SU1299506A3 - Способ получени фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина - Google Patents
Способ получени фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1299506A3 SU1299506A3 SU833628597A SU3628597A SU1299506A3 SU 1299506 A3 SU1299506 A3 SU 1299506A3 SU 833628597 A SU833628597 A SU 833628597A SU 3628597 A SU3628597 A SU 3628597A SU 1299506 A3 SU1299506 A3 SU 1299506A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- trans
- octahydro
- propyl
- pyrazolo
- quinoline
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940012057 pentobarbital sodium 60 mg Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных, полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности фармацевтических солей транс-4аК-5- -н.пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид- ро-1 Н (или 2Н)-пиразЬло 3,4-g хшюли- на (ИХ), которые обладают биологической активностью и могут.быть использованы в медицине. Дл вы влений активности среди соединений указанного класса были получены новые ПХ. Их синтез ведут из транс-ё1-5-н,пропил- -4, 4а, 5 ,.6,7 ,8-, 8а, 9-октагидро-1Н (или 2Н)-пиразоло 3,4-§ хинолина и 1,1 эквивалента В-(-)-5-винной кислоты в среде С -Сц-алканола при кип чении с последующим вьзделением ПХ в виде соли винной кислоты и ее фракционной кристаллизацией или при не- . обходимости ее обрабатьшают избытком основани и затем перевод т в другую фармацевтически приемлемую соль. Испытани ПХ показывают, что они обладают лучшей rnnoTjeH3nBHoA активностью и меньшей токсичностью, чем известные - перголид или апомерфеит. 3 табл. а (О С ю со ы
Description
Изобретение относитс к способу получени фармацевтически приемлемых солей транс-4аВ-5-н-пропил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоле 3 4 В хинолина - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени - способ получени новых производных пиразоло
зН-8
хинолина, обладающих низкой
токсичностью и более высокой гипотензивной активностью.
Пример. Один эквивалент TpaHc-dl-5-H-nponHn-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н) пиразоло 3,4-gl хинолина раствор ют в метаноле, К нему добавл ют 1,1 эквивалента В-(-)-8-винной кислоты и полученный
Как показала рентгенограмма соли ;В-(-)-Е-трет-бутилоксикарбонилфенил- глицина, абсолютна конфигураци неактивного транс-(+)стереоизомера
раствор кип т т в течение 10 мин.
После охлаждени до комнатной темпе- 20 вл етс 4а5-конфигурацией. По мето- ратуры образующийс кристаллический ду исключени активный изомер-трансосадок вьщел ют фильтрованием. После 4aR- или 4ар8ао6, или.4аК, 8aR или п тикратной перекристаллизации полу- транс-(-)-изомер.
ченного осадка из метанола (0,1 г со- ot-(+)-Тартрат транс-(+)-4а5(-4,4а, ли винной кислоты на 1 мл метанола) получают кристаллический транс-4аК-5- -н-пропил-4,4а,5,6,7,8,За,9-октагид- ро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-g хинолина, В-(-)-3-тартрата с т.пл. 201-201°С; (oi-) () - 95,5°С, выход 10%,
Указанную соль раствор ют в воде, а водный раствор делают сильно основ5 ,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Н- пиразоло з,4-g хинолина)(+)-5 (R-PrO).
Это соединение получают точно так 30 же, как описано выше, с использованием 1,1 эквивалентаоС-(+)-винной кислоты; т.пл. 200,5-201,5°С; об
гв
()
95,6
ным, добавл 14 н.водной гидроокиси аммони .Щелочные водные слои экстрагируют трижды равным объемом смеси растворителей 3:1 хлороформ: изопро- . панол. Органические экстракты объедин ют , объединенные экстракты промывают насьщ1енным водным хлористым- натрием, а затем сушат.
После выпаривани растворител получают бесцве.тное твердое вещество, содержащее тpaнc-4aR-5-н-пpoпил-4,4а, 5,6,7,8,За,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-вЗхинолин: И gl, (СН,ОН) -147,85 ; () 473,93°; УФ .к.с 221; е 3,700; ЯМР (CDCl) - (0):G 1,2 (1Н,м), 1,5 (2Н, k), 1,7 (4Н, с), 1,9 (1,H,g),
()
95,6
эг В-(-)-(трё.т-Бутилоксикарбонил)ф нилглицинова соль транс-(+)-(4aS -4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-про пил-1Н-пиразоло 3,4-g хинолина. об-(+)-Тартрат соединени (+)-5
40 (R-PrO) раствор ют в воде, а раст делают сильно щелочным с помощью концентрированного раствора Водную смесь экстрагируют смесью CHClg (изопропиловый спирт). Орган
45 ческие экстракты объедин ют, промы вают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над сульфатом натри После выпаривани растворител остаетс бесцветное твердое соединен
2,3 (5Н, м), 2,6 (4Н, м), 3,1 (2H,k), 50 Это твердое соединение раствор ют 7, 3 (2Н, в).
абсолютированном этаноле и прибавл ют 1,1 эквивалента 0-(-)-трет-бу тилоксикарбонилфенилглицина. Раств кип т т в течение 10 мин и оставл
Этот твердай продукт раствор ют в метаноле и добавл ют один эквивалент
0,2 н. водной сол ной кислоты. Лету-55 сто ть при комнатной температуре,
чую составл ющую удал ют выпаривани-Кристаллы собирают вакуумным фильтем в вакууме, а оставшуюс соль (гид-рованием и сушат в вакуумном эксикарохлорид ) кристаллизуют из смеси ме-торе, т.пл. 192-194 С; (2
танол/эфир 1:10. Полученный таким 3,79 .
O
образом транс-4аК-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-одтагидро-1Н(и 2Н) пира- з.оло з,4-2 хинолингидрохлорид плавитс около 280°С с разложением (Л) () -120,6%
Рассчитано, %: С 61,04; Н 5,67; С1 13, 86; N 16,43.
С,,,Н ,N з НС
Найдено, %: С 61,30; Н 5,51; С1 14,14; N 16,62.
Неактивный транс-(+)- или транс- -4a-S изомер получают, осуществл контактирование TpaHC-dl-рацемата с некоторым избытком o6-(+)-R винной кислоты.
Как показала рентгенограмма соли ;В-(-)-Е-трет-бутилоксикарбонилфенил- глицина, абсолютна конфигураци неактивного транс-(+)стереоизомера
0 вл етс 4а5-конфигурацией. По мето- ду исключени активный изомер-транс4aR- или 4ар8ао6, или.4аК, 8aR или транс-(-)-изомер.
ot-(+)-Тартрат транс-(+)-4а5(-4,4а,
5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Н- пиразоло з,4-g хинолина)(+)-5 (R-PrO).
Это соединение получают точно так же, как описано выше, с использованием 1,1 эквивалентаоС-(+)-винной кислоты; т.пл. 200,5-201,5°С; об
гв
()
95,6
В-(-)-(трё.т-Бутилоксикарбонил)фе- нилглицинова соль транс-(+)-(4aS)- -4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-про- пил-1Н-пиразоло 3,4-g хинолина. об-(+)-Тартрат соединени (+)-5
(R-PrO) раствор ют в воде, а раствор делают сильно щелочным с помощью концентрированного раствора . Водную смесь экстрагируют смесью CHClg (изопропиловый спирт). Органические экстракты объедин ют, промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над сульфатом натри . После выпаривани растворител остаетс бесцветное твердое соединение.
Это твердое соединение раствор ют
абсолютированном этаноле и прибавл ют 1,1 эквивалента 0-(-)-трет-бу- тилоксикарбонилфенилглицина. Раствор кип т т в течение 10 мин и оставл ют
312
Соединение кристаллизуетс в виде бесцветных пластинок и имеет пространственную группу Р2, где две молекулы наход тс в элементарной чейке , имеющей размеры а-9,55710,002, b 6,68010,001, с 20,795tO,003 А и |i 91,44tO,02 . Плотность, рассчитанна дл (М.в. 470,6), равна 1,18 г/см . Интенсивности 1959 отдельных рефлексов измер ли на четьфехугловом дифрак- тометре с помощью медного излучени Kei. С помощью рентгеноструктурного анализа структуру определ ют пр мыми способами и уточн ют по методу на- именьших квадратов до значени R 0,054.
Проведены биологические испытани
производных пиразолохинолина, полученных предлагаемым способом.
Взрослых самцов спонтанного ги- пертензивных крыс (SHR) Taconic Farms, Germantown, New Jork весом приблизительно 300 г анестезировали пентабарбиталом натри 60 мг/кг внутрибрюшинно. В трахею вводили канюлю и SHR респирировали комнатным, воздухом. Пульсации артериального давлени крови измер ли из канюли- рованной сонной артерии с помощью трансдьсера Статама (Р23 1 D). Среднее артериальное давление рассчитывали как диастелическое кров ное давление плюс 1/3 пульсационного давле- ни . Скорость сердечных сокращений контролировали кардиотахометром, который регулировалс пульсом систолического давлени . Раствор, препарата вводили внутривенно через катетер, расположенный в феморальной вене. Давление артериальной крови и скорость сердечных сокращений записывали на многоканальном осциллографе (Бекман, модель R 511А). Дл уравновешивани препарат оставл ли 15 мин после операции.
В табл . 1 приведены результаты эк перимента с D-(-)-S тартратом транс- -4aR-5-н-пpoпил-4,4а,5,6,7,8,8а,9- -октагидро-2Н(и 1Н)-пиразоло 3,4-g хинолина плюс соответствующий энанти ометр и родственный TpaHc-dl-раце- мат в виде гидрохлоридной соли (каждый из препаратов вводили внутривенно группам из четьфех SHR в сери х уровней доз).
Таблица 1
Гипотензивным действием обладают лево/или TpaHc-4aR стереоизомеры тран c-dl-5-н-пpoпил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-g хинолина. Транс-с11-5-н-Пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н) пи- разоло 3,4-5 хинолин блокирует выделение норэпинефрина из периферических симпатических нервнЬк окончаний. В эксперименте SHR покалывали, про- .вод стальной пруток через правую орбиту и вниз по всей длине позвоночника . Пруток оставл ли в положении во врем длительности эксперимента . Немедленно после укалывани SHR вентилировали комнатным воэдух ом, поступающим из респиратора (Гарвард, модель 680, объем обмениваемого воздуха 1 мл/100 г веса тела, 60 цикл/мин). Укальюающил пруток использовали дл стимул ции полного симпатического выхода из позвоночника. Участки прутка , которые располагались в церви- кальном и сакральном участках позвоночника были изолированы. Симпатический выход стимулировали волновой пульсацией (50 В, длительность 1 мс на 30 с) с частотами 0,25, 1,4 и 8 Гц, подаваемыми из стимул тора (Грасс, модель S44), Прокалывающий пруток служит стимулирующим электродом , а игла, введенна в правую hindlitnb мускулатуру - другим электродом , Сокращени скелетной мускулатуры предотвращали введением d-тубо- курарина (1 мг/кг, внутривенно). Изменени в диастолическом кров ном давлении, вызьшаемые электрической стимул цией симпатического выхода, контролировали из канюлированной сонной артерии. Тестовые препараты вводили внутривенно в двух уровн х Доз группам из четырех SHR.
В табл.2 показано, что электрости мул ци симпатического выхода или
Повышение, диастолического кров ного давлени , мм.рт.ст., продуцируемое алектростимул цией симпатических выходов
т,
0,25 .Гц1 Гц4 Гц8 Гц
34i372±3lists129±7
14±247i2105±8115±9
10±126±465i889112
Йовьшение диастолического кров ного давлени , мм рт.ст., продуцируемое экзогенным норепинефином
TpaHc-dl-Рацемат, мкг/кг, внутривенно;0 ,01 мкг/кг Ор 1 мкг/кг 1 мкг/кг 10 мкг/кг
8t1
7±1
10±1
-внутривенное введение экзогенного норэпинефрина продуцируют ожидаемую эазоконстрикторную реакцию у контрольных проколотых SHR, что видно по возрастанию диастолического кров ного давлени . Предварительна обработка других SHR TpaHC-dl-рацематом снижала неврогенные вазоконстриктор- ные реакции в зависимости от дозы.
O -Такое снижение было селективным в
том, что тестовый препарат не вызывал сопутствующего антагонизма сравнительных вазоконстрикторных реакций за счет введени экзогенного нор5 эпинефрина. Таким образом, данные табл.1 и 2 указывают на то, что дозы TpaHc-dl-рацемата (и по смыслу, транс-4аК изомера, активного компонента рацемата), которые вл ютс
0 гипотензивными у интактных SHR, привод т к селективному ингибированию вьщелени норэпинефрина из периферических симпатических нервных окончаний .
Таблица 2
рина из периферических симпатических окончаний, которые.иннервируют артериальные мускульные волокна.
Проведенные испытани показали, что производные пиразоло з,4-§1хино- лина формулы I, полученные в услови предлагаемого способа, обладают более высокой гипотензивной активностью , чем известные соединени . При этом установлено, что они малбтоксич ны. Введенные в дозе 400 мк на 1 кг они не привод т к гибели животных, оШ5о 800 мг/т, в то врем как дп перголида и апоморфеита мг/кг
50
р е т е
н и
Claims (1)
- Формула изоСпособ получени фармацевтически приемпемых солей транс-4аК-5-н-щ)о- пил-А, 4а, 5, 6,7,8, 8а, 9 октагидро-1Н (и 2Н)ш1разоло з,4-§ хинолина форму- лы IСоставитель В.Волкова Редактор И.Шулла Техред Л.Сердюкова Корректор А.Т скоЗаказ 905/63 Тираж 372ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул. Проектна , 4OCDHIн СзНтотличающийс тем, что транс-б1-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-6 хинолин ввод т во взаимодействие с 1,1 эквивалентом В-(-)-8-винной кислоты в алканоле при кап чении и целевой продукт выдел ют в виде соли винной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией и в случае необходимости последнюю обрабатывают избытком основани и полученный продукт перевод т в другую фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43923882A | 1982-11-03 | 1982-11-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1299506A3 true SU1299506A3 (ru) | 1987-03-23 |
Family
ID=23743883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833628597A SU1299506A3 (ru) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | Способ получени фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1249277A (ru) |
| EG (1) | EG16483A (ru) |
| PH (1) | PH19360A (ru) |
| SU (1) | SU1299506A3 (ru) |
-
1983
- 1983-07-27 EG EG45683A patent/EG16483A/xx active
- 1983-07-27 SU SU833628597A patent/SU1299506A3/ru active
- 1983-07-27 PH PH29303A patent/PH19360A/en unknown
- 1983-07-27 CA CA000433396A patent/CA1249277A/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US № 4198415, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1980. Патент US № 4230861, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1980. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1249277A (en) | 1989-01-24 |
| EG16483A (en) | 1987-05-30 |
| PH19360A (en) | 1986-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4761418A (en) | Novel compounds | |
| DE69830157T2 (de) | Substituierte isochinoline als ultrakurz wirkende neuromuskuläre blocker | |
| DE2542881B2 (de) | Razemische oder optisch aktive Benzylalkoholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zubereitung | |
| AT399338B (de) | Neue substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese benzamide enthalten | |
| DE2305092C2 (ru) | ||
| EP0074014B1 (de) | 2-(2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-beta-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel | |
| HU218766B (hu) | Neuromuszkuláris blokkoló hatású izokinolin-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP2005519989A (ja) | β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法 | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| EP0179386B1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| SU1299506A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина | |
| NO833217L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser og deres anvendelse | |
| US4451473A (en) | 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity | |
| US4683245A (en) | Laevorotatory antipode of moprolol as an antihypertensive | |
| JPS6183147A (ja) | 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤 | |
| AT390954B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen (-)-1beta|thyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b alpha-octahydroindolo(2,3-a) chinolizins und von dessen saeureadditionssalzen | |
| DE68910165T2 (de) | Antihypertensive Sulfonanilide. | |
| DE69003031T2 (de) | 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivate mit kardiovaskularer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| DE3703633A1 (de) | Purin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0225543A1 (de) | Basisch substituierte Phenylacetaldehyde, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2835987A1 (de) | 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4594421A (en) | Imidazopyridine compounds | |
| CN119661413B (zh) | Kv7钾离子通道开放剂及其制备方法和应用 | |
| EP0111990B1 (en) | Hypotensive agents | |
| CN112939896A (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 |