SU1277892A3 - Способ получени этаноновых соединений - Google Patents

Abstract

) Изобретение касаетс  замещенных тетразолов, в частности соединений общей формулы I сг снсн ,-С

Description

04 31 безводном днметилформамиде (60 мл) добавл ют азид натри  (2,96 г) и хл ристый аммоний (2,44 г) и суспензию нагревают при 120°С 2 ч. Затем добав л ют дополнительное количество азида натри  (1,2 г) и хлористого аммони  (1,0 г) и продолжают нагревание еще 2ч. Реакционную смесь охлаждают, смешивают с водой (600 мл), отфильтрованное вещество высушивают в вакууме наконец, перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (при обесцвечивании древеснь1м углем) и получают указанное в названии соединение в виде твердого вещества бежевого цвета , т.пл. 160-162°С. Аналогично полу1ают следующие соединени : 4-|.2- (4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси )-этилтио1-бензонитрил, т.пл. lU-lie C, 1- 2-гидрокси-3-пропш1-4- 2-(4-)ТН-тетразол-5-ил- (фенилтио)-этоксиJ фенил|-этанон, т.пл. 67-169°С. Пример 2,1. 2-гидрокси-ЗЬропил-4г-тиоацетофенон . Указанное соединение получают ана логично примеру 1, выполнив операции I, II и III, использу  в качестве исходного вещества 2,4-гидрокси-Зпропилацетофенон , т.пл. 70-72 С. и. 2-Окси-3-пропшт-4-(3-хлорпррпилтио )-ацетофенон, Указанное соединение получают ана логично примеру 1 (IV), использу  полученный на стадии I данного примера продукт. Полученное соединение  вл етс  жидким, т.кип. 205°С при давлении 0,05 мм рт.ст. III.4-(3-)-4-Aцeтил-3-oкcи-2-пpo пилфeнилтиo-бeнзoнитpил. Это соединение получают аналогичн примеру 1 (V), использу  4-цианофенол и полученный на стадии II данног примера продукт, т.пл, 90-92 С. IV, -{2-окси-3-пропил-4- 3-(4-)1Н-тетразол-5-ил- (фенокси)-пропилтио -фенилj-этанон . Это соединение получают аналогично примеру 1 (Vl), использу  бензонитрил , полученный на стадии III дан ного примера, в качестве субстрата, т.пл, 178-182°С. Аналогично получают следующие соединени : (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенилтио )-этокси -бензонитрил, т.пл. 02-104с. 924 1-(2-окси-3-пропил-4- 2-(4-)-1Нтетразол-5-ил- (фенокси)-этилтио -фенил|этанон , т.пл. 172-175 С. Пример 3, I. 4-(3-)4-Aцeтил-3-oкcи-2-пpoпилфeнилтиo- (пpoпилтиo)-бeнзoнитpил. Это соединение получают аналогично примеру 1 (V), но использу  2-оксиЗ-пропил-4-тиоацетофенон , т.пл. окопо 804, II, -- 2-окси-3-пропил-4- 3-(4-)1Н-тетразол-5-ил- (фенилтио)-пропилтио -фенил -этанон. Это соединение получают аналогично примеру 1 (Vl), использу  полученный на стадии I данного примера бензонитрил в качестве субстрата, .т.пл. 160-162 0, Пример 4, I-|2-окси-3-пропил-4- ( 4-)-1 Н-тетразол-5-ил-(фенш1-сульфинил )-пропокси5-фенилj-этанон . 1 - {2-окси-3-пропил-4- З-(4-.) -1Нтетразол-5-ил (фенилтио)-пропокси фенил -этанон (0,412 г) раствор ют в метаноле (20 мл) и добавл ют 20%ную водную перекись водорода (0,7мл), полученный раствор нагревают при температуре дефлегмации 36 ч. Добавл ют воду (20 мл), метанол вьтаривают в вакууме, оставшуюс  водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 20 мл), объединенные органические экстракты обезвоживают с помощью сульфата магни , выпаривают в вакууме получают твердое вещество бледно-желтого цвета, которое рекристаллизуют из смеси этанол/вода (при обесцвечивании древесным углем) и получают сульфоксид в виде мелких белых кристаллов, т.пл. с разложением . Аналогично получают следующее соединение: 1- 2-oкcи-3-пpoпил-4-l2-(4-)-lHтeтpaзoл-5-ил- (фeнилcyльфинил)-этoкcи -фeнил|-этaнoн , т.пл. 128-130С. Пример 5, 1- 2-окси-3-пропил-4- 3- (4-)-1Н-тетразол-5-ил-(фенил сульфонил )-пропок си -фенилIэтанон. 1-/2-окси-3-пропил-4- 3-(4-)-1Нтетразол-5-ил- (фенилтио)-пропок си енил -этанон (0,412 г) раствор ют. в лед ной уксусной кислоте (6 мл) в смесь добавл ют 20%-ную перекись одорода (1 мл). Полученньй раствор агревают при 24 ч. 512 Реакцио.нную смеешь охлажл,ают,, вливают в воду (75 мл) и интенсивно перемеиивагот 30 мин. Хлопьевидный осадок собирают фильтрованием, высушивают в вакууме, затем перекристаллизовывают из смеси этанол/вода (при обес цвечивании древесным углем) и получают требуемый сульфон в виде белого твердого вещества, т.пл. 120 С. Аналогично получают следующие соединени : 1-{2-окси-3-пропил-А- 3-(4-)-1Нтетразол-5-ил- (фенокси)-пропилсудьфонил -фенил|-этанон , т.пл, 168-172 С 1-|2-окси-3-пропил-4- 2-(4-)-1Нтетразол-5-ил- (фенилсульфонил)-этокси1-фенил}-этанон ,т.пл. 197-199 С Пример 6. 1 - 2-окси-З-пропил-4 ( 3-)-4-тиоциаР1офенокси-( пропокси )-фенил -этанон. Смесь 4-(3-хлоропропокси}-2-окси-3 пропилацетофенона (4,06 г),4-тиоциано фенола (IACS т.78, с.858) (2,25 г), иодистого натри  (2,25 г) и безводного карбоната натри  (6 г) кип т т. и перемешивают при температуре де .. / .-г, флегмации в метилэтилкетоне 16U мл, on -п безводный) 80 ч. Растворитель выпари вают и оставшуюс  массу перемешивают с водой (100 мл) и дихлорметаном (00 мл). Органический слой отдел ют и водный слои экстрагируют второй раз дихлорметаном (100 мл). Два органических сло  объедин ют, промывают водой, обезвоживают над безродньтм сульфатом магни . После выпаривани  остаетс  5,0 г желтой смолы, котора  медленно кристаллизуетс „ Ее перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира с петроле ) ым эфиром и получают 3,2 г белого твердого вещества, т.пл, 85 С. Анало1и-чно получают следующее соединение: - 2-окси-3-пропил-4-(, 2-)-4 Тиоциано (1 енокси-( этокси) -фенил -этанон, т , rui. Пример 7. 1- 2-окси-3-1 J--nDOпил-4- L3-( 4-)- 1 Н-тетраз л-5-илтио (фенокси)-пропокси -фенил -этанон, Смесь 1 - f 2-окси--3--пропил-4-( 3-)4-тиоцианофенокси- (пропокси)-фенш; этанона (7,7 г;,, аззда натри  (3,9 г и хлористого аммони  (3,2 г), раство ренных в безводнолМ диметилформамид е (40 мл), перемешивают и нагревагот пр 1 1 5 с 4 ч , 26 Смесь вливают в смесь льда с водой (200 мл) и рИ довод т до 3,0 с помощью 1 н, сол ной кислоты, в результате выпадает желтый осадок, Его собирают , промьшают водой и раствор ют в 2 н. растворе NaOH (80 мл). Этот раствор дважды экстрагируют 40 мл простого дизтиловохо эфира и органические слои сливают. Водный слой подкисл ют с помощью 5 н. сол ной кислоты, в результате чего получают в зкий твердый осадок. После кристаллизации из водного метанола получают 5,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 114°С. Аналогично получают слсдующее соединение : 1-{2-окси-3-пропил-4- 2-(4-)-1Нтетразол-5-илтио- (фенокси)этокси фенил|-этанон , т.пп. . Пример 8. 1-{2-окси-З-пропил-4- 2- (4-)-1Н-тетразол-5-илсульФонил- (фенокси)-этокси -фенил -этанон . , (-. -, , г- // ,,, 1-f 2-окси-З-пропил-4- 2-(4-)-1НС . .. тетразол-5-илтио- |фенокси)-этокси , , „Т фенил -этанон (1,85 г раствор ют в ,,. J / t лед ной уксусной кислоты. Добавл ют перекись водорода (100 об., мл) и смесь перемешивают и нагревают при 70 С 6 ч. Растворитель отгон ют под вакуумом и остаток растирают в порошок с водой, получа  твердое вещество. После перекристаллизадии из смеси простого диэтилового эфира с петролейным эфиром получают 1,92 г продукта белого двета, т.пл, 100-102С. Аналогично получают следующее соединеггие: 1 -{2-ОКСИ-3-ПРОПИЛ-4- 3-(4-)-1Нтетразол-5-илсульфонил-фенокси )пропокси -фенил}-этаноп , т.пл. 8850 С, Предлагаемые соединени  фармакологически активны и  вл ютс  ингибиторами действи  лейкотриена, что показано с помо1цью следующих тестов: а) тест in vitro на сегментах подвздошной морской свинки при (концентраци х от 10 нг до 30 мкг по методу Schi.ld. 1947, Brit. I. Fharir., 2, 197-206 (фармэкологические соедиТ1ени  следующих npHN;epoB показали дл  I/ID 4 менее ИУ моль); Ъ) in /I.o тест гго исследованию функции легких морской свинки /Uisten niid Dr47,::n, 1974, .hitn Т vorl,

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  этаноновьгх соединений .общей формулы I

   положению, лейкотриены  вл ютс  меди- / Х(СНч -VW А-7

    тпп ми-мнмтти тпп мн Rт nнvnгтт чм ; / /

   НО Г Н-СзН

   аторами-инициаторами бронхоспазма: аллергические заболевани  легких (атоническа  астма и промьшшенные астмы), и при других воспалительных заболевани х,св занных с острыми или хроническими инфекци ми( аллергические кожные заболевани ,вызванные различными причинами экземы,псориаз,контактные дерматиты, отек Квинке, бронхиты и кистозный фиброз и болезнь Со- кольского-Буйо).

   Активные соединени  эффективны в широком диапазоне доз, например, суточна  доза обычно 0,5-300 мг/кг, а при лечении взрослых предпочтительно 5-100 мг/кг. Назначаема  доза зависит от характера заболевани , выбора соединени  и способа его введени .

   40

   45

   50

   где h 2,3;

   Z - тетразол-5-ил,

   X - кислород,

   Y - сера, сульфинил или сульфо- нил;

   или X - сера или сульфонил, а

   Y - кислород;

   или X и Y сера, отличающийс  тем, что соединение формулы I, где Z - CN подвергают реакции с азидом натри  с последующим вьщелением целевого продукта и окисл ют соединение формулы I, где X - кислород, а Y - сера, дл  получени  соединени  формулы 1,в котором Y - сульфинил или сульфонил,или

   Наиболее близким к предлагаемому окисл ют соединение формулы I,в котор ом

    вл ютс  соединени , .включающие груп- X - сера, а Y - кислород дл  получе- пу производных феноксилкоксифенила, ни  соединени  формулы I, где X - например 4-3 (4-ацетил-3-гидрокси-2- сульфонил.

   м тил-фенокси)пропоксил бензойЕ{ой кислоты.

   Величина LCg при испытании известных соединений на сегментах подвздошной кишки морских свинок состав - л ет 18 мкмоль, т.е. их активность значительно меньше активности предлагаемых соединений.

   Соединение по примеру LC

   1 (Vi)

   1(последнее соединение)

   2(ivL

   4 (последнее соединение)

   50

   0,6

   0,8

   1

   5 (первое дополнительное соединение)7

   5 (второе дополнительное

   соединение)7

   Определена низка  токсичность целевых соединений по примерам 1,2,4 и 5, что подтвердилось при введении их морским свинкам через рот в виде аэрозол  с концентрацией 1 мг/мл.

   Формула изобретени 

   Способ получени  этаноновьгх соединений .общей формулы I

   0

   5

   0

   где h 2,3;

   Z - тетразол-5-ил,

   X - кислород,

   Y - сера, сульфинил или сульфо- нил;

   или X - сера или сульфонил, а

   Y - кислород;

   или X и Y сера, отличающийс  тем, что соединение формулы I, где Z - CN подвергают реакции с азидом натри  с последующим вьщелением целевого продукта и окисл ют соединение формулы I, где X - кислород, а Y - сера, дл  получени  соединени  формулы 1,в котором Y - сульфинил или сульфонил,или