SU1297724A3 - Способ получени производных флуорена - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  поликонден- сированных соединений, в частности 9-карбамоил-9-(2-цианоэтил)-флуорена (I) или 9-(2-цианоэтил)-9-(N,N-диме- тилкарбамоил)-флуорена (И), из которых получают другие производные фпуо- ренона, обладакнцие противоаритмийной активностью. Дл  вы влени  соединений указанного класса, обеспечивающих получение физиологически-активных веществ , были получены новые I и II Их синтез ведут из соответствующего флуорена и актилоиитрила в среде растворител , например тетрагидрофу- ране при 45-70 С в присутствии ос:нов- ного агента. I имеет т.пл. 148-152 С. fl 109-ПО С. 1 табл. i О)

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных флуорена формулы

NC№2

где R; R - Н; Ме, которые могут найти применение при получении медицинских препаратов.

Целью изобретени   вл етс  получение новых соединений вышеуказанной формулы, которые  вл ютс  промежуточ97724 , 2

концентрируют под вакуумом до образовани  твердого вещества, которое подвергают очистке, как в примере I. Получают ПО г целевого продукта.

Пример 3. 9 Карбамоил-9-(2- цианоэтил)флуорен.

500 г 9-карбамоилфлуорена смешивают с 13л тетрагидрофурана в атмос- фере азота дл  получени  шлама, затем смесь перемешивают и нагревают до . Добавл ют 50 МП Тритона В, затем 131 г акрилонитрила. Смесь перемеши10

акрилонитрила вают при 50 С в течение 6 ч, затем добавл ют 65 г акрилонитрила и 25 мп

ными соединени ми в синтезе производ- 15 Тритона В. Смесь перемешивают при

ных флуорена, обладающих повьпденной противоаритмийной активностью.

Пример 1. 9-Карбамоил-9-(2- цианоэтил)флуорен,

Порцию 4,2 г 9-карбамоилфлуорена раствор ют в 300 мл диоксана при 45 С В раствор добавл ют 0,4 г Тритона Б (40%-ный раствор гидрата окиси бензил триэтил аммони  в метаноле) и 1,1 г акрилонитрила. Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и выдерживают в течение ночи. Диоксан удал ют под вакуумом, в оставшеес  масло вливают смесь этил ацетат- - вода. Органический слой отдел ют и промывают три раза водой и один раз насыщенным раствором хлорида натри . Затем органический слой сушат над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают под вакуумом до образовани  пены, которую затем помещают в дихлорметан. Раствор кип т т и добавл ют гексан до начала -кристаллизации . Смесь охлалщают, выдерживают в течение ночи, выпавшие кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают гек- саном и сушат под вакуумом при 40°С, в результате чего получают 3,2 г левого продукта, т.пл. 148-152 с, который спекаетс  при 43°С,

Пример 2. 9 Карбамоил 9-(2- .ианоэтил )dinyopeH,

100 г 9- карбамоилфлуорена смепшва ют с 3375 мл тетрагидрофурана в 5-лит ровой колбе дл  получени  шлама. Смесь нагревают при перемешивании до 45 С и добавл ют 10 мл Тритона В. Смесь перемешивают 15 мин при посто нной температуре и затем одной порцией добавл ют 26,2 г акрилонитрила. Смесь перемепшвают при температуре кипени  в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры-. Смесь

К

0

5

0

50

35

40

45

55

50 С в течение ночи. Реакционную смесь охлалодают, фильтруют, фильтрат выпаривают до образовани  твердого -вещества под вакуумом. Твердое вещество раствор ют в смеси этилацетат - вода, из органического сло  выдел ют целевой продукт, как в примере 1. Полученный продукт кристаллизуют из метанола, получают 433 г вещества, идентичного полученному в примере 1.

Пример 4. 9-(2-Цианоэтил)- 9-(N,W-диметилкарб амоил)флуорен.

28 г 9-(И,И-диметилкарбамоил)флуо- рена помещают в трехлитровую колбу, заливают 1 л тетрагидрофурана, Смесь нагревают до 45 С, добавл ют 10 мл Тритона В. Смесь перемешивают при посто нной температуре в течение 15 мин, затем одной порцией добавл ют 8 г акрилонитрила. Смесь перемешивают при температуре кипени  в течение 3 ч, охлаждают и концентрируют под вакуумом. 51,8 г масла. Продукт выдел ют, как в примере 1, Кристаллизуют из гексана. В результате получают 15 г продукта с т.пл. 109- 110°С.

Пример 5, 9-(2 Пианоэтил)- 9-(И-метилкарбамоил)флуорен,

36,8 г 9-(Н-метш1карбамоил)флуоре- на по примеру 4 смешивают с 10,6 г ;акрилонитрила в тетрагидрофуране в присутствии Тритона В в количестве 10 г. Реакционную смесь выдерживают в режиме, описанном в примере 4. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом до полутвердого состо ни  и помещают в лед ную воду, смешанную с этилацетатом.

Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат над сульфатом натри . Затем раствор упаривают досуха , в результате чего получают

45,8 г неочищенного продукта, который подвергают очистке путем кристаллизации из смеси этилацетат - гексан

Получают 30 г целевого продукта с т.пл. 185-187°С.

Как указано выше, соединени  формулы I используют в качестве промежуточных соединений дл  синтеза важной серии противоаритмийных агентов формулы

%

R

/

;NiCHzl3 сош1Н1

где R, R, имеют указанные вьше значени  ;

.RJ и Е независимо  вл ютс  водо- родом или С,-С -алкилом.

Противоаритмийные агенты можно получить из промежуточных соединений формулы I при помощи восстановлени  в присутствии амина,- содержащего Е и R -заместители или при помощи восстановлени  нитрил-группы в первичный амин с последующим введением Е и Rj-rpynn.

9-Аминоалкш1флюорена используют в качестве противоаритмийных агентов Такое применение подтверждаетс  испытани ми на противоарЬтмийную активность на собаках, у которых бьша вызвана сердечна  аритми . После применени  соединени  наблюдают, восстанавливаетс  ли нормальна  сердечна  де тельность и если восстанавливаетс , то на какой период,

5

5

0

0

5 0

В общем эксперименте с целью определени  активности соединений одна или несколько собак подвергаютс  анестезии с использованием пентобар- битала натри . Иглу дл  вливани  Баттерфл й 23 помещают в радиальную вену с целью введени  собаке препарата, вызывающего аритмию, а также введени  собаке испытываемого соединени . Кажда  собака в течение эксперимента находитс  непрерывно под наблюдением с использованием электрокардиограммы . После 30 мин непрерывной аритмии, вызванной искуственно, при помощи иглы или вливани  Баттерфл й вводитс  соединение в дозе 200 мг/кг в минуту.

Если аритми  не прекращаетс  в течение 10 мин со времени начала введени  испытываемого соединени  (что устанавливаетс  при помощи электрокар- диограммы), доза вливани  испытываемого соединени  увеличиваетс  до 500 мг/кг в минуту. Количество испытываемого соединени , которое потребовалось дл  прекращени  аритмии и восстановлени  нормальнойсердечной де тельности, записываетс  как восстанавливающа  доза. После завершени  введени  испытываемого соединени  сердце собаки непрерывно находитс  под наблюдением при помощи электрокардиограммы в течение некоторого времени , при этом фиксируетс  врем  восстановлени  аритмии. Максимальное врем  наблюдени  2ч, после чего испытание заканчиваетс . Продолжительность нормальной сердечной де тельности ксируетс  в минутах.

Результаты экспериментов приведены в таблице.

/

R2

Н

В другом биологическом эксперименте , известном под названием узлова  электрограмма дл  собак HIS, определ лось воздействие противоаритмийных агентов на интервалы проводимости и период сопротивлени  различных областей сердца. При сравнении 9-(2-изо- пропиламинопропил)-9-карбамоилфпю- ореихлоргидрата с известным противо- аритмийным агентом априндином с ис- пользованием узловой электрограммы дл  собак HIS було установлено, что первое из названных соединений по крайней мере в два раза увеличивает продолжительность интервалов проводи- мости и периодов сопротивлени 

Предлагаемые соединени  можно использовать дл  восстановлени  нормальной сердечной де тельности у животных при помощи введени  животному противоаритмийного количества одного или нескольких аминоалкилфлюоренов. Эти соединени   вл ютс  эффективными в качестве противоритмийных агентов

при введении их в сердечно-сосудистую систему животного.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных орена общей формулы

   флу , CONRRi

   гдеР; Rf - Н; Me, отличающийс  тем, что 9-карбомогеп- фпуорен формулы

   CONHRi

   где R, Р. - имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с акрило- нитрилом при 45-70 с в среде растворител  в присутствии основани .

   Редактор И. Рыбченко

   Составитель И. Заварзин Техред М.Ходанкч

   Заказ 800/64Тираж 372

   ВНИИПИ Государственного комитета СССР

   по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   Производственно-полигра(} ческое предпри тие, г, Ужгород, ул. Проектна , 4

   Корректор М. Самборска  Подписное