SU1651786A3 - Способ получени амида - Google Patents
Способ получени амида Download PDFInfo
- Publication number
- SU1651786A3 SU1651786A3 SU884613032A SU4613032A SU1651786A3 SU 1651786 A3 SU1651786 A3 SU 1651786A3 SU 884613032 A SU884613032 A SU 884613032A SU 4613032 A SU4613032 A SU 4613032A SU 1651786 A3 SU1651786 A3 SU 1651786A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- alkyl
- het
- general formula
- renin
- synthesis
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 methylvinyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNKIKRPGOVNRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)oxepan-2-one Chemical compound CC(C)CC1CCCCOC1=O XXNKIKRPGOVNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCBMVWNGMOJN-UHFFFAOYSA-N 3-chloroindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)(Cl)C=NC2=C1 WYNCBMVWNGMOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000000385 Brassica napus var. napus Species 0.000 description 1
- 235000006618 Brassica rapa subsp oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- YNTBWTNYYGOUOE-UHFFFAOYSA-N oxepan-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCCCO1 YNTBWTNYYGOUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производства амидов гетероциклических веществ, в частности получени соединении общей I K4-CH2- CH(NH-C/0/-Het)-СН (.„ .ОН)-СН2-СН(.,)-С(0)-ШК,, где Неt-группа CJI CH-|Cli Cll-(M:-CHtCH-NRq. X или 5-С1; , С,С -алкил; R, С Co-циклоалкил; R С С -алкил, диметнлннннл, галоидвннил, шдрокси- -С С -алкил, R C Cg-алкил шш морфо линоэтил, про вл ющих гипотенэив1тую активность, св занную со способностью ингибировать расщепление ангиотен- зииогена под действием ренина. Цель изобретени - создание новых более актив й х веществ указанного класса. Синтез дедут реакцией соединеш
Description
S))-CHj-- CH(NH-C/0/-Het) .. . СН2-0-С (О)
с амином III NH2R3 гДе Het, К,Кг см, выше, в среде низшего ал канола при комнатной температуре и выделением целевого продукта в сво Изобретение относитс к способу получени новых простых амиДов индо- лas которые про вл ют гипотензивную активность у млекопитающих, в том числе и человека, св занную с их спо собностыо ннгибировать расщепление ангиотензиногена под действием реннг на.
Цель изобретени « синтез новых амидных производных индола, про вл ющих более эффективное ингибирова
СН2. CH-«-R2
бодном виде. Новые соединени про в л ют более эффективное ингибирование ренина, чем полипептиды. А табл.
С
ние ренина по сравнению с полипеп- гидами
Пример I. 2R, 4S, логексил-5(5 хлориндол -2 -ил-кар- бониламино)4-гидрокси-2-(2 -хлор- 2/-пропенил)-№ метилгексамид (Het - 5-хлориндол-2-ил; R - циклогексил; R2 - С(С1)СН2 и Кг - СН3.
А. 2К,48,58-6-Циклогексил-5- (5 -хлориндол) -21 -ил-карбониламино)0
ел
V
оо
О5
ы
3
-2- (2 -хлор-2 пропенил )-) -гексацо- лактон.
К 25, мл хлористого- метилена при прибавл ют 165,5 мг (0,5 ммоль) 2R, 48,53-б-циклогексил-5-амино-2- (2 -хлор -2 -пропеншО Утексанолак- тона хлоргидрата, 50,6 мгt
(0,5 ммоль) N-метилморфолнна, 97,8 мг (0,5 ммоль) 5-хлориндол-2- карбоновой кислоты, 67,5 мг (0,5 ммоль) Ытидроксибензотриазола И 103 мг (0,5 ммоль) дициклогексил- карбодиимида, а затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ном чи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха Остаток перерастврр ют в этилацетате, про мыв агат последовательно водой, насьг щепным раствором бикарбоната натри и сол ным раствором, а затем сушат н-ап сульфатом магни . Растворитель удал ют, а остаток, 280 мг, хрома тографируют на силикагеле с исполь- зованием хлороформа в качестве элюента и получают 226 мг целевого продукта
В. 2К,48,53 6-Циклогексил-5- -(5 -хлориндол-2 ил карбониламичо) -4тидрокси 2 (2-- хлор-2- проленил) N-метил г е кс ан ами д
Раствор, содержащий 226 .мг про- дукта, полученного в примере А, в 10 мл метанола насыщают газом ме типамином с последующим выдерживани реакционной смеси при комнатной тем пературе в течение 1,5 ч Реакцион ную смесь упаривают досуха, а остат порошкуют простым эфиром с выходом 155 г требуемого продукта,
ЯМР-анализ (CDjOD) ft, м.д.: 2,7 (ЗН,с); 5,15 (2Н,м); 7,0-8,0 (4,Н,м
Пример 2.Используют мето- дику примера Аи В, в результате взаимодействи соответствующих исходных реагентов получают соединени приведенные в табл, .
К 10 мл хлористого метилена при 0°С прибавл ют 20 мг (0,1 ммоль) З- хлориндол-З-карбо новой кислоты 30 мг (0,1 ммоль) 2R,48,58-6-цикло- гексил-5-амино-2-(2 метилпропил)- -У гексанолактона хлоргидрата, 15 мкл (0,1 ммоль) диэтилового эфир ци-чнофосфорной кислоты и 42 мкл (0,3 ммоль) триэтиламина0 Диметил- формамид (1 мл) прибавл ют к реакци
0 «j 0 5
Q
0
5
7864
ной смеси с последующим перемешива- нием при комнатной температуре в те чение ночи. Реакционную смесь упаривают досуха и раствор ют в этилаце- тате с последующим промыванием последовательно водой (2 раза), насыщенным бикарбонатом натри (2 раза) и солевым раствором. Полученный раствор сушат сульфатом натри и упаривают до масла, 51 мг.
В. 2Е,48,53-6-Циклогексил-5-(5- -хлориндол -3 - ил-карбониламино)- 4- тидрокси-2-(2 метилпропил)-Ы-ме- тилгексанамид
Раствор, содержащий продукт примера А, в 10 мл метанола насыщают метиламином при комнатной температуре , а затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2:ча Затем смесь упаривают с получением 61 мг пены, которую хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол:хлороформ Фракции, содержащие требуемый продукт, соедин ют и концентрируют с выходом 14 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (CD3OD), Ј, м.д.: 0,95 (6Н, д, J 5 ГЦ); 2,7 (ЗН,с); 7,0-8 (4Н,м).
Пример 4. При использовании методики примера 3 в результате взаимодействи соответствующих исходных реагентов получают следующие соединени , приведенные в табл. 2.
Пример 3. 2К,48,58-6-Цикло- гексил-5(5 -хлориндол-3 -ил-карбо- ниламино)-4-гидрокси-2-(2 -метил- Пропил)- N-метилгексанамид (Het - 5 хлориндол- 3-ил; R, - циклогексил; RЈ - изопропил; R СН.
A. 2R,48,58-6-Циклогексил-5- -(З -хлориндОл-З -ил-карбониламино)- -2-(2 -метилпропил)- -гексанолактон .
Способность предлагаемых соединений действовать в качестве гипотензивных средств при ингибировании ренина можно видеть из следуюцего теста, проведенного in vitro.
Ингибирование ангиотензиноген- расщепл ющей активности ренина in vitro.
Забор плазмы крови осуществл ют у здорового лабораторного персонала, которую затем соедин ют и хран т пока не потребуетс в замороженном ви-
де.Перед использованием порцию плаз- №1 размораживают и центрифугируют, а полученный супернатант смешивают с ингибиторами протеазы и буфферируют до рН 7,4. Затем ингибиторы ренина, вз тые в различных концентраци х, прибавл ют к отдельным аликвотам су пернатанта плазмы. Полученные смеси (310 л мбда) инкубируют в течение 3 ч при 37°С вместе с контрольными смес ми, не содержащими ингибиторов ренина. После инкубации смеси быстро охлаждают в лед ной воде, и каждый из образцов анализируют на выход ангиотензина 1 при использовании антитела ангиотензина . Выход ан- гиотензина , полученный в присутствии ингибиторов ренина, сравнивают с полученным без него и затем рассчи- тывают степень ингибнровани . Исполь- зу данные, полученные на основании двойных инкубации каждого из тести руемых ингибиторов, вз тых в различных концентраци х, рассчитывают концентрацию ингибитора в инкубационной смеси, необходимую дл получени 50% ингибировани ангиотензиноген- расщепл ющего действи ренина дл каждого из испытуемых ингибиторов.
Ангиотензин 1 в охлажденных инку бационных смес х провер ют радиоиммунным анализом с использованием компонентов из комплекта дл проведени радиоиммуного анализа ренина, поставл емого фирмой hecton Dickinson and Со (Orangeburg, N.Y.).
В табл.4 представлены данные, характеризующие ингибирование соединени ми человеческого ренина, выраженные в виде значений цектрации препарата, ингибировани 50%.
Стандартом, используемым дл сравнени , вл етс пепстатин, который имеет величину 1С5о Ю мкМ. Соединени .получаемые по изобретению и пред- ставл ющие собой простые ацелирован- ные аминокислотные производные, в противоположность полипептидам обнаруживают значительное улучшение.
1С50, т.е. кон- требуемой дл
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени амида общей формулы.R,Hei- 00 ЬЖмCOHWR,10ОН(I)где Het означает группу общей формулы1550где X - водород или 5-хлор;Кл. - водород или С -С V ал кил;Cg-Сд циклоалкил;С -С -алкил, метилвинил, галоидвинил или гидрокси-С С}-ал кил;С.-Cg-алкил или морфолиноэтил ,ч а. ю щ и и с тем, что,синтеза новых амидных производных индола, про вл ющих более эффективное ингибирование ренина по сравнению с полипептидами, соединение общей формулыR4 - R2R3о т л и с целью35Het-С ON H40о-огде Het имеет указанные значени ;К.- C -Cj-алкил, метилвинил, га- лоидвинил или гидрокси-С -Сдал кил,подвергают взаимодействию с амином общей формулыR61%,где R-J имеет указанные значени , в низшем алканоле при комнатной тем- пературе с выделением целевого продукта в свободном виде.Таблица
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13237387A | 1987-12-15 | 1987-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1651786A3 true SU1651786A3 (ru) | 1991-05-23 |
Family
ID=22453720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884613032A SU1651786A3 (ru) | 1987-12-15 | 1988-12-14 | Способ получени амида |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0321192B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0692366B2 (ru) |
| KR (1) | KR900009022B1 (ru) |
| CN (1) | CN1025676C (ru) |
| AT (1) | ATE96433T1 (ru) |
| AU (1) | AU593181B2 (ru) |
| CA (1) | CA1314545C (ru) |
| CS (1) | CS274671B2 (ru) |
| DD (1) | DD283381A5 (ru) |
| DE (1) | DE3885252T2 (ru) |
| DK (1) | DK694888A (ru) |
| EG (1) | EG18927A (ru) |
| ES (1) | ES2059540T3 (ru) |
| FI (1) | FI88295C (ru) |
| HU (1) | HU201564B (ru) |
| IE (1) | IE61548B1 (ru) |
| IL (1) | IL88619A0 (ru) |
| MX (1) | MX14210A (ru) |
| MY (1) | MY104354A (ru) |
| NO (1) | NO172935C (ru) |
| NZ (1) | NZ227322A (ru) |
| PH (1) | PH26974A (ru) |
| PL (1) | PL152507B1 (ru) |
| PT (1) | PT89210B (ru) |
| SU (1) | SU1651786A3 (ru) |
| YU (1) | YU46686B (ru) |
| ZA (1) | ZA889307B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2411230C2 (ru) * | 2004-08-31 | 2011-02-10 | Новартис Аг | Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений |
| RU2413716C2 (ru) * | 2003-11-26 | 2011-03-10 | Новартис Аг | АМИДЫ δ-АМИНО-γ-ГИДРОКСИ-ω-АРИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2638747B1 (fr) * | 1988-11-08 | 1993-12-24 | Synthelabo | Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| DE4035846A1 (de) * | 1990-11-10 | 1991-06-06 | Kuntze Angelgeraete Dam | Angelrolle mit spule zur aufnahme der angelschnur |
| WO1998038167A1 (en) | 1997-02-26 | 1998-09-03 | Pfizer Inc. | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor |
| EP1498417A1 (en) * | 2000-02-04 | 2005-01-19 | Pfizer Products Inc. | Heterocyclic amide derivatives |
| EA200401099A1 (ru) * | 2000-02-04 | 2005-02-24 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные гетероциклического амида |
| US20040097554A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-20 | Pfizer Inc | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents |
| CN100480249C (zh) * | 2003-05-21 | 2009-04-22 | 普罗西迪恩有限公司 | 作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺 |
| NZ543482A (en) * | 2003-05-21 | 2009-02-28 | Prosidion Ltd | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phoshorylase |
| US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
| CN108456207B (zh) * | 2018-03-31 | 2020-11-20 | 浙江药苑生物科技有限公司 | 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用 |
| CN108218865B (zh) * | 2018-03-31 | 2020-06-26 | 济南市儿童医院 | 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用 |
| CN108164528B (zh) * | 2018-03-31 | 2019-03-22 | 杭州巴洛特生物科技有限公司 | 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0181110A3 (en) * | 1984-10-22 | 1988-05-11 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Histidine derivatives as renin inhibitors |
| US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
-
1988
- 1988-12-07 IL IL88619A patent/IL88619A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 MY MYPI88001429A patent/MY104354A/en unknown
- 1988-12-12 PL PL1988276363A patent/PL152507B1/pl unknown
- 1988-12-12 CS CS820388A patent/CS274671B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 JP JP63313642A patent/JPH0692366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-13 CA CA000585722A patent/CA1314545C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-13 PT PT89210A patent/PT89210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-13 ZA ZA889307A patent/ZA889307B/xx unknown
- 1988-12-14 ES ES88311798T patent/ES2059540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 HU HU886423A patent/HU201564B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 EG EG62988A patent/EG18927A/xx active
- 1988-12-14 DE DE88311798T patent/DE3885252T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 KR KR1019880016675A patent/KR900009022B1/ko not_active Expired
- 1988-12-14 AU AU26881/88A patent/AU593181B2/en not_active Ceased
- 1988-12-14 YU YU225788A patent/YU46686B/sh unknown
- 1988-12-14 SU SU884613032A patent/SU1651786A3/ru active
- 1988-12-14 FI FI885783A patent/FI88295C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 IE IE373188A patent/IE61548B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 EP EP88311798A patent/EP0321192B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 DD DD88323142A patent/DD283381A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 NZ NZ227322A patent/NZ227322A/en unknown
- 1988-12-14 DK DK694888A patent/DK694888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-14 AT AT88311798T patent/ATE96433T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 CN CN88108575A patent/CN1025676C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 NO NO885549A patent/NO172935C/no unknown
- 1988-12-15 PH PH37928A patent/PH26974A/en unknown
- 1988-12-15 MX MX1421088A patent/MX14210A/es unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР Ь- 021290, л, С 07 К 5/06, опублик. 04.03.87. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2413716C2 (ru) * | 2003-11-26 | 2011-03-10 | Новартис Аг | АМИДЫ δ-АМИНО-γ-ГИДРОКСИ-ω-АРИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ |
| RU2411230C2 (ru) * | 2004-08-31 | 2011-02-10 | Новартис Аг | Альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1651786A3 (ru) | Способ получени амида | |
| US5380713A (en) | Peptide aldehydes as antithrombotic agents | |
| SU1528321A3 (ru) | Способ получени производных индолизина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4537896A (en) | Thrombin inhibiting arylsulfonyl guanidinophenylalanine amides | |
| SU1676454A3 (ru) | Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5869665A (en) | Quinazolinone derivatives as cholecystokinin (CCK) ligands | |
| SU1739852A3 (ru) | Способ получени пептидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0130679A2 (en) | Alpha amino fluoro ketones | |
| WO2007038659A1 (en) | Violet laser excitable dyes and their method of use | |
| HU219224B (en) | Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them | |
| US5395933A (en) | Carbamazepine hapten analogues | |
| US5232928A (en) | Tetrahydroisoquinoline amides | |
| Padgette et al. | Antihypertensive activities of phenyl aminoethyl sulfides, a class of synthetic substrates for dopamine. beta.-hydroxylase | |
| US4140788A (en) | N-Substituted imidazolecarboxamide derivatives | |
| NISHIZAWA et al. | A facile synthesis of bestatin | |
| Kempf et al. | Renin inhibitors based on novel dipeptide analogs. Incorporation of the dehydrohydroxyethylene isostere at the scissile bond | |
| EP0285000A2 (de) | Chromogene Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Enzymsubstrate | |
| CN105295896B (zh) | 一种特异性标记的辣椒素荧光探针及其合成方法和应用 | |
| EP0178845A2 (en) | Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants | |
| RU2051917C1 (ru) | Производные амида 4-оксо-4н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3-карбоновой кислоты или их кислотно-аддитивные соли | |
| US4954158A (en) | 2,3-methanoproline | |
| NISHIKATA et al. | Synthesis and Structure of Prolinal-Containing Peptides, and Their Use as Specific Inhibitors of Proly Endopeptidases | |
| ES2255848A1 (es) | Derivados de isoquinolina como inhibidores de calpaina. | |
| US4678800A (en) | Gamma-r-glutamoyl derivatives | |
| US5166154A (en) | Imidazo[1,2-a]piperazines |