SU1500155A3

SU1500155A3 - Способ получени производных диамина

Info

Publication number: SU1500155A3
Application number: SU864027259A
Authority: SU
Inventors: Такаги Митиро; Катох Ясуки; Ямазаки Тамотсу
Original assignee: Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма)
Priority date: 1985-04-02
Filing date: 1986-04-01
Publication date: 1989-08-07
Also published as: CN1021908C; ES553600A0; ATE40677T1; KR860008123A; HUT40999A; JPS6230746A; KR940005917B1; US4855497A; EP0196648B1; AU593240B2; ZA862348B; CA1290347C; JPH0466476B2; ES8706615A1; EP0196648A1; AU5521086A; DE3662039D1; HU196357B; CN86102285A

Abstract

Изобретение относитс к амидам карбоновых кислот ,в частности, к получению производных диамина фор-лы @ где R¹ и R² одинаковые или различные метил или этил

R³ и R⁴ - одинаковые или различные и представл ют собой низший алкил

M=2 или 3

N=2-5, которые могут использоватьс дл лечени расстройства ритма сердечных сокращений. Цель - разработка способа получени новых соединений. Получение целевых соединений ведут из производного хлоралкиланилида и производного диамина в среде инертного органического растворител в присутствии основани . В качестве основани предпочтительно используют триэтиламин, в качестве инертного органического растворител - толуол и процесс ведут при температуре кипени растворител с обратным холодильником. 1 з.п.ф-лы, 9 табл.

Description

Изобретение относитс к органической химии, а именно к способу получени новых производных диамина общей формулы

Ч

Я

)--NHCQ(CHn,)(CH2)n-N Д)

X v

где R и RJ - одинаковые или различные метил или этил;

R, и R - одинаковые или различные и представл ют собой низший алкил;

сд ел

m

п

-целое число, равное 2 или 3;

-целое число равное 2-5. которые могут использоватьс дл лечени расстройства ритма сердечных сокращений.

Цель изобретени - разработка доступного способа получени новых проы

нзводных диамина формулы (1), которые обладают высокой антиаритмической активностью.

Контрольный пример. Синт З-хлор-2 , б -диметилпропионанилида.

З-Хлор-2 ,6 -диметиланилин (60,5 г) и карбонат кали (45 г) раствор ют в смеси этилацетата и воды (1200 мл), вз тых в отношении 3:1. К охлажденной льдом смеси по капл м при посто нном перемешивании добавл ют этклацетатный раствор 3-хлор- пропионилхлорида (52,5 мл). Перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре продолжают в течение 3 ч до отделени от нее сло воды. Слой органической жидкости подвергают промывке насьпценным водным раствором бикарбоната натри и насьш5енным водным раствором хлорида натри с последующей сушкой на глауберовой соли, В результате вакуумной отгонки растворител получают бесцветный порошок. Путем рекристаллизации из раствора этанола получаю кристаллический порошок из игольчатых кристаллов в количестве 96,5 г (выход 90,8%), Температура плавлени полученного кристаллического порошка составл ет ,

ЯМР (CDClj) : . (, S, PhCH), 2,68 (2Н, t, j 7, CHZ, С-2Н), 3,74 (YH, с, j 7, GHZ C-3H), 6,92 (3H, SPhH), 7,40 (1H, широкий, NH),

Пример 1, Синтез 3-(диизо- пропиламиноэтиламино)-2 ,6 -диметил пропионанилида (соединение 1),

100 мл раствора смеси Ы,Ы-диизо- пропилэтилендиамина (6,1 г), 4-хлор -2 ,6 -диметилпропионанилида (3,6 г и триэтиламина (2,0 г) в толуоле в течение 6 ч нагревают с использованием обратного холодильника. После охлаждени реакционной смеси производ т вакуумную отгонку растворител , а к остатку добавл ют 200 мл .хлороформа. Полученную смесь подвергают промывке насьщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором хлорида нат ри . После сушки на глауберовой соли производ т вакуумную отгонку растворител , в результате чего получают бледно-желтый порошок. Рекристаллизацией из п-гексана получают бесцветный порошок из игольчатых кристаллов в кол11честве 3,0 г (вы

,9%). Температура плавлени полученного продукта 78,8 С,

Вычислено, %: углерод 71,43; водород 10,41; азот 13,15,

С,

Найдено, %: углерод 71,25, водород 10,44, азот 13,17. I ЯМР (CDClj) 8 : 0,94 (, cf, j 6,GHZ, CHCHj), 2,18 (, S, PhCHj),

2,40-2,70 (2Н)гЗ, m, NCH), 2,75-

3,20 (, m

CHo

СНС ,N2,96 (2H, Ъ

t, j 6, GHZ, СрСНг); 6,96 (3H, S, PhH), 10,00 (1H, широкий, S, NH).

Раствор свободного основани в этаноле подвергают обработке насы- щенным хлористым водородом эфиром, в результате чего получают бесцветные игольчатые кристаллы (дихлор- гидрат, гигроскопичный). Температура плавлени полученного кристалли- ческого продукта 198,3 С.

Раствор того же свободного основани подвергают обработке фосфорной кислотой, в результате чего получают бесцветные игольчатые кристал- лы (дихлоргидрат) с температурой плавлени 212,.

Вычислено, %: углерод 44,27; водород 7,63; азот 8,15, ,

Найдено, %: углерод 44,27; водород 7,68; азот 8,24.

Пример 2. Синтез 3-(диметил- аминопропиламино)-2 ,6 -диметилпропионанилида (соединение 2).

60 мл раствора смеси Н,Ы-диметил- -1,3-пропандиамина (3,74 мл), 3-хлор- -2 ,6 -диметилпропионанилида (2,12 г) и тpиэтилa шнa (2,0 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной в примере 1, в результате чего получают бесцветную масл нистую жидкость в количестве 2,29 (выход 82,7%),

ЯМР (CDClj) 1 : 2,12, 2,16 (каждый ЗН.2, S, РЬСНз, NCHj), 2,96 (2Н, с, j 5HZ, ,), 6,95 (ЗН, S, PhH), 9,66 (1Н, широкий S, NH),

Гидрохлорид этого соединени представл ет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температу- рой плавлени 201,, Фосфатна

соль этого же соединени представл ет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавлени 218,8°С,

S15

Вычислено, %: углерод 40,60; водород 7,03, азот 88,6.

C. 2HjPO

Найдено, %: углерод 40,48; водород 7,03; азот 8,93.

Ъ р и м е р 3. Синтез 3-(диэтил- аминопропиламино)-2 ,6 -диметилпро- пионанилида (соединение 3).

60 мл раствора смеси Ы,Ы-диэтил- 1,3-пропандиамина (4,73 мл), 3-хлор- -2 ,6 -диметилпропионанилида (2,12 г) и триэтиламина (2,0 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной,в примере 1, в результате чего получа- ют масл нистую жидкость в количестве 2,2 г (выход 72,1%).

ЯМР (CDClj) : 2,18 (ЗНх2, S, PhCHi), 2,30-3,10 (2H,vs, m, NCH), 2796 (2Н, t, j 5H, Z, COCH2), 6,97 (3H, S, PhH), 9,80 (Ш, широкий , S, NH).

Гидрохлорид этого соединени представл ет собой бесцветный порошок (гигроскопичный) с температурой плавлени 81,. Фосфатна соль этого соединени представл ет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавлени 187,.

Вычислено, %: углерод 41,11; водород 7,61; азот 7,97.

. 2Н4Р044/ЗН О

Найдено, %: углерод 40,95, водород 7,48; азот 8,47.

Пример 4. Синтез 3-(изопро- пиламиноэтиламино)-2 ,6 -диметилпро- пионанилида (соединение 4).

56

300 мл раствора смеси N-изопропил- -1 ,2-этиланамина (20,0 г), 3-хлор- -2,6-диметилпропионанилида (13,9 г) и триэтиламика (10 мл) в толуоле подвергают обработке, описанной в примере 1, в результате чего получают бледно-желтый порошок. Рекристаллизацией из п-гексана получают бесцветный порошок из бесцветных кристаллов в количестве 11,5 г (выход 63,2%) с температурой плавлени 91,.

ЯМР () З : 2,18 (, S,

2,40-3,08 (9Н, т, СН,

PhCHj) ,

СНС );6,96 (ЗН, S,- PhH), 9,62 - СНз

(1Н, широкий, S, NH).

Вычислено, %: углерод 69,28; водород 9,81, азот 15,15.

SeHzTNjO

Найдено, %: углерод 69,46; водород 9,81, азот 15,07.

Фосфатна соль этого соединени представл ет собой бесцветный порошок из игольчатых кристаллов с температурой плавлени 135,8°С.

Вычислено, %: углерод 39,11, водород 7,18; азот 8,55.

Я.Оз 2НзР04Н,0

Найдено, %: углерод 39,61; водород 6,90; азот 8,71.

Свойства соединений 5-51, полученных способом, описанным в примере 1 приведены в табл. 1.

Таблица I

Продолжение табл. 1

Предлагаемые химические соединени обладают повьшенным антихимическим действием при уменьшенных побочных эффектах.

Результаты экспериментов, штлюст- рирук цие преимущества предлагаемых химических соединений при их применении , если это особо не оговариваетс , в виде соответствующих солей.

Эксперимент 1, Антиритмическое действие препаратов в от ношении вызываемой хлороформом аритмии сердца крыс.

Применение предлагаемых препаратов .осуществл лось в соответствии с методикой Эркера и Бакера. Амино- филин (доза 20 мг/кг) вводилс внут- римьппечно двум группам крыс (самцам) Spraque-Dowley (возраст крыс Зг4 нед, в каждой группе 7 животных, средний вес которых составл л приблизительно. 100 г. Инъекции крысам одной группы проводились после 24-часового голодани , к крысам другой группы - без такого голодани . Через 30 мин после инъекции животных были помещены в стекл нный контейнер емкостью 4000 мл имеющий крьгажу с марлевык тампоном, пропит анным 200 мл хлороформа. Через

О

Q

5

0

5

50 мин животные бьши извлечены из контейнера и им была вскрыта грудна клетка дл вы влени факта желудочковой фибрилл ции сердца. Анализ сердечного ритма производилс с использованием электрокардиограммы. В тех случа х , когда отчетливой фибрилл ции не обнаруживалось, к сердцу .животного прикасались пинцетом. Фибрилл ци сердца отождествл лась с быстрыми , нерегул рными сокращени ми сердца на поверхности желудочков, продолжавшимис по меньшей мере в течение 5 с после вскрыти грудной клетки животного или механической стимул ции.

выбранный препарат, суспендированный в 3%-ном растворе аравийской камеди , в различных дозах вводили крысам либо внутрь брюшины (в.Б.), либо через рот (Р) за 30 мин до обработки животных хлороформом. Дл каждой крысы производилось определение относительного предупреждени желудочковой фибрилл ции сердца. Крысам контрольной группы соответственно вводилс 3%-ный раствор аравийской камеди. Результаты эксперимента приведены в табл. 2.

Эксперимент 2, Антиаритмическа активность препаратов в отношении вызываемой аконитином аритмии сердца крыс.

Экспериментальна проверка активности предлагаемых препаратов производилась на двух группах крыс (самца Spraque-Dowley в возрасте 9-10 нед. со средним весом приблизительно 350 г по методике Варгфтига и до.

Анестези подопытных животных производилась внутрибрюшинной инъекцией уретана (доза 1 г/кг). В бедрен Hyjp артерию и в бедренную- вену каждого животного были введены после иглы . Через иглу в бедренной вене животному вводилс препарат, а игла в бедренной артерии использовалась дл измерени кров ного давлени . Раствор аконитина вводилс в вену животного непрерывно со скоростью (1 мг/кг)/мйн, а выбранный препарат вводили внутривенно с 5-минутными

Таблица 2

интервалами. Дл исключени вли ни на результаты эксперимента вызываемой аконитином одышки каждому животному внутривенно вводили 0,2 мг/кг d-ту- бокурарина и после этого проводили искусственное дыхание через вставленную в трахею трубочку (80 вдохов в минуту по 4 мл воздуха за один вдох).

Идентификаци аритмии производилась по электрокардиограмме во втором периоде возбуждени . По вление на электрокардиограмме желудочкового комплекса с резкими отрицательными пиками идентифицировалось как наступление желудочковой аритмии. Регистраци процесса аритмии продолжалась до окончани желудочковой фибрилл ции . Результаты экспериментов в величинах длительности периода времени желудочковой экстрасистолы и желудочковой фибрилл ции до их прекращени приведены в табл. 3. Та блица 3

Эксперимент 3. Антиаритмическое действие препаратов в отношении вы- зьшаемой строфактивом аритмии сердца морских свинок.

Морские свинки (самцы) Хартли (возраст 5-6 нед., два животщ 1х в группе) со средйим весом 350 г. были анестезированы путем внутри- брюшинной инъекции уретана (доза 1,2 г/Кг). В шейную вену и сонную артерию были введены полиэтиленовые трубочки. Препарат вводилс в шейную вену, а кров ное давление измер лось на сонной артерии. Выбранньш препарат вводилс подопытным животным за 5 мин до начала непрерывной

Эксперимент 4. Антихолингеричес- ка активность препаратов в отношении ацетилхолина (1).

Подопытные крысы (самцы) SD/Sec (возраст 10 мес., по четыре животных в группе) первоначально были огПродолжение табл.З

внутривенной инъекции раствора строфантина (5 мг/кг)/мин.

Идентификаци аритмии производилась по электрокардиограмме во втором периоде возбуждени . По вление на электрокардиограмме желудочкового комплекса с разными отрицательными пиками идентифицировалось как наступление желудочковой аритмии. Регистраци процесса аритмии продолжалась до окончани желудочковой фибрилл ции и остановки сердца. Результаты экспериментов в величинах длительности периода времени желудочковой экстрасистолы и желудочковой фибрилл ции до их прекращени и остановки сердца приведены в табл. 4.

Таблица 4

лушены, а затем у каждой из них немедленно была удалена подвздошна кишка. Подвздошную кишку подвешивали с грузом в 1 г в раствор Кребс- Хенселейра, оксигенированный смесью из 95% кислорода и 5% углекислого

газа и имеющий температуру . Реакци подвздошной кишки определ лась изотонически,

Антихолингерическа активность каждого из предлагаемых препаратов определ лась по величине относительного подавлени реакции сокращени ацетилхолина (что вызывает 60-70% от максимальной реакции сокращени ацетилхолина), Результаты эксперимента приведены в табл. 5.

ТаблицаЗ

Эксперимент 5. Активность препаратов в отношении подавлени действи ацетилхолина (II).

Подопытные собаки Beagle подвергались анестезии внутривенной инъекцией пентаверонала (доза 35 мг/кг). Далее эксперимент проводилс в соответствии с методикой Sato и др. Каждому животному была вырезана лева часть нижней челюсти дл обнажени подчелюстной железы, протоки дл выдел емой железой слюны и артерии, питающей эту железу. В протоку подчелюстной железы была введена канюл , а затем подобна канюл бьша введена в артерию подчелюстной железы и последн была облита артериальной кровью из бедренной артерии. КаР :0,05 (значительно отличаетс от времени сна ксптрольных животных)

1500155

14

нюл , введенна в протоку подчелюстной железы, была соединена с капель- ницеД, с помощью которой производилс подсчет капель выдел емой железой слюны. Слюноотделение вызывалось внутриартериальной инъекцией ацетилхолина .

За одну минуту до инъекции ацетилхолина . каждому животному внутривенно вводили один из предлагаемых препаратов (доза 100 мг или 1 мл). Экспериментальные данные относительно подавлени вызываемого ацетихолином слюноемых препаратов на продолжительность сна, вызываемого гексавероналом.

Выбранный препарат вводили подопытным крысам (самцам) ddY/Slc (возраст 5-6 нед., 10 животных в группе) через рот в количестве 50 или 100 мг/кг. Час спуст внутрибрю- шинно каждому животному было введено 2,5 мг/кг гексаверонала, что вызвало потерю ортогонального рефлекса. Дл каждого животного было определено врем , необходимое дл восстановлени ортогонального рефлекса.

Дл сравнени некоторЕлм животным через рот было введено 50 или 100 мг/кг дизопирамида и 5 мг/кг ди- азепама.,. Результаты эксперимента приведены в табл. 7.

.Таблица 7

Эксперимент 7. Эффект предлагаемых препаратов на содержание сахара в крови.

После ночного голодани утром у подопытных крыс (самцов) SD/Slc (вес 250 г, 6 животных в каждой группе) без анестеризовани из хвостовой вены были вз ты пробы крови (20 мл) , Дл каждой пробы крови был определен уровень содержани сахара. Каждому подопытному животному через рот был введен выбранный препарат, суспендированный в 3%-ном растворе аравийр го.05; р 0,01;

АА

р 0,001 значительно отличаютс от значений дл животных контрольной группы дл проб через О, 2, 4 л 6 ч.

Соединени по изобретению и некоторые известные лекарственные препараты назначались орально (P.O.) или внутривенно (i.v.) мьппам (самцам ) вида ddY весом 30 г и крысам

ской камеди в количестве 50 или 200 мг/кг. Было произведено определение содержани сахара в пробах крови , вз тых у животных через 2, 4 и 6 часов. Дл определени содержани сахара в пробах крови бьш применен новый измерительный прибор (Boehrin- ger, Mannheim).

Животным контрольной группы вводилс 3%-ный раствор аравийской каг- меди. Дл сравнени некоторым животным вводилс дизопирамид. Результаты эксперимента приведены в табл. 8.

Таблица 8

(самцам) весом, примерно, 130-150 г дл определени острой токсичности в виде LDjo в расчете мг соединени ;н а кг веса тела. Результаты приведены в табл. 9.

Таблица 9

715

Приведенные результаты экспериментов показывают, что предлагаемые соединени обладают многосторонней эффективностью в отношении терапии как желудочковой аритмии, так и аритмии предсерди . В частности, предлагаемые соединени характеризуютс устойчивой антиаритмической активностью в течение продолжительного периода времени и не имеют таких побочных эффектов , как антихолингерическое действие , подавление функций центральной нервной системы и снижение содержани сахара в крови, которые при лечении аритмии весьма нежелательны. Таким образом, предлагаемые соединени могут иметь широкое применение в качестве безопасных и эффективньк антиаритмических препаратов.

Claims

1. Способ получени производных диамина общей формулы

,RI R

((CH2)m- NH(CH2)n-N Р

R

R/

R. и R - одинаковые или различные метил или этил; R, и R 4. одинаковые или различные и представл ют собой низший алкил;

55

18

- 2 или 3;

- 2-5, целое число, ющийс тем, что хлоралкиланилида общей

)-NHCO(CH2)jT,-Cl, Ri

где R,R и га имеют указанное значение , подвергают взаимодействию с производным диамина общей формулы

(CH.i)txR .

/

R.

где R,, R и п имеют указанное значение , в среде инертного органического растворител в присутствии ос- новйни .

2. Способ по п. 1, о т л и ч а- ю щ и и с тем, что в качестве основани используют триэтиламин, в

качестве инертного органического растворител - толуол и процесс ведут при температуре кипени растворител с обратным холодильником.