JPH069642A - ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩 - Google Patents
４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩Info
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- JPH069642A JPH069642A JP4161464A JP16146492A JPH069642A JP H069642 A JPH069642 A JP H069642A JP 4161464 A JP4161464 A JP 4161464A JP 16146492 A JP16146492 A JP 16146492A JP H069642 A JPH069642 A JP H069642A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）で表わされる４−デソキシ−４
−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩。 〔式中、Ｒ1 はＨ又はベンジルオキシカルボニル基、Ｒ
2 はＯＨ、低級アルキル置換ピペラジニル基、ピペリジ
ノ置換ピペリジノ基、又は−Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4）基、Ｒ
3 及びＲ4 はＨ、低級アルキル基又は置換低級アルキル
基（置換基は、低級アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基、又は低級アルキル基で置換されてもよい含窒
素複素環）、ｎは１〜６を示す。〕 【効果】 優れた抗腫瘍活性を有しており、腫瘍の治療
に有用である。
−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩。 〔式中、Ｒ1 はＨ又はベンジルオキシカルボニル基、Ｒ
2 はＯＨ、低級アルキル置換ピペラジニル基、ピペリジ
ノ置換ピペリジノ基、又は−Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4）基、Ｒ
3 及びＲ4 はＨ、低級アルキル基又は置換低級アルキル
基（置換基は、低級アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基、又は低級アルキル基で置換されてもよい含窒
素複素環）、ｎは１〜６を示す。〕 【効果】 優れた抗腫瘍活性を有しており、腫瘍の治療
に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−デソキシ−
４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩に関す
る。本発明の４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシ
ン誘導体は、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として
有用である。
４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩に関す
る。本発明の４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシ
ン誘導体は、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として
有用である。
【０００２】
【従来の技術】抗腫瘍作用を有するポドフィロトキシン
の誘導体は古くから知られており、その代表的な化合物
としてはエトポシド、テニポシド等が挙げられる。しか
し副作用等、臨床上の問題があり、十分に満足できる化
合物はまだ得られていない。
の誘導体は古くから知られており、その代表的な化合物
としてはエトポシド、テニポシド等が挙げられる。しか
し副作用等、臨床上の問題があり、十分に満足できる化
合物はまだ得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍活性を有し、腫瘍の治療薬として有用な化合物
を提供することにある。
た抗腫瘍活性を有し、腫瘍の治療薬として有用な化合物
を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはポドフィロ
トキシン誘導体を鋭意研究した結果、極めて強い抗腫瘍
活性を有する化合物を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
トキシン誘導体を鋭意研究した結果、極めて強い抗腫瘍
活性を有する化合物を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる
４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及び
その塩に係る。
４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及び
その塩に係る。
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒ1 は水素原子又はベンジルオキ
シカルボニル基を、Ｒ2 は水酸基、低級アルキル置換ピ
ペラジニル基、ピペリジノ置換ピペリジノ基、又は下記
一般式 −Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ） で表わされる基を示し、該式においてＲ3 及びＲ4 は同
一又は相異なって水素原子、低級アルキル基、又は置換
低級アルキル基（置換基としては、低級アルキル基で置
換されていてもよいアミノ基、又は低級アルキル基で置
換されてもよい含窒素複素環を示す。）を示す。ｎは、
１〜６の整数を示す。〕一般式（Ｉ）で表わされる４−
デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体は、優れ
た抗腫瘍活性を有しており、腫瘍の治療に有効である。
シカルボニル基を、Ｒ2 は水酸基、低級アルキル置換ピ
ペラジニル基、ピペリジノ置換ピペリジノ基、又は下記
一般式 −Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ） で表わされる基を示し、該式においてＲ3 及びＲ4 は同
一又は相異なって水素原子、低級アルキル基、又は置換
低級アルキル基（置換基としては、低級アルキル基で置
換されていてもよいアミノ基、又は低級アルキル基で置
換されてもよい含窒素複素環を示す。）を示す。ｎは、
１〜６の整数を示す。〕一般式（Ｉ）で表わされる４−
デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体は、優れ
た抗腫瘍活性を有しており、腫瘍の治療に有効である。
【０００８】本明細書において、低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又
は分枝状のアルキル基を例示することができる。
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又
は分枝状のアルキル基を例示することができる。
【０００９】含窒素複素環基としては、その環構造の中
に窒素原子を１個又は２個含む５員又は６員環複素環基
であって、更にその環構造の中に１個の酸素原子を含ん
でいてもよく、例えばピリジル基、ピロリル基、モルホ
リノ基、ピペリジノ基等の複素環基を挙げることができ
る。
に窒素原子を１個又は２個含む５員又は６員環複素環基
であって、更にその環構造の中に１個の酸素原子を含ん
でいてもよく、例えばピリジル基、ピロリル基、モルホ
リノ基、ピペリジノ基等の複素環基を挙げることができ
る。
【００１０】本発明化合物の塩としては、薬学的に許容
される塩、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、
コハク酸、シュウ酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙げられる。
される塩、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、
コハク酸、シュウ酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙げられる。
【００１１】本発明の４−デソキシ−４−エピポドフィ
ロトキシン誘導体は、例えば下記化３〜化６に示す反応
工程式に従い製造することができる。
ロトキシン誘導体は、例えば下記化３〜化６に示す反応
工程式に従い製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】
【化４】
【００１４】
【化５】
【００１５】
【化６】
【００１６】上記化３〜化６において、Ｒ5 はベンジル
オキシカルボニル基を、Ｒ6 は一般式−（ＣＨ2 ）nＣ
Ｈ＝ＣＨ2 で表わされる基を示し、Ｒ7 は一般式−（Ｃ
Ｈ2 ）nＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 （ＯＨ）で表わされる基
を、Ｒ8 は一般式−（ＣＨ2 ）nＣＨＯで表わされる基
を示す。Ｒ2Aは、低級アルキル置換ピペラジニル基、ピ
ペリジノ置換ピペリジノ基、又は一般式−Ｎ（Ｒ3 ）
（Ｒ4 ）で表わされる基を示す。Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは前
記と同じ意味を有する。
オキシカルボニル基を、Ｒ6 は一般式−（ＣＨ2 ）nＣ
Ｈ＝ＣＨ2 で表わされる基を示し、Ｒ7 は一般式−（Ｃ
Ｈ2 ）nＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2 （ＯＨ）で表わされる基
を、Ｒ8 は一般式−（ＣＨ2 ）nＣＨＯで表わされる基
を示す。Ｒ2Aは、低級アルキル置換ピペラジニル基、ピ
ペリジノ置換ピペリジノ基、又は一般式−Ｎ（Ｒ3 ）
（Ｒ4 ）で表わされる基を示す。Ｒ3 、Ｒ4 及びｎは前
記と同じ意味を有する。
【００１７】以下に上記反応工程式の各工程につき説明
する。
する。
【００１８】＜Ａ工程＞一般式（II）で表わされる１−
エピポドフィロトキシンと一般式（III)で表わされる低
級アルケニルシランを適当な溶媒中でルイス酸の存在下
に反応させることにより、一般式（Ｉａ）で表わされる
誘導体を得る。
エピポドフィロトキシンと一般式（III)で表わされる低
級アルケニルシランを適当な溶媒中でルイス酸の存在下
に反応させることにより、一般式（Ｉａ）で表わされる
誘導体を得る。
【００１９】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の非プロトン性溶媒が使用できる。ルイス酸
としては、例えば四塩化チタン、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート、臭化亜鉛、三フッ化ホウ
素エチルエーテル等が使用できる。
ば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の非プロトン性溶媒が使用できる。ルイス酸
としては、例えば四塩化チタン、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート、臭化亜鉛、三フッ化ホウ
素エチルエーテル等が使用できる。
【００２０】各反応物の使用割合は、一般式（III)の化
合物を一般式（II）の化合物の１〜５倍モル量程度、ル
イス酸を一般式（II）の化合物の０．５〜３倍モル量程
度用いるのが好ましい。また、反応温度は−１００〜１
００℃程度、好ましくは−２０〜２０℃程度で行われ
る。反応時間は、通常、０．１〜３時間程度である。
合物を一般式（II）の化合物の１〜５倍モル量程度、ル
イス酸を一般式（II）の化合物の０．５〜３倍モル量程
度用いるのが好ましい。また、反応温度は−１００〜１
００℃程度、好ましくは−２０〜２０℃程度で行われ
る。反応時間は、通常、０．１〜３時間程度である。
【００２１】尚、一般式（II）の１−エピポドフィロト
キシンは、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，５２，
９４８（１９６９）に記載される公知化合物であり、一
般式（III)の低級アルケニルシランも公知の入手容易な
化合物である。
キシンは、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，５２，
９４８（１９６９）に記載される公知化合物であり、一
般式（III)の低級アルケニルシランも公知の入手容易な
化合物である。
【００２２】＜Ｂ工程＞Ａ工程で得られた一般式（Ｉ
ａ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中で酸化すること
により、一般式（Ｉｂ）で表わされる誘導体を得る。
ａ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中で酸化すること
により、一般式（Ｉｂ）で表わされる誘導体を得る。
【００２３】溶媒としては例えば四塩化炭素、アセトニ
トリル、酢酸、水、ピリジン等を単独で又は混合して使
用できる。酸化剤としては、例えば酸化ルテニウム、過
ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウム等が使用でき
る。
トリル、酢酸、水、ピリジン等を単独で又は混合して使
用できる。酸化剤としては、例えば酸化ルテニウム、過
ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウム等が使用でき
る。
【００２４】各反応物の使用割合は、一般式（Ｉａ）の
化合物に対し酸化剤を０．１〜２倍モル量程度用いるの
が好ましい。反応温度は−１０〜８０℃程度、好ましく
は０〜２０℃程度である。反応時間は、通常、０．１〜
３時間程度である。
化合物に対し酸化剤を０．１〜２倍モル量程度用いるの
が好ましい。反応温度は−１０〜８０℃程度、好ましく
は０〜２０℃程度である。反応時間は、通常、０．１〜
３時間程度である。
【００２５】＜Ｃ工程＞Ａ工程で得られた一般式（Ｉ
ａ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中で還元し、次い
で酸化することにより、一般式（Ｉｃ）で表わされる誘
導体を得る。なお、この場合、原料としては、一般式
（Ｉａ）において、Ｒ6 が一般式−（ＣＨ2 ）mＣＨ＝
ＣＨ2 （式中ｍは、ｎよりも１だけ小さい整数を示
す。）で表わされる基である化合物を使用する。
ａ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中で還元し、次い
で酸化することにより、一般式（Ｉｃ）で表わされる誘
導体を得る。なお、この場合、原料としては、一般式
（Ｉａ）において、Ｒ6 が一般式−（ＣＨ2 ）mＣＨ＝
ＣＨ2 （式中ｍは、ｎよりも１だけ小さい整数を示
す。）で表わされる基である化合物を使用する。
【００２６】溶媒としては、例えば四塩化炭素、塩化メ
チレン、酢酸、水、テトラヒドロフラン、ピリジン等を
単独で又は混合して使用できる。還元剤としては、例え
ばボラン−ジメチルスルフィド、サイアミルボラン−ジ
メチルスルフィド等が使用でき、酸化剤としては、例え
ばクロム酸、ピリジニウムクロロクロメート等が使用で
きる。
チレン、酢酸、水、テトラヒドロフラン、ピリジン等を
単独で又は混合して使用できる。還元剤としては、例え
ばボラン−ジメチルスルフィド、サイアミルボラン−ジ
メチルスルフィド等が使用でき、酸化剤としては、例え
ばクロム酸、ピリジニウムクロロクロメート等が使用で
きる。
【００２７】各反応物の使用割合は、一般式（Ｉａ）の
化合物に対し還元剤を０．５〜２倍モル量程度、酸化剤
を１〜３倍モル量程度用いるのが好ましい。反応温度は
−１０〜５０℃程度、好ましくは０〜２０℃程度であ
る。還元に要する反応時間は通常、０．１〜３時間程度
であり、酸化は通常５〜２４時間程度で完結する。
化合物に対し還元剤を０．５〜２倍モル量程度、酸化剤
を１〜３倍モル量程度用いるのが好ましい。反応温度は
−１０〜５０℃程度、好ましくは０〜２０℃程度であ
る。還元に要する反応時間は通常、０．１〜３時間程度
であり、酸化は通常５〜２４時間程度で完結する。
【００２８】＜Ｄ工程＞Ｂ工程で得られた一般式（Ｉ
ｂ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中で酸化すること
によっても、一般式（Ｉｃ）で表わされる誘導体を得る
ことができる。
ｂ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中で酸化すること
によっても、一般式（Ｉｃ）で表わされる誘導体を得る
ことができる。
【００２９】溶媒としては、例えば四塩化炭素、塩化メ
チレン、酢酸、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ベンゼン等を単独で又は混合して使用できる。酸化
剤としては、例えば過マンガン酸カリウム、四酢酸鉛、
ピリジニウムクロロクロメート等が使用できる。
チレン、酢酸、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ベンゼン等を単独で又は混合して使用できる。酸化
剤としては、例えば過マンガン酸カリウム、四酢酸鉛、
ピリジニウムクロロクロメート等が使用できる。
【００３０】各反応物の使用割合は、一般式（Ｉｂ）の
化合物に対し酸化剤を０．８〜２倍モル量程度用いるの
が好ましい。反応温度は０〜５０℃程度、好ましくは０
〜２０℃程度である。反応時間は、通常、０．１〜２時
間程度である。
化合物に対し酸化剤を０．８〜２倍モル量程度用いるの
が好ましい。反応温度は０〜５０℃程度、好ましくは０
〜２０℃程度である。反応時間は、通常、０．１〜２時
間程度である。
【００３１】＜Ｅ工程＞一般式（Ｉａ）で表わされる誘
導体を適当な溶媒中でオゾンガスと反応させることによ
っても一般式（Ｉｃ）で表わされる誘導体を得ることが
できる。
導体を適当な溶媒中でオゾンガスと反応させることによ
っても一般式（Ｉｃ）で表わされる誘導体を得ることが
できる。
【００３２】溶媒としては、反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、酢酸エチル、メタノール等を単独又は
混合して使用できる。
れば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、酢酸エチル、メタノール等を単独又は
混合して使用できる。
【００３３】各反応物の使用割合は、一般式（Ｉａ）の
化合物に対しオゾンガスを１〜５倍モル量程度用いるの
が好ましい。反応温度は−８０〜−２０℃程度、好まし
くは−７０〜−５０℃程度である。反応時間は、通常、
３〜２４時間程度である。
化合物に対しオゾンガスを１〜５倍モル量程度用いるの
が好ましい。反応温度は−８０〜−２０℃程度、好まし
くは−７０〜−５０℃程度である。反応時間は、通常、
３〜２４時間程度である。
【００３４】＜Ｆ工程＞Ｃ工程、Ｄ工程又はＥ工程で得
られた一般式（Ｉｃ）で表わされる誘導体を不活性溶媒
中で酸化することにより、一般式（Ｉｄ）で表わされる
誘導体を得ることができる。
られた一般式（Ｉｃ）で表わされる誘導体を不活性溶媒
中で酸化することにより、一般式（Ｉｄ）で表わされる
誘導体を得ることができる。
【００３５】溶媒としては、例えば水、テトラヒドロフ
ラン、アセトン等を単独又は混合して使用できる。酸化
剤としては、例えばクロム酸、硫酸等が使用できる。
ラン、アセトン等を単独又は混合して使用できる。酸化
剤としては、例えばクロム酸、硫酸等が使用できる。
【００３６】各反応物の使用割合は、一般式（Ｉｃ）の
化合物に対し酸化剤を０．８〜１．２倍モル量程度用い
るのが好ましい。反応温度は−１０〜３０℃程度、好ま
しくは０〜１０℃程度である。反応時間は、通常、１〜
６時間程度である。
化合物に対し酸化剤を０．８〜１．２倍モル量程度用い
るのが好ましい。反応温度は−１０〜３０℃程度、好ま
しくは０〜１０℃程度である。反応時間は、通常、１〜
６時間程度である。
【００３７】＜Ｇ工程＞Ｆ工程で得られた一般式（Ｉ
ｄ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中、塩基存在下、
ピバロイルクロライドと反応させ酸無水物とした後、一
般式ＨＮ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）（式中、Ｒ3 及びＲ4 は前記
に同じ）で表わされる化合物、低級アルキル置換ピペラ
ジン又はピペリジノ置換ピペリジンを反応させることに
より、一般式（Ｉｅ）で表わされる誘導体を得ることが
できる。
ｄ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中、塩基存在下、
ピバロイルクロライドと反応させ酸無水物とした後、一
般式ＨＮ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）（式中、Ｒ3 及びＲ4 は前記
に同じ）で表わされる化合物、低級アルキル置換ピペラ
ジン又はピペリジノ置換ピペリジンを反応させることに
より、一般式（Ｉｅ）で表わされる誘導体を得ることが
できる。
【００３８】溶媒としては、例えば四塩化炭素、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン等
を単独又は混合して使用できる。
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン等
を単独又は混合して使用できる。
【００３９】各反応物の使用割合は、一般式（Ｉｄ）の
化合物に対し塩基を１〜３倍モル量程度、ピバロイルク
ロライドを１〜２．５倍モル量程度、一般式ＨＮ
（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）（式中、Ｒ3 及びＲ4 は前記に同じ）
で表わされる化合物、低級アルキル置換ピペラジン又は
ピペリジノ置換ピペリジンを２〜３倍モル量程度用いる
のが好ましい。反応温度は−１０〜３０℃程度、好まし
くは−１０〜０℃程度である。反応時間は、通常、０．
１〜３時間程度である。
化合物に対し塩基を１〜３倍モル量程度、ピバロイルク
ロライドを１〜２．５倍モル量程度、一般式ＨＮ
（Ｒ3 ）（Ｒ4 ）（式中、Ｒ3 及びＲ4 は前記に同じ）
で表わされる化合物、低級アルキル置換ピペラジン又は
ピペリジノ置換ピペリジンを２〜３倍モル量程度用いる
のが好ましい。反応温度は−１０〜３０℃程度、好まし
くは−１０〜０℃程度である。反応時間は、通常、０．
１〜３時間程度である。
【００４０】＜Ｈ工程＞Ｆ工程で得られた一般式（Ｉ
ｄ）で表わされる誘導体、及びＧ工程で得られた一般式
（Ｉｅ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中、触媒の存
在下、接触還元することにより、脱ベンジルオキシカル
ボニル化を行い、一般式（Ｉ）中Ｒ1 が水素原子である
目的の化合物（Ｉｆ）を得ることができる。
ｄ）で表わされる誘導体、及びＧ工程で得られた一般式
（Ｉｅ）で表わされる誘導体を不活性溶媒中、触媒の存
在下、接触還元することにより、脱ベンジルオキシカル
ボニル化を行い、一般式（Ｉ）中Ｒ1 が水素原子である
目的の化合物（Ｉｆ）を得ることができる。
【００４１】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えば酢酸エチル、メタノール、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン等を
単独で又は混合して使用できる。触媒としては、例えば
パラジウム黒、白金等を使用できる。
ば特に制限はなく、例えば酢酸エチル、メタノール、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン等を
単独で又は混合して使用できる。触媒としては、例えば
パラジウム黒、白金等を使用できる。
【００４２】触媒の使用量は、一般式（Ｉｄ）又は（Ｉ
ｅ）で表わされる化合物に対し、５〜３０重量％程度で
ある。水素圧は常圧〜３気圧程度、好ましくは常圧〜２
気圧程度である。反応温度は０〜４０℃程度、好ましく
は室温である。反応時間は、通常、１〜２４時間程度で
ある。
ｅ）で表わされる化合物に対し、５〜３０重量％程度で
ある。水素圧は常圧〜３気圧程度、好ましくは常圧〜２
気圧程度である。反応温度は０〜４０℃程度、好ましく
は室温である。反応時間は、通常、１〜２４時間程度で
ある。
【００４３】上記工程によって得られた化合物（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉ
ｆ）及び（Ｉｇ）は、濃縮、濾過、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等の通常当分野で用いられる手段により単
離、精製される。
ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉ
ｆ）及び（Ｉｇ）は、濃縮、濾過、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等の通常当分野で用いられる手段により単
離、精製される。
【００４４】これら化合物のうち、式（Ｉｄ）、（Ｉ
ｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）の化合物が本発明化合物で
ある。
ｅ）、（Ｉｆ）及び（Ｉｇ）の化合物が本発明化合物で
ある。
【００４５】また、上記各反応により得られた本発明化
合物は、これを例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒中、
室温程度の温度下に、前記有機酸又は無機酸と反応させ
る等の従来公知の方法により、塩の形態とすることがで
きる。
合物は、これを例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒中、
室温程度の温度下に、前記有機酸又は無機酸と反応させ
る等の従来公知の方法により、塩の形態とすることがで
きる。
【００４６】
【実施例】本発明を更に詳しく説明するため、以下に実
施例及び参考例を挙げる。
施例及び参考例を挙げる。
【００４７】〔参考例１〕：Ａ工程 ４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−アリル−４−エピポドフィロトキ
シン（化合物Ａ）の合成 ４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル
−４−エピポドフィロトキシン１ｇ（１．８７ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、トリメチルアリ
ルシラン４２６ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）を加え、−１
０〜０℃に冷却した。この溶液に三フッ化ホウ素エチル
エーテル０．６ｍｌを加え１時間撹拌した。
キシカルボニル−４−アリル−４−エピポドフィロトキ
シン（化合物Ａ）の合成 ４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル
−４−エピポドフィロトキシン１ｇ（１．８７ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、トリメチルアリ
ルシラン４２６ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）を加え、−１
０〜０℃に冷却した。この溶液に三フッ化ホウ素エチル
エーテル０．６ｍｌを加え１時間撹拌した。
【００４８】反応後ピリジン０．６ｍｌを加え、冷希塩
酸中に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後
留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカ５０ｇ、展
開溶媒：クロロホルム）で精製後、エーテルにて結晶化
させ、４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−アリル−４−エピポドフィ
ロトキシン（化合物Ａ）を１ｇ（収率９５．７％）得
た。
酸中に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後
留去し、カラムクロマトグラフィー（シリカ５０ｇ、展
開溶媒：クロロホルム）で精製後、エーテルにて結晶化
させ、４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−アリル−４−エピポドフィ
ロトキシン（化合物Ａ）を１ｇ（収率９５．７％）得
た。
【００４９】融点 １３５−１３７℃ 〔α〕D 20＝−７０．０３゜（Ｃ＝１．３０，ＤＭＳ
Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．３０−７．
４３（５Ｈ，ｍ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、６．７２
（１Ｈ，ｓ，５位Ｈ）、６．４６（１Ｈ，ｓ，８位
Ｈ）、６．３１（２Ｈ，ｓ，２′位，６′位Ｈ）、５．
９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，−ＯＣＨ 2 Ｏ−）、
５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，−ＯＣＨ 2 Ｏ
−）、５．８０（１Ｈ，ｄ−ｄ−ｔ，Ｊ＝１７，１０．
５，６．５Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ）、５．２５
（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、５．１２（１
Ｈ，ｄ−ｄ−ｔ，Ｊ＝１７，２，１．５Ｈｚ，−ＣＨ2
ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、５．１１（１Ｈ，ｄ−ｑ，Ｊ＝１０．
５，１．５Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、４．５８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１位Ｈ）、４．２５（２Ｈ，
ｍ，１１位Ｈ）、３．６８（６Ｈ，ｓ，３′位，５′位
−ＯＣＨ 3 ）、３．２７（１Ｈ，ｍ，４位Ｈ）、３．０
７（１Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１４．５，５Ｈｚ，２位Ｈ）、
２．９３（１Ｈ，ｍ，３位Ｈ）、２．５７（１Ｈ，ｍ，
−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ）、２．４２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ
2 ＣＨ＝ＣＨ2）。
Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：７．３０−７．
４３（５Ｈ，ｍ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、６．７２
（１Ｈ，ｓ，５位Ｈ）、６．４６（１Ｈ，ｓ，８位
Ｈ）、６．３１（２Ｈ，ｓ，２′位，６′位Ｈ）、５．
９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，−ＯＣＨ 2 Ｏ−）、
５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，−ＯＣＨ 2 Ｏ
−）、５．８０（１Ｈ，ｄ−ｄ−ｔ，Ｊ＝１７，１０．
５，６．５Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ2 ）、５．２５
（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、５．１２（１
Ｈ，ｄ−ｄ−ｔ，Ｊ＝１７，２，１．５Ｈｚ，−ＣＨ2
ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、５．１１（１Ｈ，ｄ−ｑ，Ｊ＝１０．
５，１．５Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨ 2 ）、４．５８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１位Ｈ）、４．２５（２Ｈ，
ｍ，１１位Ｈ）、３．６８（６Ｈ，ｓ，３′位，５′位
−ＯＣＨ 3 ）、３．２７（１Ｈ，ｍ，４位Ｈ）、３．０
７（１Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１４．５，５Ｈｚ，２位Ｈ）、
２．９３（１Ｈ，ｍ，３位Ｈ）、２．５７（１Ｈ，ｍ，
−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨ2 ）、２．４２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ
2 ＣＨ＝ＣＨ2）。
【００５０】〔参考例２〕：Ｂ工程 ４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−（２，３−ジヒドロキシ−１−プ
ロピル）−４−エピポドフィロトキシン（化合物Ｂ）の
合成 参考例１と同様にして得た４−デソキシ−４′−デメチ
ル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−アリル
−４−エピポドフィロトキシン１ｇ（１．７９ｍｍｏ
ｌ）のピリジン２ｍｌ溶液に四酸化オスミウム４５５ｍ
ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。
キシカルボニル−４−（２，３−ジヒドロキシ−１−プ
ロピル）−４−エピポドフィロトキシン（化合物Ｂ）の
合成 参考例１と同様にして得た４−デソキシ−４′−デメチ
ル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−アリル
−４−エピポドフィロトキシン１ｇ（１．７９ｍｍｏ
ｌ）のピリジン２ｍｌ溶液に四酸化オスミウム４５５ｍ
ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。
【００５１】反応後、亜硫酸水素ナトリウム０．８ｇの
含水ピリジン溶液を加え、３０分撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルで抽出し、希塩酸、水で洗浄した後乾燥し
た。有機層を濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ５０ｇ、展開溶媒：クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）で精製した。濃縮して得られた残
渣をエーテルにて結晶化させ、４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−４−エピポ
ドフィロトキシン（化合物Ｂ）を１．０ｇ（収率９４．
２％）得た。
含水ピリジン溶液を加え、３０分撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルで抽出し、希塩酸、水で洗浄した後乾燥し
た。有機層を濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ５０ｇ、展開溶媒：クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）で精製した。濃縮して得られた残
渣をエーテルにて結晶化させ、４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−４−エピポ
ドフィロトキシン（化合物Ｂ）を１．０ｇ（収率９４．
２％）得た。
【００５２】融点 １７０．５−１７２℃ 〔α〕D 20＝−６２．２５゜（Ｃ＝０．６６，ＤＭＳ
Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：７．４０
（５Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、６．８４−６．
９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，５位Ｈ）、６．４４（１Ｈ，
ｓ，８位Ｈ）、６．３４，６．３２（２Ｈ，ｓ，２′
位，６′位Ｈ）、５．９６（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 2 Ｏ
−）、５．２３（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、
４．７８（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）、４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１位
Ｈ）、４．５２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2 ＯＨ）、４．３５（１Ｈ，ｍ，１１α位Ｈ）、４．１
７（１Ｈ，ｍ，１１β位Ｈ）、３．６２（６Ｈ，ｓ，
３′位，５′位−ＯＣＨ 3 ）、３．１７−３．６９（４
Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ 2 ＯＨ，４位Ｈ）、
２．９４−３．０２（１Ｈ，ｍ，２位Ｈ）、２．１９
（１Ｈ，ｍ，３位Ｈ）、１．６７（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨ）、１．２４−１．３２（１
Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨ）。
Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：７．４０
（５Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、６．８４−６．
９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，５位Ｈ）、６．４４（１Ｈ，
ｓ，８位Ｈ）、６．３４，６．３２（２Ｈ，ｓ，２′
位，６′位Ｈ）、５．９６（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 2 Ｏ
−）、５．２３（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、
４．７８（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）、４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１位
Ｈ）、４．５２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
2 ＯＨ）、４．３５（１Ｈ，ｍ，１１α位Ｈ）、４．１
７（１Ｈ，ｍ，１１β位Ｈ）、３．６２（６Ｈ，ｓ，
３′位，５′位−ＯＣＨ 3 ）、３．１７−３．６９（４
Ｈ，ｍ，−ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ 2 ＯＨ，４位Ｈ）、
２．９４−３．０２（１Ｈ，ｍ，２位Ｈ）、２．１９
（１Ｈ，ｍ，３位Ｈ）、１．６７（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨ）、１．２４−１．３２（１
Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨ）。
【００５３】〔参考例３〕 ４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ホルミルメチル−４−エピポドフ
ィロトキシン（化合物Ｃ）の合成 ｉ）Ｄ工程 参考例２と同様にして得た４−デソキシ−４′−デメチ
ル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−（２，
３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−４−エピポドフィ
ロトキシン１ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のベンゼン８０ｍ
ｌ溶液に四酢酸鉛７９５ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を加
え、室温で３０分撹拌した。
キシカルボニル−４−ホルミルメチル−４−エピポドフ
ィロトキシン（化合物Ｃ）の合成 ｉ）Ｄ工程 参考例２と同様にして得た４−デソキシ−４′−デメチ
ル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−（２，
３−ジヒドロキシ−１−プロピル）−４−エピポドフィ
ロトキシン１ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のベンゼン８０ｍ
ｌ溶液に四酢酸鉛７９５ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を加
え、室温で３０分撹拌した。
【００５４】反応後濾過し、濾液を濃縮した後得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ７０ｇ、展開
溶媒：クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
し、エーテルにて結晶化させ、４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホ
ルミルメチル−４−エピポドフィロトキシン（化合物
Ｃ）を９３４ｍｇ（収率９８．７％）得た。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ７０ｇ、展開
溶媒：クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
し、エーテルにて結晶化させ、４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホ
ルミルメチル−４−エピポドフィロトキシン（化合物
Ｃ）を９３４ｍｇ（収率９８．７％）得た。
【００５５】ii）Ｅ工程 参考例１と同様にして得た４−デソキシ−４′−デメチ
ル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−アリル
−４−エピポドフィロトキシン５．５８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液を−７０〜−６０℃
に冷却した。この溶液にオゾンガス（１ｇ／ｈｒ）を１
３０分通じた。
ル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−アリル
−４−エピポドフィロトキシン５．５８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液を−７０〜−６０℃
に冷却した。この溶液にオゾンガス（１ｇ／ｈｒ）を１
３０分通じた。
【００５６】反応後、窒素ガスを３０分通気した後、１
Ｎ−チオ硫酸ナトリウム水溶液３０ｍｌにて洗浄した。
有機層を水洗、乾燥後、濃縮して得られた残渣をエーテ
ルにて結晶化させ、４−デソキシ−４′−デメチル−
４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルメ
チル−４−エピポドフィロトキシン（化合物Ｃ）を４．
２０ｇ（収率７５％）得た。
Ｎ−チオ硫酸ナトリウム水溶液３０ｍｌにて洗浄した。
有機層を水洗、乾燥後、濃縮して得られた残渣をエーテ
ルにて結晶化させ、４−デソキシ−４′−デメチル−
４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルメ
チル−４−エピポドフィロトキシン（化合物Ｃ）を４．
２０ｇ（収率７５％）得た。
【００５７】融点 １８０−１８２℃ 〔α〕D 20＝−７１．０４゜（Ｃ＝１．３２，ＤＭＳ
Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：９．７３
（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）、７．３９（５Ｈ，ｓ，−ＯＣ
ＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、６．８８（１Ｈ，ｓ，５位Ｈ）、
６．４６（１Ｈ，ｓ，８位Ｈ）、６．３５（２Ｈ，ｓ，
２′位，６′位Ｈ）、５．９６（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 2
Ｏ−）、５．２３（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐ
ｈ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１位
Ｈ）、３．９６−４．３２（１Ｈ，ｍ，１１α位Ｈ）、
３．６３（６Ｈ，ｓ，３′位，５′位−ＯＣＨ 3 ）、
３．４８−３．９２（１Ｈ，ｍ，１１β位Ｈ）、２．５
６−３．４０（５Ｈ，ｍ，２位，３位，４位Ｈ，−ＣＨ
2 ＣＨＯ）。
Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：９．７３
（１Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）、７．３９（５Ｈ，ｓ，−ＯＣ
ＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、６．８８（１Ｈ，ｓ，５位Ｈ）、
６．４６（１Ｈ，ｓ，８位Ｈ）、６．３５（２Ｈ，ｓ，
２′位，６′位Ｈ）、５．９６（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 2
Ｏ−）、５．２３（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐ
ｈ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１位
Ｈ）、３．９６−４．３２（１Ｈ，ｍ，１１α位Ｈ）、
３．６３（６Ｈ，ｓ，３′位，５′位−ＯＣＨ 3 ）、
３．４８−３．９２（１Ｈ，ｍ，１１β位Ｈ）、２．５
６−３．４０（５Ｈ，ｍ，２位，３位，４位Ｈ，−ＣＨ
2 ＣＨＯ）。
【００５８】〔参考例４〕：Ｃ工程 ４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−（２−ホルミル−１−エチル）−
４−エピポドフィロトキシン（化合物Ｄ）の合成 参考例１と同様にして得た４−デソキシ−４′−デメチ
ル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−アリル
−４−エピポドフィロトキシン４ｇ（７．１７ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に、２Ｍのボラ
ン−ジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン溶液４．
３ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した後、室温で
１時間反応した。反応液を濃縮して得られた残渣を塩化
メチレン８０ｍｌに溶解し、ピリジニウムクロロクロメ
ート３．０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０
時間撹拌した。
キシカルボニル−４−（２−ホルミル−１−エチル）−
４−エピポドフィロトキシン（化合物Ｄ）の合成 参考例１と同様にして得た４−デソキシ−４′−デメチ
ル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−アリル
−４−エピポドフィロトキシン４ｇ（７．１７ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に、２Ｍのボラ
ン−ジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン溶液４．
３ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下した後、室温で
１時間反応した。反応液を濃縮して得られた残渣を塩化
メチレン８０ｍｌに溶解し、ピリジニウムクロロクロメ
ート３．０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０
時間撹拌した。
【００５９】反応後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、不
溶物をフロリジルを用いて濾過した。濾液を濃縮して得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ５０
ｇ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、エーテルにて結晶化させ、４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−ホルミル−１−エチル）−４−エピポドフィロト
キシン（化合物Ｄ）を１．８５ｇ（収率４４．９％）得
た。
溶物をフロリジルを用いて濾過した。濾液を濃縮して得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ５０
ｇ、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、エーテルにて結晶化させ、４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−ホルミル−１−エチル）−４−エピポドフィロト
キシン（化合物Ｄ）を１．８５ｇ（収率４４．９％）得
た。
【００６０】融点 １５３−１５５℃ 〔α〕D 20＝−６９．０９゜（Ｃ＝０．３８，ＤＭＳ
Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：９．８３（１
Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）、７．４０（５Ｈ，ｍ，−ＯＣＯＯ
ＣＨ 2 Ｐｈ）、６．８３（１Ｈ，ｓ，５位Ｈ）、６．４
５（１Ｈ，ｓ，８位Ｈ）、６．２８（２Ｈ，ｓ，２′
位，６′位Ｈ）、５．９４（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 2 Ｏ
−）、５．２５（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、
４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１位Ｈ）、４．
３７（１Ｈ，ｍ，１１α位）、４．１１（１Ｈ，ｍ，１
１β位Ｈ）、３．６７（６Ｈ，ｓ，３′位，５′位−Ｏ
ＣＨ 3 ）、３．０４−３．１０（１Ｈ，ｍ，４位Ｈ）、
２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ，２位，３位Ｈ）、２．
４９−２．６７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨＯ）、１．８
３−２．２１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨＯ）。
Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：９．８３（１
Ｈ，ｓ，−ＣＨＯ）、７．４０（５Ｈ，ｍ，−ＯＣＯＯ
ＣＨ 2 Ｐｈ）、６．８３（１Ｈ，ｓ，５位Ｈ）、６．４
５（１Ｈ，ｓ，８位Ｈ）、６．２８（２Ｈ，ｓ，２′
位，６′位Ｈ）、５．９４（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 2 Ｏ
−）、５．２５（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＯＯＣＨ 2 Ｐｈ）、
４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１位Ｈ）、４．
３７（１Ｈ，ｍ，１１α位）、４．１１（１Ｈ，ｍ，１
１β位Ｈ）、３．６７（６Ｈ，ｓ，３′位，５′位−Ｏ
ＣＨ 3 ）、３．０４−３．１０（１Ｈ，ｍ，４位Ｈ）、
２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ，２位，３位Ｈ）、２．
４９−２．６７（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨＯ）、１．８
３−２．２１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨＯ）。
【００６１】〔実施例１〕 ４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−（２−オキソ−２−ハイドロキシ
−１−エチル）−４−エピポドフィロトキシン（化合物
１）の合成 参考例３と同様にして得られた４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホ
ルミルメチル−４−エピポドフィロトキシン１ｇ（１．
７８ｍｍｏｌ）のアセトン２０ｍｌ溶液にクロム酸１７
８ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、濃硫酸０．２ｍｌ及び水
０．９ｍｌの混合液を氷冷下少量ずつ加えた後、０℃で
３時間撹拌した。
キシカルボニル−４−（２−オキソ−２−ハイドロキシ
−１−エチル）−４−エピポドフィロトキシン（化合物
１）の合成 参考例３と同様にして得られた４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホ
ルミルメチル−４−エピポドフィロトキシン１ｇ（１．
７８ｍｍｏｌ）のアセトン２０ｍｌ溶液にクロム酸１７
８ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、濃硫酸０．２ｍｌ及び水
０．９ｍｌの混合液を氷冷下少量ずつ加えた後、０℃で
３時間撹拌した。
【００６２】反応後、反応液にイソプロパノール１ｍｌ
を加え、１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル２００ｍ
ｌ−飽和食塩水５０ｍｌを加え、抽出した。有機層を乾
燥後、溶媒留去して得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ４０ｇ，展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）で精製した。
を加え、１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチル２００ｍ
ｌ−飽和食塩水５０ｍｌを加え、抽出した。有機層を乾
燥後、溶媒留去して得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカ４０ｇ，展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）で精製した。
【００６３】濃縮して得られた残渣をエーテルにて結晶
化させ、４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ−２−ハイ
ドロキシ−１−エチル）−４−エピポドフィロトキシン
（化合物１）を６０９ｍｇ（収率５９．４％）得た。
尚、物性値については表１に示す。
化させ、４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（２−オキソ−２−ハイ
ドロキシ−１−エチル）−４−エピポドフィロトキシン
（化合物１）を６０９ｍｇ（収率５９．４％）得た。
尚、物性値については表１に示す。
【００６４】〔実施例２〕 ４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−（２−オキソ−２−（２−モルホ
リノ−エチルアミノ）−１−エチル）−４−エピポドフ
ィロトキシン（化合物２）の合成 実施例１と同様にして得られた４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−オキソ−２−ハイドロキシ−１−エチル）−４−
エピポドフィロトキシン２８８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）
とジメチルアミノピリジン７４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）
の酢酸エチル５ｍｌ溶液に、氷冷下、ピバロイルクロラ
イド６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１ｍｌ溶
液を滴下した。滴下後、３０分撹拌した溶液に、４−
（２−アミノエチル）モルホリン１３０ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル溶液２ｍｌを滴下した。
キシカルボニル−４−（２−オキソ−２−（２−モルホ
リノ−エチルアミノ）−１−エチル）−４−エピポドフ
ィロトキシン（化合物２）の合成 実施例１と同様にして得られた４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−オキソ−２−ハイドロキシ−１−エチル）−４−
エピポドフィロトキシン２８８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）
とジメチルアミノピリジン７４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）
の酢酸エチル５ｍｌ溶液に、氷冷下、ピバロイルクロラ
イド６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１ｍｌ溶
液を滴下した。滴下後、３０分撹拌した溶液に、４−
（２−アミノエチル）モルホリン１３０ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル溶液２ｍｌを滴下した。
【００６５】反応後、酢酸エチル５０ｍｌにて希釈後、
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。
有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカ４０ｇ，展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）で精製した。
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。
有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカ４０ｇ，展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）で精製した。
【００６６】得られた残渣をエーテルにて結晶化させ
て、４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（２−オキソ−２−（２−モ
ルホリノ−エチルアミノ）−１−エチル）−４−エピポ
ドフィロトキシン（化合物２）を２７０ｍｇ（収率７
８．５％）得た。尚、物性値については表２に示す。
て、４−デソキシ−４′−デメチル−４′−Ｏ−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−（２−オキソ−２−（２−モ
ルホリノ−エチルアミノ）−１−エチル）−４−エピポ
ドフィロトキシン（化合物２）を２７０ｍｇ（収率７
８．５％）得た。尚、物性値については表２に示す。
【００６７】〔実施例３〜９〕実施例２と同様にして下
記の表３〜表９に示す化合物３〜９を合成した。
記の表３〜表９に示す化合物３〜９を合成した。
【００６８】尚、表１〜表９の化合物は下記化７で表わ
される化合物である。
される化合物である。
【００６９】
【化７】
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】
【００７６】
【表７】
【００７７】
【表８】
【００７８】
【表９】
【００７９】〔実施例１０〕 ４−デソキシ−４′−デメチル−４−（２−オキソ−２
−ハイドロキシ−１−エチル）−４−エピポドフィロト
キシン（化合物１０）の合成 実施例１と同様にして得られた４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−オキソ−２−ハイドロキシ−１−エチル）−４−
エピポドフィロトキシン２００ｍｇ（０．３４７ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液に５％パラジウム−炭
素４０ｍｇを加え、水素圧（２ａｔｍ）下、室温で３時
間撹拌した。
−ハイドロキシ−１−エチル）−４−エピポドフィロト
キシン（化合物１０）の合成 実施例１と同様にして得られた４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−オキソ−２−ハイドロキシ−１−エチル）−４−
エピポドフィロトキシン２００ｍｇ（０．３４７ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液に５％パラジウム−炭
素４０ｍｇを加え、水素圧（２ａｔｍ）下、室温で３時
間撹拌した。
【００８０】反応後、塩化メチレン２００ｍｌを加え、
不溶物を濾去した。濾液を濃縮後、得られた残渣をアセ
トニトリル６ｍｌにて結晶化させ、４−デソキシ−４′
−デメチル−４−（２−オキソ−２−ハイドロキシ−１
−エチル）−４−エピポドフィロトキシン（化合物１
０）を９８ｍｇ（収率６６．３％）得た。尚、物性値に
ついては表１０に示す。
不溶物を濾去した。濾液を濃縮後、得られた残渣をアセ
トニトリル６ｍｌにて結晶化させ、４−デソキシ−４′
−デメチル−４−（２−オキソ−２−ハイドロキシ−１
−エチル）−４−エピポドフィロトキシン（化合物１
０）を９８ｍｇ（収率６６．３％）得た。尚、物性値に
ついては表１０に示す。
【００８１】〔実施例１１〕 ４−デソキシ−４′−デメチル−４−（２−オキソ−２
−（２−モルホリノ−エチルアミノ）−１−エチル）−
４−エピポドフィロトキシン塩酸塩（化合物１１）の合
成 実施例２と同様にして得られた４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−オキソ−２−（２−モルホリノ−エチルアミノ）
−１−エチル）−４−エピポドフィロトキシン２７０ｍ
ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−
炭素５０ｍｇを加え、水素気流中、２気圧下、室温で撹
拌した。反応後、触媒を濾去し、濾液中に４Ｎ−塩酸／
酢酸エチル０．５ｍｌを加えた。
−（２−モルホリノ−エチルアミノ）−１−エチル）−
４−エピポドフィロトキシン塩酸塩（化合物１１）の合
成 実施例２と同様にして得られた４−デソキシ−４′−デ
メチル−４′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−４−
（２−オキソ−２−（２−モルホリノ−エチルアミノ）
−１−エチル）−４−エピポドフィロトキシン２７０ｍ
ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−
炭素５０ｍｇを加え、水素気流中、２気圧下、室温で撹
拌した。反応後、触媒を濾去し、濾液中に４Ｎ−塩酸／
酢酸エチル０．５ｍｌを加えた。
【００８２】溶媒を留去した後、エーテルにて結晶化後
濾集して４−デソキシ−４′−デメチル−４−（２−オ
キソ−２−（２−モルホリノ−エチルアミノ）−１−エ
チル）−４−エピポドフィロトキシン塩酸塩（化合物１
１）を１９５ｍｇ（収率８４．１％）得た。尚、物性値
については表１１に示す。
濾集して４−デソキシ−４′−デメチル−４−（２−オ
キソ−２−（２−モルホリノ−エチルアミノ）−１−エ
チル）−４−エピポドフィロトキシン塩酸塩（化合物１
１）を１９５ｍｇ（収率８４．１％）得た。尚、物性値
については表１１に示す。
【００８３】〔実施例１２〜１７〕実施例１１と同様に
して下記の表１２〜表１７に示す化合物１２〜１７を合
成した。
して下記の表１２〜表１７に示す化合物１２〜１７を合
成した。
【００８４】尚、表１０〜表１７に示す化合物は、下記
化８で表わされる化合物である。
化８で表わされる化合物である。
【００８５】
【化８】
【００８６】
【表１０】
【００８７】
【表１１】
【００８８】
【表１２】
【００８９】
【表１３】
【００９０】
【表１４】
【００９１】
【表１５】
【００９２】
【表１６】
【００９３】
【表１７】
【００９４】〔薬理試験１〕Ｐ３８８マウス白血病細胞
を１×１０3 ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに
播種し、２４時間培養した。供試化合物をジメチルホル
ムアミドに溶解させた後、メディウムで種々の濃度に希
釈し、各ウエル（ｗｅｌｌ）に添加し培養を継続した。
４日間の接触の後、プレートをグルタルアルデヒドにて
固定し、クリスタルバイオレット染色法により細胞数を
計測した。各化合物の殺細胞効果は、コントロールの細
胞数を５０％減少させる薬剤濃度（ＥＤ50）として表し
た。結果を表１８に示す。
を１×１０3 ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで９６穴プレートに
播種し、２４時間培養した。供試化合物をジメチルホル
ムアミドに溶解させた後、メディウムで種々の濃度に希
釈し、各ウエル（ｗｅｌｌ）に添加し培養を継続した。
４日間の接触の後、プレートをグルタルアルデヒドにて
固定し、クリスタルバイオレット染色法により細胞数を
計測した。各化合物の殺細胞効果は、コントロールの細
胞数を５０％減少させる薬剤濃度（ＥＤ50）として表し
た。結果を表１８に示す。
【００９５】
【表１８】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295:00） 6701−4Ｃ (72)発明者 宇津木 照洋 埼玉県飯能市岩沢621−２ (72)発明者 山田 雄次 埼玉県所沢市東狭山ケ丘２−2953−21 (72)発明者 山崎 良子 埼玉県入間市鍵山２−15−20 (72)発明者 山口 秀夫 兵庫県川西市花屋敷２−３−14
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又はベンジルオキシカルボニル
基を、Ｒ2 は水酸基、低級アルキル置換ピペラジニル
基、ピペリジノ置換ピペリジノ基、又は下記一般式 −Ｎ（Ｒ3 ）（Ｒ4 ） で表わされる基を示し、該式においてＲ3 及びＲ4 は同
一又は相異なって水素原子、低級アルキル基、又は置換
低級アルキル基（置換基としては、低級アルキル基で置
換されていてもよいアミノ基、又は低級アルキル基で置
換されてもよい含窒素複素環を示す。）を示す。ｎは、
１〜６の整数を示す。〕で表わされる４−デソキシ−４
−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4161464A JPH069642A (ja) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4161464A JPH069642A (ja) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069642A true JPH069642A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=15735601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4161464A Pending JPH069642A (ja) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH069642A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6551185B1 (en) | 1998-03-30 | 2003-04-22 | Daikin Industries, Ltd. | Air intake and blowing device |
| WO2007010307A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Pharma Mar, S.A. | Antineoplastic compounds |
| US8987475B2 (en) | 2010-08-31 | 2015-03-24 | Alexar AB | Process for preparing cyclolignans |
-
1992
- 1992-06-19 JP JP4161464A patent/JPH069642A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6551185B1 (en) | 1998-03-30 | 2003-04-22 | Daikin Industries, Ltd. | Air intake and blowing device |
| WO2007010307A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Pharma Mar, S.A. | Antineoplastic compounds |
| US8987475B2 (en) | 2010-08-31 | 2015-03-24 | Alexar AB | Process for preparing cyclolignans |
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