SU1516009A3 - Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов - Google Patents

Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов Download PDF

Info

Publication number
SU1516009A3
SU1516009A3 SU833654489A SU3654489A SU1516009A3 SU 1516009 A3 SU1516009 A3 SU 1516009A3 SU 833654489 A SU833654489 A SU 833654489A SU 3654489 A SU3654489 A SU 3654489A SU 1516009 A3 SU1516009 A3 SU 1516009A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
solution
compound
acid
compounds
Prior art date
Application number
SU833654489A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж Кокер Джиоффри
Вилльям Аддисон Файндли Джон
Original Assignee
Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма) filed Critical Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1516009A3 publication Critical patent/SU1516009A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности получени  пиридиловых соединений общей формулы CH=CH-CH=C-(R1C(O)OH)-N=C-CA-(C6H4-пара-R2)-CHB-CH2-N-(CH2)N+2, где R1- -CH=CH- или -CH2-CH2-
R2-C1-C4-алкил
A и B - каждый в отдельности H или AC-CB означает C=C
N=1-3, или их солей, или, когда R1-группа -CH=CH-, а AC-CB-группа -C=C-, их сложных эфиров или амидов, про вл ющих антигистаминную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут дегидратацией соединени  формулы: CH=CH-CH=C(CH=CH-C(O)OR3)-N=C-C(OH) (C6H4-пара-R2)-CH2-CH2-N-(CH2)N+2, где R2 и N - См. выше
R3-C1-C4-алкил. Полученное соединение, где AC-CB-группа -C=C-, в случае необходимости гидрируют с получением соединени , где AC-CB-группа -CH=CH- и R1-группа -CH2-CH2-. Целевой продукт выдел ют в виде свободной кислоты или соли, или, когда AC-CB - группа -C=C- и R1-группа -CH=CH-, в виде сложного эфира или амида. Новые соединени  по антигистаминной активности превосход т трипролидин (эффективна  доза ЕД50=0,17-0,44 мг/кг против 5,77 дл  трипролидина) при токсичности ЛД50=620-1000 мг/кг. 2 табл.

Description

Изобретение относитс  к способам получени  новых пиридиловых соединений общей формулы
R,COjl1
и .„
л-с-с-в /
CH,-N (CH,U
где RJ - группа или , R г - С 1-С4-алкил;
А и В - каждый в отдельности водород или АС-ВС означает ,
п . -; от 1 до 3,
или их солей, когда R, - группа -СН --СН-, а АС-СВ - группа , или
04
315
сложных эфиров, или амидов, про вл ющих антигистамииную активность.
Целью изобретени   вл етс  получение новых пиридштовьпс соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности
Пример 1. (Е)-3-{6- 3-Пирро- лидино- - (А-толил)проп-1Е-енил -2-пи- pидилjaкpилoвa  кислота , (А).
Раствор 2-бром-6-(1,3-диоксолан- -2-ил) пиридина (91 г) в толуоле (50 мл) добавл ли в атмосфере азота к перемешиваемой смеси бутиллити  (260 мл, 1,6 М) и толуола (1,1 л) при те.мпературе от -60 до -70 С Через 2 ч добавили раствор 1-пирролиди- но-3-(4-толил) пропан-3-она (полученный из 85 г соответствующего гидро- хпорида и пьтсугаенный) в толуоле (200 мл) при -70°С и смесь перемешивали в течение еще 3 ч при этой же тем- пературе Раствору дали нагретьс  до -20° и обработали сол ной кислотой (510 мл, 2 М). Отделенный водньтй слой промыли эфиром, подщелочили раствором гидрата окиси натри  (ЮМ) при 0°С и экстрагировали толуолом. Выпаривание высушенных экстрактов да ло масло (120 г)о Его растворили в сол ной кислоте (200 мл, 2М) и нагревали на паровой бане в течение 30 ми Охлаждение, подщелавивание и повторное вьзделение дало 2- 1-окси-З-пирро лидино-1 - (4-толуол)пропил пиридин-6 -альдегид в виде масла (115 г). Неочищенный альдегид растворили в пиридине (133 мл) и подвергли реакции с малоновой кислотой (58 г) в присутствии пиперидина. (2 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч о После вьтаривани  под вакуумом остаток растворили в небольшом объеме лед ной уксусной кислоты, раз бавипи водой (2 л) и поставили кристаллизоватьс  при 0°С« Твердый продукт этерифицировали метанолом и серной кислотой, получив метил-(Е)-3- - 6- l-окси-З-пирролидино-1- (4-толил пропил -2-пиридил акрилат в виде теного масла (27 г)„ Небольшой образец закристаллизовали из петролейного эфира в виде бесцветных призм, ТоПЛ. 75-77 С« Смесь неочшценного сложного эфира (25 г) и концентрированной серной кислоты (50 мл) нагревали на маат ной бане при 160 С в течение 20 мин. Повторным выделением и омы- получили ф)-3- б- 3-пирроли
5
0 0
дино-1-(4-толил)проп-1Е-енилJ-2-пи- ридил) акриловую кислоту (соединение А) в виде беловатых кристаллов, т.пл. 218-9 С (с разложением). Последующа  перекристаллизаци  из изо- пропанола повьппает т.пл,до 222-3°С.
Пример 2. СЕ)-3- 6-СЗ-Пир- ролидино-1 - (4-толил)проп-1Е-енилJ-2- 0 -пиридил акриламид оксалат.
Раствор соединени  А (1,75 г) в безводном диклорометане (15 мл), содержащем N- метилморфолин (0,31 г), охладили до и обработали изо- 5 бути-повым эфиром хлормуравьиной кислоты (0,45 г). Спуст  2 мин в раствор пропускали медпенный поток газообразного аммиака в течение 10 мин. Смесь перемещивали при 0°С в течение 1 ч и обработали водой (ГО мл). Органическую фазу отделили, промыли водой , высушили и выпарили досуха. Обработка остаточного.) амида (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 г) в изопро- паноле дала целевое соединение в виде бесцветных кристаллов, ТоПл. 198-9°С (с разложением)о
Пример 3. Этиловый эфир (Е) -3-Гб- 3-пирролидино-1- (4-толшт) проп-1Е-енил -2-пиридил акрилат щавелевой кислоты.
Раствор соединени  А (0,5 г) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл), кип тили с об- 5 ратным холодильником в течение 2,5 ч и быстро выпарили до 10 Wn под вакуумом . Раствор обработали льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагировали эфиромо Добавили щавелевую кислоту (0,13 г) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и по- осадок щавелевокислой соли, которую перекристаллизовали из этил- ацетата в виде белых призм, т.пл, 155-6 С.
Пример 4. 3- б-ГЗ-11ирроли- дино-1- (4-толил)проп-1Б-енил1-пири- дш1 -проп-2Е-ен амидоуксусна  кислота .
Раствор изобутнлхлороформата (1,44 г) в безводном дихпорометане (5 мл) добавл ли в перемешиваемый и охлаждаемый () раствор соединени  А (3,85 г) в дихлорметане (30 мл), содержащем N-метилморфолин (1,1 г). Через 2 мин добавили piacTBop хлоргидрата метилового гли- циновой кислоты (1,15 г) и N- метнлморфолин (1 г) в дихлоромета0
5
0
10
н (25 мл). Смесь вьщер1 ивали при
0С в течение 1 ч, затем обработали раствором бикарбоната кали  (12 мл, 2н.), Органическую фазу отделили, промыли водой, высушили и выпарили. Полученный таким образом масл нистый сложный эфир подвергли омылению, полученную кислоту закристаллизовали из воднс го изопропанола. Целевое соединение образовало бесцветные призмы , т.пл. 257-8°С (с разложением).
Пример 5. Изомеризаци  этилового эфира ф:)- б-ГЗ-пирролидино- -1- (А-толил)проп-1Е-енилj-2-пиридил} 15 акриловой кислоты.
Вышеуказанный сложный эфир (13,9 г) смешали с 90%-ной серной кислотой (28 мл) , смесь перемешивали при 130 С в течение 3 ч. После охлаждени  смесь 20 постепенно вылили в этанол (300 мл) при охлаждении Затем раствор нагревали с обратным холодильником в течение
1ч и сконцентрировали примерно до
0
5
0
А
ЭТОЙ температуре в течение 1,5 ч. Добавили сол ную кислоту (2но, 300 мл), а затем воду (800 мл). Отделенный водный слой промыли эфиром и подще- -.лочили раствором гидрата окиси натри . Твердое вещество отфильтровали, высушили и дважды перекристаллизовали, получив I- (А-толил) (6-бромо)- -пиридил1-2-пирролилино-1-пропанол в виде белых кристаллов (43,0 г), т, ил, 124°С.
Вьппеуказанный карбинол (43 г), этилакрилат (12,61 г), ацетат паллади  (0,518 г), трифенилфосфин (1,55 г) и N-этилморфолин (140 мл) перемешивали при в течение 5 ч, После охлаждени  реакционную смесь выпили в воду (800 мл) и продукт экстрагировали петролейным спиртом (60-80°С). Экстракты промьши водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив этиловый эфир (Е) - (4-толил)-1-окси-3
одной трети его первоначального объ- 25 -пирролидино -3-пиридил} акриловой
ема под вакуумом, а затем выпили в избыток толченого льда о Затем добавили водный аммиак, чтобы высвободить свободное основание, которое экстрагикислоты в виде красной смолы (41,6 г)
Вышеуказанный карбинолсложный эфир (25-,39 г) смешали с 90%-ной
ровали эфиром (500 мл), экстракт про-30 серной кислотой (50 мл), смесь пере35
мыли водой ( 2 250 мл), рассолом (100 г) и высушил и. По еле фильтровани  и концентрировани  под вакуумом получили красный твердый продукт (11,9 г, 95%), растворили его в ацетонитриле (50 мл) и охладили в холодильнике, получив почти белое твердое вещество , которое отфильтровали и сполоснули небольшим количеством холодного ацетонитрила. Этот материал представ- Q л л собой существенно чистый Е,Е-изо- мер (7,5 г).
Пример 6. (Е)-3- б- 3-Пирро- лидино-1- (4-толил )проп-1Е-енил -2-пи- ридил акрилова  кислота.д
К раствору 2,6-дибромопиридина (52:14 г) в толуоле, охлажденному до -50°С, добавили при перемешивании в атмосфере азота н-бутиллитий (130 мл, 1,70 М раствор в гексане), причем во врем  добавлени  поддерживали температуру -50°С, раствор 3-пирролидино- -1- (4-толил)-пропан-1-она (полученный из 50,72 г соответствующего хлоргидра- та и азеотропно высушенный) в толуоле (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при - 50°С в течение .1,5 ч перед тем, как ей дали нагретьс  до , и выдерживали при
55
мегаивали при 135 С в течение 3 ч. Охлажденную смесь вылили в этанол (760 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор сконцентрировали примерно до одной трети своего объема под вакуумом, а затем вылили в лед (1 л) . При охлаждении раствор нейтрализовали путем добавлени  небольшого избытка водного аммиака и продукт экстрагировали эфиром. Экстракты промыли водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив красное твердое вещество (21,1 г), которое состо ло,из смеси стереоизомеров (Е, Е:Е, 7. 80:20) этилового эфира (Е)-3-{6- 3-пирролидино-1 - (4-толил) проп-1Е-енил -2-пиридил} акриловой
КИСЛОТЫа
Вышеуказанную эфирную смесь (15 г) растворили в этаноле (250мл) и добавили 1 н водный раствор гидрата окиси натри  (60 мл). Затем спирт удалили на роторном испарителе под вакуумом. Остаток нейтрализовали путем добавлени  1 н. водной серной кислоты (60 мл) и смесь высушили досуха концентрированием под
кислоты в виде красной смолы (41,6 г)
Вышеуказанный карбинолсложный эфир (25-,39 г) смешали с 90%-ной
5
Q
5
мегаивали при 135 С в течение 3 ч. Охлажденную смесь вылили в этанол (760 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор сконцентрировали примерно до одной трети своего объема под вакуумом, а затем вылили в лед (1 л) . При охлаждении раствор нейтрализовали путем добавлени  небольшого избытка водного аммиака и продукт экстрагировали эфиром. Экстракты промыли водой, высушили и сконцентрировали под вакуумом, получив красное твердое вещество (21,1 г), которое состо ло,из смеси стереоизомеров (Е, Е:Е, 7. 80:20) этилового эфира (Е)-3-{6- 3-пирролидино-1 - (4-толил) проп-1Е-енил -2-пиридил} акриловой
КИСЛОТЫа
Вышеуказанную эфирную смесь (15 г) растворили в этаноле (250мл) и добавили 1 н водный раствор гидрата окиси натри  (60 мл). Затем спирт удалили на роторном испарителе под вакуумом. Остаток нейтрализовали путем добавлени  1 н. водной серной кислоты (60 мл) и смесь высушили досуха концентрированием под
715
вакуумом. Остаток экстрагировали гор чим изопропанолом ( мл) и смешанные экстракты заморозили, Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровали и высушили, получив целевое соединение (4,57 г). Второй сбор (0,625 г) получили путем концентрировани  маточного .раствора . Сметанные выходы п ерекристал- лизовали из изопропанолас
Пример 7. 3- б-ГЗ-Пирроли- дино-1- (4-толил)-пропил -2-пиридилJ- пропионова  кислота, дитозилат, 1,25 гидрат,
Суспензию 1 г (Е)-3- 6- 3-пирроли- дино-1 - (А-толил)-проп-1Е-енил -2-пи- ридил акриловой кислоты в 10П мп метанола перемешивали в атмосфере водорода в присутствии 20 мг катализатора Адамса при комнатной температуре до прекращени  поглощени  газа (3 ч, чуть более 2 мол рных эквивалентов). После фильтровани  и испарени  получили бесцветную смолу, однородную (ТСХ) и более пол рную, чем исходна  кислота . Обработкой п-толуолсульфокислотой полуг1ена кристаллическа  сольватиро- нанна  соль с удовлетпорительными аналитическими и спектральньми сБОйст--а- МП, т дПЛ) 147°Со
Вычислено,%: С 60,1 Ц Н 6,51, N 3,89; S 8.89-, Н 0 3,13. « iiH aNjOr 2С,Н J ЯОз Найдено,%: С 60,37j Н 6,7; N 3,85; S 8,63о
Потери при 120°С 3,05%. Тонкослойна  хроматографи  основани , окись кремни , СС14 : МеОНгАсОН(5:4:1), одно п тно, F 0,55.
Стандартными методами на основе (Е)-3- 6- 3-пирролидино-1- (4-толил)- -.проп-1К-енил -2-пиридил акриловой кислоты получены соли, указанные в табл. 1 .
Антигистаминна  активность. Антигистаминна  активность in vitro . Продольную мышцу выделили из не- повреждегаюго илеума морской свинки (Hartley, самец 250-400 г) и поместили в баню дл  органов при нат жении 300 мгс После установлени  равновеси  в течение 1 ч получали зависимости кумул тивна  концентраци  - реакци  к гистамину.
После промьшани  ткани инкубировали в течение 1 ч с исследуемым соединением , а затем проводили опыт с второй зависимостью концентраци  - реак
8
ци  к гистаминуо Сдвиг вправо зависимости использовали дл  построени  графиков Шильда. Регресси  log (dr-1) от log (В), где dr означает равноак- тивную реакцию в присутствии и в отсутствие антагониста, (В) означает мол рную концентрацию антагониста, позвол ет оценить pAj, Тое отрицательный логарифм концентрации антагониста , из-за которого контрольна  зависимость реакции от концентрации гис- тамина сдвигаетс  вправо (сМоТабл.2) Антигистаминна  активность in vivOo
5 Морских свинок (Hartley, самцы, 300- 350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем им вводили через рот рши внутри- брюшинно дозу исследуемого соединени . Через один час после введени 
0- дозы морских свинок помещали в чистую ластиковую камеру, которую насьпцали и непрерывно загазовывали 0,25%- ным гистамином из аэрозольного рас- пылител . Определ ли признаки гис5 таминной анафилаксии у морских свинок (например кашель, чихание, сильные движени  животом, цианозы или потер  ориентации). В исследуемых услови х контрольные животные коллап0 сировапи в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу EDjo дл  защиты от гистамина рассчитывали на основании анализа о В этом опыте EDjo показывает , что при конкретной дозе
д 50% животных полностью защищено от воздействи  гистамина во врем  проведени  испытани  (через 1 ч после введени  дозы) Полную защиту определ ют как отсутствие гистаминных
0 симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камерео
Результаты антигистаминных испытаний: 5 Соединение EDso, мг/кг
(перорапьно)
Трилролидин 5,77 А0,44
Б0,17
0
В дополнение к этим результатам было найдено, что соединение А может обеспечить большую продолжительность антигистаминной активности (на- , пример, 11 мг/кг перорапьно представ- ,л е собой эффективную дозу запщты в течение 24 ч),
Токсичность предпагаемых соединений:
120-122
64,12 6,16 5,ЗА 3,43
НС1 моногидрат
123-125 65,58 6,75 6,95 С1(8,80) 65,63 6,84 6,86 С1(8,72)
Метансульфонат 180 60,9
6,5 6,2 7,1
потери 4,81
63,72 6,15 5,26
HjO
потери
3,37
6,20
61,05 6,70 6,13
7,20
II
Составитель И. Бочарова Редактор И. РыбчеикоТехред А.КравчукКорректоры. Король
Заказ 6299/59
Тираж 352
ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
1516009
12 Таблица 2
Подписное

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения пиридиновых соединений обшей формулы X
    в,согн @ В
    к*
    где К7 - группа СН=СН или -СН2-СНг-,
    К2 - Ст-С4-алкил,
    А и В - каждый в отдельности водород или АС-СВ означает С=С;
    η « от .1 до 3,
    или их солей, или когда К, - группа -СН-СН-, а АС-СВ - группа -С»С-,или сложных эфиров, или амидов, о т л и чающийся тем, что соединение общей формулы II
    10
    15
    20
    где К{и η имеют указанные значения, К3 - С,-С4-алкип,
    подвергают дегидратации с последующим, в случае необходимости, гидрированием соединения I, где АС-СВ группа -С=С-, получением соединения ], где АС-СВ - группа -СН=СН- и К, - группа -СН2-СН2~, и целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или соли, или когда АС-СВ - группа -С=С- и К1 - группа -СН=СН-, в виде сложного эфира или амида.
    25
    Таблица I
    Соль Т.пл о С н Элементный анализ,X °С Вычислено Найдено N | 5 | С Η | N | 3
    п-Тозилат Н4804 156- 157 157- 160 66,9 59,18 6,2 5,87 5,4 6,27 0,5 Н4804 141-144 65,1 6,45 6,9 Моногидрат • Н20 2 .2 0,5 Н3РО4 201-204 62,9 6,7 6,7 0,5 Н3РО4 201-204 62,9 6,7 6,7 1,25 Нг0 Н,0 5 ,4 Бенэолсульфонан 120-122 64,12 6,16 5,34 Моногидрат Н20 3 ,43 НС1 моногидрат 123-125 65,58 6,75 6,95 Метансульфонат 180 60,9 6,5 6,2
    6,15 66,82 6,48 5,3 6,27 - 59,24 5,87 6,21 - 3,95 65,13 6,78 Н20 потери 2,12 7,3 3,98 Р(3,7) 62,88 6,74 6,5 ”(4,07) Р(3,7) 62,88 6,74 Н20 потери 4,81 6,5 Р (4,07) 6,10 63,72 6,15 н2о потери 3,37 5,26 6,20 С1(8,80) 65,63 6,84 6,86 С1 (8,72) 7,1 61,05 6,70 6,13 7,20
    11
    1516009
    12
    :е
    Таблица 2
    Соединение
    А
    Б
    .. 1 кг 1 рАа 0г)-2-сн-снсо4н 8,6 -2-СНгСНгСОгН сн3 9,2 (В)-2-СН«СНСПгЕ£ сна 7,7 (Е)-2-СН«СНСОЫНг снЛ 8,49
SU833654489A 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов SU1516009A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1516009A3 true SU1516009A3 (ru) 1989-10-15

Family

ID=10528118

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833555527A SU1436871A3 (ru) 1982-02-04 1983-02-03 Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров
SU833652703A SU1416057A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов
SU833654489A SU1516009A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833555527A SU1436871A3 (ru) 1982-02-04 1983-02-03 Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров
SU833652703A SU1416057A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов

Country Status (4)

Country Link
US (4) US4562258A (ru)
JP (2) JPS58164557A (ru)
SU (3) SU1436871A3 (ru)
ZA (1) ZA83737B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity
US4584382A (en) * 1983-02-01 1986-04-22 Findlay John W A Pyridyl acrylate compound
US4639459A (en) * 1983-02-01 1987-01-27 Burroughs Wellcome Co. Use of trifluoromethyl compounds
US4564685A (en) * 1983-03-10 1986-01-14 Findlay John W A Diphenylmethane compounds
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4690933A (en) * 1984-07-27 1987-09-01 Burroughs Wellcome Co. Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
US4610995A (en) * 1984-07-27 1986-09-09 Coker Geoffrey G Certain 1,1-diaryl-propenyl-3-(1-pyrrolidino-2-carboxylic acids, derivatives thereof and their anti-histaminic properties
GB8505285D0 (en) * 1985-03-01 1985-04-03 Beecham Group Plc Compounds
GB8707416D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914040D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
GB8914061D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
US20050266032A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-01 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US20050232986A1 (en) * 2003-12-17 2005-10-20 David Brown Dosage form containing promethazine and another drug
US20050232987A1 (en) * 2004-03-12 2005-10-20 Viswanathan Srinivasan Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US9492541B2 (en) * 2004-09-14 2016-11-15 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Phenylepherine containing dosage form
US20050281875A1 (en) * 2003-12-17 2005-12-22 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Promethazine containing dosage form
RU2006132043A (ru) * 2004-02-06 2008-03-20 МЕДА Фарма ГмбХ унд Ко.КГ (DE) Комбинация и фармацевтический препарат для лечения ринита
DK2377557T3 (en) 2004-11-24 2017-02-06 Meda Pharmaceuticals Inc Compositions comprising azelastine and methods for its use
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
CN101838234B (zh) * 2009-06-17 2012-02-08 重庆华邦制药股份有限公司 阿法乙酯衍生物的合成方法
CN102311381A (zh) * 2010-07-06 2012-01-11 重庆华邦胜凯制药有限公司 阿伐乙酯衍生物的合成方法
CN106543076A (zh) * 2015-09-18 2017-03-29 重庆华邦胜凯制药有限公司 制备阿伐斯汀的方法
CN110045038B (zh) * 2019-05-13 2021-12-14 重庆华邦制药有限公司 一种hplc法分离测定阿伐斯汀及相关杂质的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2567245A (en) * 1948-05-10 1951-09-11 Schering Corp Aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes and their production
DE1227464B (de) * 1951-09-10 1966-10-27 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung der trans-Form des neuen 1-(4'-Methylphenyl)-1-(2''-pyridyl)-3-pyrrolidinopropens-(1)
FR1228801A (fr) * 1954-05-03 1960-09-02 Farbwerke Hoechst Ag Vomals Me Procédé de préparation de composés tertio-amino carboxyliques et des composés tertio-amino cétoniques correspondants
US3370058A (en) * 1964-11-27 1968-02-20 Colgate Palmolive Co 5-acyl morphanthridine derivatives
US4028352A (en) * 1970-09-03 1977-06-07 John Wyeth & Brother Limited Benzamidopiperidine derivatives
US3766174A (en) * 1971-01-07 1973-10-16 Yoshitomi Pharmaceutical N-substituted piperidine compounds
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3819641A (en) * 1972-10-02 1974-06-25 Robins Co Inc A H 2-(2-pyridyl)-omega-phenylalkylamines
US3965181A (en) * 1973-07-06 1976-06-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic pharmacological agents, intermediates and methods of making
US4307245A (en) * 1978-12-29 1981-12-22 Syva Company Amitriptyline conjugates to antigenic proteins and enzymes
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
SI8310221A8 (en) * 1982-02-04 1995-10-31 Wellcome Found Process for obtaining new pyridil compounds
US4562258A (en) * 1982-02-04 1985-12-31 Findlay John W A 6-[3-Amino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl]pyridine-2-carboxylic acid derivatives having antihistaminic activity

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6333343A (ja) 1988-02-13
SU1436871A3 (ru) 1988-11-07
JPH0153671B2 (ru) 1989-11-15
ZA83737B (en) 1984-09-26
US4562258A (en) 1985-12-31
JPS58164557A (ja) 1983-09-29
JPH0348181B2 (ru) 1991-07-23
SU1416057A3 (ru) 1988-08-07
US4657918A (en) 1987-04-14
US4501893A (en) 1985-02-26
US4650807A (en) 1987-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1516009A3 (ru) Способ получени пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов
SU1417796A3 (ru) Способ получени простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты)
KR850000892B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
EP0200377B1 (en) Hydroxamates
EP0161939B1 (en) Arylhydroxamates
CS227015B2 (en) Method of preparing 2,4-di-substituted thiazol derivatives
SU1230467A3 (ru) Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты)
NO165192B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater.
HU188353B (en) Process for producing new xanthine derivatives
Felman et al. Synthesis and antiulcer activity of novel 5-(2-ethenyl substituted)-3 (2H)-furanones
KR0167553B1 (ko) 점액조절 및 항허혈 성질을 갖는 산화방지 약제로서 유용한 2,3-디히드로-5-옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸란 2-(rs)-치환체
SU1308196A3 (ru) Способ получени 5,11-дигидро-11- @ (1-метил-4-пиперидинил)-амино @ -карбонил @ -6 @ -дибенз ( @ , @ )азепин-6-она или его солей
EP0113106B1 (en) New nitro aliphatic compounds, process for preparation thereof and use thereof
SU1005662A3 (ru) Способ получени производных 2-азаэрголина или их солей
DE19502753A1 (de) Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
US5220064A (en) Substituted 4'-hydroxyphenylacetic acid derivatives having antiinflammatory and analgesic activity
IE60657B1 (en) Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane a2 receptor antagonists and novel intermediates produced therein
KR900004694B1 (ko) 신규 α-아릴-α-피리딜 알카노인산 유도체의 제조방법
SU1250170A3 (ru) Способ получени дихлоргидрата пирбутерола
SU670216A3 (ru) Способ получени производных оксима или их солей
EP0377896A2 (de) Cyclooxygenase- und 5-Lipoxygenase-inhibierende Hydroxansäurederivate
EP0012801A1 (de) 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel
PT96493A (pt) Processo para a preparacao de di-(nitroxialquil)-amidas dos acidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
SU1189351A3 (ru) Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами
RU2072987C1 (ru) Производные 3-циклоалкилпропен-2-амида или их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью