SU1597103A3

SU1597103A3 - Способ получени циклоалкиламидов (8 @ )-1-алкил-6-(замещенного)эрголина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU1597103A3
Application number: SU884355904A
Authority: SU
Inventors: Мортенсен Форман Марк; Ли Гарбрехт Вилльям; Пурнелл Марзони Джиффорд; Роуз Виттен Кэтлин
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1987-06-15
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1990-09-30
Also published as: HK77693A; KR960010454B1; HU211235A9; IL86725A0; AU613641B2; PH24309A; CA1339661C; EP0296748B1; EG18586A; DK322588A; HUT47271A; ES2054806T3; ZA884222B; AU1765288A; JP2653835B2; HU203344B; CN1030586A; DE3880022T2; IE881788L; JPS6416781A

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению циклоалкиламидов (8β)-1-алкил-6-(замещенного) эрголина ф-лы I @ где R 1-C 1-C 4-алкил

R 2-C 1-C 4-алкил с пр мой цепью

R 3-H или C 1-C 4-алкил с пр мой цепью

R 4-H, C 1-C 4-алкил, оксигруппа или C 1-C 4-алкоксигруппа, M=0,1 или 2 при условии, что когда R 1 и R 2 каждый означает метил, а R 3 и R 4 каждый H, M не равно 0, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, вл ющихс антагонистами серотонина. Цель - получение более активных соединений. Получение ведут реакцией соединени ф-лы I, где Y=COOH-, CON 3 группа, или COOCO (C 1-C 4 алкил), а R 1 и R 2 указаны выше, с соответствующим амином в присутствии кислотно-св зывающего средства в случае, когда Y-COOH-группа, с последующим при необходимости переводом продуктов соединени I в их соли. 7 табл.

Description

Цель изобретени - получение новых производных циклоалкиламинов (8) эрголинов, имеющих фармакологические преимущества перед известными аналогами .

Пример 1 . (8 p)-N-Циклoгeкcил-1-изопропил-б-метилэрголин-В-карбоксамид .

В ZSO-T HanHMeTpOByro трехгорлую кол. бу с круглым дном загружают 10,0 г (32,01 ммоль) (8р)-1-изопропил-бметилэрголин-8-карбоновой кислоты, 4,43 г (31,1 ммоль) карбоната кали и 200 мл N,N-димeтилфopмaмидa. Смесь кнгт т т с обратным холодильником и отбирают 25 мл дистилл та. Оставшийс раствор охлаждают в лед ной бане и затем в бане из смеси ацетонитрил двуокись углерода, котора снижает температуру реакционной смеси до -45С.К этой смеси по капл м добавл ют 4,59 г (33,62 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Полученную смесь перемешивают примерно 5 мин и добавл ют 3,49г(35,21 ммоль) циклогексиламина. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают примерно 19ч. К смеси добавл ют воду со льдом (500 мл), содержащую 25 мл концентрированной гидроокиси аммони . Смесь охлаждают и выпавшее в осадок твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией. Полученное твердое вещество промьшают водои , сушат в вакууме и получают 10,13 целевого соединени , имеющего чистоту 92,3%. Выход составил 76,8%.

I ..

Полученное твердое вещество смещи™

вают с трем другими порци ми целевого соединени , синтезированными ранее до получени общей массы 33,6 г. Этот материал раствор ют в 1200 мл гор чего метанола и полученный раствор филь TpyioT. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и по капл м добавл ют 600 мл воды. Смесь охлаждают в холодильнике и выпавшие в осадок кристаллы собирают вакуумной фильтрацией Кристаллы промьшают метанолом, сушат в вакууме и получают 26,95 г целевого соединени , имеющего чистоту 96,5% как определено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Высу . шенное твердое вещество раствор ют в 1100 мл гор чего метанола и полученный раствор фильтруют гор чим и охлаждают . К этой смеси добавл ют 600мл

воды и снова выпавшее в осадок твердое вещество собирают вакузмной фильтрацией . Это твердое вещество промывают водой, сушат в вакууме и получают 25,82 г соединени . Очищенный мате риал И1.1еетчистоту 98,7%, т.пл.

Вычислено, %: С 76,29; Н 8,96; N 10,60.

CesH-jgN O.

Найдзно, %: С 76,26; Н 8,75; N 10,50.

га/е 393;eot) -83,6931.

Следу общему способу, описанному в примере 1, синтезируют соединени , указанные в примерах 2 и 3.

Пример 2. Малеат (8р)-циклогексил-Ы-метил-1-изопропил-6-метилэрголин -8 карбоксамида ,;.. т.пл. 1 49154 0 .

Вычислено, %: С 68,81; Н 7,89; N 8,02.

C3oH4,

Найдено, %: d 68,62; Н 7,61; N 7,81.

т/е 407;(w)p -76,0396.

Пример 3. ( 8p)-N-Циклoгeкcил-l -изопропил-6-н-пропилэрголин-8карбоксамид , т.пл. 235-237 С.

Вычислено, %: С 76,92; Н 9,32; N 9,96.

Cu7H,9N,,0 ;

м - .50;

Гч У J J /

т/е 421; (ci)p -76,7791.

Пример 4. (8В)-Цис-К-(4-Метоксициклогексил )- -изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид .

В 50-миллиметровую колбу с круглым дном загружают 1,71 г (3,49 ммоль) (8р)-1 -изопропил-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты, г (11,01 ммоль) карбоната кали и 25 мл N,N-димeтилформамида . Смесь нагревак1т с обратным холодильником и собирают 3 мл дистилл та . Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем примерно до -38 С посредством охлаждающей бани на смеси ацетонитрил - двуокись углерода . К смеси добавл ют 0,79 г (5,76 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты одной порцией. Смесь перемешивают примерно 10 мин и к реакционной смеси добавл ют 1,0 г (6,03 ммоль) хлоргидрата цис-4-метоксициклогексиламина . Смесь перемешивают при -35°С 3 ч и добавл ют 100мл воды, содержащей 10 мл гидроокиси аммони . Выпавшее в осадок твердое ве5 щество собирают вакуумной фильтрац и промьшают водой. Растворитель сушат в вакууме и получают 1,9 г ц левого соединени , имеющего чистот 99,57о, т.пл. 220-2210С. Вычислено, %: С 73,72; Н 8,80; 9,92. С.2бНу7МзО«; Найдено, %: С 73,49; Н 8,60; т/е 423; W -81,8546. Пример 5. (8p)-TpaHc N-(4 Метоксициклогексил)-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид . Следу общей процедуре, описанн в примере 4, получают 2,32 г соеди ни , использу 1,71 г (5,49 ммоль) (8)-1-изопропил-6-метиларголин-8карбоновой кислоты и 10,0 г , (6,03 ммоль) транс-4-метоксициклог силамина. Т.пл. выше 230°С. Вычислено, %: С 73,72; Н 8,80; N 9,92. C-zbH N Oe. Найдено, %: С 73,97; Н 8,59; N9,93. т/е 423; (ut) j -79,6284. Следу общей процедуре, изложен ной Б примере 4, получают соединен по примерам 6-8. Пример 6. Малеат (8р)-цис -N-(4-мeтoкcициклoгeкcил)-l,6-диме тйлэрголин-8-карбоновой кислоты, т.пл. 144-14бС. Вычислено, %: С 65,73; Н 7,29; N 8,21. .СсаНзт аОб; Найдено, %: С 65,46; Н 7,27; N 8,05. . Пример 7. Малеат С8р)-цис -Ы-(4-метоксициклогексил)-1-этил-6 метилэрголин-8-карбоксамида, т.пл ПЗ-Пб С. Вычислено, %: С 66,26; Н 7,48; N 7,99. C-29H39N.,Ob; , Найдено, %: С 66,49; Н 7,50; 8,16. Пример 8. (8р)-К-ииклогек сил-1,6-диметилэрголин-8-карб0ксам т.пл.260-261 С. %: С 75,58; Н 8,55; Вычислено, 11,50. ; Найдено, %; С 75,72; Н 8,73. 11,75. 3 Пример 9. (8р)-Ы-Циклопентил-1-изопропил-6-метилэрголин-8-карбоксамид .. К раствору 3,26 г (0,01 моль) (8р|)-1-изопропил-6-метилэрголин-8гидразида в 25 мл хлористоводородной кислоты и 100 мл воды при температуре около добавл ют 25 мл 0,2 н, нитрата натри по капл м в течение примерно 5 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре около 5 мин и в нее по капл м добавл ют достаточно насьпценный раствор бикарбоната натри до тех пор, пока рН смеси не станет щелочным. Смесь зкстрагируют трем порци ми дизтилового эфира по 200 мл кажда . Органические зкстракты смешивают, сушат над безводным сульфатом магни и фильтруют . К полученному фильтрату добавл ют раствор 2,55 г (0,03 моль) циклопентиламина в 50 мл диметилформамида . Полученную смесь оставл ют на ночь при . Растворитель сливают с полученного масла. Масло суспендируют в ацетонитриле и растворитель снова сливают. Полученное твердое вещество кристаллизуют из. ацетонитрила и получают 1,23 г соединени , т/е 379. %: С 75,95; Н 8,76; Вычислено, N 11,09. . С 76,21; Н 8,54; Най;;ано, % N 10,68. Следу процедуре, описанной в примере 9, синтезируют соединение по примеру 10. П р и м в р 10. (8р)-Ы-Циклогексил-1-этил-6-метилэрголин-8-карбоксиамид , т/е 379. Вычислено, %: С 75,55; Н 8,76; N I 1 ,07 . С 75,68; Н 8,46; Найдено, N 10,98. Пример 11 . (8))-TpaHc-N-(4-Оксициклогексил ) -1 -и:юпропил-6 метилэрголин-8-карбоксам1щ . Смесь 3,12 г (0,01 моль) (8)- изопропил-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты, 6,0 г (0,04 моль) гидрохлорида 4-аминоциклогексанола, 4,44 г (6,0 мл, 0,04 моль) тризтиламина и 3,0 г (0,012 моль) К-этоксикарбонш1-2-ЗТОКСИ-1 ,2-дигидрохинолина р 100 мл дихлорметана нагревают при около 4 ч. Смесь охлаждают. Органическую фазу отдел ют и концентрируют в вакууме . Полученный остаток суспендируют в гор чем ацетонитриле и нерастворен ные твердые фракции собирают вакуумной фильтрацией. Собранное твердое в щество перекристаллизуют 7 из смес растворител , состо щей из 75 мл метанола и 45 мл. воды, и получают 1 ,18 соединени , т/е 409. Вьтчислено, %: С 73,31; Н 8,61; N 10,26. C sHggNgOe. Найдено, %: С 73,58; Н 8,71; N 10,41. Бьшолн процедуру, описанную в примере 11, синтезируют соединени п примерам 12-14. 1 Пример 12. {8р)-К-Циклогеп тил-1 изопропил-6-метилэрголин 8-кар боксамид, т/е 407. . Вычислено, %: С 76,62; Н 9,15; N 10,31 . СйбНэт эО. Найдено, %: С 76,48; Н 8,85; N 10,23. Пример, 13. (8.р)-К- 4-Метилциклогексил )-1-изопропил-б-метилэрголин-8-карбоксамид , т/е 407. Вычислено, %: С 76,62; Н 9,15; М 10,31. CebH-jyN O. Найдено, %: С 76,31; Н 8,91; N 10,16. Приме р 14. (8p)-N-(2-Oкcициклогексил )-1-нзопропил-6-метилэрг лин-8-карбоксамид, т/е 409. , Вычислено, %: С 73,31; Н 8,61; N 10,26.. CftsHagN O. Найдено, %: С 73,09; Н 8,45; N 10,04. Дополнительный аспект изобретен предусматривает использование соеди нений формулы (I) дл блокировани ЗИТв -рецепторов у млекопитающих. Та кие средства полезны дл лечени бо лезненных состо ний, обусловленных главным образом, избытком циркулиру щего в кдови серотонина. Эти брлезненные состо ни включают гипертони тромбоз, мигрень, сосудистый спазм (коронарный и мозговой), ишемию, де рессию, бо знь, бессонницу и расстрой ство аппетита. Предлагаемые соединени про вл ю относительно слабое сродство с друг ми рецепторами, такими как (s,, o(,i, ргистамин , карбохол и подобные рецепторы , и таким образом, вл ютс выс ко избирательными в своем действии. У 1 шекопитаощих гипегэтони может быть опосредована через 5НТе-рецепторы. Поэтому предлагаемые соединени понижают кров ное давление у людей, подобно кетансерину, другому 5НТ -блокатору , но без побочных влений, привносимых кетансерином при блокаде адренергических альфа-рецепторов. При осу1цествлении методов предлагаемые соединени ввод т млекопитающему перорально или парентерально, если имеет место избыток циркулирующего . серотонина и этому млекопитаюа1ему желательно блокировать 5НТй-рецепторы с целью облегчить симптомы, вызьшаемыё избыточными уровн ми серотонина, такие как высокое, кров ное давление и мигрень. Дл парентерального введени водорастворимую соль лекарства аствор ют в изотоническом солевом астворе и ввод т внутривенно,, Дл перорального введени фармацевтичес- кую соль лекарства смешивают с обычными фармацевтическими эксипиенгами, такими, как крахмал, и загружают в капсулы или прессуют в таблетки, кажда из которых содержит 0,1-100 мг активкого ингредиента. Уровни доз прш-1ерно 0,01-1000 мг/кг вл ютс эффективными при блокаде 5НТ4-рецепторов, т.е. пероральна доза может быть введена 2-4 раза в день, довод интервал дневной дозы от Oj003 до 10,0 мг/кг массы, С целью показать, что предлагаемые соединени имеют высокое сродство к 5НТ(г-рецепторам, были определены истинные константы диссоциации (Кд) как мера сродства к 5НТо -рецепторам, выраженные как отрицательный логарифм, согласно следующему методу. Самцов крыс линии Вистар (массой примерно 150-300 г) умерщвл ли и их наружные ремные вены и грудные аорты освобождали от соединительной ткани , канюлировали in situ и помещали в модифицированный бикарбонатный буфер Кребса в подход щей тканевой ванне. Две L-образных подкожных иглы 30-го размера из нержавеющей стали были введены в каждую канюлю и иссеченные сосуды осторожно надвигали на иглы. Одна игла была прикреплена ниткой к стационарной стекл нной палочке, а друга - к датчику. Модифицированный бикарбонатный бу фер Кребса,имел следующий состав, ммоль: клористь й натрий 118,2; хлористый калий 4,6; дигидрат хлористого кальци 1,6; первичный кислый фосфат кали 1,2; сульфат магни 1,2; декстроза 10,0; бикарбонат натри 24,8; и вода до получени общей массы 1000 г Тканевые ванны содержали при , аэрировали смесью, состо щей из 95% кислорода и 5% углекислого газа (по объему). Начальна оптимальна сила поко в 1 и 4 г была приложена к рем ной вене и аорте соответственно. Изометрические сокращени регистрировали как изменени в граммах силы на динографе Бекмана с датчиками Statham UC-3 и микромасштабной вспомогательной аппаратурой. Тканевое равн.овесие устанавливали за 1-2 ч до воздействи лекарства. Получали контрольные реакции на серотонин в вене и на норэпинефрин в аорте. Затем сосуды инкубировали с соответствующими концентраци ми испытьшаемого соединени в течение 1 ч. Реакци на серотонин или на эпинефрин повто- -25 р ли затем в присутствии испытьшаемого соединени . Сужение (просвета) от серотонина оценивали в ремной вене, поскольку эта ткань продуцирует замет ные ответы на серотонин в отсутствие альфа-рецепторов. Антагонистическа активность альфа-рецепторов бьша оценена в аорте. Истинные константы диссоциации ан тагониста определ ли дл каждой концентраций испытьтаемого соединени по следующему уравнению (дозное отношение - 1) в котором (В) вл етс концентрацией антагониста и дозное отношение предртавл ет собой ЭД Q конкурента в присутствии антагониста, поделенную на контрольную ЭД«л Эти результаты выра жали затем как отрицательный логарифм Значени - log К,, полученные дл соответствующих предлагаемых соединений , представлены в табл.1. аким .образом, два предлагаемые со- единени приблизительно в три раза сильнее, чем соединени сравнени в этом ин витро анализе на св зьшаниё. Таким образом, увеличение N-1 алкильной группы от метила до этила, либо увеличение циклопентильной группы до циклогексильной составл ющей приводит к неожиданному увеличению силы соединени . Все соединени при анализе обладали средней токсичностью. Способность предлагаемых соединений вли ть на половое поведение самцов животных устанавливали при проведении следукнцих экспериментов. Дл этих исследований использовали самцов взрослых крыс линии SpragueDax-7ley . Оценки полового поведени проводили с двухнедельными интервалами , начина с 6-меслчного возраста и конча в возрасте 12 мес. В начальном периоде процесса отбирали самцов крыс с различными уровн ми продуктивности дл испытани предлагаемых соединений . Эти уровни продуктивности включали самцов крыс, которые не демонстрировали сексуального поведени (садки)(не спаривающиес ): самцов крыс, способных к садке, но не способных к э кул ции на прот жении периода испытаний (не э кул торы) и самцов крыс, способных к э кул ции во врем испытаний. До лечени раствором лекарства каждый самец крысы требовал проведени по меньшей мере двух последовательных тестов с носителем . После испытани каждого соединени проводили дополнительные.тесты с носителем. С целью устранить поведенческие реакции при лечении соединени ми , которые могут быть обусловлены спонтанными изменени ми способности к спариванию, использовали критерий обратимости бихевиористической реакции с последующим лечением носителем . Таким образом, дейсавительна поведенческа реакци на лечение лекарством произвольно устанавливалась как реакци , котора не измен лась от первоначальной контрольной реакции или измен лась в последующем контрольном тесте с носителем Тесты на спаривание проводили во мной фазы светового цикла. использу красный свет. Каждьш поведенческий тест был инициирован введением рацептивной самки крысы к самцу и заканчивалс либо через 30 мин или же сразу после первой постэ кул ционной садки. Показатели способности к спариванию, которые оценивали у крыс, способных к э кул ции, включали: задержку садки (временной интервал от введени самки крысы до первой сад-, ки) ; задержку интромиссии (интервал времени от введени самки крысы до первой интромиссии); задержку э кул ции (временной интервал от интромис .159 сии до э кул ции); постэ кул ционньш интервал (врем от э кул ции до следующей садки)j частоту садки (общее число садок с интромиссией или без нее до э кул ции) ; частоту интромиссии (число садок, с интромиссией до э кул дии ) ; эффективность интромиссии (частота интромиссии, деленна на частоту садок); частоту копул ции (число садок до э кул ции); эффективность копул ции (число садок синтромиссией, разделенное на общее число садок), и интенсивность копул ции (число садок в минуту). Ка:кдому самцу крысы давали раствор, содержаашй либо только носитель в воде или соединение, полученное по примеру 1, (8))-Ы-циклогексил-1-изопропил 6-мет1-шэрголин-8-карбоксамид , в том же носителе. Носитель состо л из ммоль уксусной кислоты и 1 ммоль аскорбиновой кислоты. Результаты этих экспериментов представлены в табл.2-7. В табЛо2 7 N означает число живот , использованных дл .получени дан , средние значени которых предс таплепыо изобретени Формула

Способ получени циклоалкиламидов (8р)-1-алкил-6-(замещенного) эрголина общей формулы

S Н/, f С- N-

Rt -N

Ri,

//

NHR,

(cHj)fr,

где Rj, R;j и m имеют указанные значени ,

в присутствии кислотосв зьшающего сред ства в случае, когда Y-COOH - группа, С последующим при необходимости переводом продуктов I в их соли. 12 : где ,-C4 -алкил; |-С4-алкш1 с пр мой цепью; RJ- водород или С -СА--алкил с пр мой цепью; водород, С|-СА-алкил, окси--л группа или С(-С -алкоксигруп . па; m О,1 или 2, при условии, что когда RX и Rj каждый означает метил, а каждый означает водород, m не равно 0; или их фармацевтш1ески приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т, л и чающийс тем, что соединение общей формулы где Y-COOH-, CON3 группа, или COOCO(C -C4-aлкил); а RJ и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с-амином формулы

131597103

Константы истинной диссоииац и дл 5НТ --реиепторов

Пример

R СН(СНз), СНССН,), (СН5)СНз СН(СНз)4 CH(CH,)j СН(СНз), СН «2 СН CHj СН(СН,)4 ,, а1(сп5)г СН(СН5)г CH(CHj)a CH(CHs)4 Вещест- (8p)-N-UHiaioreKCHn-l ,6-диметилэргопи ва сравне- (8))-К-Цикпопентил-1-этил-6-мет гпэрг ни .,.« ,...«.....| - - - Вли ние соединени п на способность к коп самцов крыс, -подкожн Доза, Реагирование, % нг/кг Не спаривающиес 16,3 (1/16) 1028,6 (4/14). 10057,1 (8/14) 100058,3 (7/12) 1000054,5 (6/11)

14

т а t5 п н ц а 1

5НТ,

- log KB Таб ние H H H A-OCH,, транс4-ОСНз цис-А-ОСН цис-А-ОСНэ H H трансн-8-карбоксамид олин-8-карбоксамид -, --, - - . лица 2 о примеру I ул ции у ое введеj )t Не э кул торы 11,1(1/9) 45,0(9/20) 54,5(6/11) 56,3(9/16) 61,1(11/18)

Числа в скобках показьшают часть прореагировавших крыс.

15

Вли ние соединени по примеру 1 на способность к копул ции у самцов крыс, подкожное введение

Примечание. Контрольные значени получены дл тех же самых крыс за две недели после введени носител ,

Все инъекции были проведены за 30 мин до испытание . Статистически значительные изменени .

Вли ние соединени по примеру I на способность к копул ции у самцов крыс, подкожное ведеиие

р и мечам не. Контрольные (нччеим получены н тех же живот1ЫХ а две педели после «ведени носител ,

Все инъекции были провелгны за 30 мин до н.ччапл эксперимент . статистически существенные итмененич.

1597103

16 3

Таблица

Вли ние соединени по примеру 1 на способность к копул ции у самцов крыс, -перорапьное введение

П р и м е ч а н и е. Все растворы были введены с пищей за 90 мин до начала эксперимента.

Контрольные реакции были получены на тех же крысах за две недели после введени носител с кормом. Статистически существенные изменени . Вли ние соединени по примеру у самцов крыс, пероральное

29,7i 2,9 27,514,4

19,4 ±2,4

18.7t2,1

21,1 Ь3,9

16.81:1,8

25,9tl,6 22,9±1,2

Таблица 5

2,5±0,2 2,3iO,2

1,7 ±0,2

2,5rO,4

2,OiO,4 2,7±0,4

2,21 0,2 .3,310,3 Таблица I на способность к копул ции введение

19

а н и е. Растворы были введены с кормом за 90 минут до экс;перимента . Контрольные значени представл ют реакции тех же крыс на введение перорально носител за две недели до эксперимента с лекарством. Статистически значимые изменени .

Вли ние соединени по примеру 1 на способность к копул ции у самцов крыс после подкожного введени соединени в дозе 10 мкг/кг в различные периоды времени

I Статистически существенные иэменени ,

20

1597103 Продолжение табл.б

Таблица 7

Claims

Формула изобретения

Способ получения циклоалкиламидов (8р)-1-алкил-6-(замещенного) эрголина общей Формулы

О R Λ

12 ' где R^-Cf-C^. -алкил’;

Rq-Cf-Сд-алкил с прямой цепью;

Rj- водород или С;-С4-~алкил с прямой цепью;

R₄- водород, Ci-Сл-алкил, окси--> группа или С(-С₄-алкоксигруп. па;

m - 0,1 или 2, при условии, что когда R; и R_{ каждый означает метил, a R₃h R₄ каждый означает водород, m не равно 0; или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т. л и чающийся тем, что соединение общей формулы где Y-COOH-, CON^ группа, или'

СООСО(С;~С₄~алкил);

a R_T и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы где ^Rj, R₄ и ш имеют указанные значения , в присутствии кислотосвязывающего средства в случае, когда Y-COOH - группа, с последующим при необходимости переводом продуктов I в их соли.

Таблица 1

Константы истинной диссоциации для δΗΤ^-ρθπεπτοροΒ

Пример R, R, Rj R₄ . m 5НТ-2, - log Кв 1 СН(СН₃\ СИ» н И 1 9,67 2 СН(СН,)₂ сн_э CHj н 1 9,0 3 СН(СН₃)₂ (СН_в)₄СН_э н н 1 9.1 4 СН(СН,\ сн₄ н 4-0СН₃ 1 9,73 5 СН(СН₃)₄ сн_э н трамс- 4-ОСНд 1 9,73 6 сн_э сн₃ н цис-4-0СН i 1 9,57 7 СН₂СН_Л CHj н цис-4-OCH- 3 9,64 8 CHj сн₃ н Н 1 9,70 9 CHj и Н 0 10,33 10 СН₄СН_Ъ СН_} н н 1 9,25 11 сп (СИ ,)_г , СНз н транс- 4-ОН I 8,19 12 СИ (СИ,) _г СНз н н 2 8,98 13 СН(СН_&)_в СНэ и 4-CHj 1 8,19 14 СН(СН,)_е сн_э н 2-ОН 1 10,56 Вещества (8 р) -N-Циклогексил-1,6-диметилэрголин-8-карбоксамид 9,70 сравне- (8£>) -N-Циклопентил-1 -этил -6-метилэрголин-8-карбоксамид 9,80 НИЯ

Таблица 2

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс, подкожное введение

Доза, нг/кг Реагирование, % Не спаривающиеся Не эякуляторы 1 6,3 (1/16) И,1 (1/9) 10 28,6 (4/14). 45,0 (9/20) 100 57,1 (8/14) 54,5 (6/11) 1000 58,3 (7/12) 56,3 (9/16) 10000 54,5 (6/11) 61,1 (11/18)

Числа в скобках показывают часть прореагировавших крыс.

Таблица 3

Доза, мкг/кг Задержка эякуляции, с Постэякуляционный интервал, с Контроль 0,01 N=14 602,6*47,4 530,4 164,6 366,9 + 15,6 266,8 + 9,8 Контроль 0,10 N = 15 747,9 *61,8 532*59,0 * 367,1 + 18,7 355,9 +13,2 Контроль ι;ο N=11 749,5 + 59,1 584* 89,4 * 371.2 + 19,8 357.3 + 9,5 Контроль 10,0 N=11 850,4+ 99,2 454,1* 78,4 * 368,3 i 23,0 333,9*10,9 Контроль 100,0 N = 16 731,8 +44,5 463,6 +46,6 X 373,3 + 22,8 325,6 +16,0

Примечание. Контрольные значения получены для тех же самых крыс за две недели после введения носителя.

Все инъекции были проведены за 30 мин до испытаний.

^Л Статистически значительные изменения.

Таблица '4

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс, подкожное введение Лоза, мкг/кг Г Частота садок Эффективность копуляций Интенсивность копуляции Контроль 20,1 1 2,4 0,59 10,05 2,1 ± 0,2 0,01 21 ,4 12,0 0,56 10,03 2,4 ±0,3 N « 14 Контроль 25,0 ±2,3 0,38 + 0,03 2,0 + 0,2 0,10 22,912,6 0,54 1 0,04 2,7+0,3 N»15 а. *. Контроль 23,1 12,4 0,53 10,04 1 ,9 +0,2 1,00 21,4 ±1,7 0.67 ±0.03 2,4 ±0,2 N-I1 ч Контроль 23,2 12,1 0,49 ± 0.05 1 ,71 0,2 10,0 18,5 12,4 0.57 ± 0,04 2,6 + 0,4 N»11 N Ж Контроль 24,8+2,3 0,49 1 0,03 2,1 1 0,2 100,0 21,3+1 ,4 0,59 i 0,04 2,9+0,3 N»16 4 ч

’римечание. Контрольные значения получены на тех же животных за две недели после введения носителя.

Все инъекции были проведены за 30 мин до начала эксперимента. ’Статистически существенные изменения.

Таблица 5

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс, -пероральное введение

Доза, мкг/кг Задержка эякуляции, с Постэякуляционный интервал, с Контроль ^h 1 713,6± 58,1 358,5± 23,1 0,01 689,2 * 91,2 370,2± 23,7 N = 17 + Контроль 735,4 * 51 ,9 381,9 ±13,4 0,1 486,5± 70,8 313,4 ±12,0 N = 14 *- * Контроль 646,3 ±51,0 384,1+ 23,5 1 ,о 415,9± 62,3 322,1 ±15,3 N = 8 ·+ м Контроль 731,0 ±87,0 345,1 ±20,3 10,0 434,2 + 37,9 299,7 ±15,1 N = 12 ч X Контроль 804,6 ±73,5 417,9± 28,4 100,0 366,1 *52,2 350,6 + 29,5 N = 8 Ч-

Примечание. Все растворы были введены с. пищей за 90 мин до начала эксперимента.

Контрольные реакций были получены на тех же крысах за две недели после введения носителя с кормом.

^Статистически существенные изменения.

Таблица 6 Влияние соединения по примеру I на способность к копуляции у самцов крыс, пероральное введение

• Доза, мкг/кг Частота садок Эффективность копуляции Интенсивность копуляции, во садок в количестминуту 1 2 3 4 Контроль 0,01 N = 17 29,7 + 2,9 27,5 ±4,4 * 0,43 ± 0,04 0,46 ±0,05 2,5 ±0,2 2,3'±0,2 Контроль 0,1 N = 14 1 9,4 ± 2,4 18,7 t 2,1 0,60 ±0,05 0,60 ±0,05 1 ,7 ±0,2 2.5 ГО,4 * Контроль 1,0 N = 8 21,1 ±3,9 16,8 ±1,8 0,59 ±0,06 0,58 ±0,04 2,0 ± 0,4 2,7+0,4 Контроль 10,0 25.9 ±1,6 22.9 ±1,2 0,43 ±0,03 0,49 ± 0,04 2,210,2 3,3 ±0,3

4-------------------1---------:--------- Продолжение тлбп А м ь 2 1 —----- |Г— ---------- - . N = 12 Контроль 100,0 N = 8 1 9,4 ± 1 ,7 14,4 ±1,3 4- 0,51 +0,05 0,69 ±0,04 *· 1,4Ю,1 2,6 10,4 ·* Примечание. Растворы были введены с кормом за 90 минут до экцт перимента. Контрольные значения представляют реакции тех же крыс на введение перорально носителя за две недели до эксперимента с лекарством. ^Статистически значимые изменения,

Таблица 7

Влияние соединения по примеру 1 на способность к копуляции у самцов крыс после подкожного введения соединения . в дозе

10 мкг/к г в различные периоды времени /> с, ч 1 1 Задержка эякуляции, с Постэякуляционный интервал, с Интенсивность копуляции, количество садок в минуту Контроль 0,5 N=11 850,4± 99,2 454,1 ±78,4 368,3 123,0 333,9 1 10,9 1 ,7 ±0,2 2,6 ±0,4 * Контроль 8,0 N=11 653,5 1 61,7 402,3 ± 59,7 •ί 349,5 ±16,8 320± 17,0 * 2,6 1 0,2 3,9 1 0,5 * Контроль 24 N = 15 815,5 ί 64,6 604,1 ± 68,4 *- 422,4 ±25,5 391 ,7 118,7 2,0 ί0,3 2,8 ±0,4 Контроль 48 N=11 591,0133,8 531 ,8 * 60,6 364,8 ±27,8 365,4 1 20,2 * 2.4 ±0,2 2.5 1'0,2 *

* Статистически существенные изменения.