PL181628B1 - Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181628B1
PL181628B1 PL96312529A PL31252996A PL181628B1 PL 181628 B1 PL181628 B1 PL 181628B1 PL 96312529 A PL96312529 A PL 96312529A PL 31252996 A PL31252996 A PL 31252996A PL 181628 B1 PL181628 B1 PL 181628B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
general formula
derivatives
Prior art date
Application number
PL96312529A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312529A1 (en
Inventor
Heinrich Englert
Uwe Gerlach
Dieter Mania
Heinz Goegelein
Joachim Kaiser
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL312529A1 publication Critical patent/PL312529A1/xx
Publication of PL181628B1 publication Critical patent/PL181628B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

1. N ow e podstawione pochodne benzeno- sulfonylotiomocznika o ogólnym, wzorze 1, w którym R (1) oznacza C 1 -C6-alkil, R(2) oznacza C 1 -C6-alkoksyl, R(3), R(4) i R(5) niezaleznie oznaczaja atom wodoru, aryl lub C 1 -C6-alkil, a Y oznacza grupe o wzorze -(CH 2) 1 - 4-. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomcznika o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza C1 -C6-alkil, R(2) oznacza C1 -C6-alkoksyl, R(3), R(4) i R(5) niezaleznie ozna- czaja atom wodoru, aryl lub C1 -C6-alkil, a Y ozna- cza grupe o wzorze -(CH 2) 1 -4 znamienny tym, ze benzenosulfonamid o ogólnym wzorze 2, w którym R(2), R(3), R(4), R(5) i Y maja wyzej po- dane znaczenie, poddaje sie reakcji z R (1)-podsta- wionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym R(1) ma wyzej podane znaczenie W zór 1 W zór 2 W zór 4 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Z BE 754454 i DE-OS 1198354 znane są sulfonylomoczniki o działaniu obniżającym stężenie cukru we krwi. W niemieckich zgłoszeniach patentowych nr P 43 41 655.1 i P 43 44 957 3 (zgłoszonych przez zgłaszającego mniejszy wynalazek) opisano benzenosulfonylomoczniki i benzenosulfonylotiomoczniki, które jednak nie zawierają żadnej grupy cyklicznej zawierającej niżej zdefiniowane ugrupowanie Y.
Prototypem wspomnianych sulfonylomoczników obniżających stężenie cukru we krwi jest glibenclamid, stosowany jako środek terapeutyczny w leczeniu cukrzycy, a także jako godne uwagi narzędzie wykorzystywane w pracach badawczych nad tak zwanymi kanałami potasowymi wrażliwymi na ATP Obok działania obniżającego stężenie cukru we krwi glibenclamid wykazuje jeszcze inne działania, nie wykorzystane dotychczas w terapii, przy czym wszystkie one wiążą się z blokowaniem tych kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Chodzi tu zwłaszcza o działanie przeciw migotaniu serca. Przy leczeniu migotania komór lub stanów je poprzedzających byłoby jednak niepożądane lub wręcz niebezpieczne równoczesne obniżenie stężenia cukru we krwi, ponieważ mogłoby ono jeszcze pogorszyć stan pacjenta.
Celem wynalazku było zatem opracowanie związków, które wykazywałyby równie dobre działanie nasercowe jak glibenclamid, lecz podane w odziaływującej na serce dawce lub stężeniu w ogóle nie wpływałyby na stężenie cukru we krwi lub wykazywałyby taki wpływ w znacznie mniejszym stopniu niż glibenclamid.
181 628
Okazało się, że te zalety wykazują nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym R( 1) oznacza CrC6-alkil, R(2) oznacza CrC6-alkoksyl, R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczająatom wodoru, aryl lub Ch-C^-alkil, a Y oznacza grupę o wzorze -(CH2ki -.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1), R(2), R(3), R(4), R(5) i Y mają wyżej podane znaczenie, polegający na tym, że benzenosulfonoamid o ogólnym wzorze 2, w którym podstawniki R(2), R(3), R(4), R(5) i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(1) - podstawionym izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym R(1) ma wyżej podane znaczenie.
O ile nie podano inaczej, określenie „C^-alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy o 1 - 6 atomach węgla. „Aryl” oznacza ugrupowanie fenylu. Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra chiralności w łańcuchu alkilowym Y, w R(4) i w R(5). W tym przypadku zakresem wynalazku są objęte poszczególne antypody, jak również mieszaniny obu enanjomerów w różnych stosunkach oraz odpowiednie postacie mezo albo mieszaniny postaci mezo, enancjomerów lub diastereoizomerów związków według wynalazku.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze -(CH?)!-,Korzystniejsze są związki o wzorze 1, w którym R(1) oznacza C]-C4-alkil, R(2) oznacza C1-C4-alkoksyl.
Szczególnie korzystne są zwłaszcza związki o wzorze 1, w którym R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl.
Specjalnie korzystnymi związkami sąponadto związki o wzorze 1, w którym R(1) oznacza C1-C4-alkil, R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl, R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC6-alkil, a Y oznacza grupę o wzorze -CH?
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(1) oznacza C .-C^-alkil, R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl, R(3) i R(4) niezależnie oznaczająatom wodoru lub CrC6-alkil, R(5) oznacza aryl, a Y oznacza grupę o wzorze -CH2 -. Wśród nich szczególnie kozzystnym zTOiiąkiem jest N-(1-fenylobut-1-ylo)amid kwasu 2-{3-[N-(metyloaminotiokarbonylo)ammosulfonylo]-4-metoksyfenylo}cyklopropanokarboksylowego.
Związki według wynalazku mogą mieć postać poszczególnych enancjomerów··', mieszanin racemicznych, jak również mieszanin obu enancjomerów w różnych stosunkach. Ponadto związki te mogą zwierać dwa centra chiralności w alkilowym łańcuchu Y i łańcuchu alkoksylowym. W takim przypadku zakresem wynalazku są objęte poszczególne antypody, jak również mieszaniny obu enancjomerów w różnych stosunkach i odpowiednie związki mezo.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku związki o ogólnym, wzorze 1 wytwarza się drogą reakcji benzenosulfonoamidu o wzorze 2 z R(1)-podstawionym izotiocyjanianem o wzorze 4, w którym R(1) ma wyżej podane znaczenie.
W powyższej reakcji można również zastosować sól benzenosulfonoamidu o ogólnym wzorze 3, w którym M oznacza jon metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
Związki o ogólnym wzorze 1 według wynalazku można również wytworzyć wieloma innymi sposobami.
Aminę o ogólnym wzorze R(1)-NH2, w którym R(1) ma wyżej podane źmaczerne. poddaj e się reakcji z izotiocyjanianem benzenosulfonylu o ogólnym wzorze 5, z wytworzeniem benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1.
Izotiocyjanian sulfonylu wytwarza się w reakcji wspominanych sulfonoamidów z równomolową ilością wodorotlenku metalu alkalicznego i disiarczku węgla w organicznym rozpuszczalniku, np. DMF, DMSO lub N-metylopirolidonie. Otrzymaną disól metalu alkalicznego kwasu sulfonyloditiokarbaminowego poddaje się reakcji z niewielkim nadmiarem fosgenu lub jego zamiennika, np. trifosgenu, estru kwasu chloromrówkowego (2 równoważniki) lub chlorku tionylu. Otrzymany roztwór izotiocyjanianów sulfonylu można poddawać bezpośrednio reakcji ze wspomnianą aminą lub amoniakiem.
181 628
Benzenosulfonylotiomocznik o ogólnym wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R(3)NH2 w obecności środka odwadniającego lub po zaktywowaniu przez wytworzenie halogenku kwasu karboksylowego lub mieszanego bezwodnika, z wytworzeniem benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym wzorze 1. Jako środek odwadniający można stosować dowolne środki odpowiednie do stosowania w reakcji wytwarzania wiązań amidowych, takie jak np. dicykloheksylokarbodiimid, karbonylobisimidazol i bezwodnik propanofosfonowy. Jako rozpuszczalnik można stosować obojętne rozpuszczalniki nieprotonowe, takie jak THF, DMF, eter dietylowy i dichlorometan, a także ich mieszaniny.
Zgodnie z Remmingtoris Pharmaceutical Science, wydanie 17, 1985, str. 14-18 związki o ogólnym wzorze 7 są fizjologicznie dopuszczalnymi solami, które można otrzymać z nietoksycznych organicznych lub nieorganicznych zasad i benzenosulfonylotiomoczników o wzorze 1. Korzystne są sole, w których M we wzorze 7 oznacza jon sodowy, potasowy, rubidowy, wapniowy lub magnezowy, a także addycyjne sole z zasadowymi aminokwasami, takimi jak lizyna lub arginina.
Związki wyjściowe stosowane w syntezie benzenosulfonylotiomoczników o wzorze 1 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów-, takich jak opisane w literaturze, np. w HoubelWeyl, Metoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Sztutgart i w Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, jak również w wyżej wspomnianej literaturze patentowej , z zastosowaniem znanych warunków odpowiednich dla danych reakcj i. Można także użyć znanych, lecz nie omówionych tu bliżej wariantów. W razie potrzeby związki wyjściowe można wytwarzać in situ, przy czym można je poddawać dalszej przemianie bez ich wyodrębniania i mieszaniny reakcyjnej.
Na schemacie 1 zilustrowano sposób wytwarzania amidu kwasu karboksylowego o wzorze 2 polegający na tym, że kwas karboksylowy o wzorze 8 poddaje się reakcji chlorowcosulfonowania, a następnie, po amonolizie, otrzymuje się sulfonoamid o wzorze 9, który, po zaktywowaniu ugrupowania kwasu karboksylowego, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą o wzorze R(3)NH2.
Odpowiednią metodą aktywacji jest wytwarzanie chlorków kwasu karboksylowego lub mieszanych bezwodników kwasu karboksylowego w reakcji z halogenkami kwasu mrówkowego. Można także stosować związki znane z reakcji tworzenia wiązań amidowych, takie jak np. dicykloheksylokarbodiimid, karbonylobisimidazol i bezwodnik propanofosfonowy.
Związek pośredni ze schematu 1, to jest sulfonoamid o wzorze 9, można przeprowadzić z użyciem izocyjanianu o wzorze R(1)-N=C=S w kwas karboksylowy o wzorze 6, zgodnie ze schematem 2.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralności, tak więc można je wytwarzać w postaci racematów lub, w razie użycia optycznie czynnych związków wyjściowych, w postaci optycznie czynnej. Gdy te związki zawierają dwa lub większą liczbę centrów chiralności, można je otrzymać w postaci mieszanin racematów, z których można wyodrębnić czyste izomery, np. drogą powtórnej krystalizacji z obojętnych rozpuszczalników. W razie potrzeby otrzymane racematy można rozdzielić sposobami mechanicznymi lub chemicznymi na ich enancjomery. Można także z racematu otrzymać diastereoizomery drogą reakcji wymiany z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym. Jako środki rozdzielające w przypadku związków zasadowych można stosować np. optycznie czynne kwasy, takie jak kwasy winowy, dibenzoilowmowy, diacetylowinowy, kamforo sulfonowy, migdałowy, jabłkowy lub mlekowy w postaciach R lub R,R albo S lub S,S. Ponadto karbinole można amidować drogą chiralnego acylowania, np. z użyciem izocyjanianu R- lub S-a-metylobenzylu, a następnie rozdzielać Różne postacie diastereoizomerów można rozdzielać z użyciem znanych sposobów, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, a enancjomery o wzorze 1 można z użyciem znanych sposobów przeprowadzać w wolne diastereoizomery. Rozdzielania enancjomerów można ponadto realizować metodą chromatografii na optycznie czynnych podłożach.
Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków leczniczych stosowanych w medycynie i weterynarii (np. w przypadku takich ssaków jak małpy, psy, myszy, szczury, świnki morskie i koty), nie tylkojako leki przeciw
181 628 niemiarowości, ale także jako leki stosowane w profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego, niewydolności serca, stanów po przeszczepie serca i schorzeń naczyń mózgowych. Ponadto mogą one stanowić związki wyjściowe do wytwarzania innych związków farmakologicznie czynnych oraz narzędzia naukowe stosowane w procesach badawczych.
Tak więc związki według wynalazku są cennymi substancjami leczniczymi do stosowania w leczeniu zaburzeń rytmu serca różnego pochodzenia oraz w profilaktyce nagłych zgonów w wyniku niemiarowości pracy serca, tak więc mogą znaleźć zastosowanie jako leki przeciw niemiarowości. Przykładami zaburzeń pracy serca typu niemiarowości sąnadkomorowe zaburzenia rytmu, np. częstoskurcz przedsionkowy, trzepotanie przedsionków albo napadowe nadkomorowe zaburzenia rytmu lub komorowe zaburzenia rytmu, takie jak skurcz dodatkowy komorowy, zwłaszcza jednak zagrażający życiu częstoskurcz komorowy lub szczególnie niebezpieczne migotanie komór. Stosowanie tych leków jest szczególnie zalecane w przypadkach niemiarowości będących następstwem zwężenia naczyń wieńcowych, jak np. przy dusznicy bolesnej, względnie występujących podczas ostrego zawału serca lub jako przewlekłe następstwo zawału serca. Dlatego właśnie te leki są odpowiednie szczególnie w przypadku pacjentów po zawałach w profilaktyce nagłych zgonów na tle chorób serca. Dalszymi przykładami obrazów klinicznych chorób, w których odgrywają rolę zaburzenia rytmu serca i/lub nagłe zgony na skutek niemiarowości pracy serca, sąnp. niewydolność serca lub przerost serca jako następstwo przewlekle podwyższonego ciśnienia krwi.
Ponadto związki według wynalazku mogą korzystnie wpływać na zmniejszoną kurczliwość serca Może tu chodzić o osłabienie kurczliwości serca na tle choroby, jak np. w przypadku niewydolności serca, lecz również o przypadki ostre, takie jak niedomoga serca przy oddziaływaniach powodujących wstrząs. Również dzięki tym związkom serce po pomyślnej operacji transplantacji serca może uzyskać wydolność szybciej i pewniej. Dotyczy to także operacji na sercu wymagających czasowego wyłączenia aktywności serca z użyciem roztworów kardioplegicznych, przy czym omawiane związki można stosować nie tylko dla ochrony narządów, np. przy przechowywaniu w łaźniach z płynami fizjologicznymi, ale także przez wprowadzanie tych związków do organizmu biorcy.
Skuteczność działania fizjologicznego związków według wynalazku można wykazać w próbkach z użyciem takich zwierząt doświadczalnych jak np. myszy, szczury, świnki morskie, króliki, psy, małpy i świnie.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można także zastosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Tym związkom, zmieszanym z co najmniej jednym stałym lub ciekłym nośnikiem i substancjami pomocniczymi oraz, ewentualnie, z innymi lekami odziaływującymi na serce i układ krążenia, takimi jak np. antagoniści wapnia, donatory NO lub inhibitory ACE, można nadawać formę odpowiednich postaci dawkowanych. Te preparaty można stosować jako leki w medycynie lub weterynarii.
Jako nośniki można stosować substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego (np. dożylnego) lub miejscowego, a przy tym nie wchodzące w reakcję ze związkami o wzorze 1, takie jak np. woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trioctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezowy, talk, lanolina i wazelina. Doustnie podaje się zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, eliksiry lub krople, doodbytniczo podaje się roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, względnie zawiesiny, emulsje lub czopki, a miejscowo stosuje się maści, kremy, pasty, lotiony, żele, spreje, pianki, aerozole, roztwory (np. w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitrylu, 1,2-propandiolu lub mieszaninach tych rozpuszczalników i ewentualnie wody) oraz zasypki. Związki o wzorze 1 można także liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć. W szczególności przy stosowaniu miejscowym można używać preparatów liposomowych. Preparaty mogą zawierać stabilizatory i/lub substancje sieciujące, emulgatory, sole i/lub substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwanty, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, bu6
181 628 fory, barwniki oraz substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one także zawierać, w razie takiej potrzeby, jedną lub więcej innych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Dawkowanie związków o wzorze 1 w leczeniu zaburzeń rytmu serca zależy od tego, czy jest to terapia przypadku ostrego, czy też profilaktyka. Profilaktycznie stosuje się zazwyczaj dawkę od około co najmniej 0,1 mg/kg, korzystnie co najmniej 1 mg/kg, do co najwyżej 100 mg/kg, a korzystnie do co najwyżej 10 mg/kg dziennie w przypadku dorosłego pacjenta o wadze 75 kg. Korzystna dawka wynosi 1 - 10mg/kg dziennie. Tędawkę można podawać doustnie lub pozajelitowo jako dawkę pojedynczą lub można ją podzielić na dwie do czterech dawek pojedynczych. W leczeniu ostrych przypadków zaburzeń rytmu serca, np. wymagających intensywnej terapii, korzystne może być podawanie pozajelitowe. Korzystny zakres dawkowania w sytuacjach krytycznych może wynieść 10 - 100 mg przy czym można wówczas zastosować wlew dożylny.
Działanie terapeutyczne związków o wzorze 1 zbadano na niżej opisanych modelach.
(1) Czas trwania potencjału czynnościowego w mięśniu brodawkowatym świnki morskiej (a) Wprowadzenie
Stany niedoboru ATP, takie jak obserwowane podczas niedokrwienia komórek mięśnia sercowego, prowadzą do skrócenia czasu trwania potencjału czynnościowego. Sąone jednąz przyczyn tak zwanych niemiarowości wywołanych nawrotnymi pobudzeniami, które mogą spowodować nagły zgon na serce. Za przyczynę uważ a się tu otwarcie kanałów potasowych wrażliwych na ATP na skutek spadku poziomu ATP.
(b) Metoda
Do mierzenia potencjału czynnościowego użyto standardowej techniki mikroelektrodowej. Świnki morskie obu płci uśmiercono przez uderzenia w głowę, wyjęto ich serca, oddzielono mięśnie brodawkowate i zawieszono je w naczyniu do badań narządów izolowanych. Naczynie przepłukiwano roztworem Ringera (0,9% NaCl, 0,048% KCl, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHCO3 i 0,1% glukozy) i wysycano gazową mieszaniną zawierającą 95% tlenu i 5% ditlenku węgla w temperaturze 36°C. Mięsień pobudzano elektrodą dającą impulsy prostokątne IV o czasie trwania 1 ms i częstotliwości 2 Hz. Potencjał czynnościowy mierzono z użyciem śródkomórkowej mikroelektrody szklanej, wypełnionej 3 mM roztworem KCl, i rejestrowano. Badane substancje dodawano do roztworu Ringera w stężeniu 2,2-10-5 mola/litr. Potencjał czynnościowy wzmacniano z użyciem wzmacniacza Hugo Sachs i obserwowano na oscyloskopie. Czas trwania potencjału czynnościowego określano jako stopień depolaryzacji 95% (APD95).
Skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego wywoływano przez dodanie 1 pM roztworu Hoe 234 otwierającego kanały potasowe (J. Kaiser, H. Gogelein, Naunyn-SchmiedebergsArch. Pharm.. 1991,343, R 59) lub przez dodanie 2-deoksylukozy. Działanie tych substancji skracające czas trwania potencjału czynnościowego znoszono lub zmniejszano przez równoczesne dodawanie badanych substancji. Badane substancje dodawano do roztworu w naczyniu jako roztwory podstawowe w propanodiolu. Podane wartości uzyskano drogąpomiarów w 30 minut po podaniu. Glibenclamid służył w tych pomiarach jako wzorzec. We wszystkich przypadkach stężenie badanych substancji wynosiło 2x10'6 M.
(c) Wyniki
Dla związku z przykładu 1 początkowa wartość APD95 wynosiła 160 ± 8 ms, a po 30 minutach 122 ± 16 ms.
Wynalazek ilustruje następujący przykład 1, podczas gdy przykład 2 ilustruje wytwarzanie związków wyjściowych. Skrót „t.t.” oznacza temperaturę topnienia.
Przykład 1. N-(1-Fenylobut-1-ylo)amid kwasu 2{3-[N-(metyloammotiokarbonylo)aminosulfonylo]-4-metoksyfenylo}cyklopropanokarboksylowego o wzorze 10.
W 3 ml DMF rozpuszczono 250 mg N-(1-fenylobut-1-ylo) amidu kwasu 2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowego, a potem dodano 37 mg NaOH i całość mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano 107 mg izotiocyjanianu metylu i całość mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, zobojętnieniu roztworem 2N kwasu solnego, odsączeniu pod próżniąi wysuszeniu otrzymano produkt o t.t. = 110°C.
181 628
Przykład 2. Wytwarzanie kwasu 2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowego
Estry kwasów (4-podstawionych-fenylo)karboksylowych dodawano w trakcie mieszania do nadmiaru kwasu chlorosulfonowego. Całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie wylewano na lód i nadmiar chlorku kwasu sulfonowego odsączano pod próżnią. Ten produkt rozpuszczano w roztworze amoniaku, całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i powstały roztwór zobojętniano 2N kwasem solnym, a otrzymany produkt odsączano pod próżnią. Powstały ester mieszano z nadmiarem wodorotlenku litowego w mieszaninie THF/woda przez noc w temperaturze pokojowej. Po zakwaszeniu 2n HCl i ekstrakcji octanem otrzymano:
ester etylowy kwasu 2-(3-aminosulfonylo-4-metoksyfenylo)cylklopropanokarboksylowego o wzorze 11 o t.t. 154°C;
kwas 2-(3-ammosulfonylo-4-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy o wzorze 12 o t.t. 160°C.
Powyższe związki użyto jako związki wyjściowe do wytwarzania amidu stosowanego do wytwarzania związków według wynalazku.
R(2)
Wzór 5
R(5)
R(4)
R(3)
181 628
OH
c. d. Schematu 1
181 628
R(5)
R(4)
OH
OH
Schemat 2
181 628
Wzór 10
oc2h5
Wzór 11
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika o ogólnym, wzorze 1, w którym R(1) oznacza C,-C6-alkil, R(2) oznacza CrC6-alkoksyl, R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru, aryl lub CrC6-alkil, a Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)M-.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze -(CH2),_3-.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R(1) oznacza CrC4-alkil, a R(2) oznacza CrC4- alkoksyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R(1) oznacza CrC4-alkil, R(2) oznacza metoksyl lub etoksyl, R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C^-alkil, a Y oznacza grupę o wzorze -(CH2) -.
  6. 6. Związek według zastrz. 4, w którym R(1) oznacza C^-alkil, R(2) metoksyl lub etoksyl, R(3), R(4) niezależnie oznaczająatom wodoru lub C^-alkil, R(5) oznacza aryl, a Y oznacza grupę o wzorze -(CH2) -.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenosulfonylotiomcznika o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza Ci-CĄ-alkil, R(2) oznacza CrC6-alkoksyl, R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczająatom wodoru, aryl lub C,-C6-alkil, a Y oznacza grupę o wzorze -(CH2)M -, znamienny tym, że benzenosulfonamid o ogólnym wzorze 2, w którym R(2), R(3), R(4), R(5) i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z R(1)-podstawionym lzotiocyjamanem o ogólnym wzorze 4, w którym R(1) ma wyżej podane znaczenie.
    * * *
PL96312529A 1995-02-21 1996-01-29 Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL PL181628B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505910A DE19505910A1 (de) 1995-02-21 1995-02-21 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate und sie enthaltende Medikamente

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312529A1 PL312529A1 (en) 1996-09-02
PL181628B1 true PL181628B1 (pl) 2001-08-31

Family

ID=7754593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312529A PL181628B1 (pl) 1995-02-21 1996-01-29 Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5633239A (pl)
EP (1) EP0728741B1 (pl)
JP (1) JP3905570B2 (pl)
KR (1) KR100446566B1 (pl)
CN (1) CN1060767C (pl)
AR (1) AR001352A1 (pl)
AT (1) ATE196467T1 (pl)
AU (1) AU701278B2 (pl)
BR (1) BR9600773A (pl)
CA (1) CA2169695C (pl)
CZ (1) CZ291219B6 (pl)
DE (2) DE19505910A1 (pl)
DK (1) DK0728741T3 (pl)
ES (1) ES2151614T3 (pl)
FI (1) FI120392B (pl)
GR (1) GR3034646T3 (pl)
HR (1) HRP960081B1 (pl)
HU (1) HU227308B1 (pl)
IL (1) IL117179A (pl)
MY (1) MY113432A (pl)
NO (1) NO305792B1 (pl)
NZ (1) NZ286013A (pl)
PL (1) PL181628B1 (pl)
PT (1) PT728741E (pl)
RU (1) RU2159763C2 (pl)
SI (1) SI9600053B (pl)
SK (1) SK281876B6 (pl)
TR (1) TR199600129A2 (pl)
TW (1) TW357140B (pl)
ZA (1) ZA961314B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
CZ301165B6 (cs) * 1998-09-10 2009-11-25 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory
US6436864B1 (en) 1999-10-06 2002-08-20 Sri International Unsaturated nitrogenous compounds as electron donors for use with ziegler-natta catalysts
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
CA2601508C (en) * 2005-03-17 2012-01-03 Pfizer, Inc. Cyclopropanecarboxamide derivatives
CN121045796A (zh) * 2025-11-04 2025-12-02 江苏科润膜材料有限公司 一种改性磺化聚醚醚酮质子交换膜及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL141381B (nl) * 1963-09-25 1974-03-15 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met bloedsuikerspiegel verlagende werkzaamheid.
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
ATE146775T1 (de) * 1993-02-23 1997-01-15 Hoechst Ag Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika
DE4341655A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Hoechst Ag Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika

Also Published As

Publication number Publication date
NZ286013A (en) 1996-10-28
DE19505910A1 (de) 1996-08-22
NO960664D0 (no) 1996-02-20
IL117179A0 (en) 1996-06-18
CA2169695A1 (en) 1996-08-22
HUT73974A (en) 1996-10-28
TR199600129A2 (tr) 1996-10-21
HU9503931D0 (en) 1996-03-28
PL312529A1 (en) 1996-09-02
SK22296A3 (en) 1996-10-02
PT728741E (pt) 2001-03-30
NO305792B1 (no) 1999-07-26
TW357140B (en) 1999-05-01
AU701278B2 (en) 1999-01-21
CN1060767C (zh) 2001-01-17
SK281876B6 (sk) 2001-08-06
HRP960081B1 (en) 2001-08-31
HRP960081A2 (en) 1997-10-31
ES2151614T3 (es) 2001-01-01
KR100446566B1 (ko) 2004-12-03
AU4560096A (en) 1996-08-29
SI9600053A (en) 1996-12-31
KR960031429A (ko) 1996-09-17
HU227308B1 (en) 2011-03-28
CN1134932A (zh) 1996-11-06
AR001352A1 (es) 1997-10-22
IL117179A (en) 2000-02-17
GR3034646T3 (en) 2001-01-31
US5633239A (en) 1997-05-27
CZ48696A3 (en) 1996-09-11
FI120392B (fi) 2009-10-15
DE59605898D1 (de) 2000-10-26
FI960740A0 (fi) 1996-02-19
DK0728741T3 (da) 2000-12-18
MY113432A (en) 2002-02-28
ATE196467T1 (de) 2000-10-15
JP3905570B2 (ja) 2007-04-18
BR9600773A (pt) 1997-12-23
ZA961314B (en) 1996-08-27
JPH08245555A (ja) 1996-09-24
FI960740L (fi) 1996-08-22
EP0728741A1 (de) 1996-08-28
SI9600053B (en) 2001-12-31
CA2169695C (en) 2008-05-20
CZ291219B6 (cs) 2003-01-15
EP0728741B1 (de) 2000-09-20
RU2159763C2 (ru) 2000-11-27
NO960664L (no) 1996-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3905568B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3718246B2 (ja) アミノ置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬
JP3905573B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その調製方法およびこれらの化合物に基づく薬学的製剤の使用ならびにそれらを含有する医薬
JP3905570B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、医薬製剤製造のためのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
EP0007184A1 (en) Urea derivatives, processes for preparing them and compositions containing them
RU2155750C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилтиомочевины, обладающие антиаритмическим действием, способ их получения и фармацевтический препарат на их основе
HU217122B (hu) Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4224242A (en) N-[3-(lower)alkylaminopropyl]-N'-(disubstituted)phenylureas
US4297373A (en) Method of suppressing cardiac arrhythmias
US4474707A (en) N-3-Propenylaminopropyl-N'-phenylureas
US4348413A (en) Anti-arrhythmic N-[3-alkylaminopropyl]-N'-phenylureas
KR820000507B1 (ko) N-[3-알킬아미노프로필]-n′-(치환된) 페닐요소의 제조방법
IE48587B1 (en) Urea derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120129