SU1001855A3 - Способ получени 2-замещенных-1н-фенантро[9,10- @ ]имидазолов или их солей - Google Patents

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ-1НФЕНАНТРО С9,10-ЗЗИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относитс  к новым ..,2-эамещенным-1Н-фенантро(9, lO-d) имидазол-1м. общей формулы

(0)„-Л1

R

где п 0-2;

X и у независимо друг от друга выбраны из группы, состо щей из Н, F или ОСН, или их солей с кислотами, если п 0 или их солей с металлами,если п 1-2, обладающими противовоспалительными свойствами.

Известен способ получени  алкилмеркаптоимидвзолов , заключающийс  в алкилировании меркаптоимидазолов, обладающих ценными фармацевтическими

свойствами ОЦель изобретени  - синтез новых соединений, обладающих противовоспалительными свойствами.

Поставленна  цель достигаетс  5 тем, что соединение формулы

10

15

где X и у имeюt указанные значени , подвергают алкилированию спомощью тетрафторэтилена с выделением целевого продукта в свободном виде или. в виде соли, или в случае, когда

20 п 1-2, полученное соединение подвергают окислению м-хлорнадбензойной кислотой с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 310 П р и м е р 1, 1Н-фенантро 9, 10-d имидазол-2-тиол. 10 г имидазола суспендируют в 100 мл сульфанола /тетраметиленсульфона; и добавл ют 3 г порошковой серы Полумеиную реакционную смесь ют в атмосфере азота при 200-205 0 с тщательным перемешиванием в течение 8 ч. После реакционную смесь охлаждают и разбавл ют 500 мл охлаж денной на льду воды. Выдел ющуюс  темно-коричневую массу собирают фильт рованием, тщательно прЪмывают водой и высушивают в вакуумной печи при 100° С в течение 10 ч. Сырой продукт очищают хроматографией на колонне с использованием основного алюмини  (степень...по Бельму О и диметилформа МИДа в качестве элюента. Очищенный продукт растирают кип щим ацетонитрилом , т.пл. выше 375 С. Пример ,2. 2-Ц1,1,2,2тетрафторэтил;-тио -1Н-фенантроП 9,10 dJИмидaзoл. 6 г вышеуказанного тиоимидазола (пример 1 ) суспендируют в 100 мл димети.лформамида и добавл ют 3,5 мл диизопропиламина. Смесь помещают в реактор давлени  из нержавеющей стали , эвакуируют несколько раз продувкой азотом ив конце отмер ют 4,8 г тетрафторэтилена. Смесь нагревают в замкнутой системе до 50С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают наливают в 1000 мл воды. Выдел етс  гелеобразна  масса, которую собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и высушивают. Продукт, пере кристаллизованный из бензола, расплавл етс  при 230-231 С. Найдено,%: С 58,01, Н 3,03; N 7,89; F 21,54; S 9,5 ИТ .5. Вычислено,: С 58,37; Н 2,87; N 7,99; F 21,69; S9,i5. Пример 3. 2-t(l J,2,2-тeтpaфтopэtил )cyльфoнилЗ-1H-фeнaнтpo 5 . 10-3 -имидазол. К суспензии 2-Ц1,1,2,2-тетрафтopэтил )-тиoЗ-1H-фeнaнtpo-9,Ю- fl 1 имидазола (3,5г, 0,01 моль) в 75 мл хлороформа постепенно добавл ют раствор изт хлоронадгидроксибензойнрй кислоты (86, 4,47 г; 0,022 моль) в хлороформе (50 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавл ют большим количеством 54 хлороформа, промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и водой, затем высушивают безводным сульфатом магни . Упариванием отфильтрованно о раствора хлороформа получают остаток , дающий после перекристаллизации из бензола продукт (2,8 г), который плавитс  при 25i-256°C. П р и м е р 4. 6,9-диметокси-1Нфенантро 9 ,-10-б имидазол. Раствор из ,5-бисС -метоксифенил имидазола в абсолютном этаноловом спирте ( 3,5 г, 0,0125 моль,в 800 мл абсолютного этанолового спирта, мг йода в качестве катализатора подвергают фотолизу с применением |50-ваттной лампы Гавови  и фильтра Зикора е течение ч. Соединенные фотолизаты из шести фотоциклизаций соедин ют и перекристаллизовывают из этанола. В качестве первой фракции получают 5,1 г продукта , который плавитс  при 231-23 с. Дополнительное количество продукта получают выделением хроматографией на колонне. Найдено,о: С 73,t; Н 5,38; N 9,ЭА; C,-,H,4NiO,, Вычислено,%: С 73,36; Н 5,07; N 10,07. Пример 5; 6,9-диметокси-2- (трифторметилтио)-1Н-фенантроС9, 10 чЗ J-имидазол. а. 6,9-диметокси-1- (1-этоксиэтил)- 1Н-фенантро1 9,10- |-имидазол. Суспензию из 6,9-Aимeтoкcи-1H-фeнaнтpo 9, 10-(33-имидазола (8,, г) в толуоле (200 мл) обрабатывают этилвиниловым эфиром (15 мл), потом ди-, хлоруксусной кислотой (3,9 г). Смесь слабо нагревают с обратным холодильником 1 ч. Раствор образуетс  через 30 мин. Реакционную .смесь охлаждают, разбавл ют 200 мл толуола,добавл ют 100 мл гидроокиси натри  и перемешивают в течение ночи. Органическую фазу выдел ют, несколько раз промывают водой и высушивают безводным карбонатом кали . Неорганические соли отфильтровывают и сырой продукт испытывают тонкослойной хроматографией с применением 50 ч тетрагидрофура на и 50 ч. толуола. Продукт очищают хроматографией на колонке с применением основного алюмини  и тетрагидрофурана и толуола ( 50:50). Инфракрасный спектр очищенного образца не показывает эфирную группу. б. Ь,9-диметокси-2-(трифтормет 1Л тио)-ТН-фенантроСэ, Ю-а -имидазол, К раствору из 10,5 г (0,03 моль) 6,9 диметокси-1-(l-этоксиэтил)-1Н-фенантро |19,.10-ЙЗимидазола и А,6 г {Q,Q моль) М,Ы,М,ыЦетраметил- этилендиамина в 150 мл эфира при 778 С по капЛ м добавл ют 25 мл (0,035 моль) раствора 1,4-М бутиллити  в гексане. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин при -7В°С, потом по капл м добавл ют раствор из 7,0 г (.0,035 моль) бистрифторметилдисульфиДа (токсичного) в 25 м эфира. Смесь перемешивают при -78 1ч, потом по капл м добавл ют ПО насыщенного водного бикарбоната нат ри . Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, пот разбавл ют еще большим количеством насыщенного водного бикарбоната нат piw и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты высушивают и концентрирую с получением 13,5 г желтого масла. Это масло раствор ют в 150 мл этано И добавл ют 30 мл 1н. хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают 1ч, потом разбавл ют водой и осажденный твердый материал собирают, промывают водой, потом гексаном и после этого высушивают на воздухе дл  полумени  сырого коричневого пр дукта. Сырой продукт очищают хроматографией на 300 г силикагел , элюируют смесью толуола и этилацетата (5-10% этилацетата) с получением после перекристаллизации из этанола /воды,5 г. продукта,т.пл. 201-202, ( полиморфный вид, т.пл. 160). ; ИК-спектр, протонный, фтор, ЯМРспектр соответствуют желаемой струк туре. Масс-спектр. Рассчитано: 378,06 Найдено: 378,. Найдено,: С 56,86; Н 3-,б1; N 7,28. Вычислено,: С 57, З. N 7,0. Пример 6. 6,9-Диметокси-2 ,(триФторметилсульфонил)-1Н-фенантро 9 10- |3имидазол. К раствору из 1,9 г трифторметил тиосоединени  (пример 5) в 100 мл 5 метиленхлорида добавл ют т-хлорнадбензойной кислоты (2,5 г) и смесь нагревают с обратным холодильником, 2 ч. Реакционна  смесь получает очень темный пурпурный цвет. Избыточ ный окислитель удал ют добавкой мег тилсульфида Cl . кислые компоненты удал ют экстрагированием разбавленным раствором бикарбоната натри  и органи14ёскую фазу промывают водой. Сырой продукт выдел ют упариванием растворител ; очистку производ т матографиёй на колонке силикагеп , использу  толуол (80) и этилацетат (20); перекристаллизовывают из толуола , т.пл. 228-231 0. Пример 7- 6,9 ДИфтор-2-(1, 1,2,2-тетрафторэтил)тиоЭ-1Н-фенантро-19 ,10- мидазол., а. 6,9-Дифтор-1Н-фенантро L9,lO-cQ имидазол. . Соединение получают фотоциклизацией , проведенной по примеру k. Перекристаллизованное фенантренсоединение плавитс  при 32 -325°С. б.6,9-Дифтор-1Н-фенантро|1 9,10- имидазол-2-тиол, . Это соединение получают по способу , описанному в примере ; продукт не плавитс  ниже 390 С. в.6,9-Дифтор-2-Ц1,1,2,2-тетрафторэтил тирД-1Н-фенантро-19,10-41 имидазол. Реакцию с тетрафторэтиленом провод т по примеру 2; чистый продукт плавитс  при 238-2 1 . НайденоД: С 52,93; Н 2,23; N 7,03. ,F6S Вычислено,%: С 52,85; Н 2,23; N 7.03. Пример 6,9-ДИфтор-2 t 1 ,2,2-тетрафторэтил) суль {юнил -1Н-фенантро t 9, и идазол. Тетрафторэтилпроизводное ( 7) окисл ют,использу  хлорнадбен. зойную кислоту (услови  описаны в примере З). ЧистьЙ продукт плавитс  при 258®С. Следующие, соединени  получают согласно способам, указанным выше и иллюстрированным в предыдущих примерах (см.табл.1 и 2).

(O)

Кг

Противоартритные средства согласно предлагаемому изобретению примен ют при лечениеи артрита любым спо собом, обеспечивающим соприкосновение действующего начала с активной зоной действи  в организме млекопитающих . Средства можно вводить любым способом и образом, пригодным при применении фармацевтических

препаратов, либо в виде отдельных терапевтических средств, либо в комбинации нескольких терапевтических агентов. Их можно вводить в чистом виде, однако, как правило, их ввод т с фармацевтическим носителем, выбранным на основе известного способа введени  и прин той фармацевти ческой практике. Вводима  доза колеблетс  в зависимости от фармакодинамических харак теристик каждого агента, в частности , их способа введени  и состава, возраста, состо ни  здоровь  и веса реципиента, природы и размеров симптомов , рода параллельного лечени , частоты введени  и желаемого эффекта . Обычно суточна  доза активного ингредиента составл ет примерно 0,0 100 мг/кг веса тела. Обычно 0, мг/кг в сутки, пре почтительно 0,01-25 мг/кг в сутки в виде частичных доз 2-4 раз в сутки или в виде препарата замедленного действи  достаточны дл  достижени  желательного дейстаи . Стандартные дозы { составы), пригодные Д/1Я введени  внутрь, содержат примерно около 100 мг до примерно 10 г активного ингредиента на единицу , фармацевтические - 0,5 95 по весу в пересчете на общий вес состава. Активный ингредиент может вводить с  орально в твердом виде, например в. виде капсул,, таблеток и порошков, в жидком виде, например в виде эликсира , сиропов и взвесей, а также парэнтерально с применением стерильных жидких стандартных доз. Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошковые носители , например лактозу, сахаро .зу, маннитол крахмал, производные целлюлозы, стеарат магни , стеарино вую кислоту и т.п. Аналогичные разб вители могут найти применение дл  получени  прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы можно получать в качестве веществ, способствующих непрерывному облегчению болей на продолжении определеного периода. Спрессованные таблетки могут быть покрыты слоем сахара или другой пленкой в цел х устранени  непри тного вкуса или дл  защиты таблеток от атмосферного действи , а также иметь внутреннее покрытие дл  достижени  селективной дезинтеграции в к шечно-желудочном тракте. Жидкие стандартные дозы могут содержать дл  орального введени  окрашивающие и ароматические вещест дл  облегчени  введени  в организм пациента. Вода, соответствующее масло, рас сол, водна  декстроза I глюкоза) и р ственные сахарные растворы и гликол как пропиленгликоль или полиэтилен- . гликоли  вл ютс  пригодными носител ми дл  парзнтеральных-растворов. Растворы дл  парэнтерального введени  содержит предпочтительно растворимую в воде соль действующего начала , соответствующие стабилизаторы, буферы. Антиокислители, например бисульфит натри  или аскорбинова  кислота, в чистом виде или в смеси друг с другом  вл ютс  соответствующими стабилизаторами. Применение находит также лимонна  кислота с ее сол ми, а также натриева  соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Дополнительно к этому парентеральн 1е растворы могут содержать консервирую7 щие средства,например, бензалконийхлорид ,метил- или пропилпарабен и лорбутанол. Пригодные стандартные дозы дл  введени  соединений согласно предлагаемому изобретению. Капсулы J Большое количество .капсул получают путем наполнени  в стандартные разъемные капсулы из твердой желатины по 50 мг порошкового действующего начала, 110 мг лактозы, 32 мг талька и 8 мг стеарата магни . Капсулы Смесь действующего начала с соевым маслом нагнетают посредством объемного насоса в желатину, получа  м гкие желатиновые капсулы, содержащие по 50 мг действующего начала. Капсулы промывают в петролейном эфире и высушивают . Таблетки Большое количество таблеток получают обычным способом, достига  формулировки доз кажда  по 50 мгдейству-г ющего начала, 7 мг этиловой целлюлозы , 0,2 мг коллоидной двуокиси кремни , 7 мг стеарата магни , 11 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. В цел х улучшени  вкусовых качеств или повышени  замедлени  абсорбции могут наноситс  специальные покрыти . Инъецируемые препараты Парэнтеральный состав, пригодный дл  инъецировани , получают путем размешивани  1,5% по весу действующего начала в 10 по объему пропилен гликол  и воды. Раствор стерилизуют фильтрацией. Взвесь Дл  орального введени  приготавливают водную взвесь так,что каждые 5 мл содержат 10 мл тонко размельчен ного действующего начала,-500 мг ака ции, 5 мг бензоата натри , 1,0 г раствора сорбита; 5 мг сахарина натт ри  и.0,025 мл тинктуры ванил . Инъецируемые препараты; Парентеральный состав, пригодный дл  инъецировани , получают путем растворени  1 по весу действующего начала в инъекции с хлористым натрием и довод т рН раствора до 6-7. Раствор стерилизуют фильтрациёй . В цел х распределени  противовоспалительной активности предлагаемых соединений и сравнени  последних со стандартными Лекарствами используют испытание с применением стандартного вида артрита, результаты которого дают показани  относительно действенности у человека. Стандартный вид артрита - это артрит, вызКонтроль (артритный) Обработанна  группа средний объем лапы,мл средний объем лапы,мл

Контроль (артритный) Контроль (неартритный) средний объем лапы,мл средний объем лапы,мл Соответствующие дозам регрессивные линии уменьшени  (в % | нанесены на полулогарифмическую бумагу согласно визуальному наблюдению; уменьшение ЭД5о по сравнению с конПоимер 2 3

7

X 100 % уменьшени  по сравнению , с контролем по среднему объему лапы.

25 28 . 0,$ (1,6 ванный введением специального агента у крыс. Крысам-самцам Charles River Lewis (весом по 130-150 г кажда ) подкожно ввод т в область подошвы правой задней лапы 0,1 мл вспомогательного средства (выращенный в питательной среде Difco,уничтоженный нагревом, либфилизрванный микроорганизм МусгоЬасterlum ButyrJcum, взвешенныйВ мине- ральном масле, 5 мг/мл). .20-ти н«по-раженным артритом контрольным хивотным впрыскивают минеральное масло. Подопытных животных выдерживают 2 недели, чтобы артриту дать развитьс . Затем замер ют объем необработанной левой задней лапы, обработанных агентом животных отбирают и распредел ют по группам UO крыс одинаковой стадии болезни. Необработанных контрольных животных дел т на две группы по 10 экземпл ров. Крысам оральным путем вод т соединение или смесь 1 -ного поливинилового спирта, 5%-ной аравийской камеди; 0,5%-ной метилпарабен в количестве 10 мл/кг в первый и следующие 6 дней. Через день после введени  последней дозы замер ют объем лап (необработанной задней левой лапы) с применением дифферен циального объемометра 70101. тролем (объемлапы) определ ют проверкой, Данные дл  некоторых из предлагаемых соединений приведены в табл.3 в сравнении с известными противовоспалительными средствами. ТаблйЧ4аЗ

15

100185516

Продолжение табл. 3

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения 2-замещенных-1Н-фенантро |~9» 10-с| ]имидазолов общей формулы

   20 i VY/^(o.)_n-Pi 25 к где η = о - 2; ; V CF^CE^H, х и у независимо ДРУГ от друга выбраны из группы,сос 30 тоящей из H,F или ОСН^, или их солей с кислотами, если η = или их солей с металлами, если п=1- о т л и чающийся тем, что

   соединение формулы

   4® , где и У» имеют указанные значения, подвергают алкилированию с помощью тетрафторэтилена с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в случае, когда п = 1-2, полученное соединение подвергают окислению м-хлорнадбензойной кислотой, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.