SU1676452A3 - Способ получени производных фуробензизоксазола - Google Patents
Способ получени производных фуробензизоксазола Download PDFInfo
- Publication number
- SU1676452A3 SU1676452A3 SU894613301A SU4613301A SU1676452A3 SU 1676452 A3 SU1676452 A3 SU 1676452A3 SU 894613301 A SU894613301 A SU 894613301A SU 4613301 A SU4613301 A SU 4613301A SU 1676452 A3 SU1676452 A3 SU 1676452A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mixture
- water
- added
- solution
- benzisoxazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- AQZWXSMYCPLRDO-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-g][1,2]benzoxazole Chemical class O1C=CC2=C1C=CC1=C2ON=C1 AQZWXSMYCPLRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 2,6-difluorophenyl Chemical group 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCl XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных фуробенз- изоксазола ф-лы 1- -соон где оба радикала R 1 и R - Н или атомы галогена и R-J- атом галогена, обладающих гипотонической, урикозурной и мочегонной активностью. Цель - раэ- гработка способа получени указанных соединенийо Получение ведут окислени- ем соответствующего спирта до кислоты. Предпочтительно окислитель выбирают из группы, состо щей из оксидов ме- J таллов, таких, как окись хрома или перманганат кали „ 1 з0п0 ф-лы, 2 табл„ сл
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных фуро- .бензизоксазола, обладающих гипотони- ческЪй, урикозурной и мочегонной активностью , которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени - получение но- ,вых производных фуробензизоксазола, Обладающих ценными биологически активными свойствами с минимальным побочным эффектом
Пример 1 о В охлажденный льдом раствор /-аллил-6-окси-З-фенил- -1,2-бензизоксазола (17,5 г) в хлористом метилене (500 мл) добавл ют
небольшими порци ми м-хлорнадбензой- ную кислоту (20,8 г) при перемешивании , и смесь подвергают дефлегмации в течение 4 ч„ После охлаждени данной смеси добавл ют воду и водный раствор 2Н гидроокиси натри (80 мл), и данную смесь экстрагируют хлористым метиленом Слой хлористого метилена промывают водой и сушат Путем отгонки растворител получают 18 г /,8-дигидро-З-фе нилфуро(2,3-d)-1,2- -бензизоксазол-7-метанола, ТоПЛ„ 10/ 109°С(, Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при т/е 26/.
о
XI
Ј
СЛ
ю
со
16 1,2 г /,8-ди
Пример 20 Смесь
гидро -3-фенилфуро (2,3-d) -1,2-бензиэок сазол-/-метанола, полученного в примере 1, 35 мл уксусного ангидрида и 160 мл бензола подвергают дефлегмации в течение 5 ч„ После отгонки растворител под вакуумом остаток раствор ют в 200 мл хлористого метилена и в этот перемешиваемый раствор медленно добавл ют 4,8 г брома После продолжающегос в течение 10 ч перемешивани при комнатной температуре растворитель отгон ют Остаток очищают при помощи капилл рной хроматографии , использу в качестве элюента хлористый метилен, и получают 1,6 г /-ацетоксиметнл-5-бром- /, 8-дигидро- -3-фенилфуро(2,3-с1)-1,2-бензизоксазо- ла« Часть (1,5 г) этого соединени перемешивают с 30 мл этанола и 10 мл водного раствора 2Н гидроокиси натри , и эту смесь подвергают дефлегмации в течение 10 мин„ После охлаждени эту смесь делают кислой добавлением 15 мл 2Н НС1. В смесь добавл ют воду, и полученные в результате кристаллы отдел ют фильтрацией. Промывают данные кристаллы водой, получают 0,9 г 5-бром-/,8-дигидро-З-фе- нилфуро(2,3-с)-1,2-бензиэоксазол-/- Метанола, тс пл 164-165,5 С„ Это соединение характеризуетс масс- спектром, имеющим молекул рный ионный пик при tn/e 345 и 34/„
i
Пример 3. Часть (0,7 г) 5-бром-/,8-дигидро-З-фенилфуро(2,З-d -1,2-беизизоксазо-/-метанола, полученного в примере 2, раствор ют в 50 мл ацетона В перемешиваемый раствор посто нно по капл м добавл ют смесь окиси хрома (VI) (1 г), воды (3 мл) и концентрированной серной кислоты (1,4 г), и раствор затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч Нерастворимые веществ отфильтровывают всасыванием,, После отгонки ацетона в остаток добавл ют воду, и смесь экстрагируют простым эфиром.Слой этого этилового эфира про мывают водой и сушат «После отгонки растворител остаток рекристаллизуют ацетоном - водой, и получают 0,4 г 5-бром-/,8-дигидро-З-фенилфуро(2,З-d -1,2-бензизоксазол-/-карбоновой кис- лоты, TO плс 241,5-243°С (с разложением ) t
Элементный анализ„
,-
/6452 10
15
20
25
- - С 53,36; Н 2,80;
30
40
45
50
Вычислено, N 3,89„
С,6Н10ВМОФ
Найдено, %: С 53,66; Н 2,89; N 3,/3„
Пример 4. Часть (10 г) /,8-дигидро-З-фенилфуро(2,3-d)-1,2- бензизоксазол-/-метанола, полученного в примере 1, раствор ют в 300 мл хлористого метилена„ В охлажденный льдом раствор при перемешивании добавл ют хлористый сульфурил (9 г). Затем эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, Растворитель, отгон ют, и полученный в результате остаток очищают при помощи капилл рной хроматографии, использу в качестве элюента хлористый метилен,, Получают 3,3 г 5-хлор-7,8- дигидро-3-фенилфуро(2,3-й)-1,2-бенз- изоксазол-/-метанола. Это соединение (3,3 г) раствор ют в 100 мл ацетона, и к этому перемешиваемому раствору по капл м добавл ют смесь окиси хрома (VI) (4 г), воды (6 мл) и концентрированной серной кислоты (5,9 г)„ Затем этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Нерастворимые частицы отфильтровывают при помощи отсасывани После отгонки ацетона в этот остаток добавл ют воду, и смесь экстрагируют простым эфиром Слой простого эфира промывают водой и сушат, после чего отгон ют растворитель Данный оста- ток рекристаллизуют ацетонитрилом, и получают 1 г 5-хлор-/,8-дигидро-3- -фенилфуро(2,3-d)-1,2-бензизоксазол- /-карбоновой кислоты, т.пл, 221 - 224 С. Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при т/е 315
Пример охлажденный льдом раствор /-аллил-5-хлор-З- -(2-фторфенил)-6-окси-1,2-бензизокса- зола (9,5 г) в хлористом метилене (200 мл) по небольшим порци м добавл ют при перемешивании м-хлорнад- бензойную кислоту (16,4 г) и этот раствор последовательно дефлегмируют в течение 3 ч„ После охлаждени раствора добавл ют воду и 100 мл водного раствора 2Н гидроокиси натри , и смесь экстрагируют хлористым метиле-, ном Слой хлористого метилена промывают водой и сушат. Путем отгонки растворител получают 6,5 г 5-хлор- -/.8-дигидро-З-(2-фторфенил)фуро
51
(2,3-d)-1,2-бензизоксазол-7-метано- ла, Toiui. 136-139°С, Это соединение характеризуетс масс-спектром,имеющим молекул рный ионный пик при т/е 319.
Пример 6„ Часть (6,4 г) 5-хлор-7,8-дигидро-3-(2-фторфенил)- -фуро(2,З-d)-1,2-бензизоксазол-/-метанола , полученного в примере 5, раствор ют в 150 мл ацетона„ К перемешиваемому раствору по капл м добавл ют смесь окиси хрома (VI) (/,2 г), воды (15 мл) и концентрированной серной кислоты (10,2 г), и эту смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают всасыванием ,, После отгонки ацетона добавл ют воду, и смесь экстрагируют этиловым эфиром Этот слой этилового эфира промывают водой и сушат После отгонки растворител остаток рекрис- таллизуют ацетоном-водой,и получают 6,0 г 5-хлор-7,8-дигидро-3-(2-фтор- .фенил)фуро(2,3) 1-2 -бензизоксазол- -7-карбоновой кислоты, т0пл0 199-200° Это соединение характеризуетс масс- спектром, имеющим молекул рный ионный пик при т/е 333
Элементный анализ, .. Вычислено, %: С 57,59; Н 2,/2; N 4,20,
C,6H9ClFNO j,
Найдено, %: С 57,50; Н 2,77; N 4,40„
Пример /.В охлажденный льдом раствор /-аллил-5-хлор-З- -(2-хлорфенил)-6-окси-1,2-бензизокса- зола (4,5 г) в хлористом метилене (200 мл) при перемешивании небольшими порци ми добавл ют 6,6 г м-хлор- надбензойной кислоты смесь последовательно дефлегмируют в течение
- (2,6-дифторфенил)-6-окси-1,2-бенэ- изоксазола (3,1 г) в хлористом метилене (80 мл) при перемешивании небольшими порци ми добавл ют 6 г
35 м-хлорнадбенэойной кислоты,-и эту смесь дефлегмируют в течение 5 ч. После охлаждени смеси добавл ют воду и водный раствор 2Н гидроокиси натри , и смесь подвергают экстраги40 рованию хлористым метиленом,, Слой хлористого метилена промывают водой и сушато Путем отгонки растворител получают 2,8 г 5-хлор-З-(2f6-дифторфенил ) -/,8-дигидрофуро(2,З-d)-1,24 ч. После охлаждени смеси добавл ют 45 -бензизоксазол-7-метанола,, т0пл. воду и 50 мл водного раствора 2Н гид- 166-169°С. Это соединение характе- роокиси натри , и эту смесь.экстра- ризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при т/е 337. Пример 10 В перемешиваемый
гируют хлористым метиленом Слой
хлористого метилена промывают водой и
сушат. Путем отгонки растворител по- 50 раствор 2,8 г 5-хлор-З-(2,6-дифтор-
лучают 4,6 г 5-хлор-З-(2-хлорфенил)- фенил)-7,8-дигидрофуро(2,3-d)-1,2-бензизоксазол-7-метанола , полученного в примере 9, в ацетоне (50 мл)
по капл м добавл ют смесь оксида
-7,8-дегидрофуро(2,З-d)-1,2-бензизок- сазол-7-метанола, т.пл, 162-163°С„ Это соединение характеризуетс масс- спектром, имеющим молекул рный ионный 55 хрома (VI) (3„0 г), воды (7 мл) и пик при т/е 335.концентрированной серной кислоты
Пример 80 Часть (4,5 г) 5-хлор-З-(2-хлорфенил)-7,8-дигидро- фуро-(2,3)-1,2-бензизоксазол-7-мета (4,2 г). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 9 ч. Нерастворимые вещества отфильт
нола, полученного в примере /, раствор ют в 200 мл ацетона„ В перемешивав мый раствор по капл м добавл ют смесь
окиси хрома (VI) (4,9 г), воды (10мл) и концентрированной серной кислоты (.6,9 г), и результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч Нерастворимые вещества отфильтровывают всасыванием. После отгонки ацетона в остаток добавл ют . воду, и раствор экстрагируют этиловым эфиром Слой этилового эфира промывают водой и сушат„ После отгонки
5 растворител остаток рекристаллизуют из смеси ацетон - вода и получают 2,6 г 5-хлор-З-(2-хлорфенил)-7,8-ди- гидрофуро(2,З-d)-1,2-бензиэоксазол- 7-карбоновой кислоты, т3пл, 220
221,5 С. Это соединение характери5
зуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при т/е 349,
Элементный анализ„
Вычислено, %: С 54,88; Н 2,59-; N 4,00,
Cf6H9ClzN04
Найдено, %: С 54,86; Н 2,66; N 4,01„
Пример 9. В охлажденный
0 льдом раствор 7-аллил-5-хлор-3- (2,6-дифторфенил)-6-окси-1,2-бенэ- изоксазола (3,1 г) в хлористом метилене (80 мл) при перемешивании небольшими порци ми добавл ют 6 г
5 м-хлорнадбенэойной кислоты,-и эту смесь дефлегмируют в течение 5 ч. После охлаждени смеси добавл ют воду и водный раствор 2Н гидроокиси натри , и смесь подвергают экстраги0 рованию хлористым метиленом,, Слой хлористого метилена промывают водой и сушато Путем отгонки растворител получают 2,8 г 5-хлор-З-(2f6-дифторфенил ) -/,8-дигидрофуро(2,З-d)-1,25 -бензизоксазол-7-метанола,, т0пл. 166-169°С. Это соединение характе- ризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при т/е 337. Пример 10 В перемешиваемый
по капл м добавл ют смесь оксида
хрома (VI) (3„0 г), воды (7 мл) и концентрированной серной кислоты
(4,2 г). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 9 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают всасыванием Ацетон отгон ют В остаток добавл ют воду и раствор экстрагируют этиловым эфиром Слой этилового эфира промывают водой и сушат о После отгонки растворител остаток рекристаллизуют из смеси ацетон - вода и получают 1,0 г 5-хлор-З-(2,6-дифторфенил) - /, 8-ди- гидрофуро(2,3-с1)--1,2-бензизоксазол- -/-карбоновой кислоты, тспл„ 239,5- 241 С. Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при т/е 351
Элементный анализ„ ,
Вычислено, %: С 54,64; Н 2,29; N 3,98. C,6HSC1FN04
Найдено, %: С 54,77; Н 2,29; N 3,980
Пример 11,. Часть (1,51 г) 5-хлор-7,8-дигидро-3-фе нилфуро(2,3-d -1,2-бензизоксазол-/-метанола раствор ют в 80 мл 2-дихлорэтанас К раствору добавл ют 1,11 г перманганата кали и 185 мг 18-Краун-6, и смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре , лежащей в пределах от комнатной до 50°Сс, После этого добавл ют 126 мг сульфита натри и 30 мл воды, и смесь перемешивают при комнатной температуре. После добавлени разбавленной НС1 и этилацетата нерастворимый остаток отфильтровывают и сложноэфирный слой промывают насы- ценным водным раствором кислого карбоната натри . К полученному водному щелочному раствору добавл ют водный раствор 4Н I1C1 и этилацетаТс Этил- ацетатньй экстракт промывают водным раствором NaCi, сушат и отгон ют этилацетаТс После перекристаллизации из смешанного растворител , состо щего из тетрагидрофурана и ацетона, получают 5-хлор-/,8-дигидро-3-фенил- фуро(2,3-сО-1,2-бензизоксазол-/-кар- боновую кислоту в количестве 500 мг (выход 32%), тлшо 253-255°С„
Пример 12. 5-хлор-/,8-ди- гидро-3-фенилфуро(2,3-с)-1,2-бензизо ксазол-/-метанол (1,8 г) раствор ют 80 мл 1,2-дихлорэтана. К раствору добавл ют 2,8 г перманганата кали и 1,9 мл ТДА-1 (СН3ОСН2СНгОСНгСН7)3кЗ и смесь кип т т при нагревании в течение 1,25 чс Пйсле охлаждени смеси добавл ют 1,9 г сульфита натри и 80 мл воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной темпе
0 с Q 5
5
ратуре При перемешивании к смеси добавл ют 20 мл водного раствора 4Н НС1 и простой эфир и нерастворимый осадок отфильтровываютс Эфирный слой промывают 0,5 Н гидроксидом натри и к полученному щелочному водному раствору добавл ют водный раствор 4Н НС1 и простой эфир о Эфирный экстракт промывают водным IfeCl, сушат и отгон ют простой эфир о После перекристаллизации из смешанного растворител , состо щего из тетрагидрофурана и ацетона, получают 5-хлор-7,8-дигидро-З-фенил- фуро(2,3-(1)-1,2-бензизоксазол-7-кар- боновую кислоту в количестве 800 мг (выход 43%), т0пл0 253-255°С„
Пример 13 Воду (20 мл) добавл ют к 3,58 г перманганата кали ,, К этому раствору-, охлажденному на бане с лед ной водой„ добавл ют раствор Aliquet 336, торгова марка фирмы Henkel А„С дл (СН3)7-СН3 3С1 в 4 мл толуола После этого добавл ют суспензию в толуоле (6 мл) 1,0 г 5-хлор-/,8-дигидро-З-фенил- фуро(2,3-d)-1,2-бензизоксазол-7-мета- нола, а затем еще 20 мл толуола. После 23-часового перемешивани при температуре от комнатной до 50°С добавл ют 4,8 г гептакристаллогидрата сульфита натри и небольшое количество воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре . После добавлени разбавленной НС1 и простого эфира нерастворимый осадок отфильтровывают и органический слой промывают водным раствором 1Н гидроксида натри К полученному водному щелочному раствору добавл ют водный раствор 4Н НС1 и простой эфир, Эфирный экстракт промывают водным раствором NaCi, сушат и эфир отгон ют, в результате чего получают 5-хлор- -7,8-дигидро-3-фенилфуро(2,З-d)-1,2- -бензизоксазол-7-карбоновую кислоту в количестве 300 мг (выход 28%), Топл 252-255°С„
Предлагаемые соединени обладают гипотонической, урикозурной (urico- soric) и мочегонной активностью и, следовательно, полезны дл лечени гиперурикемии, отеков и гипертонии,
Известны соединени , которые имеют урикозурную и мочегонную активности, как и предлагаемые соединени , и вл ютс феноксиуксусными кислотами, типичным представителем которых служит тиенилов кислота,,
Обычные мочегонные гипотонические агенты широко используютс как лекарства первой помощи при лечении гипертензии, но они могут вызвать с большой долей веро тности в качестве побочного эффекта гиперурикемию. Более того, гипертензи часто усложн етс гиперурикемией и считаетс , что многие случаи гиперурикемии вызыва- ютс нарушени ми в выделении мочевой кислотьи Известно, что тиенилова кислота должна быть потенциальным мочегонным средством, имеющим урикозур- ную активность, но продажа или раз- работка этого соединени в большинстве стран приостановлена из-за высокой веро тности по влени побочного эффекта, такого, как нарушени работы печенио
Предлагаемые соединени имеют как урикозурную так и мочегонную активность и оказывают минимальные побочные эффекты на печень
;
Мочегонную и урикозурную активности предлагаемых соединений опре- дел ют при помощи следующего эксперимента
Методика эксперимента
Семинедельных крыс Wistar-Luamichi которые голодали в течение 24 ч, дел т на две группы из четырех или п ти особей так, что животные каждой группы должны выдел ть почти одинако- вое количество мочи. После вынуж- . денного мочеиспускани крысам перо- рально ввод т испытываемые соединени , которые суспендированы в физиологическом растворе хлористого нат- ри , содержащем 3% аравийской камеди, в дозированном объеме 25- мл на 1 кг живого веса0 Предлагаемые соединени обычно ввод тс в количестве 10 мг/кг Контрольным крысам дают только фи- зиологический раствор хлористого натри , содержащего 3% аравийской камеди Животные размещаютс в индивидуальных металлических клетках,и моча, выделенна каждым животным, собираетс в течение 6-24 ч после введени испытываемых соединений или физиологического раствора хлористого натри после полного голодани . Объем мочи непосредственно считываетс по измерительному цилиндру после принудительного мочеиспускани в него, и вычисл етс количество мочи на 1 кг веса животного о Количество мочевой кислоты , выделенной в моче, определ етс при помощи способа урнказа-катала л , Результаты эксперимента предстап- лены в табл, 1 и 2 (номера соединений , приведенные в таблицах, св заны с номерами примеров)
Как следует из табл. 1 и 2 предлагаемые соединени про вл ют значительные уровни мочегонной и урикозур ной активностей, которые вл ютс пролонгированными и завис щими от дозы.
Яри сравнении активности экскреции мочевой кислоты предлагаемых соединений с экскрецией тиениловой кислоты по методике, аналогичной приведенной , первые про вл ли уместную активность при пониженном уровне дозы по сравнению с последним
Установлено, что предлагаемые соединени обладают низкой токсичностью Например LD (мышь, оральное применение) соединени примера 4 имеет токсичность 1,1 г/кг о Это подтверждает , что все другие предлагаемые соединени обладают такой же низкой токсичностью, как это соединение.
Claims (2)
- Формула изобретени1о Способ получени производных фуробензизоксазола общей формулы1ыR,соонR и R - водород или галоген;R.J - галоген,отличающийс тем, что соединение общей формулы° СН2ОН. где R - R имеют указанные значени подвергают окислению действием окислител в среде инертного органического растворител J
- 2. Способ по пэ1, отличающий с тем, что окислитель выбирают из группы, состо щей из оксидов металлов, таких, как окись хрома или перманганат кали .Таблица 1Ислытываеное соединениеКоличество мочи3 rpvirna 100-6 ч кл/кгI5,,9 24,,9 20,,8 22,,1 16,,1 20,5+3,0100152,6100113,8100125,334,,8 39,,/ 36,9.1,1 39,2i1,1 32,3+1,0 39,,9Т а 6 л в 22,23+0,153,85+0,20 3,23+0,094,52+0,12 3,61+0,164,14+0,43IOO11,6Э±0,83119,013,76+0, 7610010,95+0,36139,813,30+0,7110011,11+0,60114,815,20+1,01100118,3100121,4100136,8
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10972985 | 1985-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1676452A3 true SU1676452A3 (ru) | 1991-09-07 |
Family
ID=14517753
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU864027514A SU1498391A3 (ru) | 1985-05-22 | 1986-05-21 | Способ получени производных фуробензоксазола |
| SU894613301A SU1676452A3 (ru) | 1985-05-22 | 1989-01-13 | Способ получени производных фуробензизоксазола |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU864027514A SU1498391A3 (ru) | 1985-05-22 | 1986-05-21 | Способ получени производных фуробензоксазола |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62228081A (ru) |
| SU (2) | SU1498391A3 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2138492C1 (ru) * | 1997-12-23 | 1999-09-27 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Способ синтеза производных 3-(5-метилфур-2-ил)-бензофурана, обладающих гипотензивной, антиангинальной и антиаритмической активностями |
-
1986
- 1986-05-21 SU SU864027514A patent/SU1498391A3/ru active
- 1986-05-21 JP JP61116892A patent/JPS62228081A/ja active Granted
-
1989
- 1989-01-13 SU SU894613301A patent/SU1676452A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US № 3/58506, кл. 260-268, опублик. 19/3. Бюлер K,t Пирсон Д„ Органические синтезы. - М.: Мир, 19/3, с. 237-38,, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1498391A3 (ru) | 1989-07-30 |
| JPH0214355B2 (ru) | 1990-04-06 |
| JPS62228081A (ja) | 1987-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4581363A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic compositions containing the same | |
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| US3755583A (en) | Chas0!nhx | |
| US4725598A (en) | Derivative of dihydroxybenzamide and a pharmaceutical composition having an anti-inflammatory activity | |
| EP0038343B1 (de) | Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CA1327364C (fr) | ¬(diarylmethoxy)alcoyl|-1 pyrrolidines et piperidines, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US5403852A (en) | Oxazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUP0004223A2 (hu) | 4-Oxo-butánsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| SU1676452A3 (ru) | Способ получени производных фуробензизоксазола | |
| FR2502622A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS63295566A (ja) | キノキサリノン誘導体 | |
| ES2519441T3 (es) | Compuestos para tratar la impotencia | |
| US3914219A (en) | 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline compounds | |
| SU1091859A3 (ru) | Способ получени производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло/3,2-а/пиримидин-5-она (его варианты) | |
| US4574128A (en) | 5-(4-Chloro-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarboxylic acids and their compositions having diuretic, saluretic and uricosuric activity | |
| SU1494868A3 (ru) | Способ получени производных диоксолобензизоксазола | |
| US4038413A (en) | Treating iron deficiency anaemia | |
| EP0440324A2 (en) | Substituted beta-diketones and their use | |
| KR950008316B1 (ko) | 1-히드록시-5-옥소-5H-피리도[3,2-a]페녹사진-3-카르복실산 에스테르 | |
| US3991188A (en) | 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline therapeutic compositions | |
| SU1438611A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| US5140020A (en) | Derivative of dihydroxybenzamide and a pharmaceutical composition thereof | |
| CH615171A5 (ru) | ||
| US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |