SU1110380A3

SU1110380A3 - Способ получени производных индола или их аддитивных солей

Info

Publication number: SU1110380A3
Application number: SU802862505A
Authority: SU
Inventors: Лихеуп Арчибальд Джон; Джеймс Вард Теренс
Original assignee: Джон Вайс Энд Бразер Лимитед (Фирма)
Priority date: 1977-12-01
Filing date: 1980-01-04
Publication date: 1984-08-23
Also published as: EP0002886B1; ES480604A1; FI783473A7; AT365591B; CA1093558A; SU1087073A3; SU1042612A3; EP0002886A3; ES480603A1; US4209521A; IE782100L; DK513678A; IT7830109A0; AU516185B2; DE2861179D1; NZ188773A; IE47461B1; PH19933A; IT1100596B; ES475565A1

Abstract

Способ получени производных индола общей формулы CHj-N -NHCOUHCORj RE где RI - водород, 5-ОКСИ-, 5-(С4 -Сч)-алкокси , 7-С|-С|,-алкил; Rj - водород, С 4 -Сц алкил; Rj - фенил, 3- С;,-С|, алкоксифешш, 4-С4 -Cif-алкоксифенил, 4-галоидфенил, тиеиил; или их аддитивных солей, отличающийс тем, что производное индола формулы где R4 и R; имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением формулы (Л RjCOWHCONHa с где RJ имеет указаниые значени , йри иеоб- S ходимости в прис)ггствии инертного раствори тел , и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде аддитивной соли.

Description

лучают 1,2 f продукта (67,5%) с т. пл. 231232 С. Найдено,%; С 56,78; Н 5,59; N 13,57. Сго HiiNi OiS НС1 Вычислено,%: С 57,34; Н 5,53; N 13,37. Пример 4-. 1-(4-хлорбензоил) (ИНДОЛИЛ-.3-метил)-пиперидил-4 -мочевина. Смесь 1,5 г (6,5 ммоль) 4-амино-1-(индоли -3-метил)-пиперидина, 1,0 г (5 ммоль) 4-хло бензоилмочевины и 4 мл пиперидина кип т т в течение 3 ч. Затем смесь выливают в воду и выпавший в осадок продукт собираю фильтрованием, промывают водой и сушат с получением указанного соединени в виде свободного основани . Основание далее суспен дируют в теплом этаноле и подкисл ют этанольным раствором хлористого водорода, в результате чего получают прозрачный раствор, который при сто нии в лед ной бане вьщел ет кристаллы 0,9 г (40,5%) гидрохлорида указанного соединени , кристаллизаци которого из метанола позвол ет получить продукт с т. пл. 269-271 С. Найдено,%: С 58,74; Н 5,65; N 12,68 Сщ H.jClNiOa НС1 Вычислено,%: С 59,07; Н 5,18; N 12,52. Пример 5. (индoлил-3-мeтил) пипepидил-4 -3-(4-и-пpoпилoкcИбeнзoItл)-мoчeви нa. Смесь 0,58 г (2,5 ммоль) 4-амино-1-(иЩОлил-3-метил )-пиперидина, 0,58 г (2,5 ммоль)4-н-пропилоксибензоилмочевнны и 5 мл хлорбензола кип т т при перемешивании с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем раствор охлаждают в лед ной бане и выпавший в осадок продукт собирают фильтрованием с получением 0,95 г указанног соединени в виде его свободного основани Основалгие суспендируют в зтаноле (5 мл) и подкисл ют добавлением этанольного раство ра хлористого водорода, в результате чего пр охлаждении выпадает в осадок 0,9 г гидрохлорида . Этот продукт перекристаллизовывают из смеси этанола с метанолом в соотношении 1:1(10 мл) с получением 0,7 г (59,5%) гидрохлорида указанного соедииени в виде его гидрата с т. пл. 167-168С. Найдено,%: С 61,52; Н 6,61; N 11,30Cjs НС1 Вычислено,%: С 61,40; Н 6,80; N 11,46 Пример 6. 1-(4-фторбензоил-3- 1- (индоли л- 3- метил) - пиперидил- 4 - мочевина. Аналогично примеру 4, но с использованием 0,9 г (5 ммоль) 4-фторбензош1Мочевины вместо 4-хлорбензоилмочевины получают указанное соединение в форме свободного основани , которое затем превращают в гидрохлорид с получением 1,55 г (72%) продукта с т. пл. соответственно 210 и 260С. Найдено,%: С 61,40; Н 5,70; N 12,95. Сга Hj, HCl . Вычислено,%: С 61,32; Н 5,61; N 13,00Пример 7. 1-беизоил-З- l(2-мeтип- индoлш -3-мeтил)-щ пepидил-4 -мочевина. 0,82 г (5 ммоль) бензоилмочевины и 1,2 г (5 ммоль) 4-амино-1-(2-метш1ИНдолил-3-метил )-пиперидина кип т т с обратным холо- . дильником в толуоле аналогично примеру 5, в результате чего получают 1 г (53%) указанного соединени в форме свободного овновани , т. пл. 209-211° С. Найдено,%: С 71,04; Н 6,75; N 14,48 C2iHy,Nj,Oi Вьтислено,%: С 70,74; Н 6,71; N 14,35 Пример 8. 1-бензоил-З- l-(5-oкcиндoлил-3-мeтил )-пипepидил-4I-мoчeвинa. 0,82 г (5 ммоль) бензоилмочевины и 1,2 г (5 ммоль) 4-амино-1-(5-ОКСИИНДОЛШ13-метил )-пиперидина кип т т с обратным холодильником в диоксане, в результате чего получают указанное соединение, которое далее преврашают в гидрохлорид, получают 0,8 г (37%) гидрохлорида. Т. пл. попугидрата 200С. Найдено,%: С 60,24; Н 6,10; N 12,70 СггНгцЫ Оз НС1 1/2 HjO Вычислено,%: С 60,34; Н 4,984; N 12,7 Пример 9. 3-(4-метоксибеизоил)-1- 1- (и щолил-3-метил)-пиперидил-41-мочевина. - 0,97 г (5 ммоль) -4-метоксибснзоилмочевины Н 1,14 г (5 ммоль) 4-амино-1-(индолил-3-метил )-пиперидина кип т т с обратным холодальником в ксилоле до обра овани указанного соединени , которое далее превращают в гидрохлорид (1,8 г, 81%) с т. пл. 220-222 0. Найдено,%: С 62,28; Н 6,30; N 12,38 Сгъ HM Вычислено,%: С 62,37; Н 6,14; N 12,65 Пример 10. 3-(3-метоксибснзоил)-1- 1-индолкл-3-метил)-пнперндил-4 -мочевина. 0,97 г (5 ммоль) 3-метоксибенэоилмочевины и 1,14 г (5 ммоль) 4 амино-1-(индол-3-илметил )-гошеридина кип т т в толуоле, после чего полученное указанное соединение преврашают в гидрохлорид. Получают 1,7 г (71%) продукта с т. пл. 234-235 С. Найдено,%: С 62,55; Н N 12,67 , HCl Вычислено,%: С 63,37; Н 6,14; N 12,65 Оценка фармацевтических свойств. Сравнение фармакологических свойств предлагаемых соединений формулы (1) провощит с аналогом по структуре - 1-tl(I ндonил3-зтил )-пипepидкл-4-13-бereэoилмoчeвIIHOЙ (соединекие (11) и стандартным соединением - илта прамином М-(3-диметиламинопронил)-иминодйбензилгидрохлорид . Результаты испытаний показали, что 1-(1-индолил-3-метил)-пипери-. дил-4 -3-6ензоилмочевина соединение (1) и соединение (И) вл ютс эффективными ингибиторами поглощени 5-окситриптамина (5-НТ), но слабыми ингибиторами поглощени норйДреналина. Однако в противоположность соединению (11), соединение (i) не индуцирует заметной депрессии CNS при проведении опытов на животных или не снижает в значительной мере кров ного давлени у крыс с Гипертонией. Кроме того, соединение (1) не вл юетс антагонистом пост-сишптического рецептора 5-НТ при проведении опытов in vitro. Ингибирование поглощени норадреналина и 5-окситриптамина срезами мозга. Вли ние испытуемых соединений на поглощение нервами норадреналина срезами цереб-1 ральной системы, приготовленными из мозга крью, было определено по методу, описанному Снайдером, Грином и Хиндли (1968). Вли ние испыг /емых соединений на поглощение 5-окси триптамина было изучено аналогичным образо с тем исключавшем, что вместо Н -нора;феналина употребл лс Н 5-окситриптамин. Кривы зависимости между концентрацией и реакцией бы)ли получены дл исггытуемого вещества и ймипрамина. Эффективность каждого испыту емого соединени выражали в дол х имипрамина . ТаК) соотношение эффективностей импы туемого соединени представл ет собой отношение мол рной концентрации имипрамина, дающей 50%-ное ингибироваНие поглощени норадреналина (или 5-НТ) к мол рной концентрации испытуемого вещества, дающей 50%-ное ннгабирование поглощени норадреналииа . Результаты испытаний представлены в табл., Соединени вл ютс эффективными ингиби TopaiviH поглощени 5-окситриптамина и очень слабырли ингибиторами поглощени норадренал Активность против гипертонии определ ли следующим образом. Крысы-самки доводились до гипертонического состо ни путем унилатеральной нефректомии и имплантации s.c. таблетки, содержащей 30 мг ацетата дезоксикортикостерона. Питье-, ва вода замен лась обычным физиологаческим раствором ад lib в течение первых четы рех недель после подготовки. Кров ное давление стабилизировалось по прошествии 6 не д. Систолическое давление измер ли косвен йм образом до введени дозы испытуемого соеди нени , при помощи Е и М пневматического преобразовател пульса и регистрирующих устройств М Х27. Группы по четыре крысы получили оральную дозу суспензии или раствора испытуемого соединени в 0,5%-ном растворе оксипропилметилцеллюлозы в 0,9%-ном физиологическом растворе. Кров ное давление регистрировали по прошествии 2,6 и 24 ч, и полученные результаты, выраженные в процентах величин, полученных до введени дозы, сравнивали с теми же результатами дл сходной группы крыс, получавших только среду. Результаты испытаний представлены в табл.2. Соединение (11) индуцирует заметное сни}кение кров ного давлени , но соединение (I) -не показывает существенной активности. При другом способе определени противогипертонической активности при проведении опытов на крысах с повышенным кров ным давлением соединение (П) показало значительную активность, в то врем как соединение (1) показало умеренную активность. Активность с CNS (вли ние на поведение мышей). Испытуемые соединени вводили орально трем мыщам (CF-1, вес от 14 до 24 г) в форме следующих доз :400,127, 40 и 12,7 мг/кг. Животные наблюдались в течение двух часов с определением признаков общего стимулировани во врем (т. е., наблюдали за сниженной спонтанной активностью, гиперакт}1вностью при тактильном стимулировании подергиванием), общей депрессии (т. е. за сниженной двигательной активностью, снижением дыкани ) и автономной активности (т. е. наблюдали за миозисом, мидреазисом, диарвей). Результаты представлены в табл. 3. Соединение (11) показало признаки седатации при дозах, значительно более низких, чем дозы соединени (1)/ требующихс дге индуцировани сходного эффекта. Двигательна активность (поведение мьпцей при опытах). Испытуемые соединени вводили интраперитониально мышам (три, группы по четыре, из дозу) в момент времени, прин тый за 0. Семью минутами позднее животных переносили в квадратные щики, помещаемые вблизи головок детекторов аппаратуры дл слежеНй за активностью актограф. Активность 1йьш1ей при испытани х подсчитывали дл последующего периода времени в 20 мш. Результаты представлены в табл. 4. Соединение (11) вызывало заметное снижение активности, в то врем как соединение (1) практически не давало никакого эффекта Антагони по отношению к 5-HT, опыты in vitro.

При концентрации соединение (11) индзодаровало не имевшее ранее места блокирование реакций на изолирюванный илеум крыс по отношению к 5-окситрипта1«ину. При той же концентрации соединение (1) вызвало релаксацик препарата, но реакци на последующее введение лекарственного вещества 5-НТ не подверглись вли нию.

Таким образом, соединени форм)Т1ы (1) обладают психотропной активностью, определ емой по ингибированию поглощени 5-окситриптамина дол ми мозга, при значительно сниженной гипотензивной и противогипертонической активности по сравнению с известными соединени ми .

Таблица 1

ормулы

2 6

(11)10

24

25

2

б

24

50

2

6

24

Таблица

Claims

(Д4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ.

(57) Способ получения производных индола общей формулы *1 ^У-ННСОИНСОКз где Ri — водород, 5-окси-, 5-(С<—Сц)-алкокси, 7-С<-С4(-алкил;

R₂ - водород, С4 -Сц алкил;

Rj - фенил, 3- C^-Ci, алкоксифенил,

4-С,<-Сц-алкоксифенил, 4-галоидфенил, тиенил; или их аддитивных солей, отличающийся тем, что производное индола формулы

N R₂Η где R< и R₂ имеют указанные значения, _Qподвергают взаимодействию с соединением S формулы

RjCONHCONHg

I где R₃ имеет указанные значения, при необходимости в присутствии инертного раствори теля, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли.