SU1431676A3

SU1431676A3 - Способ получени N-замещенных производных азиридин-2-карбоновой кислоты или натриевой соли кислоты

Info

Publication number: SU1431676A3
Application number: SU853991691A
Authority: SU
Inventors: Бозис Эльмар; Энделе Рихард; Пальке Вульф
Original assignee: Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1988-10-15
Also published as: HUT40107A; DE3446713A1; PT81702A; EP0186049A1; CS954785A2; US4826858A; DE3578563D1; CS256395B2; ES8800198A1; ZA859592B; NZ214596A; PT81702B; GR853057B; DD246299A5; HU194869B; DK591685A; AU5126585A; CN85108698A; EP0186049B1; JPS61152678A

Abstract

Изобретение касаетс N-замещен- ных производных азиридин-2-карбоновой кислоты, в частности получени соеди- нений общей формулы I: N5C-CH-CHi-N-CH -C CH-CH CR2-N CR, где R,-низший алкоксил; R,2-C(0)OH, С(0)0-алкш1, OHCHj, формил, C(0)NH2, или Na-соли кислоты, обладающих иммуностимулирующим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединений ф-лы II и III: CH CBr-CN (II) и HaN-CH7-C CH-CH CRY- c R Н (III), где R, - имеет указанное значение; (0)OH или С(0)0-алкил. Целевой продукт выдел ют либо в свободном виде, либо в виде Na-соли кислоты . В случае, когда (0)0-алкил, зту группу восстанавливают боргидри- дом натри с хлористым литием в среде органического растворител с получением в целевом продукте группы R;2 CHjOH. Последнюю перевод т в соединение , где R -формил, окислением активированным пиролюзитом. В случае, когда R,j-C(0)OH, провод т обработку триэтиламином и изобутиловым зфиром хлор-муравь иной кислоты в среде тет- рагидрофурана с получением в целевом продукте (0)NHj. Новые соединени , с сравнением с цйамексоном, оказывают в 10 раз лучшее иммунодепрес- сивное действие подавление GVH.- и НУС реакций) при дозе 0,01-10 мг/кг. 2 т абл. I СО 4i СО О о

Description

см

. Изобретение относитс к области получени новых: производных щенных азиридии-2--карбоновой кислоты общей формулы

N CH,Q-.R,

R

1

1где R - низша алкоксигр т1па;

I R - карбоксил, алкоксикарбонил,

: оксиметил, формил или кар: боксиамид,

:или натриевой соли кислотыэ обладающих иммуностимулирующим действием.

Целью изобретени вл етс разработка на основе известных приемов способа получени соединений :азиридинового р да, обладающих высоткой иммуностимулирующей активностью |при низкой токсичности. I П р и м е р 1 , 5- С(2-Циан-1-азири- динил)-метил -6 метоксипиридин 2-кар- бонова кислота (натриева соль),

2,33 г (44 моль) акрилонитрила разбавл ли I мл диэтилового эфира, после чего при перемешивании и облучении к смеси прибавл ли по капл м 7,05 г (44 моль) брома. Посредством периодического охлаждени достигают такого положени , что температура внутри реакционного сосуда не превышает 40 С. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 5 мин, разбавл ют 60 мл метилового спирта, после чего прибавл ют по капл м раствор 6,55 (44 моль) триэтаноламина в 60 мл метилового спирта. После истечени следзаощего числа одновременно прибавл ют по капл м раствор 6,55 (44 моль) триэтаноламина в 60 мл метилового спирта и раствор 8 г (44 моль) 5-аминометил-6-метоксипири- дин-2 карбоновой кислоты (т,пл.269- 270°С, с разл.) в 1 л метилового спирта и 200 мл воды, Реакционньм раствор вьщерживают в течение 24 ч, упаривают на роторном испарителе, получают водный раствор прибавлением 2 н раствора сол ной кислоты до рН 4,5 после чего в течение 2 дней производ т непрерывное экстрагирование хло- ристым метиленом ф Фазу хлористого метилена сушат и упаривают, В результате получают-4,8 г маслообразного вещества , которое раствор ют в 50 мл этило0

5

0

5

0

5

0

5

вого спирта. При охлаикдении раствор смешивают с раствором 440 мг натри в I5 мл этилового спирта.

В осадок выдел етс натриева соль 5- (2-циан-1-азиридинил)-метил -6 ме- токсипиридин-2 карбоновой кислоты, после прибавлени 100 мл изопропило- вого спирта продукт отфильтровьшают, сушат и про.мывают диэтиловым эфиром, В результате получают 3,7 г (33% от теоретически рассчитанного значени ) желаемого соединени с т.пл, 230- 232°С.

Из метилхлоридного экстракта пос-. редством отгонки метиленхлорида и растворени маслообразного остатка в небольшом количестве изопропилового спирта с последующим добавлением диэтилового эфира вьщел ют 5-(2-циaн- -aзиpидинил)-мeтил -6-мeтoкcипиpи- дин -2-кapбoнoвyю кислоту с т,пл,96- .

Примененную в качестве исходного

материала 5-аминометил-6-метоксипири- дин-2-карбоновую кислоту получают указанным ниже способом

3-Циано-2-метокси-6-метилпиридин окисл ют в водном растворе перманга- натом кали , в результате получают 5-циан-6-мбтоксипиридин-2-карёоновую кислоту, т.пл, 235-237°С. Непосредственно после этого продукт гидрируют в присутствии паллади на угле в смеси изопропилового спирта, воды и сол ной кислоты, в результате получают желаемое соединение.

Аналогичным способом в результате взаимодействи 2-бром-акрилонитрила, полученного посредством бромировани акрилонитрила и последующего отщеплени бромистого водорода с метиловым эфиром 5-аминометил-6-метоксипиридин- 2-карбоновой кислоты (т.пл.сол нокислой соли 224-226°С), получают метиловый эфир 5- (2-цИан-1 -азиридин-ме- тил -6-метоксипиридин-2-карбоноБОй кислоты, т,пл, (из изопропилового спирта ) 156-158°С, выход 57%.

Примененный в качестве исходного материала метиловый эфир 5-аминоме- тил-6-метоксипиридии-2-карбоновой кислоты получают указанным ниже спог собой.

5-Циан-6-метоксипиридин-2-карбо о- вую кислоту превращают в метиловом спирте под действием триметилхлорси- лана в метиловый эфир 5-циано-6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (т.пл. 1 24-1 ). В результате последующего гидрировани в метиловом спирте в присутствии сол ной кислоты и при применении в качестве катализатора паллади на угле получают желаемое аминометильное соединение (т.пл.сол ной соли 224-22б С). Полученный после гидрировани раствор посредством нескольких капель триэтаноламина нейтрализуют до рН 7 и примен ют дл осуществлени следующей реакции.

11ример2. 1- (6-Оксиметил-2- метокс 1-3-пиридинил)-метил}-2-азири- динкарбонитрил,

247 мг (1 моль) метилового эфира 5- f (2-циан-1-азиридинил)-метилJ-6-ме- токсипиридин-2-карбоновой кислоты (см.пример I) раствор ют в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего к приготовленному раствору прибавл ют 74 мг (2 ммоль) боргидрида натри и 84 мг (2 моль) хлористого лити . Затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, еще раз прибавл ют к ней указанные количества боргидрида натри и хлористого лити , массу переме- щива$от в течение 12ч, а затем прибавл ют к ней 5 мл воды. Непосредственно после этого реакционную массу упаривают, полученный остаток раствор ют в этиловом спирте, раствор фильтруют , фильтрат упаривают, остаток раствор ют в ацетоне, раствор фильтруют и вновь упаривают. Полученный остаток очищают на заполненной сили- кагелем колонке (элюирующее средство: смесь ацетона и толуола в объемном соотношении 1/3; значение Кл приблизительно 0,3). В результате получают 120 мг (55% от теоретически рассчитанного значени ) желаемого соединени с т.п. 68-70°С.

Пример 3.5- (2-Циан-1-азиридинил ) -метил -6-этоксипиридин-2- карбонова кислота.

По аналогии с примером 1 в результате взаимодействи 2-бромакрилонит- рила, полученного посредством броми- ровани акрилонитрида и последующего отщеплени бромистого водорода, с 5- аминометил-6-этоксипиридин-2-карбоно- вой кислоты (т.пл.226-228 с) получают с выходом 35% 5- (2-циан-1-азириди- нил)-метил -6-этоксипиридин-2-карбо-, новую кислоту (т.пл. 108-1 11 С) .

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Примененную в качестве исходного .материала 5-аминометил-6-этоксипири- дин-2-карбоновую кислоту получают указанным вьппе способом.

2-Хлор-6-метилпиридин-2-карбонит- рил в результате вза1-гмодействи с этилатом натри в этиловом спирте превращают в 2-этокси-6-метиллиридин- 3-карбонитрил (т.пл.90-92°С), после чего полученное соединение окисл ют перманганатом кали до 5-циан-6-эток- сипиридин-2-карбоновсй кисло ты (т.пл. 185-190°С). В результате каталити- ческрго гидрировани полученного соединени в присутствии паллади на угле получают 5-аминометил-6-этоксипи- ридин-2-карбоновую кислоту.

Пример 4. 5-(2-Циaнo-l- aзиpидинил)-мeтил -6-мeтoкcIfflиpидин- 2-кapбoнoaльдeгид .

2,4 г описанного в примере 2 1- (6-оксиметил-2-метокси-3-пиридинил)- метил }-2-азиридинкарбонитрила раствор ют в 80 мл метиленклорида, после чего к приготовленному раствору прибавл ют 6 г активированного прилюзи- та. Реакционную массу перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре , еще раз прибавл ют к ней указанное количество активированного пиролюзита , а затем вновь перемешивают в течение 324 ч при комнатной температуре . Непосредственно после этого производ т фильтрование, фильтрат упаривают , а затем полученньш остаток подвергают очистке на заполненной си- ликагелем-колонке (элюирующее средстг во: смесь диоксана и лигроина в объемном соотношении 1:3), Фракци , в которых содержалось желаемое соединение , упаривают, после чего остаток перекристаллизовьшают из толуола. Выход 1,4 г (59 от теоретически рассчитанного значени ). Т.пл.104-105 С.

Пример 5.5- (2-Циан-1-азиридинил )-метил -6-меток си-пиридин-2- карбамид.

К 3 г (13 ммоль) 5-(2-циан-1-азиридинил )-метил -6-метокси-пиридин-2- карбоновой кислоты в 30 мл абс.тетрагидрофурана при 0°С капл ми добавл ют одновременно 1,3 г триэтиленамина в 20 мл абс.тетрагидрофурана и 1,в г изобутилового эфира хлормуравьиной кислотой в 20 мл абс. тетрагидрофураг на при перемешивании. Через 30 мин производ т отсос, фильтрат при охлаждении насьщают аммиачным газом. После

выдержки в течение ночи к холодильном шкафу производ т отсос осадка, Б результате получают 1 ,, 6 г 53% от теоретического количества соединени с т,пл, l70-i72 C.

Ниже привод тс данные испытаний фармакологического действи соедине- НИИ в сравнении с действующими циа- мексона.

Вли ние цнамексона на локальные Graft-A;-ersus Host (GVH) и Host- versus -- Graft (HVG) у мышей

Как показано з опытах па животных (см,, табл л}) J в которых действие циа- мексона сравниваетс с дй йствием известного соединени циклоспорина} циамексон вл етс имм нодепрессив- ным фармацевтическим веществом,

Лока.пь ь-е GVl-1-реакиии ивдуцируют путем введени 5 i 1 О ° парентальных (Ва1в/е) клеток селезенки в заднюю лапу (057ВТ/6 - Ва1в/с)Р мышей. Такое же КОЛИЧЕСТВО клеток F селезенки ввод т 3 контрольную противоположную лапу. HVG - реакцгао вызывают путем введени 5 1 О клеток (ВаТв/с х х C57BI/6)F, мьплей в лапу парентальных NfbiLuei ; (Ва1в/с), Такое количество Ва1в/с клеток селезенки ввод т в противоположнуто (контрольную) лапу, Меру GVH или Н С реакции определ ют с помощью подколенных лимфатических узлов. На п ть:й (GVH) ихй- третий (HVG) денго после введени клеток подколенные л1имфатические узль; удал ют и взвешивают. За меру GVH/HVG - реакции принимают увелг-гчание 1веса узлов на экспериментальной лапе по сравнению с узлами на контрольной. Животным орально ввод т циамексон или циклоспорин . Дневна доза O l- iOO мг/кг. Препараты ввод т начина со дн иньек ции (день 0; врем 0) и до четвертого (Б случае GVH) или второго (в случае HVG) дн после инъекции.

Из данных сравнительнгж испытаний следует., что удиамексон, как и циклоспорин- , вно подавл ет вызываемые одинаковыь-; образом GVH- и HVG - реакции. В сравнимых услови х определ ют И-ммунодепрессивное действие 2-ци ан-1 (2-метокси-6-карбоксипиридин-3- ил)-метил 1 азиридина (пример 1) и 2- циан- - (2-метокси-5-окси 1ет 1лпири- дин-З-ил)-метил азиридина. (пример 2) и сравнивают с аналогичным действием циам ексона. Дневные дозь: в пределах 0,01-10 МГ/.Х.Г,

Сравнение данных табл.2( локальна Graft-versus - Host реакци показывает , что 2-циан-1 (2-метокси-6-кар- боксипиридин-3-ил)-метил -азиридин и 2-циан-1 С(2-метокси-6-оксиметилпири- дин-3-ил)-метил -азиридин обладают в 10 раз более высокой активностью, чем циамексон.

Claims

Формула изобретени

Способ получени N-замещенных производных азиридин-2-карбоновой кисло- ты общей формулы I

CN

W

N

20

СН

RI

где Rf R.

низша алкоксигруппа;

карбоксил, алкЪксикарбонил,

оксиметил, формил или карбоксамид ,

или натриевой соли кислоты, отличающийс тем, что соединение общей формулы II

I

Hal

где Hal - атом брома,

подвергают взаимодействию с амином

общей формулы III

/

где R,, имеет указанное значение; R - карбоксил или алкоксикарбонил ,

с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде натриевой соли кислоты, или соединение общей формулы 1, где R - алкоксикар- бонил, в среде органического растворител обрабатывают смесью боргидрида натри и хлористого лити , и полученное соединение общей формулы I, где R,2 - оксиметил, выдел ют или перевод т , в соединение общей формулы I, где R,, - формил, с помощью активированного пиролюзита, или соединение общей формулы I, где R - карбоксил, перевод т в соединение общей формулы I, где R/2 - карбоксамид, действием одновременно триэтиламином и изобутило- вым эфиром хлормуравьиной кислоты в среде тетрагидрофурана.

Таблица I

Циклр Р О ,05 (Students t-test).

Контрольное9 ,90,342,61,932,7Л,8

Циамексон 0,0110,90,838,93,528,03,3

0,19,09,726,42,317,4 2,1

1,09,90,423,61,013,,2

10,09,9 . 0,314,10,64,,6

Таблица 2

1431676

р 0,05 (Student s t-test)

10 Продолжение табл.2