JPS6322069A - 複素多環式芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は殺生物活性が見い出された複素多環状アルカノ
ール誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は複素多
環状環系を含有するアミノアルカノール誘導体、その合
成方法、その新規中間体、その医薬組成物および殺生物
剤、％に抗腫瘍剤としてのその使用に関する。

２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールお
よびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン基を有す
るニトラクリン（ｎ１ｔｒａｃｒｉｎｅ　）〔１−ニト
ロ−９−（（３−ジメチルアミンプロピル）アミノコア
クリジン〕の二種の同族化合物がいくつかのネズミスク
リーニング系において抗腫瘍活性を有することが報告さ
れている［　Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒａｃｈ、／　Ｄ
ｒｕｇ　Ｒａｇ、　３２１１　。

１０１３頁（１９８２年）〕。

本発明により、ここに殺生物活性を有する新規な一群の
複紮多環状芳香族ブルカノール誘導体が見い出された。

従って、第一の態様忙おいて、本発明は全部で多くて２
９個の炭素原子を含有するそのエーテル、そのエステル
およびその塩を包含する式（Ｉ）Ａｒｃ！Ｈ２ＮＩＬＲ
１（１） 〔式中Ａｒは式 有する５員環であり、そしてＺＩＩ′ｉ置換基として水
素、メチルまたはエチルを有する窒素、酸素またはイオ
ウである）またはその共鳴形基であり、セしてＡｒは場
合により、１個または２個の置換基により置換されてい
てもよく、これらの置換基は一緒になっている場合に、
全部で多くて４個の炭素原子を含有し、そしてこれらの
置換基は同一または異なり、ハロゲノまたはシアン、あ
るいはそれぞれ場合によりヒドロキシまたは０１〜２ア
ルコキシにより置換されていてもよい０１〜４アルキル
またはＣエル４アルコキシ、あるいは０１〜２アルキル
またはＣ１〜２アルコキシで置換されているハロゲノ、
あるいは基５（Ｏ）ｎＲ２（式中ｎは０．１または２の
整数であり、セしてＲ２は置換基としてヒドロキシまた
はＣ１〜２アルコキシを有していてもよいＣ１〜２アル
キルである）から選ばれ、あるいはＡｒはまた場合によ
り、多くて５個の炭素原子を有する基ＮＲ３Ｒ４（式中
Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、それぞれ０１〜３
アルキル基を表わすか、またはＮＲ３Ｒ４は１個または
２個の追加のへテロ原子を含有していてもよい５員また
は６員の複素環状環を形成する）ＶＣより置換されてい
てもよく；Ｈｌは多くて８個の炭素原子を含有し、そし
てりｈ （式中ｍは０または１であり、Ｒ５およびＲ６Ｆｉ同一
または異なり、それぞれ水素または置換基としてヒドロ
キシを有していてもよい０１〜３アルキルであり、Ｒ７
およびＲ８は同一または異なり、それぞれ水素またはＣ
１〜３アルキルであり；　−Ｃ−Ｃは５または６員の飽
和炭素環状環であり、Ｒ９は水素、メチルまたはヒドロ
キシメチルであり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は同一
または異なり、それぞれ水素またはメチルであり、そし
てＲ１３は水素、メチル、ヒドロキシまたはヒドロキシ
メチルである）を表わす〕 で示される化合物またはそのモノメチルあるいはモノエ
チルエーテルを提供する。

式（１）で示される好ましい一群の化合物はＡｒが式 ｃ式中Ｚ＝Ｓ、ＯｌＮＭｅ−ＮＨまたはＮＦｉｔである
）の基である化合物である。

式（Ｉ）で示される第二の好ましい一群の化合物はＡｒ
が式 （式中ｚ＝ｓ、０、ＮＭｅ、ＭＥまたはＮＥｔである）
の基である化合物である。

適当には、芳香族環は不飽和であるか、または一つだけ
の置換基を有する。好ましくは、芳香族環は非置換であ
る。

適当なＡｒＣＨ２ＮＲ”またはそのモノメチルあるいは
モノエチルエーテルは全部で多くて２８個の炭素原子を
含有する。適当には、ｍは口である。適当なＲ１は式 （式中Ｒ１４は０Ｈ２０Ｈ，ＯＨ（、ＣＨ３）ＯＨまた
は０Ｈ２ＣＨ２０Ｈであり、Ｒ１５は水素、００〜３ア
ルキルまたはＣＪＩ２０Ｈであり、Ｒ１６は水素または
メチルである）の基である。

Ｒ１４は適当には、０Ｈ２０Ｈまたは０Ｈ（ＣＨ３）Ｏ
Ｈである。適当なＨ１５は水素、メチル、エチルまたは
ＣＨ２０Ｈである。好適には、Ｒ１は式％式％ （式中Ｒ１６は水素またはメチルであり、そしてＢ　１
７は水素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル
である）の基である。

式１’ｌ）の範囲内の特別の化合物には、２−メチル−
２−（Ｃ（３−メチル−３Ｈ−ナフトＣ２，”、−８〕
インドール−１１−イル）メチルコアミノ）−１，３−
プロパンジオール；２−メチル−２−（Ｃ（１−メチル
−１Ｈ−ナフトＣ２，３−ｇ〕ゼインール−５−イル）
メチルコアミノ）−１，３−プロパンジオール；が含ま
れる。

本発明の範囲内に含まれる塩は式（Ｉ）の化合物の塩並
びにそのエーテルおよびエステルの塩である。

式（１）で示される化合物のエステルおよび医薬的に有
用でない塩は式（■）で示される化合物およびその医薬
的に有用な塩の製造および精製における中間体として有
用であり、従って本発明の範囲内に含まれる。従って、
本発明で有用な式（Ｉ）で示される化合物の塩は、これ
らに制限されないｔζ塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリ
ン戯のような無機酸およびイセチオン酸、（２−ヒドロ
キシエチルスルホン）酸、マレイン酸、マロン酸、コハ
ク酸、サリチル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ギ酸、ラ
クトビオン（１ａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ　）酸、パントテ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホンＤ、ｐ−１ルエンスルホン酸、ナフタレン−２
−スルホン酸およびアスコルビン酸、たとえばグリシン
のような有機酸を包含する。医薬的におよび調剤的に許
容されうる塩が好ましい。特に好ましい塩は非経口投与
に適する溶剤に可溶性の塩、たとえば塩酸、メタンスル
ホン酸およびイセチオン酸の塩である。

式（Ｉ）で示される化合物のエステルはエステル形成に
適することが当業者に知られている酸から誘導され、好
ましくは０１〜６アルカン酸またはアルカン酸誘導体、
たとえば酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸およびイソ酪酸
から誘導されるエステルである。これらのエステルは式
（１）で示される化合物中に含まれているヒげロキシ基
の全部または一部分だけから生成させることができる。

式（Ｉ）で示される化合物並びＫそれらのエーテル、エ
ステルおよびその塩は類似構造を有する化合物の製造に
ついて、当業者に知られているいづれかの方法により製
造できる。従って、式（１）で示される化合物は、たと
えば下記の方法のいづれかにより製造できる。

１、　化合物Ａｒ０Ｈ＝ＮＲ１（Ｉｆ）　（式中Ａｒお
よびＲ１は前記定義のとおりである）またはその適当に
保護されている誘導体を還元し、次いで必要に応じて、
保護基を除去する。

この反応のための条件および反応剤は当業者によく知ら
れており、いづれかのこのような条件／反応剤を芳香族
環系が還元されないよ５Ｋｔ、て使用できる。（ＩＩ）
または適当に保護されているその誘導体の変換は還元剤
により、次いで必要に応じて、脱保護基により行なうこ
とができる。還元は好ましくは水素化リチウムアルミニ
ウム、ホウ素水素化ナトリウム、シアノホウ素水素化ナ
トリウムのような金属水素化物により、あるいは接触水
素添加、好ましくはパラジウムまたは白金のような金属
触媒の存在下に、水素またはＪ、　ＭａｒｃｈによりＡ
ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　、第２版、８１９〜８２０頁（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｌｍ
：Ｌ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　。

１９７７年）Ｋ概略されているような相当する同等の試
剤を用いることにより、行なう。還元は還元剤と適合性
の不活性溶媒または溶媒混合物中のＡｒ０Ｈ＝ＮＲ１の
溶液を用いて、極端でない温度、たとえば０°〜８０℃
、好ましくは室温で行なうと適当である。

水素化リチウムアルミニウムおよび同様の試剤の場合に
、適当な溶媒はエーテル（たとえばテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテルおよび１，２−ジメトキシ−エタン
）であり、場合により炭化水素補助溶媒（たとえばトル
エン、ベンゼンまたはヘキサン）を存在させることがで
きる。

ホウ素水素化す）　ＩＪウムおよび類似試剤の場合には
、適当な溶媒はアル、コール（たとえばエタノ−ｋ、メ
タノールまたはインプロパツール）テアリ、これらは場
合により、炭化水素補助溶媒（たとえばトルエン、ベン
ゼンまたはヘキサン）またはエーテル補助溶媒（たとえ
ばジエチルエーテルまたはテトロヒドロフラン）の存在
下に使用できる。

シアノホウ素水素化ナトリウムの場合Ｋ、適当な溶媒は
ホウ素水素化す）　ＩＪウム用に前記されている溶媒を
包含し、還元は好ましくは酸、好ましくは氷酢酸または
エタノール性塩酸の存在下に、たとえばＲ，Ｈｕｔｃｈ
ｉｎｓ等によりＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
ｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ工ｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａ１１１．２０１頁（１９７９年）Ｋ概略されてい
るようにして行なう。

接触水素添加の場合Ｋ、適当な溶媒はアルコール（たと
えばメタノールおよびエタノール）であり、これらは場
合により炭化水素補助溶媒（たとえばトルエンまたはベ
ンゼン）またはエーテル補助溶媒（たとえばジエチルエ
ーテルまたはテトラヒげロフラン）の存在下におよび場
合により酸（たとえば氷酢酸またはエタノール性塩酸）
あるいは氷酢酸の存在下に使用できる。

化合物ＡｒＣ！Ｈ＝ＮＲ”の保護誘導体は好ましくは、
還元剤として水素化リチウムアルミニウムが使用された
場合に使用する。好適な保護基は使用する還元剤と適合
性であり、そして非分解条件下に容易に除去できる基、
たとえばベンジル、テトラヒドロピラニルおよびインプ
ロピリデンエーテル基である。

化合物Ａｒｃ！Ｈ＝ＮＲ’を凰離することなく、化合物
Ａｒ０ＨＯを化合物ＮＨ２Ｒ１（各式中ＡｒおよびＲ１
は（１１について定義されているとおりである）と反応
させ、このようＫして生成されたＡｒｃ：Ｈ＝ＮＲ１を
その場で還元すると、多くの場合に好ましい。化合物Ａ
ｒ０ＨＯとＮＲ１Ｒ２との反応はまた当業者によく知ら
れている条件および試薬を用いて、たとえばスルホン敵
、すなわちｐ−）ルエンスルホン酸のような酸の存在下
に、不活性溶媒、たとえば芳香族炭化水素、適当にはト
ルエンの存在下シて水を共沸的に除去しながら行ない、
次いで適当な溶媒、好ましくはエタノールまたはメタノ
ール中で還元剤により処理する。別法として、適当な溶
媒中で均等な条件下に生成されたＡｒＣＨ＝ＮＲ’を適
当な還元剤、好ましくはシアノホウ素水素化物でその場
で還元することもできる。

化合物ＡｒＣＨ○は保護されているアルデヒド、たとえ
ばアセタールの形であることができ、アルデヒド官能性
基は反応条件下に遊離される。一方、Ａｒ０ＨＯ化合物
は適当な多環状芳香族炭化水素をホルミル化剤、たとえ
ば５ｎＯ１！４とＣｌ２ＣＨＯＣＨ３または相当する同
価の反応剤とを反応させることにより生成されるような
ホルミル化剤と、たとえばＡ。

Ｒｅ１ｃｈｅ等の方法ＣＣｈｅｍ、　Ｂａｒ、　９３．
８８頁（１９６０年）〕に従い反応させるか、またはそ
の他の当技術で既知の標準的ホルミル化剤１方法、たと
えばＧａｔｔｅｒｍａｎ−Ｋｏｃｈ反応（Ｃｏ／ＥＯ１
／Ａ）０７３／Ｃｕｒｌ　）、Ｇａｔｔ８ｒｍａｎ反応
（ＨａＮ／Ｈａｉｔ／ｚｎｃ１２）およびＶｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ反応ＣＰＣＨＩＪ３／ＰｈＮ（Ｍｅ）／Ｃ１１０
またはＰＯＣｌ３／Ｍｅ２ＮＣＨＯ）　［１，Ｍａｒｃ
ｈによる前記引用文献、４９４〜４９７頁］、を用いて
合成することができる。多環状芳香族炭化水素原料化合
物は既知化合物であるか、または構造関連化合物の製造
に使用される方法と同様の反応経路で製造できる。

化合物ＡｒＣＨＯはまた、適当な官能性基により置換さ
れている相当する芳香族複素多環状化合物から、この官
能性基をアルデヒド基に、当業者に周知の方法により変
換することＫより製造することもできる。適当な官能性
基はＯＨＢ　ｒ　２、ＯＨ３，００Ｒ”（（旦しＲ１９
は一級または二級０１〜６アルキル基である）、Ｃ０Ｏ
Ｈまたはその銹導体、たとえばエステル、アミドまたは
酸クロリド、あるいはＣＮを包含する。

芳香族複素多環状化合物が置換基を有する場合３、　Ａ
ｒ０ＨＯは環上の置換基の種類によって、有機化学技術
で既知の種々の方法により製造できる。

たとえは、置換基（１個または２個以上）がノ・ロゲン
である場合に、この原料化合物は芳香族複素多環状化合
物をハロゲン化剤（たとえばＣＪＩ２、Ｂｒ２またはＳ
Ｏ□Ｃｌ２）と直接に反応させるか、またはＳａｎｄｍ
ｅｙｅｒ反応［：　Ｈ，ＨｌＨｏｄｇｓｏｎによるＯｈ
ｅｍ＋Ｒｅｖ、　４０．２５１頁（１９４７年）〕のよ
うな経路により間接的Ｋｎ造できる。置換基（１個また
け２個以上）がアルキルである場合には、芳香族複素多
環状化合物は相当する反応剤とＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａ
ｆｔａ反応条件ＣＧ、Ａ、　０１ａｈ　Ｉｃよる？ｒｉ
ｅｄｅ１−（：！ｒａｆｔｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ
　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１−３巻（工ｎｔｅｒａｃｉｅ
ｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ、　１９６３〜１
９６５年）〕下に反応させることができる。

弐ＮＨ２Ｒ１で示される化合物はまた当技術で既知の方
法により製造でき、たとえばＲ１が前記定義のとおりで
ある場合に、Ｎｏ□Ｒ１８（式中Ｒ１Ｂは基−ＣＨ−Ｒ
’ （ＯＨ２）ｍ Ｑ−Ｒ ＯＨ であり、Ｒ６−Ｒ８およびｍは前記定義のとおりである
）を相当するアルデヒＰ化合物、好ましくはアセトアル
デヒドまたはホルムアルデヒドと反応させＣＢ、Ｍ、　
ＶａｎｄｅｒｂｉｌｔおよびＨ，Ｂ、　’Ｈａｓｓによ
る■ｒｌｄ、Ｅｒ１ｇ−Ｃｈｅｍ、、　３２．６４頁（
１９４０年）参照〕、次いで還元する（　Ｊ、　Ｍａｒ
ｃｈにより前記引用文献、１１２５〜１１２６頁に記載
のようにする〕ことにより、好ましくは水素および金属
触媒を適当な溶媒、好ましくは氷酢酸中で用いることに
より還元して、製造できる。

２、化合物Ａｒ．ＣＯ．ＮＨＲ１（式中ＡｒおよびＲ１
は前記定義のとおりであり、そしてヒドロキシ基は場合
により保護されている）を還元し、次いで必要に応じて
、ヒドロキシ基から保護基を除去する。

この還元は芳香族環系を還元しない、この種の還元（Ｊ
、　Ｍａｒｃｈによる前記引用文献、１１２２頁に記載
されているような）を行なうに既知の標準的還元剤、た
とえば水素化リチウムアルミニウムのような水素化物剤
を不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフランのようなエ
ーテル中で使用して、極瑞でない温度、たとえば０°〜
１００°Ｃ１好ましくはエーテルの還流温度で行なうこ
とができる。

化合物Ａｒ　、　Ｃｏ　、ＮＨＲｌはまた、相当する酸
（ＡｒＣ９０Ｈ）またはＪ、　Ｍａｒｃｈによる前記引
用文献、６８２〜３９０頁に記載されているようなその
適当な反応性酸誘導体、たとえば酸ハライｒを不活性溶
媒中で、アミンＮＨ２Ｒ１（但し、存在するヒドロキシ
基は場合により保護されていてもよく、たとえば化合物
ＮＨ２Ｒ１がジオールである場合に、インプロピリデン
基により保護されていてもよい）と反応させることによ
り生成させることができる。このよ５Ｋして生成された
化合物Ａｒ　、　Ｃｏ　、ＮＨＲｌはその場で適当に還
元し、次いで必要に応じて、保護基を除去し、式（Ｉ）
の化合物を生成させる。式Ａｒ０ＯＯＨで示される化合
物は当業者に周知の方法により製造することができる。

３、化合物Ａｒ（３Ｈ２Ｌ　（式中Ａｒは前記定義のと
おりであり、そしてＬは脱離性基である）を前記定義の
とおりの化合物ＮＨ２Ｒ１と反応させる。適当な脱離性
基はＪ、　Ｍａｒｃｈ　ＩＩＣよる前記引用文献、３２
５〜３６１真に定義されているような基であり、塩素ま
たは臭素のようなハロゲンおよびｐ−トルエンスルホネ
ートのようなスルホン酸誘導体を包含する。反応は適当
には、双極性アプロチック溶媒またはアルコールのよう
な適当な溶媒中で、極端でない温度、たとえば５０〜１
００°において行なう。式ＡｒＣＨ２Ｌで示される化合
物は当業者に周知の方法により、たとえばＬがブロモで
ある化合物の場合には、化合物Ａｒ０Ｈ３をＮ−ブロモ
スクシンアミドまたは類似の反応剤と反応させることに
より製造できる。式Ａｒ（）＋３で示される化合物は親
の炭化水素化合物の製造に係り使用されている方法と同
様の方法で、メチル基により相当して置換されている原
料化合物を用いて製造される。

従って、本発明はも５一つの態様において、類似化合物
の製造について既知のいづれかの方法、＃に前記（１）
〜（３）に記載の方法を含む式（１）で示される化合物
の製造方法を提供する。

もう一つの態様において、本発明は前記定義のとおりの
刹゛規な化学中間体化合物Ａｒ０Ｈ＝ＮＲ１、Ａｒ．Ｃ
Ｏ．ＮＨＲ１またはＡｒ（３Ｈ２Ｌを提供する。存在す
るヒドロキシ基の１個または２個以上が、たとえばベン
ジル、トリチルまたはインプロピリデン基により保護さ
れている式（１）で示される化合物はまた本発明の有用
な中間体化合物である。

本発明の化合物は殺生物活性を有し、たとえば哺乳動物
にとって有害である成る種の生きている細胞、たとえば
病原性生物および腫瘍に対して毒性である。

病原性生物に対するこの毒性はウィルス〔たとエバヘル
ペス　シンプレックス（Ｈｅｒｐｅθｓｉｍｐｌｅｘ　
）　’Ｊ　１／　ｖｅｒｏ　）、カビ〔たとえばカンジ
ダ　アルビカンス（Ｃ！ａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉａａｎ
ａ　）　）、原虫類〔たとえばエイメリア　テネラ（Ｅ
ｉｍｅｌｉａｔｅｎｅｌｌｌａ　）およびトリコモナス
　バギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　ｖａｇｉｎａ
ｌｉｓ　）　］、細菌〔たとえばマイコプラズマ　スメ
グ　マチア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａａｍｅｇ　ｍａｔｉ
ｓ　）およびストレプトコッカス　バイオデンス（５ｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）および
寄生虫〔たとえばニツボストロンギルス　ブラシリエン
シス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｂｒａａｉ：
Ｌｉａｎｓｉｓ　）およびプルギア　パハンギ（Ｂｒｕ
ｇｉａ　ｐａｈａｎｇｉ　）　）の一種または２′！！
ｉ以上に対する活性により証明された。式（１）で示さ
れる化合物の抗腫瘍活性は一連の認められているスクリ
ーニングおよび主として腹水Ｐ　３８８１０白血病に対
する活性により証明された。

式（１）で示される好ましい化合物は抗腫瘍活性を有す
る化合物である。Ｐ３８８１０を含む腹水性（ａｓｃｉ
ｔｉｃ　）腫瘍に対する活性は哺乳動物（たとえば腹水
性腫瘍を有するマウス）における非処置対照の腫瘍を有
する動物と比較した腫瘍細胞数の減少およびそれによる
生存期間の増加により証明される。抗腫瘍活性はまた、
本発明の化合物で処置した後の哺乳動物の固形腫瘍の非
処置対照の腫瘍を有する動物と比較した測定可能な減少
により証明される。式（１）で示される化合物はリンパ
性白血病Ｐ　３８８１０、リンパ性白血病１，１２１０
、メラニン性黒色腫Ｂ１６、Ｐ８１５肥満細胞、ＭＤＡ
Ｙ／Ｄ２線維肉腫、結腸３８腺癌、Ｍ５０７６横紋筋肉
崖およびルイス肺癌のようなネズミの腫瘍に対して活性
である。これらの腫瘍試験の一種または二種以上におけ
る活性は人間における抗腫瘍性を示唆するものである゛
ことが報告されている（　Ａ、ＧＯｌｄｉｎ等によるＭ
ｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒＲｅ５ｅａｒｃｈ、
　Ｖ、Ｔ、　ＤｅｖｉｔａおよびＨ，Ｂｕｓｃｈ　ｉｉ
　。

１６．１６５頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ
、Ｙ。

１９７９年）〕。

次の臨床的に有用な薬物に対し耐性にされているＰ３８
８１０のサプラインが存在する：サイトシンアルピノサ
イド、ドキソルビシン、サイクロホスファミド、Ｌ−フ
ニニルアラニンマスタード、メトトレキセート、５−フ
ルオロウラシル、アクチノマイ７ンＤ、シス−プラテン
およびビス−クロルエチルニトロソウレア。本発明の化
合物はこれらの薬物耐性腫瘍に対して、前記Ｐ３８８１
０Ｋ係る方法を使用して、強力な活性を示す。

式（１）で示される化合物はまた、主として肺、子宮、
乳房、直腸、黒色腫、未知の第１次、胃、膵臓、中皮腫
、骨髄種および（または）結腸癌の第１次培養物におけ
る人間腫瘍細胞に対して活性であることが見い出された
。（本明細書で使用するかぎりにおいて、「癌」（ｃａ
ｎｃｅｒ　）の用語は別記されていないかぎり、「悪性
腫瘍」またはさらに−般的に「腫瘍」を表わすものとす
る）。この薬物による腫瘍細胞コロニイ形成、すなわち
腫瘍細胞複製の阻止は人間における臨床的抗腫瘍活性と
関連することが報告されている（　Ｄ、Ｄ、　Ｖｏｎ　
Ｈｏｆｆ等によるＣａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

６．２６５頁（１９８０年）　；　Ｓ、　Ｓａｌｍｏｎ
およびり、Ｄ、　Ｖｏｎ　Ｈｏｆｆ　ＫよるＳｅｍ１ｎ
ａｒｓ　ｉｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　。

８．３７７頁（１９８１年）〕。

抗腫瘍活性を有することが見い出された式（Ｉ）で示さ
れる化合物はインビトロでＤＮＡとともに介入し〔この
性質はＷ、Ｄ、　Ｗｉｌｓｏｎ等の方法（Ｎｕｃｌｅｉ
ｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４．２６９７頁［
９５４年〕）を使用する粘度測定法により判定される〕
、そしてＯ，ＨａｎｓｃｈおよびＡ、　ＬｅＯの方法［
５ｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ　０ｏｎｓｔ’ａｎｔｓ　ｆｏ
ｒ　Ｃ！ｏｒｒｅｌａｔｉｏｎＡｎａ１．ｙｓｉｓ　　
ｉｎ　　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ　、　　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｌｃ、１９７９年）〕により計算して、
−２，０〜＋２．５の範囲にある’１ｏｐＰ値を有する
。

前記されているように、本発明の化合物は腫瘍の処置に
有用である。従って、本発明はまた、唾乳動物、特に人
間を含む動物における腫瘍の処置方法を提供し、この方
法は式（Ｉ）で示される化合物の臨床的有効量を医薬的
に有効な形で一日一回または数回、あるいはその他の適
当なスケジュールで、経口、直腸、非経口または局所施
用により投与することよりなる。さらにもう一つのまた
は別の態様に２６いて、本発明は治療に、たとえば抗腫
瘍剤として使用するための式（１）で示される化合物を
提供する。

式（【）で示される化合物の殺生物剤として有効である
ために必要な量が変化することは勿論のことであり、最
終的に医師または獣医師の載ｆＫある。考慮されるべき
因子には処置する症状、投与経路および組成物の内容、
哺乳動物の体重、表面積、年令および一般的状態、並び
に投与する特定の化合物を包含する。適当な有効抗腫瘍
薬用量は約０．１〜約１２［］ｍ９／体重ゆの範囲、好
ましくは約１．５〜５０■／に９、たとえば１０〜６０
■／ゆの範囲である。−６総薬用量は一回投与、多回投
与、たとえば−日コロ〜六回投与で、あるいは選ばれた
継続時間の静脈内注入により投与できる。

たとえば７５ｋＩｉの哺乳動物の場合に、投与量範囲は
約８〜９０００Ｔｎ９／日であり、そして局所投与量は
約２０００〜／日である。分割多回投与が指示されてい
る場合に、処置は代表的には式■で示される化合物５０
０■を一日四回、医薬的に有効な組成物として投与して
行なう。

活性化合物（ここで、式（１）で示される化合物および
そのエーテル、エステルまたは塩を活性化合物と称する
）は皐独で投与することができるが、活性化合物を医薬
組成物中に存在させると好ましい。医薬用の本発明の組
成物は一種または二種以上の層剤用の医薬的に許容され
うる担体および場合により別種の治療成分と一緒に活性
化合物を含有する。担体は組成物中のその他の成分と適
合でき、そしてその受容者に有害でないという観点から
医薬的に許容され５るものでなげればならない。

従って、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を（遊離の
塩基、エーテルまたはエステル誘導体あるいはその医薬
的に許容されうる酸付加塩の形で）、医薬的に許容され
うる担体とともに含有する医薬組成物を提供する。

本発明はまた式（１）で示される化合物、そのエーテル
、エステルまたは医薬的に許容されうる塩および医薬的
に許容されうる担体と一緒にすることを含む医薬組成物
の製造方法を提供する。

式（Ｉ）で示される化合物の抗腫瘍活性は遊離塩基にあ
るものと考えられるが、多くの場合に、式ｍで示される
化合物の酸付加塩が投与に好適である。

組成物は経口、直腸または非経口（皮下、筋肉内および
静脈内を含む）投与に適する組成物を包含する。好まし
い組成物は経口または非経口投与に適する組成物である
。

組成物は好ましくは単位投与形で提供でき、そして調剤
技術で周知の方法のいづれかにより調製できる。全ての
方法が活性化合物を一種または二種以上の補助成分を構
成する担体と一緒にする工程を包含する。一般に、組成
物は活性化合物を液体担体または微粉砕された固体担体
あるいはその両方と一緒に均一に、密に配合し、次いで
必要に応じて、生成物を所望の組成物に成形することＫ
より調製する。

経口投与に適する本発明の組成物はそれぞれが予め定め
られた量の式（１）で示される化合物を粉末または顆粒
として含有するカプセル、カシェ剤、錠剤または砥削の
ような分離した単位として、あるいはシロップ、エレキ
シル、エマルジョンまたは飲薬のような水性液体または
非水性液体中の懸濁液として提供することができる。

錠剤は、場合により一種または二種以上の補助成分とと
もに、圧縮または成型することにより調製できる。圧縮
錠剤は粉末または顆粒のよ５な自由流動形の活性化合物
を、場合により結着剤、滑剤、不活性稀釈剤、表面活性
剤または分散剤と混合して、過曇な機械で圧縮すること
により調製できる。成型錠剤は粉末状活性化合物のいづ
れか適当な担体との混合物を適当な機械で成型すること
Ｋより調製できる＠ シロップ剤は活性化合物を糖、たとえばショ糖の濃水溶
液に加えること忙より調製でき、ここＫはまたいづれか
の補助成分を添加できる。このような補助成分は風味付
与剤、糖の結晶化を遅延させる助剤または多価アル；−
ル、たとえばグリセロールまたはンルビトールのような
その他の成分の溶解度を増加させるための助剤を包含で
きる。

直腸投与用組成物はカカオ脂のような慣用の担体を用い
て生薬として提供できる。

非経口投与用に適する組成物は好ましくは、受容者の血
液と好ましくは等張である活性化合物の殺菌水性層剤を
包含する。このような組成物は適当には、受容者の血液
と等張である式（１）で示される化合物の医薬的におよ
び調剤的に許容されうる酸付加塩の溶液よりなる。従っ
て、このような組成＠は好ましくは蒸留水、蒸留水中の
５％デキストロースまたは塩類溶液およびこれらの溶剤
に適当な溶解性を有する式（Ｉ）で示される化合物の医
薬的におよび調剤的に許容されうる酸付加塩、たとえば
塩酸塩、イセチオン酸塩およびメタンスルホン酸塩を含
有する。メタンスルホン酸塩が好ましい。

有用な組成物はまた適当な溶剤で稀釈すると、前記の非
経口投与に適する溶液を生成する式（１）で示される化
合物を含有する濃厚溶液および固形物を包含する。

前記成分に加えて、本発明の組成物はさらに、稀釈剤、
緩５剤、風味付与剤、結着剤、表面活性剤、増結剤、滑
剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等から遇ばれる一種ま
たは二種以上の補助成分を含有できる。

次側は本発明を例示するため忙示すものであり、本発明
をいづれの点でも制限するものではない。

一般説明 全ての溶剤は試薬級であり１次の例外を除いてさらに精
良することなく使用する。テトラヒｒロフラン（ＴＨＰ
）は窒素（Ｎ２）雰囲気下にＮａ／に合金から蒸留によ
り乾燥させ、直ちに使用した。

トｋ　エン（ＰｋｘＯＨ３）　ｆｉＮ２雰囲気下ＶｃＣ
ａＨ２から蒸留し、３大分子篩上で貯蔵する。使用した
化学物質は試薬級であり、別記されていないかぎり、精
製することなく使用した。試薬および化学物質の供給元
の完全名称および住所は最初忙記載する場合にだけ示す
。その後は略名を使用する。分取ＨＰＬＯは別記されて
いないかぎり、２本の５００１シリカｒル（Ｓ１０２）
カートリッジを使用するＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　ＬＣ
／Ｓｙｓｔｅｍ　５００　Ａ機で行なう。

精製に使用された５１０２のプラグは「フラッシュクロ
マトグラフィ」シリカゾル（Ｍｅｒｃｋ　Ｃｏ、。

工ｎｃ、、　Ｍｅｒｃｋ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｉｖｉ
ｓｉｏｎ、　Ｒａｈｗａｙ、　Ｎ、Ｔ　。

０７０６５シリカゲル６０，２６０〜４００メツシユ）
である。適当な容積の焼結ガラスロートに約３７４の量
までシリカゾルを装入し、ロートの外側を軽く打いて均
一に詰める。−片の濾紙を次いでシリカゾルの頂上に置
き、精製しようとする物質の溶液をこの頂上部に均一に
適用する。フィルターフラスコを通す緩かな吸引が溶出
溶剤をプラグから迅速に移動させる。適当な量のフラク
ションを必要に応じて集め、さらに処理する。

一般的方法を詳細に記載する。同様に行なう方法につい
ては、融点（ｍｐ　）　、再結晶溶剤および元素分析（
記載の全元素の分析値は予想される数値の±０．４％の
差異の範囲内にある）を示す。溶媒、反応温度、反応時
間または仕上げ処理のような処理変更は記載する。

全ての新規生成物のＮＭＲ（ＩＨ１１３ｃ）、工Ｒ，Ｍ
Ｓデータは予想され、提案された構造と一致した。

構造異性に肖る仁兄はＮＭＲ技法の数値により明白に決
定される。全ての最終生成物は２０　ｍｍＨｇ　ａＥお
よび指示温度で減圧オーブン中において一夜にわたり（
１２〜１６時間）乾燥させた。全ての温度は摂氏度（℃
）である。

例　　１ ２−メチル−２−（［（３−メチル−６Ｅ−ナフト［：
２，３−ｅ：）インドール−１１−イル）メチル〕アミ
ン）−１，３−プロパンジオールＩＡ　　３−メチル−
６Ｈ−ナフト［２，３−ｅ）インドール−１１−カルボ
アルデヒド 上からの攪拌機、凝縮器、Ｎ２導入管を具備している丸
底フラスコにＣＨ２０１２（５０口Ｏ３および５ｎＯｌ
、　（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４．１．９．６．６縦、０．
０５４モル）を加える。フラスコに、次いでα。

α−ジクロルメチルメチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ　
。

６．２１．４．９ゴ、Ｃ１，０５４モル）を１０分間に
わたり滴下して加える。フラスコＫ、エチル６−メチル
−３Ｈ−カプトＣ２，３−ｅ：］］インＶ−ルー２−カ
ルボキシレート　Ｈ，Ｇ、　Ｐａｒｓ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕ−ｔｉｃａｌ、　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　、　
７６３　Ｃ！ｏｎｃｏｒｄ　Ａｖｅｎｕｅ　１Ｃａｍｂ
ｒｉｄｇｅ　、　ＭＡ　−０２１３８，１３，０１ｇ、
０．０４３モル）を固体として少しづつ加える。

３０分後に、暗赤色固体がフラスコに沈殿する。

６時間後に、混合物を１５分間還流させ、冷却し、次い
で飽和Ｎａ０Ａｃ溶１（２００１１／）で処理し、さら
に３０分間情拝する。ａＨ２ａｚ２３１をさら忙加えた
後に、固形物質を完全に溶解させる。有機相を乾燥ぢせ
、次いでシリカゾルのプラグに通し、ＣＨ２Ｃｌ２を、
次いでＥｔＯＡｃを溶出溶剤として使用し、極性物質を
分離する。相当する留分を集め、溶剤を除去して、粗層
アルデヒドエチルエステル混合物を得る。この生成物を
次いでＴＨＦ　（２００ｄ）とＮ２０（２００ｄ）と１
Ｎ　ＮａＯＨ溶液（５０ｄ）との混合物中に懸濁し、６
０分間還流させる。粗製アルデヒド酸塩混合物を次いで
冷却し、１ＮＨＣＩ！溶液１１！中に注ぎ入れ、生成す
る粗製の酸生成物を濾取し、Ｎ２０　（２００ｍ）で洗
浄し、次いで減圧オープン中で１００°において一夜に
わたり乾燥させて、粗製酸混合物ｉｉ、７．ｙを得る。

この生成物を次いでさらに精製することなく脱カルボキ
シル化する。この粗生成物を含むフラスコに、Ｃｕ　（
Ｆｉｓｈｅｒ、６．５　！ｇ、０．１０２モル）および
キノリン（ＡＬｄｒｉｃｈ、ＩＣ１Ｏｄ）を加える。混
合物を６０分間加熱還流し、冷却し、次いでＫｔＯＡＣ
（５００１ｄ）で稀釈する。混合物を０．１　Ｎ　Ｈｃ
Ａ！溶液（３ｘ５００ｄ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、次いで濾過して、清明だ暗黄色溶液を得る。

溶媒を除去して、固形物を採取し、次いでシリカゾル上
で、溶剤としてＣＨ２Ｃｌ２ヲ使用してクロマトグラフ
ィ処理する。相当する留分を集め、溶剤を除去して、主
要アルデヒド化合物を得る。この生成物を結晶化させ（
ＣＮ２０１２／石油エーテル）、総量４．１６．９　（
エステルからの収率：　３６．４％）で、３−メチル−
３Ｈ−ナツト（：２．３−ｅ）インドール−１１−カル
ボアルデヒドを得るｐ　！ＩＬＩ）　：１７５〜１７６
°：（０，Ｈ，Ｎ）。

１Ｂ　　２−メチル−２−（（（３−メチル−３Ｈ−ナ
ンド［：２＊３−ｅ］インドール−１１−イル）メチル
コアミノ）−１，３−プロパンジオール 磁気攪拌棒、ｗＩ：縮器、ディーンースタークトラップ
および二丁、噴出機を具備した丸底フラスコに、３−メ
チル−３Ｈ−カプト［”２ｅ３−ｅ］インド−”−１１
−−）Ｊｋボア／Ｉ／デ１：：ｒ（ＩＡ、４．１！Ｉｌ
ｌ、０．０１６モル）、２−アミノ−２−メチル−１゜
３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　、　３−３７
　ｊｉ　。

０．０３２モル）、ｐ−１−ルエンスルホン酸（１０ダ
）およびトルエン（２５０１１１）を装入する。反応混
合物を、Ｂ２０を共沸的に除去しながら５時間加熱還流
させ、次いでトルエンの大部分を、フラスコ中にほぼ１
００ゴを残して、留去する。

混合物を冷却し、次いで無水ｘｔｏａ２００１ｊを、次
いでＮａＢＨ４（ＭＯ＆　Ｂ、１．２１．ｌｉ＋、０．
０３２モル）を加える。反応混合物を次いで室温で一夜
にわたり攪拌する。溶媒を回転蒸発により除去し、生成
する有機固形物を温いＢ２０（２５０ＩＩＬｌ）と振り
まぜる。固形物を次いで濾取し、追加のＢ２０（２５０
１１１）で洗浄し、次いで減圧オープン中で１００°Ｖ
Ｃおいて乾燥させる。生成物をＫｔＯＨと乾燥ｒｒｃｔ
気体（４００１１１１７）との混合物に溶解し、フリッ
ト処理したガラス濾過器に通して濾過し、次いでＥｔ２
０で２Ｉｌに稀釈する。生成された黄色固形物を次すで
濾取し、Ｉｔ２０　（３０Ｄｕｌｌ　）で洗浄し、ａＴ
１３ｏＨ／ｗｔ、２ｏ　（２５０／、７５０　ｄ　）か
ら２回結晶化させ、濾散し、さらＫ　ｘｔ２ｏで洗浄し
、次いで減圧オーブン中で８０°において一夜にわたり
乾燥させる。２−メチル−２−（（（３−メチル−３Ｈ
−ナツト〔２，３−ｅ〕ゼインール−１１−イル）メチ
ルコアミノ）−１，３−プロパンジオール塩酸塩、１／
２Ｈ２０４−２９、！ｉ’　（６９，７％）が得られる
、ｍ−ｐ　：　２００ａ（黒色になるが３００°以下で
は溶融しない）、（Ｃ！、　Ｈ，Ｎ、　（Ｊ　）。

例　　２ ２−メチル−２−（（（１−メチル−１Ｈ−す’ト（２
ａ３ｇ：ｌインドールー５−イル）メチルコアミノ）−
１，３−プロパンジオール２Ａ　　１−メチル−１Ｈ−
ナフト［２，３−ｇ〕ゼインール−３−カルボアルデヒ
Ｖ ２Ｂ　　１−メチル−１Ｈ−ナフト（２，３−ｇ）イン
ドール−５−カルボアルデヒド ２０　１−メチル−１Ｈ−ナツト［：２．　３−ｇ］イ
ンドール−６−カルざアルデヒｒ、 ０．１１’！２０ 例１Ａに記載の方法を使用して、エチル１−メチル−１
Ｈ−す７トＣ２，３−ｇ１インドール−２−カルボキシ
レート（Ｈ，Ｇ、　Ｐａｒｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ１
ｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅθ）からアルデヒドの混
合物を得、このＨＥ、ｊｉ３を物をＳｉＯ。クロマトグ
ラフィにより、最初のカラムでＣＨ２Ｃｌ２を使用し、
後続のカラムでｐｈｃａ３．’ａＨ２ｃ１２混合物を用
いて精選する。

この方法で、次の三種のアルデヒド化合物が純粋な形で
得られる： １−メチル−１Ｈ−ナフト（２，３−ｇ）インドール−
３−カルボアルデヒド（２人）、ｍ、ｐ　：１８２〜１
８６°（ｐｈｃＨ３）、（ｃ、Ｈ，Ｎ）、Ｒｆ　−０，
１１（８１０□／Ｃ！Ｈ２）　、収率：　２２．２％；
１−メチル−１Ｈ−ナフト（２，３−ｇ〕インＶ−ルー
５−カルボアルデヒド（２Ｂ）、ｍ、ｐ　：１２８〜１
３１°、（Ｐｈ０Ｈ３）、（ｃ、ａ、Ｎ）、Ｒｆ−０−
３２（５ｉ０２１０Ｈ２０Ｊ２　）、収率：　３２．３
％；１−メチル−１１１−ナフト（２，３−ｇ：ｌイン
１Ｆ−ｋ　−６−カルボアルデヒド・０．１Ｈ２ｏ（２
ｃ）、ｍ、ｐ　：　１５６−５〜１５９°、カラムから
直接に単離、（ｃ％ｎ、Ｎ）、Ｒｆ−０−５（Ｂ１０２
／ＣＨ２Ｃｌ２）、収率：４．４％。

２Ｄ　　２−メチル−２−（［（１−メチル−１Ｈ−ナ
フト（２，３−ｇ１インＶ−ルー５−イル）メチルコア
ミノ）−１，３−プロパンジオール塩酸塩・０．２５　
Ｈ２０ 例ＩＫ記載の方法を使用し、１−メチル−１Ｈ−ナフト
（２，３−ｇ）インドール−５−カルボアルデヒド（２
Ｂ）および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパン
ジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から２−メチル−２−（
Ｃ（１−メチル−１Ｈ−ナフ）［２，３−ｇ”Ｊインド
ール−５−イル）メチルシアミン）−１，３−プロパン
ジオール塩酸塩・０．２５　Ｈ２ｏが６１．６％の収車
で得られる。ｍ、ｐ　：約３００°（分解；２６４°で
暗色化）　、（ｆｔｏφｔ２０）、（Ｃ％Ｈ，Ｎ、Ｃ！
Ｉり。

抗腫瘍スクリーニング結果 これらの化合物の抗腫瘍活性を評価する方法は基本的に
、　１）ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ　Ｐｒｏｇｒａｍ。

Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ、　　Ｎａｔｉｏｎａ１ｃａｎｃｅｒ工ｎ
５ｔｉｔｕｌｔ３によるａ瘍パネル（Ｔｕｍｏｒｐａｎ
ｅｌ　）で、Ａ、　ＧＯｌｄｉｎ等の方法（Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　１ｎＣａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、ＸＶＩ
巻、１６５頁、ＡｃａａｅｍｉｃＰｒｅｓｓ　（１９７
９年）〕を使用する。投与レベルおよび投与計画に若干
の変更を加えて、試験効率を増加でせた。

リンパ性白血病Ｐ３８８１０試験 体重２０土６１以内の同性のＣＤ２−Ｆ１マウスをこの
試験で使用した。対照および実験動物に１０６の生きて
いるＰ　３８８１０腫瘍細胞の懸濁液を０日目に腹腔的
注入する。各試験において、被験化合物に係るＬＤ２ｏ
の限界を確定する数種の投与レベルを評価する；各投与
レベルについて一群６匹の動物を使用する。被験化合物
は０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する生理食塩溶液ま
たは５％デキストロース含有蒸留水中に入れ、腫瘍移植
後の１日目、５日目および９日目に腹腔内投与する。投
与量は各動物の体ｆ（Ｋもとづき１１１９／ｋｇで表わ
す。各動物の死亡日を記録し、各群について同定された
平均値および処置群（Ｔ）／対照群（ａ）の平均生存期
間の比率を計算する。活性に係る臨界値はＴ／ａ　ｘｌ
　００〉１２０％である。Ｐ３８８１０試験の結果を下
記にまとめて示す。

２−メチル−２−Ｍ（３−メチル−３Ｈ−す７）［２，
３−ｅ〕インＶ−ルー１１−イル）メチルコアミノ）−
１，３−プロパンジオール［酸塩は２５０％のＴ　／　
Ｏ値を有し、５０■／′に９の投与量で６匹中３匹が６
０日間生存する；２−メチル−２−（（１−メチル−１
Ｈ−ナフト（２，３−ｇ〕インドール−５−イル）メチ
ルコアミノ）−１，３−プロパンジオール塩酸塩は１４
５％のＴ１０値を有し、５５ｒｎ９／ｋｇの投与量でＬ
Ｄ２０　＝　５０である。

組成物例 Ａ６錠剤 前ゼラチン化トウ千ロコシデンプン　　　　　　　　６
０．０　＃ナトリウムデンプングリコレート　　　　　
　　　　３６．０１ｎ９ステアリンはマグネシウム　　
　　　　　　　　　　４．０■式（Ｉ）で示される化合
物を微粉砕し、粉末状賦形剤、前ゼラチン化トウモロコ
シデンプンおよびナトリウムデンプングリコレートと密
に混合する。

粉末を精製水で湿らせ、顆粒を形成する。顆粒を乾燥さ
せ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。

組成物を次いで、それぞれほぼ６００１ｎ９の重量の錠
剤に圧縮成形する。

Ｂ１錠剤 式（１）で示される化合物　　　　　　　　　　５００
．０■トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　
　　７０・０ｍ９乳糖　　　　　　　８３．８■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　４
．２■ポリビニルぎロリドン　　　　　　　　　　　　
　　１４．０■ステアリン酸　　　　　　　　　　　　
２８．０〜式（Ｉ）で示される化合物を微粉砕し、粉末
状賦形剤、トウモロコシデンプンおよび乳糖と密に混合
する。粉末′：ｒ：精製水および変性アルコールに溶　
解したポリビニルぎロリケンの溶液で湿らせ、顆粒を形
成する。顆粒を乾燥させ、粉末状ステアリン酸およびス
テアリン酸マグネシウムと混合する。

組成物を次いでそれぞれ、はぼ７００ｒｎ９のｉｔの錠
剤に圧縮成形する。

Ｃ，カプセル剤 式（１）で示される化合物　　　　　　　　　　５００
．０　ｍｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　
　　　　　５０．０■ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　６・０■微粉砕した式（１）で示さ
れる化合物を粉末状トウモロコシデンプンと混合し、次
いで変性アルコールで湿めらせ、粉末を湿潤させる。乾
燥した粉末をステアリン酸と混合し、硬殻ゼラチンカプ
セル中に充填する。

Ｄ、シロップ剤 式（１）で示される化合物　　　　　　　　　　２５０
．０■エタノール　　　　　　　　　　　　　２５０．
ＯＭ９グリセリン　　　　　　　　　　　５００．０■
シヨ糖　　　　　　　　　　　　３，５００．０■風味
付与剤　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　　　　
　　　　　　　　適量保存剤　　　　　　　　　　　　
　　０．１％ｎＩ裂水　　　　　　　　　　　　　　全
量を５．０ゴにする量式（１）で示される化合物をエタ
ノール、グリセリンおよび精製水の一部分に溶解する。

ショ糖および保存剤を別の一部分の熱い精製水に溶解し
、次いで着色剤を加え、溶解させる。これら２つの溶液
を混合し、冷却し、その後風味付与剤を加える。精製水
を最終容量まで加える。生成するシロップを充分に混合
する。

Ｅ、静脈投与用（工、Ｖ）注射剤 して） グリセリン　　　　　　　　　　　等張にするための適
量保存剤　　　　　　　　　　　　０．１％注射用水　
　　　　　　　　　　全量をｉＮくする量式（Ｉ）で示
される化合物および保存剤をグリセリンおよび注射用水
の一部分に加える。−を塩酸または水酸化す）　ＩＪウ
ムで調整する。注射用水を最終薫まで加え、溶液を充分
に混合して完成させる。溶液を０．２２マイクロメータ
ー膜フイルターに通す濾過により殺菌し、殺菌１０ゴア
ンプルまたはバイアル中に無菌下に充填する。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）全部で炭素原子を多くて２９個含有するそのエー
   テル、そのエステルおよびその塩を含む式（ I ）Ａｒ
   ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１（ I ） 〔式中Ａｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される環系（式中▲数式、化学式、表等があります
   ▼は２個の二重結合を有する５員環であり、そしてＺは
   置換基として水素、メチルまたはエチルを有する窒素、
   酸素またはイオウである）またはその共鳴形基であり、
   そしてＡｒは場合により、１個または２個の置換基によ
   り置換されていてもよく、これらの置換基は一緒になつ
   ている場合に全部で多くて４個の炭素原子を含有し、そ
   してこれらの置換基は同一または異なり、ハロゲンまた
   はシアノ、あるいはそれぞれ場合によりヒドロキシまた
   はＣ＿１＿〜＿２アルコキシにより置換されていてもよ
   いＣ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿１＿〜＿４アルコ
   キシ、あるいはＣ＿１＿〜＿２アルキルまたはＣ＿１＿
   〜＿２アルコキシで置換されているハロゲン、あるいは
   基Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（式中ｎは０、１または２の整数
   であり、そしてＲ＾２は置換基としてヒドロキシまたは
   Ｃ＿１＿〜＿２アルコキシを有していてもよいＣ＿１＿
   〜＿２アルキルである）から選ばれ、あるいはＡｒはま
   た場合により、多くて５個の炭素原子を有する基ＮＲ＾
   ３Ｒ＾４（式中Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なり
   、それぞれＣ＿１＿〜＿３アルキル基を表わすか、ある
   いはＮＲ＾３Ｒ＾４は１個または２個の追加のヘテロ原
   子を含有していてもよい、５員または６員の複素環状環
   を形成する）により置換されていてもよく；Ｒ＾１は多
   くて８個の炭素原子を含有し、そして基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （各式中ｍは０または１であり、Ｒ＾５およびＲ＾６は
   同一または異なり、それぞれ水素または置換基としてヒ
   ドロキシを有していてもよいＣ＿１＿〜＿３アルキルで
   あり、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なり、それぞ
   れ水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルであり、▲数式、
   化学式、表等があります▼は５または６員の飽和炭素環
   状環であり、Ｒ＾９は水素、メチルまたはヒドロキシメ
   チルであり、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２
   は同一または異なり、それぞれ水素またはメチルであり
   、そしてＲ＾１＾３は水素、メチル、ヒドロキシまたは
   ヒドロキシメチルである）を表わす〕 で示される化合物あるいはそのモノメチルまたはモノエ
   チルエーテル。
2. （２）環系が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＺはＳ、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＨまたはＮＥｔである）
   を有する、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）環系が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＺはＳ、Ｏ、ＮＭｅ、ＮＨまたはＮＥｔである）
   を有する、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１側鎖基が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ に示される位置の一つに結合している、特許請求の範囲
   第２項に記載の化合物。
5. （５）ＣＨ＿２ＮＨＲ＾１側鎖基が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ に示される位置の一つに結合している、特許請求の範囲
   第２項に記載の化合物。
6. （６）Ａｒが２−メチル−２−｛〔（３−メチル−３Ｈ
   −ナフト〔２，３−ｅ〕インドール−１１−イル）メチ
   ル〕アミノ｝−１，３−プロパンジオールである、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. （７）Ａｒが２−メチル−２−｛〔（１−メチル−１Ｈ
   −ナフト〔２，３−ｇ〕インドール−５−イル）メチル
   〕アミノ｝−１，３−プロパンジオールまたはその酸付
   加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. （８）Ｒ＾１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＾６は水素またはメチルであり、そしてＲ
   ＾１＾７は水素、メチルまたはエチルである）の基であ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
9. （９）特許請求の範囲第１項〜第５項のいづれか一項に
   定義されているとおりの化合物および製剤用の医薬的に
   許容されうる担体を含有する医薬組成物。
10. （１０）特許請求の範囲第１項に定義されているとおり
    の式（ I ）で示される化合物の製造方法であつて、（
    ａ）化合物ＡｒＣＨ＝ＮＲ＾１またはその適当に保護さ
    れている誘導体を還元し、次いで必要に応じて、保護基
    を除去する；または （ｂ）化合物Ａｒ．ＣＯ．ＮＨＲ＾１（式中ヒドロキシ
    基は場合により保護されていてもよい）を還元し、次い
    で必要に応じて、ヒドロキシ基の保護基を除去する；ま
    たは （ｃ）化合物ＡｒＣＨ＿２Ｌ（式中Ｌは脱離性基である
    ）を化合物ＮＨ＿２Ｒ＾１と反応させる；または（ｄ）
    同族化合物の製造について当技術で既知のいづれかその
    他の方法； を含む製造方法。
11. （１１）式ＡｒＣＨ＝ＮＲ＾１、Ａｒ．ＣＯ．ＮＨＲ＾
    １およびＡｒＣＨ＿２Ｌ（各式中ＡｒおよびＲ＾１は特
    許請求の範囲第１項に定義されているとおりであり、そ
    してＬは脱離性基である）で示される新規な化学中間体
    化合物。