SU1694064A3 - Способ получени N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединени кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы - Google Patents

Способ получени N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединени кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы Download PDF

Info

Publication number
SU1694064A3
SU1694064A3 SU874203318A SU4203318A SU1694064A3 SU 1694064 A3 SU1694064 A3 SU 1694064A3 SU 874203318 A SU874203318 A SU 874203318A SU 4203318 A SU4203318 A SU 4203318A SU 1694064 A3 SU1694064 A3 SU 1694064A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
furanyl
cii
furanylmethyl
base
Prior art date
Application number
SU874203318A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдуард Жанссенс Франс
Лео Гисланус Торреманс Йозеф
Терезия Йоаннес Мария Ван Оффенверт Теофилс
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.(Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1694064A3 publication Critical patent/SU1694064A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ: в частности получени  соединений общей ф-лы Het-Y-AlK-NQNH-C-WCnH RhC-A fRiQ NC-A4 Aj-R2 где -А. двухвалентный радикал; -СН СН-СН СН-; -N OH-CH CH J R1 - H,OH, галоид; k - Н, галоид, К - тиенил, фур а нил (.м.б. замещен С -С4 алкилом)пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил, галоидфе},ил; Alk .-алкадиил; Y - проста  св зь или или NH; Het - бицикл ф-лы N -€-NR,-C(X) л) В II 3 с-ш-мпри X - 0 или S Rj - Н, С -Сф-алкил, в -сн сн-сн сн- или -N C:H-NR+ , R4 - С -С алкил или. б) .H В 1 -N-C(0)-CHпри R - С -С -алкил; У 2 -CH CH-CRr- CK-i -CH -CHRtf- -CHZ-CHR6-; -CH2-CH2.-CHR6-CH2-; -S-(CHZ)Z-; -S-(CKZ)-; R6 - Н или галоид; R7 - Сл-С.-ал кил или галоид, или фармацевтически приемлемой соли присоединени  кислоты или стериохи- мически возможной изомерной ее формы , которые  вл ютс  антогонистами гнета- мина или серотонина, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени  - создание новых более активных веществ указанного класса0 Синтез ведут реакцией соответствующего замещенного пиперидина с алкилирующим агентом ф-лы Het-Y-Alk-W ,где W - отщепл ема  в инертном растворителе (группа. При необходимости соединение с Het - группа а с X-S обрабатывают перекисью водорода в смеси С-( алканола и воды (превращение в Х-0). При этом выдел ют соединение ф-лы I или превращают его в нужную соль, или ее обратно в основание, и/илн ел Os о о о м

Description

получают гтермохимические изомерные формы. .Но вые соединени  более актив-1
ны, чем известные аналоги но активности . 14 табл.
Изобретение относитс  к области органического синтеза и касаетс  способа получени  новых N-(бицикли- чеСких г ётер сщикло) - 4-пиперидинами- нов/ фармацевтически приемлемой соли присоединени  кислоты или стереохими- чески возможной изомерной ее формы общей формулы
9nH2n R п
Het-Y-AlK-NON-Дг
%рз
Р
где -А( , - двухвалентный ра- дикал, имеющий формулу: -СН СН-СН СН- -N OH-CH CH-, , Rj - водород, галоген или гидроксил; Rg. - водород или галоген; R - тиенил, фуранил, незамещенный или замещенный 0 .-алкилом, пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил или галоидфенил; Alk - С,-(-алкан- диил; Y - группа NH или проста  св зь; Het  вл етс  бидиклкческой системой общей формулы
где в (Та)Х  вл етс  0 или S ; R.J - водород или С,-Сл-алкил; Б( - -СН СН-СН СН или -N CH-NR4-,
где - С -С4  лкил,
а в (1б) - (-С -алкшт,
В.CH CK6-CH CRg, -CH CH-CR7-Cn- 0
-CHrCHRg-CH -CHRg, -CH -UHi-CHRg-СНг,
-S-CCK) , s-(сн)
где R - каждый независимо водород
или (1 -С4 - алкил;
R7 - С(-Сф-алкил или галоид, ,-с которые  вл ютс  антагонистами гист- амина или серотонина.
И з в е с т ны JN-г с т ер о i pi кл о-4-лип ера ди к- амины формулы
R
i
(0)
которые обладают той хе активностью, но менее эффективны.
Цель изобретени  - разработка способа получени  новых соединений, обладающих более высокой активностью.
Соединени  общей формулы (I) получают путем алкилировани  пиперидина формулы
н ГТ -тг
9iAn к li
-(
Htf
5 5
0
0
с
где n, R, R -A -A -Aj-A. - имеют указанные значени , при взаимодействии с агентом алкилировани  формулы
Het - Y - Alk-W(IV)
где Het, Y и Alk имеют указанные значени , a W - отщепл ема  группа„
Реакцию провод т в инертном растворителе , таком как N,N-диметилформамид, NjN-диметилацетамид в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат кали  или натри , при необходимости в присутствии иодида щелочного металла, например иодида кали  или натри . Предпочтительно реакци  происходит при повышенных температурах . Затем необ зательно превращают соединени  формулы (I), где Het  вл етс  радикалом (la), где X  вл етс  S, в соответствующие соединени  формулы (I), где X  вл етс  0, путем взаимодействи  исходного соединени  с перекисью водорода в среде смеси Cj-С.- алканол/вода, и, при желании, превращают соединени  формулы (I) в терапевтически активные нетоксичные соли присоединени  кислоты путем обработки соответствующей кислотой или наоборот, превращают соль присоединени  кислоты в свободное основание с
использованием щелочи и/или получают его стереохимически изомерные формы.
Соединени  формулы (I) обладают основными свойствами и, следовательно они могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные соли присоединени  кислот при обработке соответствующими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты галоидводородные кислоты, например сол на , бромистоводородна  и т.п., серна , азотна , фосфорна  кислота и т.п., Соли могут быть превращены при щелоч юй обработке в свободное осно- вани .
/ Приготовление промежуточных сое сое шений.
1 р и м е р 1. Смесь 90 ч. 4-хлор- 3- (итропиридина, 71 ч. 4-фторбензол- метанамина, 63 ч. карбоната натри  и 900 ч. М,№-диметилацетамида перемешивают 1 ч при 50°С. Добавл ют воду и продукт экстрагируют 4-метил-2- пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 160 ч ,(75%) N- (4- фторфенил)-метил -3-нитро-4-пиридин- амина, ТоПл,, 136,8°С (промежуточный продукт 1).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.1.
П р и м е р 2. К перемешиваемому и охлажденному до О С .раствору 8,7 .ч, N- Ј(4-фторфенил)метил -4-нитро-З- пиридинамина, 1 ч оксида и 150 ч , трихлорметана прибавл ют по капл м раствор 10,2 ч. трихлористого фосфора в 75 ч. трихлорметана. По окончании прибавлени  смеси дают нагретьс , до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч при кип чении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и отгон ют растворитель Остаток перемешивают в т рихлорметане. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 9 ч. N-Ј(4- фторфенил)-метил -4-нитро-3-пиридин- амина моногидрохлорида (промежуточный продукт 9).
П р и м е р 3. Смесь 56 ч. N-(3- нитро-2-пиридинил)-2-пиридинметанами- на, 2ч. 4%-ного раствора тиофена в этаноле и 400 ч. метанола, насыщенно- го аммиаком, гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре на 4 ч. 5%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. После поглощени  расчетного количества водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 43,5 ч. М-(2-пиридинилметил)-2,3-пиридинами- на, т.пл. 134,9°С (промежуточный продукт 10) .
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.2.
П р и м е р А. К перемешиваемой и охлажденной смеси 4 ч. гидроокиси натри  в ЬО ч. воды добавл ют последовательно 7,9 ч. сероуглерода и 17,2 ч. этил-4-амино-1-пиперидинкарб- оксилата при температуре ниже 10°С. Перемешивание продолжают 30 мин при этой температуре. Затем прибавл ют по капл м 10,9 ч. этилкарбонохлорида- та (экзотермическа  реакци , температура повышаетс  до 35°С). Но окончании прибавлени  продолжают перемешивание в течение 2 ч при Ы)°С. Реакционную смесь охлаждают и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат , фильтруют и выпаривают, получают 22 ч. (100%) этил-4-изотиоцианато-1- пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточный продукт 19).
Смесь 54 ч. этил-4-изотиоцианато-1 1-пиперидинкарбоксилата, 48 ч. 2-(.- фуранилметил)-2,3-пиридиндиамина и 450 ч. тетрагидрофурана перемешивают и всю .ночь кип т т с обратным холодильником. Реакционную смесь вы-: паривают и остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанона и 2,2 -оксибиспро- пана. Продукт отфильтровывают и су - шат, получают 7Ь ч. (75%) этил-4- (2-фуранилметил)-амино -3-пи- ридинил -аминотиоксометшу-аминоП - 1 - пиперидинкарбоксилата, т.пл. 132,7 С (промежуточный продукт 20).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.3.
П р и м е р 5. Смесь 42,5 ч. . этил-4- {Чфенилметил)-амино -1-пиперидинкарбоксилата , 30 чо 1-изотио- цианато-2-нитробензола и 270 ч„ тет- рагидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре, 2,2 -Окси био- пропан прибавл ют и перемешивают в течение ночи. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат, получают 48,5 ч. (68,5%) этил-4- |Х(2-нит- рофенил)-амино - амино тиоксометил (фенилметил) амино .-1 -пиперидинкарбоксилата , т.пл. 140°С (Промежуточный продукт 30).
7
16
Смесь 48,5 ч. этил-4-ГЈ Ч2-нитро- фенил)-амино -амино тиоксометил (фе- нилметшг)амино -1-пиперидинкарбокси- лата и 600 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при 30 С на 15 ч. 10%-ног паллади  на угле в качестве катализатора . После поглощени  вычисленног количества водорода отфильтровывают катализатор на фильтре Гифло и фильтрат выпаривают, получают 47 ч. (100% этил- Г Г Ч2 аминофенил) -амино-амикоГ тиоксометил - (фенилметил)аминоЗ -1- пиперидинкарбоксилата, т.пл. 140°С (промежуточный продукт 30).
Смесь 48,5 ч. этил-4-ГГ(2-нитро- фенил)-амино-амино тиоксометил (фе нилметил)амино -1-пиперидинкарбокси- лата и 600 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при 30°С на 15 ч. 10%-ног паллади  на угле в качестве катализатора . После поглощени  вычисленного количества водорода отфильтровывают катализатор на фильтре Гифло и фильт . рат выпаривают, получают 47 ч (100%) этил- QЈ( 2-аминофенил)-амино-амино тиоксометил (фенилметил) амино -1- пиперидинкарбоксилата в качестве остатка (промежуточный продукт 31):.
II р и м е р 6. Смесь 74 ч. этил-4
2- Г(2-фуранилметил) -амино -3-пиUU- J -,
ридинил -аминотиоксометщ aMHHOj -j- пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси двухвалентной ртути, 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и 3 ч кип т т с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют через фильтр Гифло и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонит- рила, получают 52,5 ч. (79%) этил-4 3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо |Г4,5-а |-пиридин- -амино -1 -пипе- ридинкарбоксилата, тспл. 149,2 С (промежуточный продукт 32).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл04.
Пример 7. Смесь 57,5 ч. этил-4- (Н-бензимидазол- )1 -пипе- ридинкарбоксилата, 33 ч. 2-(хлорме- тил)пиридина сол нокислого, 43 ч. карбоната натри  0,1 ч. иодида кали  и 630 ч. М,.диметилформамида перемешивают и всю ночь нагревают при 70°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагиttt:
руют 4-метил 2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Оста-
0
5
ток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, использу  смесь три- I хлорметана и метанола (96:4 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-митил-2- пентанона, получают 30 ч. (40%) этил- 4-{Ј1-Ј(2-пиридинил)метил -1Н-бенз- имидазол-2-ил амино -1-пиперидинкарб оксилата, т.пл. 161,5°С (промежуточный продукт 42).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.5.
Пример 8. Смесь 50 ч0 этил- ( 2 -фуранилметил) -311-имидазо- 4,5-в -пиридин-2--ил -амино - 1 -липе- ридинкарбоксилата, 50 ч, гидроокиси кали , 400 ч. пропанола-2 и 20 капель воды перемешивают и 5 ч кип т т с обратным холодильником Реакционную смесь выпаривают и к остатку, прибавл ют воду. Продукт экстрагируют дважды 4-метил-2-пентанономо Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают о Твердый остаток перемешивают в 1,1 -оксибисэтанвс Продукт фильтруют и сушат, выход 34 ч„ (85%) 3-Ј.- фура нилметил -N-(4-пип ер идинил)-ЗН0 имидаз о -Ј4,5-вj-пиридин-2-амина, т.пл. 159,0°С (промежуточный продукт 48).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.6„
5
0
ч. этил
П р и м е р-9. Смесь 30 Ј1- (2-пиридинил)метил -1Н-бензими-- дазол-2-ил -амино - 1-пиперидинкарбок- силата и 300 ч. 40%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и нагревают 3 ч при 80°С. Реакционную смесь выпаривают и кристаллизуют остаток из метанола, получают 41 ч о- (93,2%) тригидробромида 5 N- (4-пиперидинил)-1- f(2-пиридинил)- метил -1Н-бензимидазол-2-амина, т.пл. 295,9СС (промежуточный продукт 54).
Аналогично получают промежуточные продукты, приведенные в табл.7„
В. Получение целевых соединений.
Пример Ю. Смес ь 5,52 ч. 6-(2-бромэтил)-3,7-диметгот-5Н-три- азоло-р,2-а пиримидин-5-она моногид- робромида, 7,3 ч. 1-(4 фторфенил)- метил }- N- (4-пиперидинил) - 1Н- бензими- дазол-2-амина дигидробромида, Ь,Ь ч. карбоната натри  и 135 ч. М,гё-диме . тилформамида перемешивают и нагрева-
0
ют всю ночь при 70°С. Реакционную смесь выливают в воду„ Продукт экстрагируют трихлорметаном Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают Оста- ток очищают хроматографией на колонке с силикагелем. использу  смесь три- хлорметана и метанола (94:6 по объе- му), насыщенного аммиаком, в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент„ Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 5 ч„ (62,8%) b 2- V-flJ- (4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-ил амино - 1-пип ридин этил -3,7-диметил-5Н- тиазо ,2-аДлиримидин-5-она, т„пл. 141/ с (соединение 1)„
Г той же методике и использу  экв валентные количества соответствуй дих исходных материалов получают соединени  ..приведенные в табл.80
„П р и м е р 11. Смесь 3,34 ч. 3-(2 хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо Ј1, пиримидин-4-она, 6 ч. 3-(4-фторфенид- метил)(4-пиперидинил)-ЗН-имидазол Ј4,5-в пиридин-2-амина дигидрохлорида 4.8 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йоди- да кали  и 135 ч. К,М-диметилформамид перемешивают и нагревают всю но.чь при 70 С. Реакционную Смесь выливают
в воду. Продукт экстрагируют трихлор- метаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, использу  смесь трихлорметана и метанола , насыщенного аммиаком (96:4 по
объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила получают 4 ч. (60%) (4-фторфенил ) метил - ЗН-имид-азо 4, 5-BJ пиридин-2-шт амино -1-пиперидиншу- этил} 2-метил-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин-4-она-дигидрохлорида , т.тт. 195,7°С (соединение 18).
Аналогично получают соединени , приведенные в табл.9.
Пример 12. Смесь 3,15 ч„ 3-(2-хлорэ тил)-2-метил-4Н-пиридо Јl , 2-а пиримидин-4-она, 8,26 ч. N-(4 пиперидинил)-1-(2 пиразинилметил)-1И- бензимидазол-2-амина тригидробромида, 6,4 ч. карбоната натри , 0,1 ч„ иоди- да кали  и 90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают всю ночь при 80ЬС. Реакционную,смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют грихлор- метаном. Экстракт сушат,- фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хрома--
0
5
5
0
0
5
0
5
0
5
тографией на колонке с силикагелем, использу  смесь трихлорметана и ме- танола, насыщенного аммиаком (96:4), в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент„ Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Про- дукт отфильтровывают и сушат, получают 5 ч. (67,4%) 2-метил-3-р-Ј4- |Tl-(2-пиразнилиметил-1Н-бензимида- зол-2 ип -амино -1-пиперидинил -э тил J- 4Н-пиридо J , 2-aj пиримидин-4-она, т.пл. 204,4°С (соединение 48)0
Аналогично получают соединени , приведенные в табл.10.
Подобным образом также получают:
3-, 4- 1-( 2-фуранилметил )-1Н- бензимидазол-2 wnj аьдано -1- дапериди- ншЛ этил 2,4 (1Н, ЗН)хиназолиндион, т.пл. 194,3°С (соединение 72);
3 2- 4- $( 2-фуракилметил ) -1Н- бензимидазол-2-шт амино -1-пипериди- нил э { илЗ-2,3-дигидро-1-метил- 2- тиоксо-4(1Н)-хиназолинон, т.пл. 188,4°С (соединение 73);
1-(2-фуранилметил)-1Н- бензимидазол-2-HiiJaMHHoJ-l-пипериди- нил ,3-дигидро-2-тиоксо-4 (1Н) хиназолинон, т.пл. 146,0 С (соединение 74);
(4-фторфенил)метил|- 1 Н-б ензимидазол-2-илД-амина-1 1-липе- ридинил этил 3-метил-ЗИ-имидазо 4,5-в1 пиридин-2-амино, т.пл. 202,0 С (соединение 75).
Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80.
Соединение 48/80, смесь олигоме- ров, полученных конденсацией 4-мет- окси-N-метилбензолэтанаминаи формальдегида , описано как мощный агент высвобождени  гистамина. Защита от летального циркул торного коллапса, вызываемого соединением 48/80,  вл етс  простым путем количественной оценки антигистаминной активности испытуемых соединений. В эксперименте использовали самцов крыс инбредной линии Вистар, вес щих 240-2Ы) г. После голодани  в течение ночи крыс перенос т в лабораторные услови  (температура 21 f 1°CV относительна  влажность 65 ± 5%).
Крысам ввод т подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель (0,9%-ный раствор хлористого :натри ). Через 1 ч после обработки jввод т внутривенной инъекцией соёди- нение 48/80. свежерастворенное в воде,
1
1116
в дозе 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г веса тела). В контрольных экспериментах, в которых 250 животным, обработанным растворителем, инъектировали стандартную дозу соединени  48/80, выживало не более 2,8% животных через 4 ч. Следовательно количество выживших через 4 ч рассматриваетс  как критерий надежности защитного эффекта от введени  лекарства.
Величина ЕД соединений формулы (I) приведена в колонке 1 табл.11. Указанные величины ЕДсп представл ют собой значени , при которых испытуемые соединени  защищают 50% испытуемых животных от смертности от соединени  48/80.
Соединени  формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединени  кислот  вл ютс  также мопдаьгми антагонистами серотонина. Мощность предлагаемых соединений как антагонистов серотонина четко доказываетс  результатами, полученными в следующих испытани х, в которых исследуют антагонистическую активность предлагаемых соединений по действию на серотонин.
Антагонистическа  активность на действие серотонина в испытании на желудочных повреждени х.
А. Повреждени , вызванные соединением 48/80.
Соединение 48/80 (смесь олигоме- ров, полученных конденсацией 4-меток- си-У-метилбензолэтанамина и формальдегида )  вл етс  мощным стимул тором вазоактивных аминов из эндогенных, например, таких как гистамин и серо- тонин. Крысы, получившие инъекции соединени  48/80, показывают значительные изменени  потока крови в различных сосудистых руслах: цианоз ушей и конечностей возникает через 5 мин после инъекции соединени , кры сы мрут от шока через 30 мин„ Шока и последующей смерти можно избежать, если крысам ввести предварительно классический Н 1 антагонист.
Однако стимулирующее действие на секрецию желудка не подавл етс , так что крысы, которым ввели соединение 48/80 и защищенные от шока Н 1 антагонистом , могут про вл ть все признаки интенсивной активности желудочной железы: большое вскрытие показывает раст нутый желудок с анормальным содержимым и грубые  рко красные п тна нрпрарильиоь формы на всей слизис
0
5
0
064
25
Д5
30
35
40
50
55
12
той, соответствующие участкам разрушени  железы. Р д известных антагонистов серотонина, таких как, например, метисержид, ципрогептадин, циансерин, миансерин, пирамперон, спиперон, пи- зотифен и метерголин, полностью предотвращают цианоз ушек и конечностей, также как и повреждени  железистой поверхности желудка и анормальное расширение желудка.
Б. Метод: Самцы крыс инбредной линии Вистер, вес щие 220-250 г, голодают всю Ночь, воду получают по желанию. Испытуемые соединени  ввод т орально в виде растворов или в виде суспензии в водной среде. Контрольна  крыса и чиста  крыса получают испытуемое соединение. Час спуст  всем крысам ввод т подкожно в дозе 2,5 мг/кг (дифенилметил-Т-пиперазинилме- тил-1-метил-1Н-б енз имида з ол-2-метанол . Через 2 ч после орального или подкожного введени  испытуемого соединени  ввод т внутривенной инъекцией соединение 48/80 (свежерастворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) всем крысам (доза 1 мг/кг), за исключением чистой крысы.
Через 4 ч после внутривенной инъекции соединени  48/80 крыс обезглавливают и извлекают желудок. Затем желудки исследуют на расширение и содержимое (кровь, жидкость и пища) и тщательно промывают. Макроскопические повреждени  оценивают от 0 до +++, 0 соответствует полному отсутствию видимых повреждений, а наиболее высока  оценка соответствует красноватым грубым п тнам, покрывающим более половины железистой поверхности.
В колонке 2 табл.11 показан р д соединений формулы (I) в дозах (в мг/кг веса тела), при которых расширение желудка и повреждени  железистой поверхности желудка полностью отсутствуют у 50% испытуемых животных- крыс (величины EJlfo) .
Значени  ЕД 5 дл  известных соединений приведены в табл.12.
Значени  дл  предлагаемых соединений приведены в табл.13
Значени  ЕД.,-0 дл  известных соединений приведены в табл.14„
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые соединени  с более высокими антигистаминными свойствами по сравнению с известными.
ормула изобретени 
Способ получени  №-(бициклических тероцикло) -пиперидинаминов обй формулы
t-Y-AlK A4
ни-А$.
Г U Dгде R,
ЧН2п К6
YVS- A«R,
10
где RВг
R7 фармац соедин ки возм
отли перидии
()
YVS- A«R,
2
где . - двухвалентный ра- дикал: , -N CH-CH CH-, ,
Rt - водород, галоид или гидроксил;
RЈ водород или галоид; п 1-4;
R - тиенил, фуранил, незамещенный или замещенный ,-алкилом пиридинил, пиразинил, тиазо- лил, фенил или галоидфенил; Alk - (-Сф-алкандиил;,
Y - -NH или проста  св зь; Het - бициклическа  система общей формулы
R.
I
ОС
:V
flK
о
где X - кислород или . сера;
R,i - водород или С,- (Ц.-алкил;
В, - СН СИ-СИ СН- или -N CH-NR4, где R4 -С -С -алкил, или общей формулы
(is)
ни 
еских в об
$.
Dгде R,
2п К6
VS- «R,
10
2
где R - С -С -алкил;
Вг - CH CRA-CH CR6, -СН СК-СН7(Г7
-CH2CHR6-CH -CHR6, .-CHRg-CHj ,-, -S-(CH2)2-,
-S-(CHZ),
каждый независимо водород
или (-Сф-алкил, R7 - С -алкил или галоид, фармацевтически приемлемой соли присоединени  кислоты или стереохимичес- ки возможной изомерной ее формы,
отличающийс  перидии общей формулы:
тем, что пинХ ц-т
HN
9nHzn R
A, R.
где n, R,K(,R2, ,A .- имеют указанные значени , алкируют с соединением общей формул
Ket-Y-Alk-W,
где Het, Y, Alk имеют указанные значени ; .
W - отщепл ема  группа, в инертном растворителе, и при необходимости превращают соединени  общей формулы (I), где .Het - радикал общей формулы (1а), где X - сера, с перекисью водорода в смеси (,4 ал- канол/вода в соответствующее соедине- ние общей формулы (I), где Het - радикал общей формулы (1а), где X - кислород , а затем, если необходимо, соединение общей формулы (l) - в терапевтически активную нетоксичную соль присоединени  кислоты, путем обработки соответствующей кислотой или наоборот , превращают соль присоединени  кислоты в свободное основание щелочью и/или получают стереохимические изо- мерные формы.
15
1694064
Rb-CHfHliAA,
1-a
Г--СН-Жу.2 H,
CH,-CH,-0-C-Nr N-C-N 4
0
Ift
Таблица 1
Т-аблица2
4
(основание)
CHj-CHj-O-cXIX О
Моногидрат дигидрохлорида.
, u CH-fR1 0 CHg-CHj-O-C-X v 2
о
Таблица4
ТаблицаЗ
3 (основание)
19
ЙеЬСН,-СН,- ГУк 1 2 H-fr
2-Фуранил- -N CH-CH CH- To же 202,4 метил
20
Таблица
Таблица
2i169406422
Продолжение табл. 8.
6, .1 SvA CH34-F Ctf 114-013.- -СН СН-СН СН- Осно- 241,1 ,
вание
О
23
1694064
15
16
4-Тиазолил--СН СН-СН СН- ОсНо- 167,1 метил „вание
2-Фуранил--N-CH-CH CH- To же 221,0
метил
17
2-Фуранил- метил
ъ-о™1Ј
19
2- Ьуракил- тСН СИ-Ч:Н СН- Осно- метилвание
20
4- ч-С6114-СНЈ- -N CH-C1I CH- HЈ0
21
2-чЬуранил- метил
22
4-F-C€H4-CII2- -CH CH-CH CH- Основание
Ј
Ш3 (СН2)г
2 Фуранил- метил
24 Продолжение табл. 8,
-N CH-CH CH- 219, 7
R,
Таблица9
238,4
251,6
-N CH-CH CH- Основание
231,7.
115,1
-N CH-CH CH- To же186,4
(CH,)2
32
33
34
(СН2)2
2 Фуранйл- 3HC1
метил
4-к-сбк4-снг-сн сн-си сн- знс
2Н20
2-Фуранил- -N CH-CH CH- Осно- метилвание
27
1Ь940Ь4
28 Продолжение табл. 9
2
н
I
О
.0
СНг)2
2-Пиридинил- N CH-CH CHметил
L
-О-ин-lWS
-
А4
v-C«3
-,2-Фуранил--N CH-C1I CHЬГ 2/2 метил
О
32 Фуранил--N CH-CH CHr
СН2)2
Y(CFч метил
X ПН,
55
О
VPU ,-H,(:H, - siici
2 2. 2Н.О
I
IIZI
Основание
240,2
И
Таблица 10
218,3 140,6
251,6
:0
О
Хсн.)
22
5-Метил 2- фур а нилметил
Продолжение табл. 10
-К СН-СИ СН- -
Таблица 11
33
1694064Jb
Продолжение табл.11
НеЬХ-Ak-N
Н (СН,Х, 4F-CJLл± у .
О -(СН-),- 4F-C.H,Ч г .
-(СН2)2- р-сб ЧСЕгАг Таблица
0 ,31 1,25 0,63
0,31
37
HN -(сн2)2- 4F-c6i:40 (СК2)2- 4F-C6IJ4ъ
Ж
-С1 СИ-СИ СН- Сено- 222,70,16
вакие
2- уранил--СП С1 -СИ С11- М20 129., 10,08
метил
СН,
12
A-V-C,lU-CHe- -CH CH-CH CH- 3HC1 229,10,16
21IZ0
13
ГТ
.СН,
A-l -C -aV -К СН-СН СН- ЗНС1 239,30,16
1694064
38 Продолжение табл. 1.
1,25 2,5
Таблица 13
19
го
21
22
V
VKCH,),
р
1СН2)г
2-Фуранил--СП СП-СП СН Осно- 238,40,08
метилвание
4-F-C6H4 -CIIj- -N« CI1-CH CI1- HU0 251,60,16
О Н
Y°
жснг)г
2-Фуранил--№«СИ СН«СН- Осно- 231,7
метилвание
О
,СН34-Е-С6Н,.-СНг То же 115,1
(СНг)2
0,08 0,08
AX.CHj (СН7)2
Н
(СНг)3
2- уранил--К-СН-СН СН- - . 186,4
метил
2-Фуранил- -СН СН-С11 СН - 250,7 метил
rW
Т(гч
- 5 tCHib
Н
(СН,),
2 0 уранил -СН СИ-СН СН- 103,6
метил
2-Фуранил--N CH-CII CH 234,0
метил
о сн.
I 3
(снг)2
сн,
I л
.0
0. (СН,),
2 Фуранил--€11 СН-СИ СН- Осно- 217,4 метилвание
2-Фуранил--N CH-CtI CH- To же 195,0 метил
29
сн,
I 3
иОГ(сн,)а
N CH-CH CH 2HC1 291,20,16
30
Н
. -N CH-CU CH- H20 236,10,16
0,08 0,08
0,04 0,16
0,04 0,04
0,08 0,02
41
31
№
Лсн2)2
4-К-С:еИ4-СН,- -М СН-СИ СН- 2ПС1 259,6
.СИ,
(СН2)г
2-Фуранил--CI1 CH-CH CU- 3IIC1 211,2
метилЗН О
хСН,
кн
W0 « ж
То же
4-К-С6И4.-С11г- -CH CH-CH CI1- 3IIC1 223,2
2-Фуранил- метил
То же
-H(;n-cu ci То же
. 
Осно- 153,3 вание
То же 153,8 153,8 1ЬЗ,8
1694004
42 Продолжение табл. 14,
0,04
0,16
0,08
3IIC1
Осно- 153,3 вание
То же 153,8 153,8 1ЬЗ,8
0,08
0,16 0,16 0,16

Claims (4)

  1. Формула изобретения
    Способ получения Nr(бициклических гетероцикло)-4^-пиперидинаминов об— ’ щей формулы
    CnH2nR Het-Y-AlK-NON^^·' ’ (!) '*4R, I . _ * где -А<=А2-А3=Аф - двухвалентный радикал: —СН=СН—СИ=СН—, —N=CH—СН=СН—, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-;
    Rt - водород, галоид или гидроксил; .
    Rz - водород или галоид;
    и
    R
    Aik Y
    Het i 1-4;
    - тиенил, фуранил, незамещенный или замещенный С f-Оф—алкилом, пиридинил, пиразинил, тиазолил, фенил или галоидфенил;
    - С(-Сф-алкандиил;, — — ^'Н или простая связь;
    — бициклическая система общей формулы о
    — кислород или 1 сера;
    — водород или С(—Сф—алкил;
    — —СН=СН—СН=СН— или -N=C11-NR4 где X R3 где R4 — С<—Сф-апкил, или общей фор мулы »
    где R- - С4 -Сф-алкил; .
    - CH=CR6-CH=CR6, -CH=CH-CR7=CH7 -CH9CHR6-CH?-CHRe, -CJU-CHZ-Sr(CHz)?, где - каждый независимо водород или С,-Сф-алкил,
    R? — С5-Сф-алкил или галоид, фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или стереохимичес|ки возможной изомерной ее формы, отличающийся тем, что пиперидин общей формулы:
    СнНгпн-О
    - ‘Ί .где п, R,R(,R2, ~Af=A2~A^=A ф- имеют указанные значения, алкируют с соединением общей формулы
    Het-Y-Alk-W, где Het, Y, Aik имеют указанные значения;.
    W - отщепляемая группа, в инертном растворителе, и при необходимости превращают соединения общей формулы (I), где .Het - радикал общей формулы (1а), где X - сера, с перекисью водорода в смеси С<-Сф алканол/ вода в соответствующее соединение общей формулы (I), где Het - радикал общей формулы (1а), где X — кислород, а затем, если необходимо, соединение общей формулы (I) — в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты, путем обработки соответствующей кислотой или наоборот, превращают соль присоединения кислоты в свободное основание щелочью и/или получают стереохимические изо— ( в мерные формы.
    Таблица 1
    Промежуточный продукт кл’а “A4~az-_a3_a 4 k Т.пл.,°C 2 2-Фуранил -GH=CH-CH=CH- no2 85,6 3 4-Е-С6Нф- CH=N/—? 0=/ -СН=СИ no2 - 4 2-Пириди- -N=CH-CH=CH- Λ no2 -113,6 . / нип 5 2-Тиенил -нс=сн-си=сн- no2 - 6 2-Тиенил -N=CH-CH=CH- no2 - 7 3-Фуранил -N=CH-CII=CH- no2 - 8 5-Метил—2- фуранил -N=CH-CH=CH- no2
    Та блица 2
    V А?3
    Промежуточный продукт R1-a ~~ А А^ А^ А ф Основание Т · пл · °C 11 2-Фуранил -сн=ск-сн=сн- Основание — 12 4-F-C^H^- -CH=CH-N=cn- 163, 7 13 4-F-C^- -CH=N-CH=CH- IIC1 208,5 14 2-Тиенил -сн=сн-сн=сн- Основание - 15 2-Фуранил -N=CH-CH=CH- — п — - 16 2-Тиенил -п=сн-сп=сн- - 17 3-Фуранил -N=CH-CF=CF- —п~. - 18 5—Метил—2— фуранил -N=CII-CH=CII- —
    ТаблицаЗ
    ПромежуточнюТ продукт К< . _Αι Аг_Аз а4 -Г · пл · ь °C 1 е 3 4
    21 2-Фуранилметил -СН=СН-СИ=СЯ-
    22 4-F-C6H4-CH2- -CH=CH-N=CII-. 166,0
    1 Ί
    Продолжение табл.J j
    ί
    23 4-F-C6H4-CH2. -UH=N-C11=CH- - 24 2-Пиридинилметил -N=CH-CH=CH- - 25 Н -CH=CF-CE=CH- - 26 2-Тиенилметил -СН=СН-СН=СН- - 27 2-Тие нилметил -N=CH-CH.=CH- - 28 З-Фуранилметил -N=Ch'-CH=CH- - 29 5-Метил-2-фура - нилметил -N=CH-CH=Cli-
    33 2-Фуранилметил Н -сн=сн-см=сн- 135,8 34 4-F-C6Hy-CHz Н -CH=Cn-N=Cll- - 35* 4-F-C6H4-CMz Н -CH=N-CH=CH- 168,6 36 2-Тиенилметил Н -сн=сн-сн=сн- 142,7 37 2-Пиридинилметил ..и -N=CIi-CH=CII- 141,3 38 Η н -CH=CF-CF=CH-. 234,9 39 2-Тиенилметил н -n=ch-cr=ch- - . 40 З-Фуранилметил н -N=CH-CH=CH- - 41 5-Метил-2-фуранилметил н -N=CH-CH=CH-
    Моногидрат дигидрохлорида.
    Таблица5
    43 З-Пиридинил H -CH=CH-CH=CII- 191,4 44 2-Пиразинил li -CH=CH-CH=CH- 178,5- . I 179,3 45 4-F-CcH4 H -CR=CE-CF=CR- 182,3 - 46 4-Тиазолил H -ЮП=СН-СН=СП- 156,2. 47 4-F-C6H+ CHj . -CH=CH-CH=CII- -
    Таблица!·
    4 v. (основание)
    Промежуточный продукт r2 -А4-А2-А3-Аф- —]------------ I Т.пл., I °C 49 2-Фуранилметил И -сн=сн-сн=сн- 211,0 50 2-Тиенилметил. н -CH=CH-CII=CII-_ 51 2—Тиенилметил , н -N=CH-CH=CH- . - 52 3-Фур анилметил н -n=6h-ch=ch- *- 53 5-Метил-2-фура- нилметил. н -N=CH-Cll=CH- —
    Таблиц а7
    CH?-R1а
    I L
    Промежуточный продукт R ’*а Ag—Ад А4 Основание или соль Т·пл·у °C 55 З-Пиридинил -сн=сн-сн=сн- ЗНВг >260 56 2-Пиразинил. -сн=сн-сн=сн- ЗНВг - 57 4-F-C6H<». -CH=CH-N=CH- . 2НВг. ' -279,4 58 2-Ииридинил -N=CH-CH=CH- ЗНВг. 265,5 59 4-F-CgH^ . -CH=N—СН=СН- 2НВг·· Hg.0 291,6 60 4-F-C5H4 —CH=CF—CF=CH- 2НВг 210,6 61 4—Тиазолил -сн=сн-сн=сн- 2НВг-Нг0 223,5
    Соеди- Het А2~Ад А^- Осно— Т.пл., пение вание °C или соль. 1 . 2. 3 4- 5 б
  2. 2-Фуранил- -СП=СН-СН=СИ- Осно- 108,1 метил вание
    2-Фуранил- -N=CH—СН=СН- То же 202,4 метил
    Продолжение табл. 8.~
    Осно4-F-C6H4-CH2- -N=CU-CH«CH- вание 99,7
    4Έ-Ο61ί4-ΟΗΖ- -СН=СН-СН=СН- То же 222, 7 2-Фуранил- метил -СП=С11-С11=СП- н2о 129,1 2-Фуранилметил -N=CII-CI1=CH- Осно- вание 127,4 2-Фуранил- метил -СП=СН-СИ»СН- То же 258,0
    2-Фуранил- метил -С11=СН-СН=СН- Осно- вание 107,4 2-Фуранил- метил -N=C11-C1I=CH- То же 161,2 4—F-CgH^-CHg- СН=СН-СП=СН- ЗНС1 2Кг0 229,1 1 4-F-C6Hq-GU. - -N=CII-CH=CII- 3IIC1 239,3
    4-В--С£114-СН€- -СИ=СН-СН=СН- Осно- 241,1 вание
    Продолжение табл, 8,
    44 Z
    5 6
    2-Фуранил- тСН=СП-СН=СН- Оснометил ванне
    4-1<'-С6И4-СНг- -N=CH-C1I=CH- Н£0
    238,4
    251,6
    2'-Фуранил-> метил •№СН-СН=СН0 с кование
    4-F-C€H4-CII2- -СН=СН-СН=СН- Основание
    2~Фуранил— метил —N=CH-CH=CHТо же
    231,7.
    115,1
    186,4
    Продолжение табл . 9
    I ! 33
    2-Фуранил— метил
    -сн=сн-сп=снОс нова ние
    2-Фуранил— метил -СН=СН-СН=СН- То же
    2-Фуранил—.
    —N=CH-CH=CIIметил
    2-Фуранил— метил
    2-Фуранил—
    Метил —СН=СН—СН=СН—
    -к=сп-сн=сп-. -4-F-C6II4-CII2- —N=C11—СЫ=СН— 21IC1
    4-F-C6H4-CH2- -Ы=СН-СН=СН- Н2° 4-Е-СбН4-СК2- -N=CH-CH=CH- 2НС1
    2-Фуранйп- —СН=СН—С1!=СН— ЗНС1 метил зп О
    4-р-сйн4 -0¾--СН=СН-СП=СН- ЗНС1 2HZ°
    2-Фуранил- —N=CI1-CH=CH- Оснометил вание
    250.7
    103.6
    234,0
    217,4
    195,00
    291,2
    236.1
    259.6
    211.2
    223,2
    153.8
    Пр одолжение т абл. 9.
    2 | Э 4 5 6
    2—Тиенил— метил -СН=СН-СИ=СН- Осно_ вание 2-Фуранил— -н=сн-сн=сп- То же метил
    2—Пиридиния— метил
    2—Пиридиния— метил
    2-Фуранил— метил
    2—Тиенил— метил
    4-^-^4-(¾
    4—F-CgH^—CHj
    4-Тиазолил— метил
    -N=CH-CH=CH-СН=С11-СН=СН—N=CH—СП=СН— «
    -см=сп-си=сн-CH=CH-N=CH -N=CH-CH=CH-СН=СЯ-СН=СН219,4
    175,6
    207.3
    193,8
    208.4
    214,0
    230.5
    166,0
    158,8
    2-Фуранил— —N=CH-CM=CHметил
    2—Тиазолил— -СН=СН-СН=СН— метил . 2—Пиридиния— —СП=СН—СН=СН— метил
    86,2
    239,5
    238,8
    Продолжение табл
    N СН
    CM
    2-Фуранил' метил
    2-Фуранилметил
    2-Фуранил· метил
    2-Фуранил· метил —N=CH—СП=СН— —N=GH-CII=CH
    Осно вание
    Осно вание •N=CH-CII=CH •N=CH-CH=CHr
    218,3
    140,6
    4—F—С^Нц,—CH2 — . —CH=N—СИ=СП—
  3. 3IIC1
    2Н20
    251,6
    Продолжение табл. 10
    ¢4 ! 3 4 5
    2-Тиенилметил
    2—Тиёнилметил
    2-Фура нйл· метил
    5—метил—3— фуранил
    2-Тиенил— метил
    3-Фуранилметил
    5—Метил—2— фуранилметил
    2—Тиенилметил
    2-Фуранилметил
    5-Метил-2фур а нилметил
    Основание
    243,4
    -N=CH-CII=CH—N=011—011=011— —N=CH—СН=ОН
    -N=CI1-CH=GH—N=CH-CH=CH—Ν=ΟΠ—СП=СП —N=CH—СП=СН—
    -N=CH—CH=CH
    -N=CH—CII=CH—
    To же t
    t
    Таблица 11
    Соеди- Колонка 1 Колонка 2 пение Тест на летальность от соединения 48/80 на крысах ЕДЯ, мг/кг веса тела Тест на повреждение желудка ЕДЯ, мг/кг веса тела 1 0,08 0,63 2 0,16 - 2 0,16 0,04 18 0,16 - 21 0,08 - 3 0,08 0,63 4 0,04 0,31 1 0,31 0,63 5 0,16 0,63 6 0,08 0,17 7 0,08 0,16 22 0,08 - 8 0,08 0,04 9 0,16 0,31 23 0,04 0, 16' 24 0,16 - 25 0,04 0·, 02 26 0,04 - 75 0,04. 0,08 27 0,08 0,16 28 0,02 - 10 0,02 0,08 11 0,02 - 11 29 0,16 — 12 0,16 0,31 30 0,16 - 13 0,16 - 31 0,04 - 32 0,16 - 33 0,08 - 74 0,16 - 14 0,31 0,63 73 0,08 0,31 34 0,08 - 72 0,08 - 69 0,08 0,04 68 0,16 - 15 0,08 0,01 49 0,16 - 70 • 0,16 - 67 0,16 • 0,63 50 0,31 0,63 71 0,08 - 48 0,08 — . 51 0,04' 0,16 16 0,04 0,63 52, 0,01 —
    Продолжение табл.11
    Соеди- Колонка 1 Колонка 2 нение Тест на деталь— Тест' на пов— i ность от соеди- рождение же— 1 нения 48/80 на дудка ЕД%, крысах ЕДЯ, мг/кг веса мг/кг веса тела тела 53 0,08 •м 54 0,16 0,31 17 0,04 .. 0,63 55 0,16 ~ ' 35 0,31 . 1,25 36 0,31 - 37 0,08 0,16 38 0,16 39 0,04 0,63 40 0,08 0,31 42 0,04 0,31 43 0,04 0,63 44 0,08 0,63 56 0,16 0,63 45 0,08 0,31
    СН<АГ ’ Т а б л и ц а 12
    I 2
    Het-X-AlK-NQ-NH-^J^
    Het X Aik Ar Значения Е^, мг/кг, согласно испытанию 48/80 1 -2 3 4 . 5
    -(снрг- 0,31 -МУг-. 4К-С6ИГ 1,25 -4¾ - 4F-C^H4- 0,63
    н о
    S
    -(¾.
  4. 4Е-С6Н40,31
    Продолжение табл. 12
    HN -(CH2)Z- 4F-C6I!4 0 -<СКА- 4F-c6ii41,25
    2,5
    Таблица 13
    Соединекие Het к, ' -А,=Лг-Л?=А4- Основание или соль Т.пл., °C Значение ЕД sa в тесте 48/80, мг/кг
    . 7
    4-к-с6:14-снг- -СН=СП-СП=СН- Осно- вание 222,7 0,16 2-Фуранил- метил -С11=СИ-СП=С11- П20 129.,1 0,08 2-Фуранил— метил -N=Cl!-CII=CH— Осно- вание 127,4 0,08
    2-Фуранил- гСН=СН—СН=СН— То же 258,0 0,08 метил
    CH, ι 3
    4-N-C6H4-ClI2- -К=СН-СП=СП- 2!1С1 н zo 196,1 . 0,16 2—Фуранил— -СН=СН-СП=СН- Осно- 107,4. 0,02 метил вание
    2-Фуранил— -М«СН-СН=СН- То’же 161,2 0,02 метил
    4-F-C.II4rCHe- —CH=CH—Clf=CH— 3HC1 229,1
    21I2C
    G,16
    4-1'’~СвК,-СПс— -N=CH-CH=CH- 3HC1 239,3 0,16
    Таблица 14
    Соединение L R< -А,=Аг-Аэ=А4- Осно-*· ванне или > соль Т.пл., °C В тесте 48/80 ЕД$^ мг/кг 1 2 3 4 . 5 6 7
    -сп»сн-сп»сн238,4
    0,08
    0,16
    251,6
    N=CI1—СН=СП' ft=CH-Cll=CH2-31,7
    0,08
    0,08 —СН=СН—CH=CI1—
    115,1
    То же н20
    Основание
    Основание
    2-Фуранилметил
    2-Фуранил метил ^ί-ΟθΗψ-ΟΗ^
    -.27
    2-Фуранил- метил —№СН—СН=СН— . 186,4 2-Фуранил- -СН=СН-С11=СН 250,7 метил
    2-Фуранил- метил -си-ся-сн-сн- 103,6 2-Фуранилметил -№СН-СИ=СН 234,0
    2-ФураниЛ- метил -СН=СН-СН=СН- Осно— 217,4 ванне 2-Фуранил- -N=CH-Cll=CH- То же 195,0 метил
    4-Е^С^Н4-СНг- —N=CH-CH=CH— 2I1C1 291,2 4-F-C6H4-:-CIl1- . -N=CH—СН=СН— п2о 236,1
    0,04
    0,16
    0,04
    0,04
    0,08 ' 0,02
    0,16
    0,16
    Продолжение табл. 14
    31 S N сн, СГТ *Лсн2)2 32 qV'1 0 22 2-Фуранилметил
    —N=CH—СН=СН— 2I1C1 259,6 0, 04 —СП=СН—СН=СИ— 3iid 211,2 0, 16
    зн2о
    33 4-У-С6Ηψ-СИ БЛ СН, 34 сд 2-Фуранил- Q ^2¼ метил 70 То же' То же 55 41
    -сп=сн-си=сп- 3IIC1 2Иа0 223,2 0,08 -Н=С1!-СН=С11- Основание 153,3 0,08 То же То же 153,8 0,16 — м11». 153,8 0,16 153,8 0,16
SU874203318A 1983-11-30 1987-09-17 Способ получени N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединени кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы SU1694064A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55674283A 1983-11-30 1983-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1694064A3 true SU1694064A3 (ru) 1991-11-23

Family

ID=24222665

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843814401A SU1500162A3 (ru) 1983-11-30 1984-11-23 Способ получени бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот
SU874203318A SU1694064A3 (ru) 1983-11-30 1987-09-17 Способ получени N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединени кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843814401A SU1500162A3 (ru) 1983-11-30 1984-11-23 Способ получени бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4695569A (ru)
KR (1) KR880000044B1 (ru)
PL (1) PL146377B1 (ru)
SU (2) SU1500162A3 (ru)
ZA (1) ZA849331B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5739330A (en) * 1996-02-05 1998-04-14 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing quinazolones
ES2215670T3 (es) 1999-06-28 2004-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
SI1196408T1 (en) * 1999-06-28 2005-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
IL147327A0 (en) 1999-06-28 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
JPS525796A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydropyrido pyrimidinone derivatives
JPS525797A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydropyrido pyrimidinone derivatives
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент СССР N 1297728, кл. С 07 ,D 401/12, 1987. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR850003534A (ko) 1985-06-20
PL146377B1 (en) 1989-01-31
PL250633A2 (en) 1985-12-17
ZA849331B (en) 1986-07-30
US4695569A (en) 1987-09-22
SU1500162A3 (ru) 1989-08-07
KR880000044B1 (ko) 1988-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1694064A3 (ru) Способ получени N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединени кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы
EP1028111B1 (en) Amide derivatives or salts thereof
SU1400509A3 (ru) Способ получени N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей
SU1297728A3 (ru) Способ получени @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей
EP0699194B1 (en) 5-ht4 receptor antagonists
NZ257545A (en) Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions
US20110112110A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
JPS6110577A (ja) ５員複素環式環を含有するｎ−（二環式ヘテロシクリル）−４−ピペリジンアミン類
CS223977B2 (en) Method of preparation of the chinazoline derivatives
CZ20031941A3 (cs) Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz
JPH0478628B2 (ru)
EP1353905A2 (en) Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
EA018328B1 (ru) Новые гетероциклические соединения в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 5-го подтипа (мглу5)
JP5062939B2 (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
JP2014517074A (ja) Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用
JP5069119B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア
JP2002053577A (ja) 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品
EP2155715B1 (en) ((phenyl)imidazolyl)methylheteroaryl compounds
EP2225236A2 (de) Organische verbindungen
JPH0723372B2 (ja) 複素環式化合物
EP0840609B1 (en) Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents
JPWO2005030722A1 (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
IL151521A (en) Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl) pyridinamines in the preparation of anticonvulsant pharmaceutical compositions, and pharmaceutical compositions comprising them