMINA

Etapa 1: Preparação de 4-(2-Azido-etil)-3-(3-fluoro-benzenossulfonil)-ΙΗ-indol:

<formula>formula see original document page 143</formula>

A azida foi preparada substancialmente da mesmamaneira descrita no Exemplo 12, etapa 1 começando a partirde metil 2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (213 mg, 0,45 mmol) e foi obtido as asólido branco-sujo, (152 mg, 99%). Mp: 136-138°C. MS (ES-)343,0 (M-H).

Etapa 2: Preparação de {2-[3-(3-fluorofenilsulfonil)-IH-indol-4-il]etil}hidrocloreto de amina:

<formula>formula see original document page 144</formula>

Este composto foi preparado substancialmente damesma maneira descrita no Exemplo 12, etapa 2 começando apartir de metil 4-(2-azidoetil)-3-(3-fluorofenilsulfonil)- 1H-indol (140 mg, 0,40 mmol) e foi obtido como uma espumacastanho-amarelada clara, (140 mg, 99%). Mp: 122 - 125°C. MS(ES+) 319,1 (M+H).

EXEMPLO 86

N,N-DIMETIL-N-{2-[3-(FENILSULFONIL)-1 H-IND0L-6-IL]ETIL}HIDROCLORETO DE AMINA

Etapa 1: Preparação de 6-bromo-3-(feniltio)-ΙΗ-indol:

<formula>formula see original document page 144</formula>

O composto de sulfeto foi preparado substancial-mente da mesma maneira descrita no Exemplo 31, etapa 1começando a partir de 6-bromo-l H-indol (3,8 g, 19,4 mmol) efoi obtido como um sólido branco-sujo, (5,90 g, 99%). Mp:145-148 0C. MS (ES-) 302, 1 (M-H) .Etapa 2: Preparação de 6-bromo-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol:

<formula>formula see original document page 145</formula>

0 composto sulfonil foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 31, etapa 2 começando apartir de 4-bromo-3-(feniltio)-1 H-indol (5,9 g, 19,4 mmol)e foi obtido como um sólido branco, (5,22 g, 80%). Mp:230,5°C. MS (ES-) 334,1 (M-H).

Etapa 3: Preparação de 3-(fenilsulfonil)-6-vinil-l H-indol:

<formula>formula see original document page 145</formula>

0 composto de vinila foi preparado substancial-mente da mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 4começando a partir de 4-bromo-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol(500 mg, 1,5 mmol) e foi obtido como um sólido branco,(0, 345g, 82%). Mp: 125-128°C. MS (ES+) 284,1 (M+H).

Etapa 4: Preparação de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etanol:

<formula>formula see original document page 145</formula>

0 composto hidroxila foi preparado substancial-mente da mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 5começando a partir de 3-(fenilsulfonil)-6-vinil-l H-indol(3,28 g, 8,1 1 mmol) e foi obtido como um sólido branco,(1,49 g, 62%). Mp: 74-75°C. MS (ES+) 302,1 (M+H).

Etapa 5: Preparação de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil 4- metilbenzenossulfonato:

<formula>formula see original document page 146</formula>

0 composto de tosilato foi preparado substancial-mente da mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 6começando a partir de 2-[ 3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-6-il] etanol (1,41 g, 4,68 mmol) e foi obtido como um sólidobranco, (2,04 g, 96%). Mp: 129-132°C. MS (ES-) 454,1 (M-H).

Etapa 6: Preparação de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}hidrocloreto de amina:

<formula>formula see original document page 146</formula>

0 composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 1, etapa 7 começando apartir de 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-6-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (46 mg, 0,1 mmol) e foi obtido comoum sólido amarelo, (0,26 mg, 80%). Mp: 118-120°C. MS (ES+)329,1 (M+H).

EXEMPLOS 87-108

Em uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo1, etapa 7, que substitui a amina de deslocamento apropriadae que usa ácido trif luoroacético em vez de ácidohidroclórico, os seguintes exemplos são preparados.

<formula>formula see original document page 147</formula>

<table>table see original document page 147</column></row><table>EXEMPLO 109

{2-[3-(FENILSULFONIL)-IH-INDOL-6-IL]ETIL}HIDROCLORETO DE AMINA

Etapa 1: Preparação de 6-(2-azido-etil)-3-benzenossulfonil-1H-indol:

<formula>formula see original document page 148</formula>

O composto de azida foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 12, etapa 1 começando apartir de metil 2-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-6-il]etil 4-metilbenzenossulfonato (205 mg, 0,43 mmol) e foi obtido comouma espuma branca transparente (140 mg, 99%). Mp: 130-134°C.

MS (ES+) 327,1 (M+H).

Etapa 2: Preparação de {2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}hidrocloreto de amina:

<formula>formula see original document page 148</formula>

0 composto titulo foi preparado substancialmenteda mesma maneira descrita no Exemplo 12, etapa 2 começando apartir de metil 6-(2-azidoetil)-3-(fenilsulfonil)-1 H-indol(120 mg, 0,37 mmol) e foi obtido como um sólido marromclaro, (100 mg, 90%). Mp: 178°C. MS (ES+) 301 .1 (M+H).

EXEMPLO 110

N-ISOPROPIL-S-[S-(FENILSULFONIL)-1H-IND0L-4-IL]PROPAN-I-HIDROCLORETO DE AMINAEtapa 1: Preparação de 3-(l H-indol-4-il)propan-l-ol:

<formula>formula see original document page 149</formula>

Em uma suspensão de 10% de paládio em carbono (200mg) em etanol absoluto (30 mL) foi adicionada uma solução de(2E)-3- (lH-indol-4-il)prop-2-en-l-ol (0,98 g, 5,66 mraol) emacetato de etila (30 mL) e a mistura hidrogenada a 50 psipor 15 min. A mistura de reação foi filtrada através decelita e concentrada a vácuo para fornecer um xarope púrpuraclaro. (2E)-3-(1 H-indol-4-il)prop-2-en-l-ol foi preparadoatravés do método de Kardos, N.; Genet J-P. TetrahedronAsymmetry 1994, 5, 1525-1533, que é incorporado no presentedocumento a titulo de referência em sua totalidade porcromatografia instantânea (20% a 50% de acetato deetila/hexano) forneceu o composto titulo como um xaropeincolor (0,92 g, 93%). MS (ES+) m/z 176,2 (M+H).

Etapa 2: Preparação de 3-[3-(feniltio) - lH-indol-4-il]propan-l-ol:

<formula>formula see original document page 149</formula>

Em uma solução de 3-(lH-indol-4-il)propan-l-ol(0,91 g, 5,19 mmol) e tiofenol (0,53 mL, 5,19 mmol) emetanol absoluto (30 mL) foi adicionada uma solução de iodetode potássio (0,862 g, 5,19 iranol) e iodo (1,318 g, 5,19 mmol)em etanol (7,5 mL) e água (22,5 mL) por 5 minutos e a reaçãofoi, então, aquecida a 65°C por 5,5 horas. Δ mistura dereação resfriada foi diluída com acetato de etila (250 mL),lavada com 5% de solução de Na2S2O3 aquosa (250 mL) , água(250 mL) e salmoura (250 mL) , seca (Na2S04), filtrada econcentrada a vácuo para resultar em um sólido branco sujo.

A purificação por cromatografia instantânea (25 a75% de acetato de etila/hexano) resultou em um sólidobranco. O produto foi recristalizado a partir de 3:1 v/vhexano:acetato de etila (60 mL) para resultar no compostotítulo como um sólido cristalino branco (1,048 g, 71%). MS(ES+) m/z 284,1 (M+H).

Etapa 3: Preparação de 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]propan-l-ol:

<formula>formula see original document page 148</formula>

Em uma solução de 3-[3-(feniltio)-1 H-indol-4-il] propan-l-ol (1, 024 g, 3,61 mmol) em acetona (45 mL) foiadicionada uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio(0, 759 g, 9,03 mmol) em água (45 mL) seguido por OXONE®(fornecido pela DuPont, peroximonossulfato de potássio comoingrediente ativo) (5,55 g, 9,03 mol) e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente por 26 horas. A acetona foiremovida a vácuo e a suspensão resultante dividida entreacetato de etila (120 mL) e água (100 mL) . A fase orgânicafoi separada, lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL) ,seca (Na2S04), filtrada e concentrada a vácuo para resultarem uma espuma branca.

Acetato de etila (30 mL) foi adicionado ao produtobruto e a mistura vigorosamente agitada por 2 horas, então,filtrada para resultar no composto titulo como um sólidobranco (1 .027 g, 90%). MS (ES-) m/z 314,0 (M-H).

Etapa 4: Preparação de 3-fenilsulfonil-4-(3-cloro-propil)-lH-indol e 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]propi!4-metilbenzenossulfonato:

<formula>formula see original document page 151</formula>

Em uma solução de 3-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]propan-l-ol (1,006 g, 3,19 mmol) em anidro acetonitrila(25 mL) em temperatura ambiente em nitrogênio foi adicionadapiridina (0,65 mL, 7,97 mmol) seguida por p-cloreto detoluenossulfonil e a mistura de reação agitada por 11 dias.A mistura de reação foi, então, concentrada em um pequenovolume a vácuo e a mistura dividida entre acetato de etila(100 mL) e 1 N de HCl aquoso (100 mL) . A fase orgânica foiseparada, lavada com água (2 χ 100 mL) e salmoura (200 mL) ,seca (Na2S04), filtrada e concentrada a vácuo para resultarem um xarope amarelo. A purificação por cromatografiainstantânea (0 a 40% de acetato de etila/hexano) resultou em3-fenilsulfonil-4-(3-cloro-propil)-1 H-indol como uma espumaincolor (0,51 g, 48%). MS (ES + ) m/z 334 (M+H) . A eluiçãoadicional resultou em 3-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]propil 4-metilbenzenossulfonato como uma espuma branca(0,48 g, 32%). MS (ES+) m/z 469,7 (M+H).

Etapa 5: Preparação de N-isopropil-3-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-4-il]propan-l-hidrocloreto de amina:

<formula>formula see original document page 152</formula>

Em uma solução de 3-fenilsulfonil-4-(3-cloro-propil)-1 H-indol (0,255 g, 0,76 mmol) em anidro dioxano (5mL) foi adicionada isopropilamina (0,65 mL, 7,64 mmol) e amistura de reação aquecida a 70°C em um recipiente lacradopor 7 dias. A mistura de reação resfriada foi, então,diluída com 1 N de NaOH aquoso (50 mL) e a suspensão leitosaresultante extraída com acetato de etila (50 mL) . A faseorgânica foi separada, lavada com água (50 mL) e salmoura(50 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo pararesultar em uma espuma amarela. A purificação porcromatografia instantânea (0 a 10% de metanol/diclorometanosaturado com amônia) resultou em N-isopropil-3-[3-(fenilsul-fonil)-lH-indol-4-il]propan-l-amina como uma espuma amarela(0,23 g, 86%). O produto foi dissolvido em etanol absoluto(10 mL) , 1,25 N HCl em etanol (0,78 mL, 0,98 mmol, 1,5equivalentes) adicionado, a mistura agitou por 15 min e,então, concentrou um vácuo para resultar em uma espumaamarela. O produto foi cristalizado a partir de 1:1 v/vetanol:ter-butil metil éter (10 mL) para fornecer o compostotitulo como cristais brancos (0,172 g, 57%). MS (ES+) m/z357,3 (M+H).

EXEMPLO 111

3-(FENILSULFONIL-(3-PIPERIDIN-l-ILPROPIL)-I H-INDQL

O composto titulo foi preparado em uma maneiraanáloga àquela descrita no Exemplo 110, etapa 5, quesubstitui a piperidina por isopropilamina e foi obtido comoum sólido branco. MS 38

<formula>formula see original document page 153</formula>

EXEMPLO 112

N-ETIL-N-METIL-3-3-(FENILSULFONIL)-1 H-INDOL-4-IL]PROPAN-I-HIDROCLORETO DE AMINA

<formula>formula see original document page 153</formula>

Em uma solução de 3-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]propil 4 -metilbenzenossulfonato (0,21 g, 0, 447 mmol) emTHF anidro (5 mL) foi adicionado N-etilmetilamina (0,77 mL,8,944 mmol) e a mistura de reação aquecida a 65°C em umrecipiente lacrado por 16 horas. A mistura de reaçãoresfriada foi, então, diluída com 1 N de NaOH aquoso(50 mL)e a suspensão leitosa resultante extraída com acetato deetila (50 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com água(50 mL) e salmoura (50 mL), seca (Na2S04), filtrada econcentrada a vácuo para resultar em N-etil-N-metil-3-[3-(fenilsulfonil)-1 H-indol-4-il]propan-l-amina como um sólidocremoso (0,16 g, 100%). O produto foi dissolvido em etanolabsoluto (10 mL), 1,25 N HCl em etanol (0,47 mL, 0,583 mmol,1,3 equivalentes) adicionado, a mistura agitou por 15 min e,então, concentrou um vácuo para resultar em um xaropeamarelo. O produto foi cristalizado a partir de etanol (5mL) para fornecer o composto título como agulhas brancas(0,121 g, 69%). MS (ES+) m/z 356,9 (M+H).

AVALIAÇÃO COMPARATIVA DE AFINIDADE DE LIGAÇÃO 5-HT6 DECOMPOSTOS DE TESTE

A afinidade de compostos de teste para o receptor5-HT6 é avaliada da seguinte maneira. Como as culturas decélulas Hela que expressam os receptores 5-HT6 clonadoshumanos são coletadas e centrifugadas em baixa velocidade(1,000 χ g) por 10 min para remover o meio de cultura. Ascélulas coletadas são suspensas em metade do volume desolução salina fisiológica sem uso prévio tamponada comfosfato e novamente centrifugada na mesma velocidade. Estaoperação é repetida. As células coletadas são, então,homogeneizadas em dez volumes de 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) e0,5 mM EDTA. O homogenato é centrifugado a 40, 000 χ g por30,0 min e o precipitado é coletado. O pélete obtido énovamente suspenso em 10 volumes de tampão de Tris.HCl enovamente centrifugado na mesma velocidade. 0 pélete final ésuspenso em um pequeno volume de tampão de Tris.HCl e oconteúdo de proteína tecidual é determinado em alíquotas de10-25 microlitros. A albumina e soro bovino é usada como oadrao na determinação de proteína de acordo com o métododescrito em Lowry et al. , J. Biol. Chem. 1951, 193, 265. 0volume das membranas de células suspensas é ajustado parafornecer uma concentração de proteína tecidual com 1,0 mg/mLde suspensão. A suspensão de membrana preparada (10 vezesconcentrada) é fracionada em alíquotas de 1,0 mL de volume earmazenada a -70°C até ser usada em experimentos de ligaçãosubseqüentes.

Os experimentos de ligação são realizados em umformato de placa de microtiter com 96 cavidades com umvolume total de 200 microlitros. Em cada cavidade adiciona-se a seguinte mistura: 80,0 microlitros de tampão deincubação produzido em 50 mM de tampão de Tris.HCl (pH 7,4)que contém 10,0 mM de MgCl2 e 0,5 mM de EDTA e 20microlitros de [3HJ-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, disponíveljunto à Amersham Life Science), 3,0 nM. A constante dedissociação, K0 do, [3HJ-LSD no receptor 5-HT6 humano é 2,9nM, como determinado pela ligação de saturação comconcentrações crescentes de [3HJ-LSD. A reação é iniciadapela adição final de 100,0 microlitros de suspensãotecidual. A ligação não específica é medida na presença de10,0 micromoles de metiotepina. Os compostos de teste sãoadicionados em um volume de 20,0 microlitros.Permite-se que a reação prossiga no escuro por 120min em temperatura ambiente, neste período o complexo deligante-receptor de ligação é filtrado em um unifiltro com96 recipientes com um Packard Filtermate® 196 Harvester.Permite-se que o complexo de ligação capturado no disco defiltro seque a ar e a radioatividade é medida em um PackardTopCount® equipado com seis detectores fotomultiplicadores,após a adição de 40,0 microlitros de Microscint® -20cintilante em cada cavidade superficial. A placa unifiltro élacrada por calor e contada em um Packard TopCount® com umaeficiência de trítio de 31%.

A ligação específica ao receptor 5-HT6 é definidacomo a ligação de radioatividade total menos a quantidadeligada na presença de 10,0 microlitros de metiopenina semrótulo. A ligação na presença de concentrações variantes decomposto de teste é expressa como uma porcentagem de ligaçãoespecífica na ausência do composto de teste. Os resultadossão representados como % de ligação de logaritmo versusconcentração de logaritmo do composto de teste. A análise deregressão não-linear de pontos de dados com um programaauxiliado por computador Prism® produziu os valores IC50 e Kidos compostos de teste com 95% de limites de confiança. Umaregressão linear é representada, a partir da qual o valorIC50 é determinado e o valor Ki é determinado com base naseguinte equação: Ki = IC50 /(1 + L/Kd) , onde L é aconcentração do ligante radioativo usado e K0 é a constantede dissociação do ligante para o receptor, ambas expressasem nM.Usando este ensaio, os valores Ki foramdeterminados e comparados com aqueles valores obtidos porcompostos representativos conhecidos para demonstrar aligação ao receptor 5-HT6. Os dados mostrados na Tabela 1(vide abaixo) demonstram que os compostos da presenteinvenção têm um alto grau de afinidade para o receptor 5-HT6-

AVALIAÇÃO COMPARATIVA DE INIBIÇÃO DE ABSORÇÃO DENOREPINEFRINA FUNCIONAL (NE) DE COMPOSTOS DE TESTELINHAS DE CÉLULA, REAGENTES DE CULTURA E ENSAIOS

As células MDCK-Net6, transfectadas de maneiraestável com hNET humano (Pacholczyk, T., R. D. Blakely eS. G. Amara, Nature, 1991, 350(6316): p. 350-4) foramcultivadas em meio de crescimento que contém DMEM com altaconcentração de glicose (Gibco, Cat. No. 11995), 10% de FBS(dialisadas, inativadas por calor, Bio-Tecnologias US, LoteFBDl 129HI) e 500 μς/πιΐ G418 (Gibco, Cat. N0 10131 ). Ascélulas foram revestidas em 300.000/ frasco T75 e as célulasforam separadas duas vezes por semana. A linha de célula JAR(coriocarcínoma de placenta humana) foi adquirida a partirde ATCC (Cat. N0 HTB-144) . As células foram cultivadas emmeio de crescimento que contém RPMI 1640 (Gibco, Cat. N072400), 10% de FBS (Irvine, Cat. N0 3000), 1% de piruvato desódio (Gibco, Cat. N0 1136) e 0,25% de glicose. As célulasforam revestidas em 250.000 células/frasco T75 e separadasduas vezes por semana. Para todos os ensaios, as célulasforam revestidas em placas estéreis com 96 cavidades Wallac(PerkinElmer, Cat. N0 3983498).ANÁLISE DE ABSORÇÃO DE NOREPINEFRINA (NE)

No primeiro dia, as células foram revestidas em3.000 células/cavidade em meio de crescimento e mantidas emuma incubadora de células (37°C, 5% de CO2)- No segundo dia,o meio de crescimento foi substituído por 200 μΐ de tampãode ensaio (25 mM de HEPES; 120 mM de NaCl; 5 mM de KCl; 2,5mM de CaCl2; 1,2 mM de MgSO4; 2 mg/ml glicose (pH 7,4,37 0C) ) que contém 0,2 mg/ml de ácido ascórbico e 10 μΜ depargilina. As placas que contêm células com 200 μΐ de tampãode ensaio foram equilibradas por 10 minutos a 370C antes daadição de compostos. Uma solução de estoque de desipraminafoi preparada em DMSO (10 mM) e distribuída para triplicaras cavidades que contêm células para uma concentração deteste final de 1 μΜ. Os dados a partir destas cavidadesforam usados para definir a absorção de NE não-específica(absorção de NE mínima). Os compostos de teste forampreparados em DMSO (10 mM) e diluídos em tampão de ensaio deacordo com a faixa de teste (1 a 10.000 nM) . Vinte e cincomicrolitros de tampão de ensaio (absorção de NE máxima) oucomposto de teste foram diretamente adicionados paratriplicar as cavidades que contêm células em 200 μΐ detampão de ensaio. As células em tampão de ensaio comcompostos de teste foram incubadas por 20 minutos a 37°C.

Para iniciar a absorção de NE, [3H]NE diluídos em tampão deensaio (120 nM de concentração de ensaio final) foramdistribuídos em alíquotas de 25 μΐ em cada cavidade e asplacas foram incubadas por 5 minutos (37°C). A reação foiterminada decantando-se o sobrenadante a partir d placa. Asplacas que contêm células foram lavadas duas vezes comtampão de ensaio de 200 μΐ (37 °C) para remover oradioligante livre. As placas foram, então, invertidas,secas por 2 minutos, então, novamente invertidas e secas aar por 10 minutos adicionais. As células foram lisados em 25μΐ com 0,25 N de solução NaOH (4°C), colocadas em uma mesaagitadora e vigorosamente agitadas por 5 minutos. Após aIise celular, 75 μΐ de coquetel de cintilação foramadicionados em cada cavidade e as placas fora lacradas comfita de película. As placas voltaram para a mesa agitadora eforam vigorosamente agitadas pelo menos por 10 minutos a fimde assegurar a separação adequada das soluções orgânicas eaquosas. As placas foram contadas em um contador WallacMicrobeta (PerkinElmer) para coletar os dados cpm brutos.

AVALIAÇÃO DE RESULTADOS

Em cada experimento, um fluxo de dados de valorescpm coletados a partir do contador Wallac Microbeta foitransferido para um programa de aplicação estatísticaMicrosoft Excel. Os cálculos de valores IC50 foramproduzidos usando o programa de reposta de dose logísticatransformada em ambos os lados escrito pelo Departamento deBiometria Wyeth. 0 programa estatístico usa valores cpmmédios a partir de cavidades que representam a ligação ouabsorção máxima (tampão de ensaio) e valores cpm médios apartir de cavidades que representam a ligação ou absorçãomínima (1 μΜ de desipramina) . A avaliação do valor IC50 foiconcluída em uma escala logaitmo e a linha foi ajustadaentre os valores de ligação máximos e mínimos. Toda arepresentação gráfica de dados foi gerada normalizando-secada ponto de dados em uma base percentual média nos valoresde ligação ou absorção máximos e mínimos. Os valores IC50relatados a partir de múltiplos experimentos foramcalculados reunindo-se os dados brutos de cada experimento eanalisando os dados reunidos como um experimento.

AVALIAÇÃO COMPARATIVA DE ANTAGONISMO 5-HT2a FUNCIONAL DECOMPOSTOS DE TESTE

ENSAIO FLIPR 5-HT2A

CULTURAS DE CÉLULA, REAGENTES DE CULTURA E ENSAIOS

As células CHO transfectadas com cDNA que expressaa o receptor 5-HT2A humano são cultivadas no meio DulbeccoModificado Eagle (Gibco #11995-065) suplementado com 10% desoro fetal bovino, não essencialmente aminoácidos emarcadores de seleção. As células foram lavadas com PBS semCa2+ e 3 mL de Tripsina são adicionados às célulasdissociadas. Após 3 minutos de incubação, 7 mL de Solução deNeutralização de Tripsina são adicionados. As células são,então, aspiradas do frasco e misturadas em um tubo cônico de50 mL. A amostra com 10 μL é usada pata contar as células emum hemacitômetro. As células são, então, chapeado a 40.000células por cavidade em placas de 96 cavidades negrasestéreis com fundos claros (VWR #29443-152) por 24 horas.

PREPARAÇÃO DE PLACA DE FÁRMACO

Duas placas de fármaco com 96 cavidades forampreparadas para cada placa de célula. A placa 1 irá contercompostos a serem testados e a placa 2 irá conter o agonistaDOI (3 nM) para ativar a resposta de cálcio. Os detalhesespecíficos da preparação de composto são listados abaixo.

Todos os compostos são produzidos em 1 X HBSS (Gibco #14175-095) suplementado com 20 mM de HEPES (Gibco #15630-080) . Ascavidades externas não são usadas devido a um efeito deborda visto nestas células. Os compostos de referência DOI e5-HT são usados como agonistas 5HT padrão. MDL e Mianserinasão usados como antagonistas de receptor seletivo 5HT2apadrão.

PREPARAÇÃO DE PLACA 1: PLACA DE COMPOSTO DE TESTE

Para bloquear os compostos de teste em 1 μΜ, um

estoque de 1 mM é diluído em 19 μΜ (FLIPR fará a diluiçãofinal) e adicionado em 4 cavidades na placa de teste em 50μL por cavidade. Os padrões para placa uma são, Veículo, 1μΜ de DOI e 3 nM de MDL.

Para a determinação de valor IC50, asconcentrações são geradas pela diluição em série de umasolução de estoque com 1 mM. No dia do ensaio, as soluçõesde composto de teste com concentrações apropriadas sãodiluídas no tampão de ensaio, conforme descrito para testede concentração única. Este procedimento é seguido paraassegurar que a concentração de solvente seja consistente aolongo das diluições. A faixa de teste de concentração típicade compostos é 10"10-10~5 M em incrementos de meio logaritmoou de logaritmo inteiro.

PREPARAÇÃO DE PLACA 2: PLACA DE AGONISTA (DOI)

Um estoque de DOI de ΙΟμΜ é diluído em 60 nM eadicionado nas respectivas cavidades. A estação depipetamento do FLIPR irá produzir uma diluição 20 vezesadicionais para uma concentração final de 3 nM. Os padrõespara esta incluem, Veiculo e 3 nM de DOI.

PREPARAÇÃO DE MATRIZ DE CÁLCIO

Os conteúdos do frasco matriz (DispositivosMoleculares #R8090) são dissolvidos em 100 mL de IX HBSSsuplementado com 20 mM de HEPES. As alíquotas podem sercongeladas a -20°C por até uma semana para uso posterior. Nodia do ensaio, a matriz é derretida e diluída em metade daconcentração. Probenecide (Sigma #P-8761), um inibidor detoca de cálcio ânion, é produzido livre de pó no dia doexperimento e adicionado ao Tampão de Cálcio em umaconcentração final de 2,5 mM antes da adição nas células.

CARREGAMENTO DE MÁQUINA FLIPR

Permite-se que as células se adiram por 24 horasem placas com 96 cavidades. No momento da análise, o meiocultivado é removido das células e substituído por 180 μLpor cavidade de Tampão de Ensaio de Cálcio 3 incubado por 1hora a 370C com 5% de CO2,

A célula, o composto e as placas DOI sãocarregados dentro da máquina FLIPR. 0 nível de fluorescênciade linha de base é lido uma vez por segundo durante 1minuto. 0 composto (10 μΐι) é transferido da placa decomposto para as células e o nível de fluorescênciaregistrado a cada 6 segundos durante 2 minutos paradeterminar qualquer atividade agonista. A fluorescência delinha de base é novamente registrada a cada segundo durante10 segundos. Para a determinação de antagonista, 10 μL com 3nM de DOI são transferidos da placa de DOI para as células eo nível de fluorescência registrado a cada 6 segundosdurante 5 minutos. A unidade de pipetamento da máquina FLIPRcompleta todas as transferências.

ANÁLISE DE RESULTADOS

CONCENTRAÇÃO ÚNICA

A simulação agonista é expressa como umaporcentagem da resposta observada com 1 uM de DOI.

A inibição antagonista com 3 nM de estimulação DOIé expressa como uma porcentagem da resposta observada com 3nM somente de DOI.

CURVA DE CONCENTRAÇÃO

Uma função logística com 4 parâmetros é usada paragerar os valores IC5O- Os dados são transformados emlogaritmos antes da análise.

Tabela 1

<table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table>

Tabela 2

<table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table>

Este pedido reivindica o beneficio de prioridadedo pedido provisório U.S. Número Serial 60/758,833,depositado em 13 de janeiro de 2006, que é incorporado nopresente documento a titulo de referência em sua totalidade.

Diversas modificações da invenção, além daquelasdescritas no presente documento, tornar-se-ão aparentes paraaqueles versados na técnica a partir da descriçãoprecedente. Pretende-se também que tais modificações seencontrem dentro do escopo das reivindicações em anexo. Cadareferência, incluindo toda patente, pedidos e publicações depatente citados no presente pedido se encontram incorporadosno presente documento a titulo de referência em suatotalidade.

Claims

1. Composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 169</formula>ou sal farmaceuticamente aceitável seu,CARACTERIZADO pelo fato de que:A é alquileno C2-5, alquenileno C2-5 ou alquinilenoC2-5, em que cada um é opcionalmente substituído com 1, 2, 3ou 4 grupos Ra independentemente selecionados;R1 é alquil Ci_6, cicloalquil, heterocicloalquil,aril, heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilal-quil, arilalquil ou heteroarilalquil, em que cada um éopcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Riaindependentemente selecionados;cada R2 é, independentemente, uma ligação, 0, S,C(O), C(O)O, C(O)N(R2a), OC(O)N(R2a), S(O), S(O)2, S(O)N(R2a),S(O)2N(R2a) ou N(R2a) ;R3 é H, alquil Ci_6, cicloalquil, heterociclo-alquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloal-quilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil, em que oreferido alquil Ci-6, cicloalquil, heterocicloalquil, aril,heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil,arilalquil ou heteroarilalquil são cada um opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Rj independentementeselecionados;R4 é H, alquil Ci-6, cicloalquil, heterociclo-alquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloal-quilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil, em que oreferido alquil Ci_6, cicloalquil, heterocicloalquil, aril,heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil,arilalquil ou heteroarilalquil são cada um opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos R4a independentemente;R5 é H, alquil Ci-io, haloalquil Ci_i0, alquenil C2-10, alquinil C2-I0, cicloalquil, heterocicloalquil, aril,heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil,arilalquil ou heteroarilalquil, em que o referido alquil C1-10, haloalquil Ci-I0, alquenil C2-I0, alquinil C2-10,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloal-quilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil eheteroarilalquil, são cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5a independentemente selecionados;R6 é H, alquil Ci-I0, haloalquil Ci-io, alquenil C2-10, alquinil C2_i0, cicloalquil, heterocicloalquil, aril,heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil,arilalquil ou heteroarilalquil, em que o referido alquil C1-10, haloalquil Ci-10, alquenil C2-io, alquinil C2-I0,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloal-quilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil eheteroarilalquil são cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R6a independentemente selecionados;ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquil de 4-,-5-, 6-, 7- ou 8 membros, ou um anel heteroaril de 5-, β-, Ι-ο u 8 membros, em que o referido anel heterocicloalquil e oreferido anel heteroaril são cada um opcionalmentesubstituídos com 1, 2, 3 ou 4 grupos R8 independentementeselecionados;cada R7 é, independentemente, H, halogênio, CN,NO2, alquil Ci-6, haloalquil Ci-6, alquenil C2-e, alquinil C2-&,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril,cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, ouheteroarilalquil, em que o referido alquil Ci-6, alquenil C2-6,alquinil C2-Sr cicloalquil, heterocicloalquil, aril,heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil,arilalquil e heteroarilalquil são cada um opcionalmentesubstituídos por 1, 2, 3 ou 4 grupos R7a independentementeselecionados.cada R8 é, independentemente, halogênio, CN, NO2,alquil Ci_6, haloalquil Ci_6( alquenil C2-6, alquinil C2-Srcicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, hetero-arilalquil, OR8b, SR8b, C(O)R8b, C(O)NR8eR8f, C(O)OR8c,OC(O)R8b, OC(O)NR8eR8f, NR8eR8f, NR8bC(O)R8c, NR8bC(O)OR8c,S(O)R8d, S(O)NR8eR8f, S(O)2R8c, NR8bS(O)2R8c ou S(O)2NR8eR8f, emque o referido alquil Ci_6, haloalquil Ci_6, alquenil C2-6,alquinil C2-6, cicloalquil, heterocicloalquil, aril,heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil,arilalquil e heteroarilalquil são cada um opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos R8a independentementeselecionados.cada Rft é, independentemente, halogênio, CN, NO2,a lquil Ci-6, haloalquil Ci-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloal-quilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, hetero-arilalquil, ORftb, SRAb, C(O)Rab, C(0)NRAeRAf, C(O)ORac,OC(O)Rftb, 0C(0)NRAeRAf, NRfteRftf, NRftbC(O)Rftc, NRftbC(O)ORftc,S(O)Rftd, S(O)NRfteRftf, S(O)2Rftc, NRftbS(O)2Rftc ou S(O)2NRfteRftf;cada Rftb, Rftc, Rfte e Rftf é, independentemente, H,alquil Ci_6, haloalquil, alquenil C2-6, alquinil C2_6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloal-quilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou hetero-arilalquil;cada Rftd é, independentemente, alquil Ci-6,haloalquil Ci_6, alquenil C2_6, alquinil C2-6, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;ou qualquer um de Rfte e Rftf, juntamente com o átomode N ao qual eles estão ligados, formam um grupoheterocicloalquil de 4-, 5-, 6- ou 7 membros.cada Rla é, independentemente, halogênio, CN, NO2,alquil Ci-6, haloalquil Ci-6, alquenil C2-6, alquinil C2-e,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril,cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil,heteroarilalquil, ORlb, SRlb, C(O)Rlb, C(O)NRleRlf, C(O)ORlc,OC(O)Rlb, OC(O)NRleRlf, NRleRlf, NRlbC(O)Rlc, NRlbC(O)ORlc,S(O)Rld, S(O)NRleRlf, S(O)2Rlc, NRlbS(O)2Rlc ou S(O)2NRleRlf;cada Rlb, Rlc, Rle e Rlf é, independentemente, H,alquil C1-6, haloalquil C1-6 alquenil C2-6, alquinil C2-e,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril,cicloalquilalqui1, heterocicloalquilalquil, arilalquil ouheteroarilalquil;cada Rld é, independentemente, alquil C1-6,haloalquil C1-6 alquenil C2-St alquinil C2-6, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;ou qualquer um de Rle e Rlf, juntamente com o átomode N ao qual eles estão ligados, formam um grupoheterocicloalquil de 4-, 5-, 6- ou 7 membros;cada R2a é, independentemente, H, alquil C1-6,haloalquil C1-6 alquenil C2-e, alquinil C2-6, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil, emque o referido alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril,cicloalquil, heteroaril, heterocicloalquil, arilalquil,heteroarilalquil, cicloalquilalquil e heterocicloalquilal-quil são cada um opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4grupos R2b independentemente selecionados;cada R2b é, independentemente, halogênio, CN, NO2,OH, alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquilóxi C1-6, ciclo-alquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil, heterocicloalquil,aril, heteroaril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilal-quil, arilalquil ou heteroarilalquil;cada R3a é, independentemente, halogênio, CN, NO2,alquil Ci-6, haloalquil Ci_6, alquenil C2_6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalqui1, heterocicloalquilalquil, arilalquil, hetero-arilalquil, OR3b, SR3b, C(O)R3b, C(O)NR3eR3f, C(O)OR3c,OC(O)R3b, OC(O)NR3eR3f, NR3eR3f, NR3bC(O)R3c, NR3bC(O)OR3c,S(O)R3d, S(O)NR3eR3f, S(O)2R3c, NR3bS(O)2R3c ou S(O)2NR3eR3f;cada R3b, R3c, R3e e R3f é, independentemente, H,alquil Ci_6, haloalquil Ci_6, alquenil C2-6, alquinil C2_6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ouheteroarilalqui1;cada R3d é, independentemente, alquil Ci-6,haloalquil Ci_6, alquenil C2-6, alquinil C2_6, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;ou qualquer um de R3e e R3f, juntamente com o átomode N ao qual eles estão ligados, formam um grupoheterocicloalquil com 4-, 5-, 6- ou 7- membros;cada R4a é, independentemente, halogênio, CN, NO2,alquil Ci_6, haloalquil Ci-6( alquenil C2_6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloal-quilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, hetero-arilalquil, OR4b, SR4b, C(O)R4b, C(O)NR4eR4f, C(O)OR4c,OC(O)R4b, OC(O)NR4eR4f, NR4eR4f, NR4bC(O)R4c, NR4bC(O)OR4c,S(O)R4d, S(O)NR4eR4f, S(O)2R4c, NR4bS(O)2R4C ou S(O)2NR4eR4f;cada R4b, R4c, R4e e R4f é, independentemente, H,alquil Ci_6, haloalquil Ci-6 alquenil C2-6, alquinil C2_6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou hetero-arilalquil;cada R4d é, independentemente, alquil Ci-6, halo-alquil Ci_6 alquenil C2_6, alquinil C2_6, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;ou qualquer R4e e R4f, juntamente com o átomo de Nao qual eles estão ligados, formam um grupo heteroci-cloalquil com 4-, 5-, 6- ou 7- membros;cada R5a é, independentemente, halogênio, CN, NO2,alquil Ci_6, haloalquil Ci_6, alquenil C2-6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, hetero-arilalquil, OR5b, SR5b, C(O)R5b, C(O)NR5eR5f, C(O)OR5c,OC(O)R5b, OC(O)NR5eR5f, NR5eR5f, NR5bC(O)R5c, NR5bC(O)OR5c,S(O)R5d, S(O)NR5eR5f, S(O)2R5c, NR5bS(O)2R5c ou S(O)2NR5eR5f;cada R5b, R5c, R5e e R5f é, independentemente, H,alquil Ci_6, haloalquil Ci-6 alquenil C2-6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ouheteroarilalquil, em que o referido alquil Ci-6, haloalquilCi_6 alquenil C2_6, alquinil C2-6, cicloalquil, hetero-cicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil, hetero-cicloalquilalquil, arilalquil e heteroarilalquil éopcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5'independentemente selecionados;cada R5d é, independentemente, alquil Ci-6, halo-alquil Ci-6 alquenil C2-Gr alquinil C2-Sr cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;em que cada um é opcionalmente substituído com 1,-2, 3 ou 4 grupos R5' independentemente selecionados;ou qualquer R5e e R5f, juntamente com o átomo de Nao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero-cicloalquil com 4-, 5-, 6- ou 7- membros;cada R6a é, independentemente, halogênio, CN, NO2,alquil C1-Sr haloalquil Ci-6, alquenil C2-Sr alquinil C2-6fcicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, hetero-arilalquil, OR6b, SR6b, C(O)R6b, C(O)NR6eR6f, C(O)OR6c,OC(O)R6b, OC(O)NR6eR6f, NR6eR6f, NR6bC(O)R6c, NR6bC(O)OR6c,S(O)R6d, S(O)NR6eR6f, S(O)2R6c, NR6bS(O)2R6c ou S(O)2NR6eR6f,cada R6b, R6c, R6e e R6f é, independentemente, H,alquil Ci-6, haloalquil Ci_6 alquenil C2_6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ouheteroarilalquil, em que o referido alquil Ci_6, haloalquilCi-6 alquenil C2-e, alquinil C2_6, cicloalquil, hetero-cicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil, hetero-cicloalquilalquil, arilalquil e heteroarilalquil éopcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R6'independentemente selecionados;cada R6d é, independentemente, alquil Ci-6, halo-alquil Ci-6 alquenil C2_6, alquinil C2_6, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil, emque cada um é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4grupos R6' independentemente selecionados;ou qualquer R6e e R6f, juntamente com o átomo de Nao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo-alquil com 4-, 5-, 6- ou 7- membros;cada R5' e R6' é, independentemente, halogênio, CN,NO2, alquil Ci_6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, haloalquil C2-6,alquilóxi C1-Sr cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, hetero-aril, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquilou heteroarilalquil;cada R7a é, independentemente, halogênio, CN, NO2,alquil C1-S, haloalquil C1-S1 alquenil C2-Sr alquinil C2-Srcicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloal-quilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, hetero-arilalquil, OR7b, SR7b, C(O)R7b, C(O)NR7eR7f, C(O)OR7c,OC(O)R7b, OC(O)NR7eR7f, NR7eR7f, NR7bC(O)R7c, NR7bC(O)OR7c,S(O)R7d, S(O)NR7eR7f, S(O)2R7c, NR7bS(O)2R7c ou S(O)2NR7eR7f;cada R7b, R7c, R7e e R7f é, independentemente, H,alquil Ci_6, haloalquil CX-6 alquenil C2-Sr alquinil C2_6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou hetero-arilalquil;cada R7d é, independentemente, alquil C1-S, halo-alquil Ci-6 alquenil C2-6, alquinil C2-s, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;ou qualquer R7e e R7f, juntamente com o átomo de Nao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero-cicloalquil com 4-, 5-, 6- ou 7- membros;cada R8a é, independentemente, halogênio, CN, NO2,alquil C-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloal-quilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil, hetero-arilalquil, OR8b, SR8b', C(O)R8b', C (0) NR8e' R8f' , C(O)OR8c',OC(O)R8b', OC (0) NR8e'R8f' , NR8e'R8f', NR8b'C (0) R8c', NR8b'C (0) OR8c',S(O)R8d', S(O) NR8e' R8f' , S(O)2R8c', NR8b'S (0) 2R8c' ou S (0) 2NR8e'R8f';cada R8b, R8c, R8e e R8f é, independentemente, H,alquil Ci-6, haloalquil C1-6 alquenil C2-6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ciclo-alquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ou hetero-arilalquil;cada R8d é, independentemente, alquil C1-6, halo-alquil C1-6 alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil, hetero-cicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil, hetero-cicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;ou qualquer R8e e R8f, juntamente com o átomo de Nao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero-cicloalquil com 4-, 5-, 6- ou 7- membros;cada R8b', R8c', R8e' e R8f' é, independentemente, H,alquil C1-6, haloalquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6,cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloal-quilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil ouheteroarilalqui1 ;cada R8d' é, independentemente, alquil C1-6, halo-a lquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil,heterocicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil;ou qualquer um de R8e' e R8f', juntamente com oátomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupoheterocicloalquil com 4-, 5-, 6- ou 7- membros; eρ é 0, 1, 2 ou 3;com a condição de que se R7 é halogênio, CN ou NO2,então R2 é uma ligação.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que A é alquileno C2-6.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é etan-1,2-diil oupropan-1,3-diil.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é aril substituídocom 1, 2, 3 ou 4 grupos Rla independentemente selecionados.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenil substituídocom 1, 2, 3 ou 4 grupos Rla independentemente selecionados.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenil ou 3-fluorfenil.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenil.

8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que cadaR2 é, independentemente, uma ligação.

9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éH, alquil Ci_6 ou aril.

10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éH, metil, etil ou fenil.

11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R4é H.

12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que:R5 é H, alquil Ci-io, cicloalquil, heterociclo-alquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquil C1-I0 ésubstituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R5a independentementeselecionados; eR6 é H, alquil Ci-io, cicloalquil, heterociclo-alquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquil Ci-I0 ésubstituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R6a independentementeselecionados.

13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R5e R6 são, cada um, independentemente H, metil, etil, propil,isopropil, isobutil, pentan-3-il, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilpropi1, 2-metil-l-butil, 2-hidroxietil, dimetilamino-propil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil,benzil ou (tetraidrofur-2-il)metil.

14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R5e R6, juntamente com o átomo de N ao qual eles estãoligados, formam um anel heterocicloalquil de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8 membros ou um anel heteroaril de 5-, 6-, 7- ou 8membros, em que o referido anel heterocicloalquil e oreferido anel heteroaril são cada um opcionalmente substi-tuidos com 1, 2, 3 ou 4 grupos R8 independentemente selecio-nados.

15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R5e R6, juntamente com o átomo de N ao qual eles estãoligados, formam um anel heterocicloalquil de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8 membros, em que o referido anel heterocicloalquil éopcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos R8independentemente selecionados.

16. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R5e R6, juntamente com o átomo de N ao qual eles estãoligados, formam um anel pirrolidin-l-il, piperidin-l-il,morfolin-4-il, piperazin-l-il, 2-metilpiperidin-l-il, 3-metilpiperidin-l-il, 2 , 6-dimetilpiperidin-l-il, 2-metilpir-rolidin-l-il, azepan-l-il, 4-metilpiperazin-l-il ou azetidin-1-il.

17. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de quecada R7 é H.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:A é alquileno C2-5, o qual é opcionalmentesubstituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos Ra independentementeselecionados;R1 é alquil Ci-6, cicloalquil, aril ou heteroaril,em que cada um é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 Rla;cada R2 é, independentemente, uma ligação;R3 é H, alquil Ci-6, cicloalquil, aril ouheteroaril, em que o referido alquil Ci-6, cicloalquil, arile heteroaril são cada um opcionalmente substituídos por 1,-2, 3 ou 4 grupos R3a independentemente selecionados;R4 é H, alquil Ci-6, cicloalquil, aril ouheteroaril, em que o referido alquil Ci_6, cicloalquil, arile heteroaril são cada um opcionalmente substituídos por 1,-2, 3 ou 4 grupos R4a independentemente selecionados;R5 é H, alquil Ci_i0, cicloalquil, aril, hetero-cicloalquiIalquil ou arilalquil, em que o referido alquilCi-io, cicloalquil, heterocicloalquilalquil e arilalquil sãocada um opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 gruposR5a independentemente selecionados;R6 é H, alquil Ci_i0, cicloalquil, aril, hetero-cicloalquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquilCi-io, cicloalquil, heterocicloalquilalquil e arilalquil sãocada um opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 gruposR6a independentemente selecionados;ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterociclilalquil de 4-,-5-, 6-, 7- ou 8- membros ou um anel heteroaril de 5-, 6-, 7-ou 8- membros, em que o referido anel heterocicloalquil e oreferido anel heteroaril são cada um opcionalmente substi-tuídos com 1, 2, 3 ou 4 grupos R8 independentemente selecio-nados; ecada R7 é independentemente H, halogênio, alquilCi-6, cicloalquil, aril ou heteroaril, em que o referidoalquil Ci-6, cicloalquil, aril e heteroaril são cada umopcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 grupos R7aindependentemente selecionados.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:A é alquileno C2-5/R1 é aril, o qual é opcionalmente substituído por-1, 2, 3 ou 4 grupos Rla independentemente selecionados;cada R2 é, independentemente, uma ligação;R3 é H, alquil Ci_6 ou aril, em que o referidoalquil Ci-s e aril são cada um opcionalmente substituídos por-1, 2, 3 ou 4 grupos R3a independentemente selecionados;R4 é H;R5 é H, alquil Ci_i0, cicloalquil, aril, heteroci-cloalquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquil C1--10, cicloalquil, heterocicloalquilalquil e arilalquil sãocada um opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 gruposR5a independentemente selecionados;R6 é H, alquil Ci-I0, cicloalquil, aril, heteroci-cloalquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquil C1-10, cicloalquil, heterocicloalquilalquil e arilalquil sãocada um opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 gruposR6a independentemente selecionados;ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquil de 4-,5-, 6-, 7- ou 8- membros, em que o referido anel hetero-cicloalquil é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4grupos R8 independentemente selecionados; ecada R7 é independentemente H.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:A é etan-1,2-diil ou propan-1,3-diil;R1 é fenil, o qual é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Rla independentemente selecionados;cada R2 é, independentemente, uma ligação;R3 é H, alquil C1-6 ou fenil;R4 é H;R5 é H, alquil C1-10, cicloalquil, aril, heteroci-cloalquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquil C1-10, cicloalquil, heterocicloalquilalquil e arilalquil sãocada um opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 gruposR5a independentemente selecionados;R6 é H, alquil C1-10, cicloalquil, aril, heteroci-cloalquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquil Ci--ίο, cicloalquil, heterocicloalquilalquil e arilalquil sãocada um opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 gruposR6a independentemente selecionados;ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquil de 4-,-5-, 6-, 7- ou 8- membros, em que o referido anelheterocicloalquil é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou-4 grupos R8 independentemente selecionados;cada R7 é independentemente H.cada Rla é, independentemente, halogênio;cada R5a é, independentemente, OR5b ou NR5eR5f;cada R6a é, independentemente, OR6b ou NR6eR6f;cada R8 é, independentemente, alquil Ci-6.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:A é etan-1,2-diil ou propan-1,3-diil;R1 é fenil, o qual é opcionalmente substituído por-1, 2, 3 ou 4 grupos Rla independentemente selecionados;cada R2 é, independentemente, uma ligação;R3 é H, metil, etil ou fenil;R4 é H;R5 é H, alquil Ci_i0, cicloalquil, aril, hetero-cicloalquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquilCi-io, cicloalquil, heterocicloalquilalquil e arilalquil sãocada um opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 gruposR5a independentemente selecionados;R6 é H, alquil Ci-I0, cicloalquil, aril, hetero-cicloalquilalquil ou arilalquil, em que o referido alquilCi-io, cicloalquil, heterocicloalquilalquil e arilalquil sãocada um opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 gruposR6a independentemente selecionados;ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel heterocicloalquil de 4-,-5-, 6-, 7- ou 8- membros, em que o referido anelheterocicloalquil é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou-4 grupos R8 independentemente selecionados;cada R7 é independentemente H.cada Rla é, independentemente, F;cada R5a é, independentemente, OH ou N(CH3)2;cada R6a é, independentemente, OH ou N(CH3)2;cada R8 é, independentemente, metil; eρ é 0 ou 1.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:A é etan-1,2-diil ou propan-1,3-diil;R1 é fenil ou 3-fluorfenil;R3 é H, metil, etil ou fenil;R4 é H;R5 é H, metil, etil, propil, isopropil, isobutil,pentan-3-il, 1, 2, 2-trimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 2-metil-l-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-exil, benzil ou (tetraidrofur-2-il)metil, em que o referidoetil é opcionalmente substituído com 1 R ;R6 is H, metil, etil, propil, isopropil, isobutil,pentan-3-il, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 2-metil-l-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-exil, benzil ou (tetraidrofur-2-il)metil, em que o referidopropil é opcionalmente substituído com 1 R6â;ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel pirrolidin-l-il,piperidin-l-il, morfolin-4-il, piperazin-l-il, 2-metilpipe-ridin-l-il, 3-metilpiperidin-l-il, 2,6-dimetilpiperidin-l-il, 2-metilpirrolidin-l-il, azepan-l-il, 4-metilpiperazin-l-il ou azetidin-l-il;cada R5a é independentemente OH;cada R6a é independentemente N(CH3)2; eρ é 0.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:A é etan-1,2-diil ou propan-1,3-diil;R1 é fenil ou 3-fluorfenil;R3 é H, metil, etil ou fenil;R4 é H;R5 é H, metil, etil, propil, isopropil, isobutil,pentan-3-il, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 2-metil-l-butil, 2-hidroxietil, dimetilaminopropil, ciclo-propil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, benzil ou(tetraidrofur-2-il)metil;R6 é H, metil, etil, propil, isopropil, isobutil,pentan-3-il, 1,2,2-trimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 2-metil-1-butil, 2-hidroxietil, dimetilaminopropil, ciclo-propil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, benzil ou(tetraidrofur-2-il)metil;ou R5 e R6, juntamente com o átomo de N ao qualeles estão ligados, formam um anel pirrolidin-l-il,piperidin-l-il, morfolin-4-il, piperazin-l-il, 2-metilpi-peridin-l-il, 3-metilpiperidin-l-il, 2,6-dimetilpiperidin-l-il, 2-metilpirrolidin-l-il, azepan-l-il, 4-metilpiperazin-l-il ou azetidin-l-il; eρ é 0.

24. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de ter aFórmula I-A:<formula>formula see original document page 188</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

25. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de ter aFórmula I-B:<formula>formula see original document page 188</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

26. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de ter aFórmula I-C:<formula>formula see original document page 189</formula>ou um sal farmaceuticaraente aceitável seu.

27. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de ter aFórmula I-D:<formula>formula see original document page 189</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser:N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}-N-pro-pilamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}propan-2-amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}ciclo-propanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}ciclo-pentanamina;N-benziI-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]e-til}amina;N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;N,N-dietil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;-3-(fenilsulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-iletii)-lH-in-dol ;-3-(fenilsulfonil)-5-(2-piperidin-l-iletil)-lH-in-dol ;-5-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;-3-(fenilsulfonil)-5-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;N-metil-N-{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;N-{2-[2-etil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}-N-metilamina;N-metil-N-{2-[2-fenil-3-(fenilsulfonil)-lH-indol-5-il]etil}amina;N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;N-{2 - [3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}-N-pro-pilamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}propan-2-amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etilJciclo-propanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}eielo-pentanamina;N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;N,N-dietil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;- 3-(fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol ;- 3-(fenilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletil)-lH-in-dol ;- 7-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-7-il]etil}amina;- 3-(fenilsulfonil)-7-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N-etil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}-N-pro-pilamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}propan-2-amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclo-propanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJciclo-butanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJciclo-pentanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclo-exanamina;N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-in-dol-4-il]etiljamina;N,N-dietil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;- 3-(fenilsulfonil)-4- (2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol ;- 3-(fenilsulfonil)-4- (2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;- 4-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}-N-(1,- 2,2-trimetilpropil)amina;N-benzil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]e-til}amina;N-isobutil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-4-il]etil}amina;N,N-dimetil-N'-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJpropano-1,3-diamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etilJ-N-((te-traidrofur-2-il)metil)amina;- 4 — {2 —[(2R*,6S*)-2,β-dimetilpiperidin-1-il]etil}-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}propan-2-amina;N-etil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}propan-2-amina;-4-[2-(2-metilpirrolidin-l-il)etil]-3-(fenilsulfo-nil ) -lH-indol ;-4-[2-(2-metilpiperidin-l-il)etil]-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;-4-[2-(3-metilpiperidin-l-il)etil]-3-(fenilsulfonil)-1H-indol;-4- (2-azepan-l-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;-3-(fenilsulfonil)-4-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etillamina;N-metil-N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N-etil-N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N,N-dimetil-N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-in-dol-4-il]etil}amina;N-{2-[3-(3-flúorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}-N-propilamina;N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}propan-2-amina;N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclopropanamina;N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclobutanamina;N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}ciclopentanamina;N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}cicloexanamina;N-etil-N-metil-N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-IH-indol-4-il]etil}amina;N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-1H-indol-4-il]etil}amina;N,N-dietil-N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;-3-(3-fluorfenilsulfonil)-4-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-indol;-3-(3-fluorfenilsulfonil)-4-(2-piperidin-l-iletil) -lH-indol;-4-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol;N-isobutil-N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;(1-etilpropi1)-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-in-dol-4-il]-etil}-amina;{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-etil}-(2-metilbutil)-amina;N-(2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}-N-(1,2,2-trimetilpropi1)amina;N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(3-fluorfenilsulfo-nil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N-{2-[3-(3-fluorfeniisulfonil)-lH-indol-4-il]etil}N-((tetraidrofur-2-il)metil)amina;N'-{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-e-til}-N,N-dimetilpropano-1,3-diamina;- 2-({2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]-e-til}-metilamino)-etanol;{2-[3-(3-fluorfenilsulfonil)-lH-indol-4-il]etil}amina;N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;N-etil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-6-il]etil}amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}-N-pro-pilamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}propan-2-amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}ciclo-propanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}ciclo-butanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}ciclo-pentanamina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}cicloe-xanamina;N-etil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;N-cicloexil-N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-in-dol-6-il]etil}amina;N,N-dietil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;- 3-(fenilsulfonil)-6-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-in-dol ;- 3-(fenilsulfonil)-6-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indol;- 4-(2-morfolin-6-iletil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indol;- 3-fenilsulfonil-6-(2-piperazin-l-iletil)-lH-indol;N-isobutil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}amina;(1-etilpropi1)-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]-etil}-amina;{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]-etil}-(2-me-tilbutil)-amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}-N-(1,- 2,2-trimetilpropil)amina;N-(2,2-dimetilpropil)-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-6-il]etil}amina;N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-6-il]etil}-N-((te-traidrofur-2-il)metil)amina;- 6-(2-azetidin-l-iletil)-3-fenilsulfonil-lH-indol;{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indol-6-il]etil}amina;N-isopropil-3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]pro-pan-l-amina;- 3-(fenilsulfonil)-4-(3-piperidin-l-ilpropil)-ΙΗ-in-dol; ouN-etil-N-metil-3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indol-4-il]propan-l-amina;ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

29. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um veiculo farmaceuticamente aceitável eum composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 28, ouum sal farmaceuticamente aceitável seu.

30. Método de tratamento de distúrbios que estãorelacionados com ou são afetados pela inibição da recaptaçãode norepinefrina, o receptor de 5-HT6 ou o receptor de 5-HT2A, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administraçãoa um paciente necessitado disso de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de qualquer uma dasreivindicações Ia 28, ou de um sal farmaceuticamenteaceitável seu.

31. Método de tratamento de um distúrbio deaprendizado, de um distúrbio cognitivo, de um distúrbio dememória, de um distúrbio de personalidade, de um distúrbiocomportamental, de um distúrbio de movimento, de umdistúrbio neurodegenerativo, de abstinência de droga, dedistúrbio de sono, de um distúrbio alimentar, de umatoxicidade de droga aguda, de um distúrbio cardiovascular,de uma disfunção sexual, de um distúrbio gastrintestinal, deum distúrbio genitourinário, de um distúrbio de dor, de umdistúrbio nervoso ou de um distúrbio de sintoma vasomotor,CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a umpaciente necessitado disso de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 28, ou de um sal f armaceuticamente aceitávelseu.

32. Método de tratamento de doença de Alzheimer,de um distúrbio de deficiência da atenção, de esquizofrenia,de doença de Parkinson, de discinésia tardia, de ataxia, debradicinésia, de discinésias paroxismicas, de sindrome daperna irrequieta, de tremor, de tremor essencial, deepilepsia, de apoplexia ou de trauma na cabeça,CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a umpaciente necessitado disso de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma dasreivindicações de 1 a 28, ou de um sal f armaceuticamenteaceitável seu.

33. Método de tratamento de doença arterialcoronariana, de enfarte do miocárdio, de ataque isquêmicotransitório, de angina, de fibrilação atrial, de agregaçãoplaquetária, de risco de formação de coágulo sangüíneo, desindrome do intestino irritável, de constipação crônica, dedoença do refluxo gastrintestinal, de dispepsia, deincontinência urinária por estresse ou de incontinênciaurinária de urgência, CARACTERIZADO pelo fato de compreendera administração a um paciente necessitado disso de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dequalquer uma das reivindicações de 1 a 28, ou de um salfarmaceuticamente aceitável seu.

34. Método de tratamento de depressão, dedistúrbio compulsivo obsessivo, de tendência ao suicídio, dedistúrbio de ansiedade, de distúrbio bipolar, de distúrbiode pânico, de abstinência de nicotina, de abstinência deálcool, de abstinência de cocaína, de abstinência deheroína, de abstinência de anfetamina, de abstinência dedrogas narcóticas, de insônia, de apnéia do sono, denarcolepsia, de distúrbio afetivo sazonal, de síndrome daperna irrequieta, de distúrbio de sono de turno de trabalho,de síndrome da fase do sono retardada, de anorexia nervosa,de bulimia nervosa, de síndrome do comer noturno, desuperalimentação compulsiva, de síndrome da fadiga crônica,de f ibromialgia, de neuropatia de dor, de dorantinociceptiva, de síndrome da dor crônica, de neuropatiadiabética, de fogacho ou de suor noturno, CARACTERIZADO pelofato de compreender a adminis-tração a um pacientenecessitado disso de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 28, ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu.

35. Uso de um composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 28, ou de um salfarmaceuticamente aceitável seu, na produção de ummedicamento para um distúrbio que está relacionado com ouafetado pela inibição da recaptação de norepinefrina, oreceptor 5-HT6 ou o receptor 5-HT2A.

36. Uso de um composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 28, ou de um salfarmaceuticamente aceitável seu, CARACTERIZADO pelo fato deser na produção de um medicamento para um distúrbioselecionado de um distúrbio de aprendizado, de um distúrbiocognitivo, de um distúrbio de memória, de um distúrbio depersonalidade, de um distúrbio comportamental, de umdistúrbio de movimento, de um distúrbio neurodegenerativo,de abstinência de droga, de um distúrbio de sono, de umdistúrbio alimentar, de uma toxicidade de fármaco aguda, deum distúrbio cardiovascular, de disfunção sexual, de umdistúrbio gastrintestinal, de um distúrbio genitourinário,de um distúrbio de dor, de um distúrbio nervoso e de umdistúrbio de sintoma vasomotor.

37. Uso de um composto, de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 28, ou de um salfarmaceuticamente aceitável seu, CARACTERIZADO pelo fato deser na produção de um medicamento para um distúrbioselecionado de doença de Alzheimer, de um distúrbio dedeficiência da atenção, de esquizofrenia, de doença deParkinson, de discinésia tardia, de ataxia, de bradicinésia,de discinésias paroxismicas, de sindrome da pernairrequieta, de tremor, de tremor essencial, de epilepsia, deapoplexia, de trauma na cabeça, de doença arterialcoronária, de enfarte do miocárdio, de ataque isquêmicotransitório, de angina, de fibrilação atrial, de agregaçãoplaquetária, de risco de formação de coágulo sangüíneo, desindrome do intestino irritável, de constipação crônica, dedoença do refluxo gastroesofageal, de dispepsia, deincontinência urinária por estresse, de incontinênciaurinária de urgência, de depressão, de distúrbio compulsivoobsessivo, de tendência ao suicídio, de distúrbio deansiedade, de distúrbio bipolar, de distúrbio de pânico, deabstinência de nicotina, de abstinência de álcool, deabstinência de cocaína, de abstinência de heroína, deabstinência de anfetamina, de abstinência de drogasnarcóticas, de insônia, de apnéia do sono, de narcolepsia,de distúrbio afetivo sazonal, de síndrome da pernairrequieta, de distúrbio de sono de turno de trabalho, desíndrome da fase do sono retardada, de anorexia nervosa, debulimia nervosa, de síndrome do comer noturno, desuperalimentação compulsiva, de síndrome da fadiga crônica,de fibromialgia, de neuropatia de dor, de dorantinociceptiva, de síndrome da dor crônica, de neuropatiadiabética, de fogacho e de suor noturno.