PL146377B1 - Method of obtaining novel derivatives 4-piperidinoamine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives 4-piperidinoamine Download PDF

Info

Publication number
PL146377B1
PL146377B1 PL1984250633A PL25063384A PL146377B1 PL 146377 B1 PL146377 B1 PL 146377B1 PL 1984250633 A PL1984250633 A PL 1984250633A PL 25063384 A PL25063384 A PL 25063384A PL 146377 B1 PL146377 B1 PL 146377B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
parts
pattern
het
Prior art date
Application number
PL1984250633A
Other languages
English (en)
Other versions
PL250633A2 (en
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL250633A2 publication Critical patent/PL250633A2/xx
Publication of PL146377B1 publication Critical patent/PL146377B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4npiperydynoaminy, pod¬ stawionych dwoma dwupierscieniowymi rodnikami heterocyklicznymi, o ogólnym wzorze 1, w którym grupa -A1=A2-A'=A4- oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze ~CH=OH-CH=CH-, -N=CH- -CH=CH-, -CH=N^CH=CH-, -CH=CH-.N=CH- lub -CH=CH-CH=[N-, w których to grupach 1 albo 2 atomy wodoru moga byc zastapione nieza¬ leznie od siebie atomami chlorowców, rodnikami (CHC6)alkilowymi, grupami (Ci-C8)alkoksylowymi lub grupami hydroksylowymi, R1 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C«)alkilowy, rodnik (C|-C8)- cykloalkilowy, rodnik fenylowy, rodnik (Ci-C8)- alkilowy podstawiony grupa tienylowa, grupa fu- rylowa, grupa furylowa podstawiona rodnikiem (Ci-Cftjalkilowym, grupa pirydylowa, pirazynylowa, tiazolilowa lub grupa fenylowa podstawiona chlo¬ rowcem lub rodnikiem (Ci-Ce)alkilowym, R* ozna¬ cza atom wodoru, rodnik (Ci-C6)alkilowy lub rod¬ nik fenylo-(Ci-CB)alkil!owy, Alk oznacza grupe (Ci-Cc)alikilenowa, Y oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe NH lub bezposrednie wiazanie, a Het oznacza dwupierscieniowa grupe o wzorze 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h albo 2i, przy czym X1 we wzorach 2a, 2ib, 2c i 2h oznacza atom tlenu lub atom siarki i podstawniki X1 we wzorze 2a moga byc jednakowe lub rózne, B1 we wzorze 2a oznacza grupe -CH=CH^CH=CH-, ^S-CH=CH lub -N=CH-NH-, przy czym grupa ta moze byc pod- 10 15 20 25 30 stawiona grupa (d-C4)alkilowa lub (Ci-C4)alkilo- tio, symbole R7 i R8 we wzorze 2a, symbol R9 we wzorze 2b, symbol R11 we wzorze 2d i symbol R1* we wzorze 2e oznaczaja atomy wodoru lub rodniki (C1-C4)alkilowe, R10 we wzorze 2c oznacza atom wodoru lub grupe (Ci-C4)alkoksykarbonylo-(Ci-C4)- alkilowa, R11 we wzorze 2f oznacza atom wddoru lub grupe merkapto, R14 we wzorze 2g oznacza atom wodoru, rodnik (Ci^C4)alkilowy, grupe hydro- ksy-(Ci-C4)alkilowa, grupe fenylo-(Ci-C4)alkilowa albo grupe chlorowcofenylo-(Ci-C4)alkilowa i R1S we wzorze 2g oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy lub grupe hydroksylowa, B2 we wzorze 2d oznacza grupe -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)*-, -S-(CH2),- lub -(CH2)4-, przy czym grupa ta moze byc podstawiona jednym lub dwoma rodnikami (Ci-C4)alkilowymi albo ato¬ mem chlorowca, B* we wzorze 2e oznacza grupe -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N- -CH=CH-, -CHi-NH-(CH2)i- lub -S-CH=CH-, B4 we wzorze 2f oznacza girupe -CHi^NH-!(CHt)2-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH^N=CH- lub -N=CH- - azotu grupa (Ci^yalkoksyfcarbonylowa, Bl we wzorze 2g oznacza grupe -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- lub -CH=iN-CH=N- i B6 we wzorze 2h oznacza grupe -CH=CH-CH=CH-, lub -CH=N-CH=!N-, ewentualnie podstawiona chlo¬ rowcem, przy czyim gdy we wzorze 1 grupa Het o wzorze 2a, 2d, 2e lub 2g jest zwiazana z pod- 146 377146 377 3 ii stawnikiem Y w pozycji, w której wystepuje od¬ powiednio podstawnik R7, R8, R11, R12, R13, R14 lub R15, wówczas podstawniki te sa oczywiscie nie¬ obecne, i jezeli Y oznacza atom tlenu, atom siarki lub grupe NH, wówczas podstawnik Het jest zwia- § zany z grupa -Y-Alk przez atom wegla oraz jezeli grupa A1=A2-R3=A4 stanowi grupe -CH=CH- -CH=CH- lub -N-GH-CH=CH- i Y oznacza bez¬ posrednie wiazanie, wówczas Het ma wyzej po¬ dane znaczenie, lecz z wyjatkiem grupy 2,3-di- 10 hydro-2-keto-IH-benzimidazolilo-l albo 2,3^di- hydro-r3-ketobenzoksazynylo-4. W zakres wyna¬ lazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakolo¬ giczne dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami lub ich stereoizomerów.Stosowane tu okreslenie „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Okreslenie „rodnik (Ci-C6)-alkilowy" oanacza nasycone rodniki weglo¬ wodorowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace 1—6 atomów wegla, np. rodnik mety¬ lowy, etylowy, 1-metyloetylowy, 1,1-dwumetyloety- lowy, propylowy, 2-metylopropylowy, butylowy, pentylowy i heksylowy. Okreslenie „rodnik alki¬ lowy" oznacza opisane wyzej rodniki alkilowe oraz ich wyzsze homologi, zawierajace 7—10 atomów wegla. Okreslenie „rodnik (Ct-C«)cykloalkilowy" oznacza rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy i cykloheksylowy. Okreslenie „rod¬ nik (Ci-CeJalkUenowy" oznacza dwuwartosciowe, ^ proste lub rozgalezione rodniki alkilenowe o 1—6 atomach wegla.W zwiazkach o wzorze 1 przylaczony dwucyk- liczny uklad piescieniowy moze byc nienasycony lub nasycony czesciowo albo calkowicie. Gdy Het w stanowi heterocykliczna grupe podstawiona grupa hydroksylowa, merkapito lufo aminowa, wówczas zwiazki o wzorze 1 moga zawierac aklad tautome- ryczny keto-anolowy albo jego uklad winylowy, totez zwiazki te moga wystepowac w postaci keto- 40 nowej albo enolowej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialaja przeciwhiistaminowo i sa antagoni¬ stami serotoniny, totez sa uzyteczne przy zwalcza¬ niu schorzen alergicznych, ** Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 219 559 znane sa liczne N-hetero- cyklilo-4-piperydynoaminy o wzorze 3, w którym l oznacza nizszy rodnik alkilowy, podstawiony nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy M lub aryloalkenylowy, rodnik cykloalkilowy, podsta¬ wiony rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik l-(arylo- alkilo)-lH-benzimidazolilowy lub grupe o wzorze Z-CmH2rn-, w którym m oznacza liczbe 1—6, a Z oznacza ewentualnie podstawiona grupe 4,5-di- hydro-5-keto-lH-tetrazolilowa-l, 2,3-dihydro-l-4- benzolioksynylowa-2 lub -6, 2,3^dihydro-2-keto-lH- -benzimidazolilowa-1, 2,3-dihydro-3-keto-4H-benzo- oksazynylowa-4, (1041-dihydro-5H-dwubenzo[a,d]- -cyklohepten-5-ylideno)^metylowa, 4-imorfolinyflowa, l^piperydynyflowa lub 1-pirolidynylowa, albo Z oznacza grupe o wzorze T-NR", w którym R" ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy albo aryloalkilowy, a T oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy, nizszy rodnik aryloalkilowy lub w 5S grupe lH-benzimidazolilowa, lub tez Z oznacza grupe o wzorze W-JC(=0)— liczbe zero lub 1, X oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze =NR5, w którym R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub aryloalkilowy, nizsza grupe alkanoilowa lub grupe aroilowa, a Woznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy, nizszy rodnik aryloalkilowy, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, grupe l-piperydynylowa, l^piroli- dynylowa lub 4Hmorfolinylowa, r oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy r1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub alkanoilowy, r2 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy, arylowy, cykloalkilowy lub nizszy rodnik mono- albo dwuaryloajkilowy, chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkokisylowa lub grupe trójfluorometylowa. Zwiaz¬ ki o wzorze 3 sa stosowane jako srodki przeciw- histaminowe. Zwiazki o wzorze 1 róznia sie od tych zwiazków przede wszystkim charakterem pod- stawnika 1 w grupie piperydynylowej oraz tym, ze sa nie tylko silnymi antagonistami histaminy, ale równiez i silnymi antagonistami serotoniny.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wyzej opisa¬ nym wzorze 1 wytwarza sie przez alkilowanie zwiazków o Wzorze 4 zwiazkami czym we wzorze 4 symbole R1, R2 i grupa -A1=A2-A3=A4- oraz Het we wzorze 5 maja wyzej podane znaczenie, a Q1 we wzorze 5 i Q2 we wzo¬ rze 4 dobiera sie tak, aby w wyniku reakcji alkilo¬ wania powstawala grupa o wzorze Het-Y-Alk-, w któryrn wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. Przebieg takiej ogólnej reakcji przed¬ stawia schemat 1, W szczególnosci, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie korzystnie przez alkilowanie przy atomie azotu pochodnych piperydyny o wzorze 4a, to jest o wzo¬ rze 4, w którym Q2 oznacza atom wodoru, a po¬ zostale symbole maja wyzej podane znaczenie, zwiazkami o wzorze 5a, to jest o wzorze 5, w któ¬ rym Q* oznacza grupe o wzorze -Y-Alk-W, w któ¬ rym Y i Alk maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, taka jak atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe sulfo/nyloksylowa, zwlaszcza grupe metylosulfonyloksylowa lub 4-metylofenylosulfo- nyloksylowa. Przebieg tej reakcji przedstawia sche¬ mat 2.Zwiazki o wzorze 1, w którym Y ma wyzej po¬ dane znaczenie, lecz za wyjatkiem bezposredniego wiazania, to jest zwiazki o wzorze l-a-2, w którym Het, R1, R* i grupa -A^A^A^A4- maja wyzej podane znaczenie i Y1 ma znaczenie podane dla Y, lecz z wyjatkiem bezposredniego wiazania, wytwa¬ rza sie na drodze rekacji zwiazków o wzorze 4b ze zwiazkami 5b, przy czym Het we wzorze 5 i R1, R2 i grupa -A1^A2-A3-A4- we wzorze 4b maja wyzej podane znaczenie, W1 we wzorze 5b ma znaczenie podane wyzej dla W, i odpowiada Q* lub tez oznacza nizsza grupe alkoksylowa, alkilotio lub alkilosulfonylowa, a Q*. oznacza grupe o wzorze HY^Alk-, w którym Y1 ma znaczenie podane dla Y i Alk maja wyzej podane znaczenie.Przebieg tej rekacji przedstawia schemat 3.146 377 Zwiazki o wyzej opisanym wzorze l-a-2 mozna tez wytwarzac w ten sposób, ze pochodne pipery- dyny o wzorze 4, w którym Q2 oznacza grupe o wzorze -Alk-W, w którym Alk i W maja wyzej podane znaczenie i R1, R2 i grupa -A1=A2-A3=A4- 5 maja wyzej podane znaczenie, to jest zwiazki o wzorze 4c, alkiluje sie zwiazkami o wzorze 5, w którym Het i Y1 maja wyzej podane znaczenie, to jest zwiazkami o wzorze 5c. Przebieg takiej reakcji przedstawia schemat4. io Podane wyzej rekacje alkilowania prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, np. w aromatycznym weglowodorze, takim jak benzen, toluen, ksylen itp., w nizszym alkanolu, takim jak metanol, etanol, butanol-1 itp., w keto- 15 nie, takim jak propanon-2 lub 4-metylopentanon-2, w eterze, takim jak np. 1,4-dioksan, l,l'-oksybise- tan i tetrahydrofuran, w N,N'-d'Wumetyloforma- midzie (DMF), N,N-dwumetyloacetamidzie (DMA), nitrobenzenie lub 1-metylopiralidynanies. W celu 20 wiazania kwasu, uwalnianego podczas reakcji, mozna stosowac doda/tek odpowiedniej zasady, np. weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego, wodorku sodowego lub organicznej zasady, np.N,N-dwuetyloetanoamkiy lub N-(l^metyloetylo)-2- 25 -propanoaminy.Niekiedy korzystnie jest stosowac dodatek jodku, zwlaszcza jodku metalu alkalicznego. W celu przy¬ spieszenia reakcji mozna tez stosowac tempera¬ ture nieco wyzsza od pokojowej. Otrzymane zwiaz- 30 ki mozna wyosabniac i w razie potrzeby oczyszczac znanymi metodami.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie korzyst¬ nie np. w ten sposób, ze 3-(2-chloroetylo)-2-me- tylo-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynon-4 poddaje sie ** reakcji z 3-(2-furylometylo)-N-(4-piperydylo)-3H- -imidazo[4,5-b]pirydyno-2-amina w srodowisku N,N- -dwumetyloformamidu i w obecnosci weglanu sodowego, otrzymujac 3-[2-[4-;[[3-(2-fenylometylo)- -3H-imidazo[4,54)]pkydylo-2]-amino]-l-piperydylo]- *° -etylo]-2-metylo-4H-pirydo[l,2-a] pirymidynon-4.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci zwiazków zasadowych, totez moga byc przeprowadzane w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, przez traktowanie ich odpowiednimi 45 kwasami nieorganiczymi lub organicznymi. W tym celu stosuje sie np. kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny lub bromowodorowy, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, szczawio- 50 wy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, cis-ety- lenodwukarboksylowy-1,2, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfo¬ nowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfono- wy, cykloheksylosulfaminowy, 2-hydroksybenzoe- 55 sowy, 4-ammo-2-hydroksybenzoesowy i inne. Sole te mozna przez dzialanie alkaliami przeprowadzac w wolne zasady.Niektóre z produktów wyjsciowych i posrednich, stosowanych w procesie wedlug wynalazku ,sa 60 zwiazkami znanymi i moga byc wytwarzane spo¬ sobami znanymi lub analogicznymi do znanych, a niektóre z tych zwiazków stanowia zwiazki nowe i szereg sposobów ich wytwarzania podano w przykladach. & Jest rzecza oczywista, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec kilka asymetrycznych atomów wegla i kazdy z tych srodków asymetrii moze miec uklad R i S, zgodnie z regulami podanymi przez R. S. Cahn. C. Ingold i V. Prelog w Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).Stereochemicznie czyste izomery zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac znanymi sposobami z mieszanin stereoizomerów. Diastereoizomery mozna rozdzielac metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja i metody chromatogra¬ ficzne, np. metoda rozdzielania przeciwpradowego, zas enancjomery mozna rozdzielac przez selek¬ tywna krystalizacje i diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami.Stereochemicznie czyste izomery zwiazków o wzorze 1 mozna tez wytwarzac stosujac stereo¬ chemicznie czyste izomery odpowiednich produk¬ tów wyjsciowych i gdy reakcja przebiega stereo- specyficznie.Diastereoizomeryczne racematy cis i trans mozna rozdzielac dalej na ich izomery optyczne (cis(+), cis(—), trans(+) i trans(—)) stosujac znane metody.Wynalazek obejmuje oczywiscie równiez wytwa¬ rzanie stereoizomerów zwiazków o wzorze 1.Ze wzgledu na antyhistaminowe i przeciwseroto- ninowe wlasciwosci, zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami sa bardzo przydatne przy traktowaniu schorzen alergicznych, takich jak np. alergiczny niezyt nosa, alergiczne zapalenie spo¬ jówek, chroniczna pokrzywka i alergiczna astma.Dzieki swym uzytecznym wlasciwosciom farmako¬ logicznym, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci róznych preparatów, zaleznie od ich przeznaczenia. Prepa¬ raty takie wytwarza sie mieszajac dokladnie zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego kwasna sól addycyjna jako czynny skladnik z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem, który w zaleznosci od przeznaczenia preparatu moze miec rózne postacie.Preparaty te wytwarza sie, korzystnie jako za¬ wierajace jednorazowa dawke czynnej substancji, do podawania doustnego, doodbytniczego lub do wstrzykiwania pozajelitowego. Na przyklad, przy wytwarzaniu preparatów do podawania doustnego stosuje sie zwykle nosniki, takie jak woda, glikole, oleje, alkohole itp. otrzymujac preparaty w postaci zawiesin, syropów, eliksirów i roztworów, a takze nosniki stale, np. skrobia, cukry, kaolin, skladniki zwiekszajace poslizg, substancje wiazace i sub¬ stancje powodujace rozpadanie sie preparatu, w przypadku wytwarzania pigulek, proszków, kap¬ sulek i tabletek. Ze wzgledu na latwosc stosowania tabletki i kapsulki sa najkorzystniejsze i oczywiscie zawieraja one stale nosniki.W preparatach do. podawania pozajelitowego nosnikiem jest zwykle wyjalowiona woda, przy¬ najmniej w znacznej czesci, ale mozna tez stoso¬ wac i inne skladniki, np. ulatwiajace rozpuszczanie sie. Preperaty w postaci roztworów do wstrzyki¬ wania moga jako nosnik zawierac np. roztwór chlorku sodowego, glikozy lub obu tych substancji.Mozna tez wytwarzac zawiesiny nadajace sie do wstrzykiwania i wówczas mozna stosowac odpo-146 377 8 10 wiedni ciekly nosnik i substancje ulatwiajace wy¬ twarzanie zawiesiny. Do wytwarzania preparatów zawierajacych wode lepiej nadaja sie sole addy¬ cyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami, gdyz ich rozpuszczalnosc w wodzie jest lepsza niz wolnych zasad.Preparaty jednostkowe sa, jak wspomniano wy¬ zej, korzystne, gdyz ulatwiaja stosowanie tych srodków. Preparaty takie zawieraja z góry okres¬ lona dawke czynnej substancji, potrzebna do wy¬ wolania zamierzonego skutku, jak równiez odpo¬ wiedni nosnik. Takie preparaty jednostkowe maja postac tabletek, ewentualnie rowkowanych kapsu¬ lek, pigulek, proszku w opakowaniu, platków, roz¬ tworów lub zawiesin do wstrzykiwania, a takze 15 moga miec objetosc odpowiadajaca pojemnosci 1 lyzeczki, 1 lyzki itp. oraz ich wielokrotnosci.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do zwal¬ czania schorzen alergicznych u zwierzat cieplo- krwistych. Wielkosc dziennych dawek wynosi 0,1—100 mg, a korzystnie 1—50 mg zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.Ponizej podano przyklady I—XXIII dotyczace 25 wytwarzania szeregu zwiazków posrednich, stoso¬ wanych w procesie wedlug wynalazku oraz dalsze przyklady, ilustrujace wytwarzanie zwiazków o wzorze 1. O ile nie wskazano inaczej, podane w tych przykladach czesci sa czesciami wagowymi. so Dla szeregu poduktów posrednich nie podano ich cech fizycznych, gdyz zwiazki te stosowano dalej bez ich specjalnego oczyszczania.A. Wytwarzanie produktów wyjsciowych i po¬ srednich.Przyklad I. Mieszanine 90 czesci 4-chloro-3- -nitropirydyny, 71 czesci 4-fluorobenzometano- aminy, 63 czesci weglanu sodowego i 900 czesci 20 35 N,N-dwumetyloacetamidu miesza sie w tempera¬ turze 50°C w ciagu 1 godziny, po czym dodaje wody i ekstrahuje produkt 4-metylopentanonem-2.Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozosta¬ losc przekrystalizowuje z acetonitrylu. Odsaczony produkt suszy sie, otrzymujac 106 czesci wydaj¬ nosci teoretycznej) N-[(4-fluoirofenylo)-metylo]-3- -nitro-4-pirydynoaminy o temperaturze topnienia 136,8°C (produkt posredni nr 1).W analogiczny sposób wytwarza sie produkty posrednie 2—12 o wzorze 6, w którym znaczenie podstawników oraz temperatury topnienia nie¬ których produktów podano w tabeli 1.Przyklad II. Do ochlodzonego do tempera¬ tury 0°C roztworu 8,7 czesci 1-tlenku N-[(4-fluoiro- fenylo)Hmetylo]-4-nitro-3-pirydynoaminy w 150 czesciach trójchlorometanu wkrapla sie mieszajac roztwór 10,2 czesci trójchlorku fosforu w 75 czes¬ ciach trójchlorometanu, po czym pozostawia sie mieszanine do ogrzania sie do temperatury poko¬ jowej i nastepnie, nadal mieszajac, utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Otrzymana mieszanine chlodzi sie, odparowuje roz¬ puszczalnik, pozostalosc miesza z trójchlororneta- nem, odsacza sie osad i suszy, otrzymujac 9 czesci monochlorowodorku N-[(4-fluorofenylo)-metylo]-4- -nitro-3-pirydynoaminy (produkt posredni nr 13).Przyklad III. Mieszanine 56 czesci N-(3-nitro- -2-pirydynylo)-2-pirydyinometyloamlny 2 czesci 4% roztworu tiofenu w etanonie i 400 czesci metanolu nasyconego amoniakiem uwodornia sie pod cisnie¬ niem atmosferycznym i w pokojowej temperaturze w obecnosci 4 czesci platyny na weglu drzewnym.Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 43,5 czesci N2-(2-pirydylometylo)-2,3-pirydynodwu- Tabela 1 Numer produk¬ tu po¬ sred¬ niego 2 3 4 5 6 | 7 8 9 10 11 ;12 Ri-a 2-furyl 4-F-C6H4 4-F-C6H4 2-pirydyl 2,-tienyl 4-F-C0H4 4-F-C6H4 4-F-C6H4 2-tienyl 3i-furyl 5-metylo-2-furyl A!=A2-A3= A4 CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=N(-0)-CH=CH2 N= CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=C(OCH3)-CH=CH CH=CH-C(OCH3)=CH CH=CH-0(CH3)=CH N=CH-CH=CH N=CH-CH=CH N=CH-CH=CH BT N02 N02 ND2 Nf02 N02 N02 N02 N02 N02 N02 N02 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 815,6 1.13,6 99,9146 377 aminy w temperaturze topnienia 134,9°C (produkt posredni nr 14).W analogiczny sposób wytwarza sie produkty po¬ srednie 15—25 o wzorze 7, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tabeli 2. 10 wego kwasu 4-izotiocyjaniano-l-piperydynokarbo- ksylowego (produkt posredni nr 26).Przyklad V. Mieszanine 54 czesci estru etylo¬ wego kwasu 4-izotiocyjaniano-l-piperydynokarbo- 5 ksylowego, 48 czesci N2-(2-furylometylo)-2,3Hpiry- Ta.bela 2 Numer produk¬ tu po¬ sred¬ niego 1 I5i 16 17 18 10 20 ¦ 211 22 23 M 25 Ri-a (2 2-furyl 4-F-C8H4 4-F-C6H4 2-tienyl 2^furyl 4lF-C6H4 4-F-CH4 4-F-CflH4 24ienyl 3-furyl 5^metylo-2-furyl A^A^-A^A4 3 CH=CH-CH=CH CH=CHhN^=CH CH=iN-CH=CH CH=CH^CH=CH N=CH-CH=CH CH=C(OCHs)-CH=CH CH=CHJC(OCHs)=CH CH=CH^C(CH,)=CH N=CH-CH=OH N=CH-CH=CH N=CH-CH=CH Zasada lufo sól z kwa¬ sem, 4 zasada zasada HCl zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada Tempera¬ tura top¬ nienia °C 5 1 160,7 208,9 Przyklad IV. Do ochlodzonej mieszaniny 4 czesci wodorotlenku sodowego i 60 czesci wody dodaje sie kolejno, mieszajac, 7,9 czesci dwu¬ siarczku wegla i 17,2 czesci estru etylowego kwasu 4-amino-ljpiperydynokarbo'ksylowego o tempera¬ turze ponizej 10°C. Miesza sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym wkrapla 10,9 czesci estru kwasu chloromrówkowego, powodujac egzo¬ termiczna reakcje i wzrost temperatury mieszaniny do okolo 35°C. Nastepnie miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C, po czym chlodzi i ekstrahuje produkt metylobenzenem. Wyciag suszy isie, przesacza i odparowuje, otrzymujac 22 czesci (100% wydajnosci teoretycznej estru etylo- 40 45 dynodwuaminy i 450 czesci tetrahydrofuranu mie¬ sza sie i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu nocy, po czym odparowuje i pozostawosc prze- krystalizowuje z mieszaniny propanonu-2 z eterem dwuizopropylowym. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 76 czesci (75% wydajnosci teoretycz¬ nej) estru etylowego kwasu 4^[[[2-[(2-fury;lometylo)- -amino]-3-pirydylo]-a.minotiokeitometylo]-amino]-'l- -piperydynokarboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 13i2,70C (produkt posredni nr 27).W analogiczny sposób wytwarza sie produkty posrednie 28—41 o wzorze 8, w którym podstaw¬ niki maja znaczenie podane w tabeli 3. Zwiazki te otrzymuje sie w postaci zasad.Taibela 3 Numer produk¬ tu po¬ sred¬ niego 28 29 BO 311 312 R1 2-furylometyl 4-F^C6H4-CH2 4-F^C6H4^CHs 4-F-C6H4-CH2 i2-pirydylometyl Ai=A*-A*=A* CH=CH-CH=CH ch=chjch=n CH=CH^N=CH CH=N-CH=CH N=CH-CH=CH Tempera¬ tura topnienia °C ] 166,0146 377 11 12 Tabela 3 (ciag dalszy) Numer produk¬ tu po¬ sred¬ niego ,313 34 ' 3J5 3(6 1 37 38 39 4.0 4tt R1 H 2Jtienylometyl 4-F-CaH4-CH2 4-F-C6H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 cykloheksyl 2-tiienylometyl 2-furylometyl 5-,metylo-2^fu- ryilometyl A^-A^A^A* CH=CF-CF=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-C(OCH,)=CH CH=C(OCH8)-CH=CH CH=CH-C(CH|) =CH CH=CH-CH=CH N=CH-CH=CH N=CJJ-CH=CH N-CH-CH=CH Tempera¬ tura topnienia °C Przyklad VI. 42,'5 czesci estru etylowego kwasu 4-[(fenylometylo)-amino]-ljpiperydynakarbo- ksylowego, 30 czesci l-izotiocyjania'no-2-nitroben- zenu i 270 czesci tetrahydrofuranu miesza sie w ciagu 3 godzin w teimperaifcurze pokojowej, po czym dodaje sie eteru dwuizopropylowego i miesza dalej w ciagu nocy. Wytracony produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 58,5 czesci (68,5% wydaj¬ nosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 4h[[[(2^ -n/itrofenylo)-amino]-tioketomety'lo]-[(fenylometylo)- -almino]-l-piperydynokarboksylowego o tempera¬ turze topnienia 140°C (produkt posredni nr 42).Mieszanine 48,5 czesci tego estru z 600 czesciami metanolu nasyconego amoniakiem uwodornia sie w temperaturze 309C, pod cisnieniem atmosferycz¬ nym, w obecnosci 15 czesci 10% palladu na weglu.Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie ikatalizator poprzez hyflo i odparowuje przesacz, otrzymujac jako pozostalosc 47 czesci dl00% wydaj¬ nosci teoretycznej) estru etylowego kwasu [[[[(?- -aminofenylo)-amino]^amino]-tioketometylo]-(fe- 25 30 40 nylo)*amino]Jl-piperydyinokarboksylowego (produkt posredni nr 43).Przyklad VII. Mieszanine 74 czesci estru etylowego kwasem 4-[[iCa-[2-furylometylo)-aimdno]-3- -ipirydynylo]-aminotio!ketoimetyIo]-amiino]-ilHpipery- dynokarboksyilowego. 96 czesci tlenku rteciowego, 0,1 czesci siarki i 8001 czesci etanolu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin, po czym przesacza przez hyflo i odparowuje przesacz. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac 52,5 czesci (79% wydaj¬ nosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 4-r[[3i-<2- furylometyloJ-SiIi-iimidazot^S-blpirydylo-^l-amiino]- -l-piperydynokarboksylowego o temperaturze top¬ nienia 140#°C (produkt posredni nr 44).W analogiczny sposób wytwarza sie produkty posrednie 45—-59 o wzorze 9, w którym podstaw¬ niki maja znaczenie podane w tabeli 4. Zwiazki te maja postac zasad, jedynie zwiazki nr nr 47 i 48 sa w postaci dwuehlorowodprków z 1 czastecz¬ ka wody krystalizacyjnej.Taibela 4 Numer produk¬ tu po- sred^ niego 1 45 46 47 48 1 50 R1 2 2-furylometyl 4-F-C6p4-CH2 4-F-C6P4-CH2 4^F-C6H4-CH2 2,-tienylometyl 2-pirydylornetyl R* 3 H H H H Ii H A1 =A2-A*=A4 i4 CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=N ' CH^CH^N^CH Cfi-N-CH-CH CR-CH-CH^CH N^CH-CH=CH Tempera¬ tura topnienia 5 fff c^f go C 13 14 Tabela 4 (ciag dalszy) Numer produk¬ tu po¬ sred¬ niego 1 1 51 5(2 53 84 5|5 56 5f7 58 59 R1 2 H 4-F-C8H4-CHf 4-F-C8H4-CHj H 4-F-C„H4-CH2 cykloheksyl 2^tienylometyl 3-furylometyl 5^metylo-2- furylometyl R2 3 H H H CeHjCH2 H H H H H A^A^A^A4 n CH=CF-CF=CH CH=CH^C(OCH8)=CH CH=C(OCH,)-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=CH^C(CH8)=CH CH=CH-CH=CH N=CH-CH=CH N=CH-CH=CH N=CH-CH=CH Tempera¬ tura topnienia °C 5 234i,9 2012,0 Przyklad VIII. Mieszanine 57,5 czesci estru 25 etylowego kwasu 4-(lH-benzimidazolilo-2-amino)-l- -pirydynokarboksylowego, 33 czesci chlorowodorku 2-(chlorometylo)-pirydyny, 43 czesci weglanu sodo¬ wego, 0,1 czesci jodku potasowego i 63(0 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza sie w tempera- 30 turze 70°C w ciagu nocy, po czym chlodzi, wlewa do wody i ekstrahuje produkt 4-metylopentano- nem-2. Wyciag isuszy sie, przesacza i odparowuje, a pozostalosc oczyszcza sie chromatografujac na kolumnie z zelu krzemionkowego, przy uzyciu jako 35 eluentu mieszaniny trójchlorometanu z metanolem (96:4 w stosunku objetosciowym). Czyste frakcje laczy sie, odparowuje eluent i pozostalosc krytali- zuje z 4nmetylopentanonu-2, otrzymujac 30 czesci (40% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego 40 kwasu 4-[|il-[(2-pirydylometylo]-lH-benzomidazolilo- -2]-amino]-l-piperydynokarboksylowego o tempera¬ turze topnienia 161,5°C (produkt posredni nr 60).W analogiczny sposób wytwarza sie produkty posrednie nr rrr 61—67 o wzorze 10, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tabeli 5.Zwiazki te otrzymuje isie w postaci zasad.P r z y k l d IX. Mieszanine 50 czesci estru etylo¬ wego kwasu 4^[[3-(2-furylometylo)-3H-irnidazo[4£- ^b]-pirydylo-2]-amino]Hl^piperydynokarbo:ksylowego, 50 czesci wodorotlenku potasowego, 400 czesci pro- panolu-2 i 20 kropel wody miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym odparowuje, do (pozostalosci do¬ daje wody i dwukrotnie ekstrahuje produkt 4^me- tylopentanonem^2. Polaczone wyciagi suszy sie, przesacza i odparowuje. Stala pozostalosc miesza sie z eterem dwuetylowym, odsacza i suszy, otrzy¬ mujac 34 czesci (85% wydajnosci teoretycznej) 3- -(;2-furanylometylo)-N-(4-piperydynylo)-3H-imidazo- -[4i,5-ib]pirydylo-2-aminy o temperaturze topnienia 159,0°C (produkt posredni na 68).Ilfll 61' 62 G3 64 65 66 i 67 R1-* 3^pirydyl 2-pirazynyl 4-F-C«H4 4-tiazolil 4-F-C6H4 3u(CH8)C8H4 4rF-C6H4 Taibe Tempera¬ tura topnienia °0 R2 H H H CHs H CbH{CH2 ila 5 A^A^A^A4 CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH Tempera- tura topnienia 191,4 178,5^-179,3 182,3 156,2146 377 15 W analogiczny sposób wytwarza sie produkty posrednie nr nr 691—79 o wzorze 11, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tabeli 6.Zwiazki te otrzymuje sie w postaci zasad, jedynie zwiazek nr 72 w postaci dwuchlorowodorku z 1 czasteczka wody krystalizacyjnej. 16 -pirydynylo)-metylo]-lH-benzimidazolilo-2-aminy o temperaturze topnienia 29f5,5°C (produkt posredni nr 80).W analogiczny sposób wytwarza sie produkty po¬ srednie nr nr 81—89 o wzorze 12, w którym pod¬ stawniki maja znaczenie podane w tabeli 7.Tabela 6 Numer produk¬ tu po¬ sred¬ niego 60 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 R1 2-furylometyl 2^tienylometyl 4-F-C6H5-CH2 4-F-C6H4-CH2 4-F-C6H4-GH2 4-F-C6H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 cykloheksyl 2-4ienylometyl 3-furylometyl 5-metylo-2- -furylometyl R2 H H H CH3 H H CgH^CH^ H H H H A^A^A^A4 CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-C(OCH3)=CH CH=CH-CH=CH CH=C(OCH8)-CH=CH CH=CH-C(CH3)=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH N=CH-CH=CH N = CH-CH=CH N=CH-CH=CH Tempera¬ tura topnienia °C 211,0 ! 2122,2 . 180,0 i i i l 1 i Przyklad X. Mieszanine 30 czesci estru etylo¬ wego kwasu 4-[[l-[(2-pirylo)-metylo]-lH-benzimida- zolilo-2]-ammo]-l-piperydynokarboksylowego i 300 czesci 48% roztworu wodnego kwasu bromowodoro- wego utrzymuje sie, mieszajac, w temperaturze 80°C W ciagu 3 godzin, po czym odparowuje i po¬ zostalosc przekrystalizowuje z metanolu.Otrzymuje sie 41 czesci (93,2% wydajnosci teore¬ tycznej) trójbromowodorku N-(4-pipeTydylo)-l-[(2- 35 40 Przyklad XI. 50 czesci dwubromowodorku l-[(4-fluorofenylo)metylo]-N-(4-piperydylo)-lH-ben- zimidazolo-2-aminy miesza sie z woda i uwalnia zasade dzialajac 50% roztworem wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahujac dwuchlorometan. Wyciag suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc za- gotowuje sie w propanonie, odsacza i suszy, otrzy¬ mujac 17 czesci (87,5% wydajnosci teoretycznej) l-[(4-fluorofenyol)-metylo]-metylo]-N-(4-pipery- Tabela 7 Numer produk¬ tu po¬ sred¬ niego 81. 82 83 84 B/5 8o 817 R!-a 3^pirydyl 2-pirazynyl 4-F-C6H4 4-F-C6H4 2-pirydyl 4-F-C6H4 4-F-C6H4 4-tiazolil 3-CH3C8H4 A^A^A^A4 CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=CH CH=CH-CH=N CH=CH-N=CH N = CH-CH=CH CH=N-CH=CH CH=CF-CF =CH CH=CH-CH=CH CH =CH-CH=CH Sól z kwasem 3HBr 3HBr 3'HBr 3HBr 3'HBr 2HBr,2H20 2HBr 2HBr.H20 2HBr Tempera¬ tura topnienia °0 260 300,0 2*791,4 265,5 29/1,6 21'0^6 2i23,5146 377 17 18 dylo)-lH-benzimidazolo-2-aminy o temperaturze topnienia 2il5,5°C (produkt posredni nr 90).Przyklad XII. Mieszanine 9 czesci tlenku ety¬ lenu, 3,24 czesci l-(4-fluorofenylometylo)-N-(4-pi- perydynylo)-(lH-benzimidazolo-2^aminy i 400 czesci metanolu miesza sie najpierw w temperaturze po¬ kojowej w ciagu nocy i nastepnie w temperaturze 50°C w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje i po¬ zostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanine trójchlorome- tanu z metanolem nasyconym amoniakiem (95:5 w stosunku objetosciowym). Czyste frakcje laczy sie, odparowuje eluent i pozostalosc przekrystali- zowuje z mieszaniny 4-metylopentanonu-2 z eterem dwuizopropylowyim, otrzymujac 15 czesci 4-,[l-(4- -fluorofenylometylo)-lH-benzimMazolilo-2-amino]- -1-piperydynoetanolu o temperaturze topnienia 138,7°C (produkt posredni nr 91).Przyklad XIII. Mieszanine cyjanku 4-chloro- butylu, 48,5 czesci dwubromowodorku l-(4-fluorofe- nylometylo)4N"^(4-piperydynylo) 1H-benzimidazolo-2- -aminy, 30 czesci weglanu sodowego i 270 czesci N,N-dwumetyloformamidu miesza isie w tempera¬ turze 70°C w ciagu nocy, po czym wlewa do wody i ekstrahuje trójchlorometanem. Wyciag suszy .sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc przekrystallizo- wuje sie dwukrotnie z mieszaniny 4-metylopenta- nonu-2 z eterem dwuizopropylowym, otrzymujac 2,2 czesci (80% wydajnosci teoretycznej) cyjanku 4- [[1-[(4-fluorofenylo)-metylo]-lH-benzimidazolilo- -2]-amino]-l-piperydynobui;ylowego o temperaturze topnienia 130,5°C (produkt posredni nr 92).W analogiczny sposób wytwarza sie produkty po¬ srednie nr nr 95—fi 06 o ogólnym wzorze 13,, w któ¬ rym podstawniki maja znaczenie podane w tabeli 8.Zwiazki te otrzymuje sie w postaci zasad, przy czym zwiazek nr 95 otrzymuje sie w postaci pólwo- dzianu. 10 15 20 25 30 65 W analogiczny sposób wytwarza sie równiez 4- -[[l-(2-furylometylo)-lH-benzimidazolilo-2]-amino]- -1-piperydynobutylowy (produkt posredni nr 105).Przyklad XIV. Do mieszaniny 2,5 czesci wo¬ dorku glinolitowego i 225 czesci tetrahydrofuranu wkrapla sie mieszajac w atmosferze azotu roztwór 13 czesci 4-[[l-(2-tienylometylo)-lH-benzimidazo- lilo-2]^amino]-l-piperydynoacetonitrylu w tempera¬ turze tetrahydrofuranie, po czym miesza sie i utrzy¬ muje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie chlodzi sie mieszanine w kapieli lodowej i rozklada dodajac kolejno 2,5 czesci wody, 7,5 czesci 15% roztworu wodorotlenku sodowego i 7,5 czesci wody, po czym przesacza sie calosc przez hyflo i przesacz odpa¬ rowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z &ceto- nitrylu, otrzymujac 9,5 czesci (72% wydajnosci teoretycznej) N-[l-(2-aminoetylo)-4-piperydylo]-l- -(2^tienylometylo)-lH-lbenzimidazolo-2-aminy o tem¬ peraturze topnienia 137yl°C (produkt posredni nr 106).Przyklad XV. Mieszanine 12 czesci 4-[[l-[(4- -fiuorofenylo)Hmetylo]-lH-imidazo[4,5-b]-amino]-l- -piperydynoacetonitrylu z 200 czesciami metanolu nasyconego amoniakiem uwodornia sie pod cisnie¬ niem atmosferycznym, w pokojowej temperaturze, stosujac 2 czesci niklu Raneya jako katalizator. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator, odparowuje przesacz i pozostalosc prze¬ krystalizowuje z acetonitrylu, otrzymujac 10 czesci (78% wydajnosci teoretycznej) jednowodzianu N- -[l-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]^l^[(4-fluorofe- nylo)-metylo]-lH-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-aminy o temperaturze topnienia 11Q,9°C (produkt posredni nr 107).W analogiczny sposób wytwarza sie produkty posrednie nr nr 108—illi9 o ogólnym wzorze 14, w którym podstawniki maja znaczenie podane Taibela 8 Numer i produk¬ tu) po¬ sred¬ niego 93 m 9)5 96 ' 017 93 99 100 101 102 103: 10H R1 4-F-C6H4-CH2 (2^pirydylo)-metylo 4-F^C6H4-CH2 (2-furylo)-metyl (2-pirydylo)-metyl (2-furylo)^metyl (2-tienylo)-metyl C6H5-CH2 4-F^C6H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 fenyl 4-CH»C6H4-CH2 A^A^A^A4 -N=CH^CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-OH=CH- hCH=CHJCH=CH- -N=CH-CH=CH- -N;=CH-OH=CH- -CH=CHJCH=CH- -CH=CHJCH=CH- -CH=CH^C(OCHs)=CH- -CH=C(OCH8)-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- Tempera- tura topnienia °C 183,7 1512,6 173;9 1 1H4 170,0 157,0 19il',7 / 180,4 174,8 202,0146 377 19 w tabeli 9. Zwiazki te otrzymuje sie w postaci wolnych zasad, jedynie zwiazek nr 1,13 otrzymuje sie jako jednowodzian soli Z kwasem fumarowym (1:3). 20 m'idynon-5 o temperaturze topnienia 148,7° (pro¬ dukt posredni nr 122).Przykld XVIII. Mieszanine 20 czesci 3,4-di- hydro-7-(2-hydroksyetylo)-8-metylo-2H,6H-piry- Ta.be! a 9 Numer produk¬ tu po¬ sred¬ niego 106 109 110 111 112, 11(3 114 115 116 117 118 119 n 4 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 ,4 R1 4-F-C6H4-CH2 4-F-C6H4-€H2 (2-pirydylo)-metyl (2-furylo)-metyl (2-pirydylo)-metyl (2-furylo)-metyl C6H5CH2 4-F-C„H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 fenyl 3-CH8CflH4-'CH2 (2,-furylo)-metyl A^A^A^A4 -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=CH-CM=CH- -CH=CH-C(OCH3)=CH- -CH=C(OCH3)-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- Tempera- tura topnienia °C 1 174,5 145,1 163,0 ISI',1 182,0 131,6 Przyklad XVI. Mieszanine 12 czesci N-[l-(2- -aminoetylo)-4-piperydyloH-[(4-fluorofenylo)-me- tylo]-5-metok,sy-lH-benzimidazolo-2-aminy i 150 czesci 48% roztworu wodnego kwasu bromowodo- rowego miesza sie w temperaturze 80°C w ciagu 48 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc miesza z propanolem-2, odsacza osad i suszy go. Otrzymuje sie 18,5 czesci (95,7% wydajnosci teoretycznej) jednowodzianu trójbromowodorku 2-[[l-(2-amino- etylo)-4-piperydylo]-a.mino-l-[(4-fluorofenylo)-me- tylo]-lH-benzimidazolu^5 o temperaturze topnienia 250°C (produkt posredni nr 120).Przyklad XVII. Mieszanine 30 czesci 4 hy- droksy-2-merkapto-6-metylo-5-pirymidynoetanolu, 25 czesci weglanu potasowego, 270 czesci N,N-dwu- metyloacetamidu i 75 czesci wody miesza sie w po¬ kojowej temperaturze i dodaje w 1 porcji 316 czesci l,[3-dwuibromopropanu, co powoduje wzrost tempe¬ ratury mieszaniny do 50°C. Nastepnie miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym odparowuje mieszanine i do pozostalosci dodaje wody, odsacza staly produkt, przemywa go woda i suszy w temperaturze 100i°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 21 czesci (58% Wydaj¬ nosci teoretycznej) 3,4-ddhydro-7-(2*hydroksyetylo)- -8-metylo-2H,6H-pirymido[2,l-b][l,3]-tiazynonu-6 o temperaturze topnienia 155°C (produkt posredni nr 121).W analogiczny sposób wytwarza sie 2,3-dihydro- -6-(2-hydroksyetylo)-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]piry- 85 40 50 55 80 65 mido[2,l-b][l,3]tiazynonu-6, 50 czesci kwasu octo¬ wego i 180 czesci 67% roztworu 'kwasu bromowo¬ dorowego w kwasie octowym miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, utrzymujac stan wrzenia i mieszajac nadal w ciagu nocy. Nastepnie mieszanine odparowuje sie i stala pozostalosc roz¬ ciera z propanonem-2, odsacza produkt i suszy go, otrzymujac 24 czesci (100% wydajnosci teoretycz¬ nej) bromowodorku 7-(2-bromoetylo)-3,4-dihydro-8- -metylo-2H,6H-pirymido[2,l-b][l,3]tiazynonu-6 o temperaturze topnienia 215°C (produkt posredni nr 123).W analogiczny sposób wytwarza sie bromowodo- rek 6-(2-bromoetylo)-2,3-dihydro-7-:metylo-5H-tia- zolo[3,2-a]-pirymidynonu-5 o temperaturze topnie¬ nia 2!37,2GC (produkt posredni nr 124).Przyklad XIX. 27 czesci estru etylowego kwasu 2-[(etoksykarbonylo)-metyloammo]-benzoeso- wego, 16 czesci 2-aminoetanolu i 90 czesci dwu- metylobenzenu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym mieszanine chlodzi sie, odsacza osad i prze- krystalizowuje go z propanolu-2, otrzymujac 4,5 czesci (20% wydajnosci teoretycznej) 3i-(2-hydroksy- etylo(-l-metylo-2,4)-(lH,3H)-chinazolinodionu (pro¬ dukt posredni nr 125). 4,5 czesci otrzymanego zwiazku miesza sie z 8 czesciami chlorku tionylu i 74 czesciami trój- chlorometanU 1 utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zawrotna w ciagu 5 godzin, po czym mie-146 377 21 22 szanine odparowuje sie. Jako pozostalosc otrzymuje sie 4,5 czesci (95% wydajnosci teoretycznej) 3-(2- -chloroetylo)-l-metylo-2,4(lH,3H)-ehinazolinodionu (produkt posredni nr 126).Przyklad XX. 50 czesci 2^tiazoloaminy, 76 czesci 3-acetylo-4,5^dihydro-2i(3H)-furanonu i 1.2 czesci stezonego kwasu solnego w 270 czesciach metylobenzenu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, stosujac urzadzenie do oddzielania wody. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, odparowuje rozpuszczalnik i pozostalosc wlewa do mieszaniny rozdrobnionego lodu z wodorotlenkiem amonowym, po czym eks¬ trahuje sie produkt trójchlorometanem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc chro- matografuje na kolumnie z zelu Krzemionkowego, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem (95:5 w stosunku objetosciowym). Czyste frakcje laczy sie,, odparowuje rozpuszczalnik i przekrysta- lizowuje pozostalosc z mieszaniny propanolu-2 z eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie 36 czesci 6-(2-chloroetylo)-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymi- dynonu-5 (produkt przejsciowy nr 127).Przyklad XXI. 4,76 czesci 6-chloro-N4-me- tylo-4,5-pirydynodwuaminy, 26,6 czesci 1,1,1-trój- etoksyetanu i 30 czesci bezwodnika kwasu octo¬ wego miesza sie i utrzymuje ,w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine odparowuje sie i pozostalosc przekry- stalizowuje z mieszaniny heksanu z metylobenze¬ nem. Osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 5.3 czesci (96,3% wydajnosci teoretycznej) 6-chloro- -8,9Hdwumetylo-9H-puryny (produkt posredni nr 128).Przyklad XXII. Mieszanine 4,76 czesci 6- -chloro-N4-metylo-4,5-pirymidynodwuaminy i 7,2 czesci mocznika miesza sie i utrzymuje w tempe¬ raturze 180°C w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, miesza z woda, odsacza z zawiesiny osad i suszy go. Otrzymuje sie 3,3 czesci (60% wydajnosci teore¬ tycznej) 6-chloro-9^metylo-9H-purynolu-8 (produkt posredni nr 129).Przyklad XXIII. Mieszanine 9,5 czesci 3-(2- -chloroetylo)-2,6-dwumetylo-4H-pirydo[l,2-a]-piry- midynonu-4, 160 czesci metanolu i 40 czesci pro¬ panolu-2, nasyconego chlorowodorem, uwodornia sie pod cisnieniem atmoseferycznym, w tempera¬ turze pokojowej, stosujac jako katalizator 2 czesci 10 15 20 25 30 135 40 45 10% palladu na weglu drzewnym. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wodoru odsacza sie katalizator przez hyflo i przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 9,5 czesci (86% wydajnosci teoretycznej) mono- chlorowodorku 3-(2-chlorowodorku 3-/2-chlloro- etylo)-6,7,8,9^tetrahydro-2,6-dwumetylo-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynonu-4 (produkt posredni nr 130).W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: monochlorowodorek 3-(2-chloroetylo)-6,7,- 8,9-tetrahydro-2,6,8-trójmetylo-4H-pirydo[l,2^a[piTy- midynonu-4 (produkt posredni nr 131) oraz mono¬ chlorowodorek 3-(2-chloroetylo)-6,7,8,9^tetrahydro- -2,7-dwumetylo-4H-pirydo[l,2-a] pirymidynonu-4 (produkt posredni nr 132).W przykladach XXIV—XXXI zilustrowano pro¬ ces wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku. (Zwiazki o numerach 1 do 152 objete sa wzorem 1).Przyklad XXIV. Mieszanine 5,52 czesci mono- bromowodorku 6-(2-bromoetylo)-3/,7-dwumetylo-5H- -tiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5, 7,3 czesci dwubromo- wodorku l-[(4-fluorofenylo)-metylo]-N-(4-pipery- dynylo)-lH-ibenzimidazolo-2-aminy, 6,4 czesci we¬ glanu sodowego i 135 czesci N,N-dwumetyloforma- midu miesza sie w temperaturze 70°C w ciagu nocy, po czym mieszanine do wody wlewa sie i ekstrahuje trójchlorometanem. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc chromatogra¬ fuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina trójchlorometanu z metanolem nasyco¬ nym amoniakieim (94:6 w stosunku objetosciowym).Czyste frakcje laczy sie, odparowuje eluent i po¬ zostalosc przekrystalizowuje z acetonitrylem, otrzymujac 5 czesci (62,8% wydajnosci teoretycznej) 6-[2-[4-[[l-[(4-fluorofenylo)-metyló]-lH-benzimida- zolilo-2]-amino]-l-piperydylo]-etylo]-3,7-dwumetylo- -5H-tiazolo[3v2-a]pirymidynonu-5 o temperaturze topnienia 141°C (zwiazek nr 1).W analogiczny sposób stosujac równowazne ilosci odpowiednich zwiazków wyjsciowych, wytwarza sie zwiazki nr nr 2—21 o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, Het, R1 i A1=A2-A8=A4 maja znaczenie podane w tabeli 10, Y oznacza bez¬ posrednie wiazanie i Alk oznacza grupe -CH2-CH2-.W tabeli tej podano równiez postacie otrzymanych zwiazków, to jest czy stanowia wolne zasady, czy zawieraja wode krystalizacyjna i/lub nazwe kwasu, w przypadku, gdy produkt jest sola addycyjna.Tabela 10 Numer zwiazku objetego wzorem 1 1 12 3 4 5 6 Het 2 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 17 wzóc 17 R* 3 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 2-furylometyl 2-furylometyl . A^A^A^A4 4 -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- Zasada lub sól z kwasem 5 H20 zasada 3CH1,2H20 zasada zasada Tempera- tura topnienia °C | 6 22)2,6 190,7 2(3,7,3 108,1 202,4146 377 23 24 Tabela 10 (ciag dalszy) 1 Numer zwiazku objetego, wzorem 1 | 1 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 16 j 117 118 I 19 20 1 211 Het 2 wzór 18 wzór 19 wzór 18 wzór 19 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 20 wzór 20 wzór !20 wzór 21 wzór 21 wzór 17 wzór 22 wzór 23 R1 ia 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 2-furylometyl 2-furylometyl 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2- 2-furylometyl 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 2-furylometyl 4-tiazolilometyl 2-furylometyl 2-furylometyl A1=A2-A3=A4 4 -N^CH-CH^CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH^CH- -N=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH^CH- -CH=CH-CH=CH- ^N=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- Zasada 1 lub sól z kwasem 5 zasada zasada H20 zasada zasada 2HC1.H20 zasada *¦ zasada 3HC1.2H20 3HC1 zasada zasada zasada 1 zasada zasada Tempera¬ tura topnienia °C 6 99,7 222,7 129(,1 127,4 2.58,0 196,1 107,4 161,2 229,1 239,3 241,1 224,5 167,1 221,0 219,7 Przyklad XXV. 3/,34 czesci 3-(2-chloroetylo)- -2-metylo-4H-pirydo[l,2-a]-pirymidynonu-4, 6 czesci dwuchlorowodorku 3-(4-fluorofenylo)-N-(4-pipery- dylo)-3H-imidazo[4,5^b]pirydono-2-aminy, 4,8 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego i 136 czesci N^N-dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze 70°C w ciagu nocy, po czym wlewa mieszanine do wody i ekstrahuje trójchlorometa- ne-m. Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i po¬ zostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego, eluujac mieszanine 96:4 w stosunku objetosciowym trójchlorometanu z metanolem na¬ syconym amoniakiem. Czyste frakcje laczy sie, od- 35 40 parowuje eluent i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonitrylu, otrzymujac 4 czesci (60% wydaj¬ nosci teoretycznej) dwuchlorowodorku 3-[2-[4-[[3- -[(4-fluorofenylo)-metylo]-3H-imidazo[4,5-b]-piry- dylo-2]-amino]-l-piperydylo]-etylo]-2-metylo-4H- -pirydo[l,2-a]-pirymidononu-4 o temperaturze top¬ nienia 195,7°C (zwiazek nr 22).W analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki nr nr 213—67 o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, a grupa Het-Y-Alk, R1 oraz grupa -A1= A2-A3=A4- maja znaczenie podane w tabeli 11.Tabela 11 Numer ' zwiazku 1 objetego 1 wzorem 1 1 1 I 23 1 24 l 25 26 Z7 ! 28 29 30 Het-Y-Alk i R1 ! 2 1 3 wzór 24 wzór 25 wzór 25 wzór 25 wzór 26 wzór 26 wzór 27 wzór 27 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl A!=A2-A3=A4 4 -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N = C-CH=CH- -N =C-CH^CH- -CH-CH-CH^CH- -N=C-CH^CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- Z aisada lub sól z kwasem Tempera¬ tura topnienia °c 5 ! 6 2HC1.H20 zasada H20 zasada zasada zasada zasada zasada 226,9 238,4 251,6 231,7 11'5,1 186,4 245,3 250,7146 377 25 26 Tabela 11 (ciag dalszy) Numer zwiazku objetego wzorem 1 1- 3(1 32 33 34 3& 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 i 1 47 ! 48 49 50 51 52. i 53 54 55 56 57 i 58 | 39 60 61 62 63 64 : l \ 65 66 67 Het-Y-Alk 2 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 28 wzór 28 wzór 28 wzór 27 wzór 26 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 29 wzór 29 wzór 32 wzór 32 wzór 32 wzór 32 wiór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 35 wzór 35 wzór 35 wzór 36 wzór 35 wzór 35 wzór 32 wzór 37 wzór 32 wzór 32 wzór 32 wzór 32 wzór 38 wzór 25 wzór 32 wzór 25 wzór 25 R1 3 2-furylometyl 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2 2^furylometyl 2Kf!urylometyl 4-F-C6H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl 2-furylometyl 4-F-C„H4-CH2 4-F-C6H4-CH2 3-pirydylometyl 2-tienylometyl 4-F-C6H4-CH2 2-furylometyl 2-pirydylometyl 2-pirydylometyl 2-pirydylometyl 2-furylometyl 2-tienylometyl 4-F-C6H4-CH2 2-pirydylometyl 4-tiazolilometyl 2-furylometyl 4-tiazolilometyl 3-pirydylometyl 3-pirydylometyl 2-pirydylometyl A!=A2-A8=A4 4 -CH=CH-CH=CH- -N=C-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=C-CH=CH- -N=C-CH=CH- -N=C-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=C-CH=CH- -N=C-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- ^N=C-CH=CH- -N=C-CH=CH- -N=C-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-C(CH3)= CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=C-CH=CH- -N=C-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=C-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N= C-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=C-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- Zasada lub sól z kwasem 5 zasada zasada 2HC1.H20 zasada ' zasada 2HC1 H20 2HC1 zasada zasada zasada zasada 2HBr.H20 3HC1.3e20 3HC1.2H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada Tempera¬ tura topnienia °C 6 10&,6 245,0 207,1 217,4 195,0 291,2 2136,1 2159,6 192,0 234,8 196,6 195,3 246,6 211,2 223,2 204,8 177 8 153,8 187,1 168,7 205,1 2,19,4 222,3 175,6 207,3 193,3 193,8 208.4 214,0 230,5 166,0 158,8 86,2 239,5 2315,1 238,8 240,2146 377 27 28 Przyklad XXVI. 3,15 czesci 3-(2-chloroetylo)- -2-metylo-4JjO-p\rydo[l;2-a]-pirymidynonu-4J 8,26 czesci.: trójbromowocjork.u ( N-(4-piperydylo)-l-(2-, -pirazyn^lometylo)-lH-benzimidazolo-2:-aminy, 6,4 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potaso¬ wego i 190 czespi N,N-dwumetyloacetamidu miesza sie w^ temperaturze 80i°C w ciagu nocy, po, czym wlewa mieszanine do wody i ekstrahuje trójchloro- metanem...Wyciag suszy sie, przesacza, odparowuje i pozostalosc chromatografujemna kolumnie z zelu krzemionkowegp, eluujac mieszanine zawierajaca 96:4 w stosunku objetosciowym trójchlorometan i metanpl; nasycony amoniakiem,. j , Czyste frakcje laczy sie, odparowuje eluent i po¬ zostalosc przekrystalizowuje z acetonitrylu, otrzy¬ mujac, po wysuszeniu 5 czesc} (67,4% wydajnosci teoretycznej) 2-metylo-3-[2-[4-[[l-(2-pirazynylome- tylo)-lH^benzimidazolilo-2]-amino]-l-piperydylo]- -etylo]-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynonu-4 o tempera¬ turze topnienia 204,4°C (zwiazek nr 68).W podobny sposób wytwarza sie zwiazki- nx nr, 69—89 o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a grupa Het-Y-Alk, R1 oraz A1=A2- -A3=A4 maja znaczenie podane w tabeli 12. 10 15 20 W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 3-[2-[4-[[l-[(4-fluorofenylo)-metylo]TlH- -benzimidazolilo,-2]-(fenylometylo)-amino]nl-pipery- dylo]-etylo]-6,7,8,i9-tetrahydro-2-metylo-4H^pirydo- [l,2-a]pirymidynon-4 w postaci soli 1:1 z kwasem (F)-etanodwukarboksylowym, topniejacej w tem¬ peraturze 186;4°C , (zwiazek nrT90), trpjchorowodo- rek 3-[[4-[[l-[(4-fluorofenylo)-motyio]-lH-benzimida- zolilo-2]-metyloamino]-l-piperydylo]-etylo]-2-metylo- -4^-pkydo[l,^-a]^pirymidynonu-4 , o temperaturze topnienia 244,7°C (zwiazek nr 91) oraz ois-3-[2-[4- -[l!i-i(4-fluorofenylo)-metylo]-lH-benzimidazolilo2^]- -amino]-3-metylo-l-piperydylo]7etylo]-2-metylo-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynon-4 o temperaturze topnie¬ nia 160,6°C (zwiazek nr 92).^Przyklad S^CYJL .2 czesci «6-chloro-9HTpury- noetanolu-9., 3,7 czesci N-[l-(2-ami'noetylo)-4-pipery- dylo]-l-[(4-fluorofenylo)-metylb]^lH-benzimidazolo- -2-aminy, 1,06,^^5^ weglanu sodowego i 45 czesci N,N-dwumetyioacetamidu miesza sie w tempera¬ turze 130°C i w ciagu 3 godzin,, po czym wlewa mieszanine clo wody i ekstrahuje 4-metylopenta- nonem-2. Wyciag suszy sie, przasacza, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonitrylu. Po Tabela 12 Numer zwiazku objetego wzorem 1 !l 69 70 V- 72 73 74 75 76 77 78 79 60 f 81 82 83 84 ii. 85 86 87 88 89 C' Het-Y-AIk 2 wzór 32 wzór 35 wzór 32 wzór 35 wzór 35 wzór 39 wzór 36 wzór 40 wzór 38 wzór 32 wzór 35 wzór 25 wzór 35 wzór 35 wzór 35 wzór 32 wzór 32 wzór 32 wzór 25 wzór 25 wzór 25 R1 3 4-CI-CH4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- CHj-CH2- H cykloheksyl 2-furylometyl 2-furylometyl 2-fuTylometyl 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 2-tienylometyl 2-tienylometyl 3-furylometyl 5^metylo-2- -furylometyl 2-tienylometyl 3-furylometyl 1 - if.i 5- -furylometyl 2-tienylometyl 3-furylometyl 5-metylo-2- -furylometyl A1=A2-A8=A4 ' - - ¦ 4 ¦ -CH=CH-CH=CH- -CH=CF-CF=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N-CH-CH=CH- -CH=CH-C(CHj)=CH- -CH=N-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- 1 -N=CH-CH=CH- Zasada lub sól kwasu .5 zasada zasada 2HCl.i/2H20 zasada zasada H20 zasada H20 H20 zasada 3HC1.2H20 zasada zasada.i/2H20 zasada zasada zasada zasada.i/2H20 zasada zasada zasada zasada Tempera¬ tura topnienia °G 6 208,0 132,8 225,9 238,5 156,2 153,3 175,8 218,3 140,6 192,8 251,6 243,4 222^1 186,4 224,1 181,8 170,8 j 155,6 222,8 245,1 202,5146 37; 29 wysuszeniu produktu otrzymuje sie 2,8 czesci (53% wydajnosci teoretycznej) 6-[[2-[4-[[l-[(4-fluorofeny- lo)-metylo]-lH-benzimidazolilo-2]-amino]il-pipery- dylo]-etylo]-ami\no]-9H-purynoetanolu-9 o tempera¬ turze topnienia 168,7°C (zwiazek nr 93).W podobny sposób wytwarza sie równiez zwiazki nr nr 94—102 o ogólnym wzorze 1A, w którym R', R", i A1=A2-A3=A4 maja znaczenie podane w tabeli 13. 30 odparowuje i pozostalosc chromatografuje na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina (95:5 w stosunku objetosciowym) trójchlorometanu z metanolem nasyconym amoniakiem. Czyste frak¬ cje laczy sie, odparowuje eluent i pozostalosc prze¬ krystalizowuje z acetonitrylu, otrzymujac po wy¬ suszeniu 0,5 czesci (6,4% wydajnosci teoretycznej) l-[(4-fluorofenylo)-Tnetylo]-N-[l-[2-(tiazolo[5,4-b]- pirydyinylo-2-tio)-etylo]-4-^piperydylo]-lH-benzimi- Numer zwiazku objetego wzorem 1 A 94 95 96 I 97 98 99 100 101 102 R' CH8 C(jHjCH2 CHa H CH8 CH8 CH, CH8 CH8 R" H H CH8 1 H OH H , H H H Taibela 13 R'" 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 3-CH« H 4-F 4-F A^A^A^A4 -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH^CH-CH^CM- -CH=CH-CH=CH- -C3=CH-CH=CH- -CH~CH-CH=CH- -eH=C(OCH|)-CH^CH- -CH=CH-COH/=*CH- Temperia- tura topnienia °C 188,0 145,5 211,7 191,4 257,1 188,9 20,7,5 •194,5 186,1 Przyklad XXVIII. 2,8 czesci 2-(metylotio)- -tiazolo[5,4-b]pirydyny i 5,5 czesci N-[l-(2-amino- etylo)-4-pirydylo]-l -[(4-fiu orofenylo)-metylo]-lH- -benzimidazolo-2-aminy miesza sie w temperaturze 140°C w ciagu 24 godzin, po czym chromatografuje mieszanine na kolumnie z szelu krzemionkowego, eluujac mieszanine (97:3 w stosunku objetoscio¬ wym) trójchlorometanu z metanolem nasyconym amoniakiem. Czyste frakcje laczy sie, odparowuje eluent i pozostalosc przekrystalizowuje z acetoni¬ trylu, otrzymujac po wysuszeniu 1,9 czesci (Z&% wydajnosci teoretycznej) N-[2-[4-[[l-[{4-fluorofeny- lo)-metylo]-lH-benzimidazolilo-2]-amino]-lHpipery- dylo]-etylo]-tiazolo[5,4-,b]pirydyno-2-aminy o tempe¬ raturze topnienia 203,5°C (zwiazek nr 103).W podobny sposób wytwarza sie równiez N-[2- -[4-[[l-[(4-fluorofenylo)-metylo]HlH^benzimidazolilD- -2]-amino]-l-piperydylo]-etylo]-tiazolo[4,5-c]pirydy- no-2-amine o temperaturze topnienia 192,6°C (zwia¬ zek nr 104).Przyklad XXIX. Mieszanine 2,5 czesci tia- zolo[5,4^b]pirydyno-2-tiolu 1 czesc 50% dyspersji wodorku sodowego i 45 czesci N^N-dwumetylofor- mamidu miesza sie w ciagu 1 godziny, po czym dodaje roztwór 6,9 czesci N-[l-(2-chlorometylo)-4- -piperydylo]Hi-(4-fluorofenylornetylo)-lH-benzimi- dazolo-2-aminy w 45 czesciach N,N-dwunietylofor- mamidu i miesza sie w ciagu nocy. Nastepnie do¬ daje sie kroplami wode i ekstra"huje produfct 4- -metylopentanonem-2. Wyciag suszy sie, przesacza, 40 45 50 55 60 GB dazolo-2-aminy o temperaturze topnienia 159y9°C (zwiazek nr 105).Przyklad XXX. Do mieszaniny 5,3 czesci dwuchlorowodorku 4-[1-{4-fluarofenylornetylo)-lH- benzimidazolilo-2-amino]npiperydylo-etanolu-1, 2,8 czesci 50% dyspersji wodorku sodowego i 90 czesci N,N-dwuimetyloformamidu dodaje sie, mieszajac, 2,55 czesci 2-(metylasulfonylo)Jtiazolo[5,4-b]-piry- dyny i miesza w ciagu 2: godzin. Nastepnie wlewa sie mieszanine do Wody, ekstrahuje 4nrnetylopen- tanonem-2, wyciag suszy, przesacza i odparowuje.Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina trejchlorome- tanu z heksanem i metanolem w stosunku obje¬ tosciowym 45:45:10. Czyste frakcje laczy sie, odpa¬ rowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z aceto¬ nitrylu, otrzymujac po wysuszeniu 0,9 czesci (15% Wydajnosci teoretycznej) l-[(4-fluorofenylo)-me- tylo]-N-[l-t2-[(tiazdk)[4,5-b]pirydylo-2)oksy]^etylo]-4- -piperydyilo]-lH-benzimidazolo^2-aminy o tempera¬ turze topnienia 151,0QC (zwiazek nr 107).Przykla d XXXI. W sposób analogiczny do opisanego w przekladzie XXIV wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a grupa Het-YnAUc, R1 i grupa -A1=A2- -A8—A4 maja znaczenie podane w tabeli 14.Uzyteczne wlasciwosci przeciwhlstaminowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku zilustrowano w przykladzie XXXII.Przyklad XXXII. Ochrona szczurów przed smiercia powodowana przez preparat 48/80. Pre-146 377 31 32 Tabela 14 Numer zwiazku objetego wzorem 1 1, 109 110 111 112 113 114 | 115 1 116 117 ill8 ¦119 120 106 108 121 122 123 125 ! 126 127 128 129 130 131 132 133 | 134 135 136 137 138 139 140 141 1142 143 i 144 145 146 147 148 149 150 151 1,52 Het-Y-Alk- 1 2 wzór 41 wzór 42 wzór 41 wzór 41 wzór 41 wzór 41 wzór 41 wzór 41 wzór 41 wzór 43 wzór 41 wzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 50 wzór 51 wzór 52 wzór 52 wzór 53 wzór 53 wzór 54 wzór 54 wzóar 55 wzór 55 wzór 56 wzór 56 wzór 57 wzór 58 wzór 59 wzór 59 wzór 60 wzór 61 wzór 62 wzór 63 Wzór 64 wzór 65 wzór 66 wzór 67 wzór 68 wzór 69 wzór 70 wzór 71 R1 \ 3 4^F-C«H4-CH2- 4-F-C8H4-CH2- 2-furylometyl 4-F-C«H4-CH2- 2-pirydylometyl 4-F-C6H4-CH2- 2-pirydyiomeityl fenyl 2-tienylometyl 4-F-C6H4-CH2- 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH*- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-CH4-CH2- 4-F^C6H4^CH2- 4-F-C6H4JCH2- 4-F-C6H4-CH2- 2-furylometyl 2-furylometyl 4-F-C6H4^CH2- 4-F-C9H4-CH2- 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2- 2^rurylometyl 4-F-C6H4-CH2- 2-furylometyl 4-F-C6H4-CH2- 4-F-Ci£U-eH2- 4-F-C6H4-CH2- 2^furylometyl 4-F-C5IL-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4-F-C6H4-CH2- 4^F-C«H4-CH2- 4-F-C8H4-CH2- 4-F-C8H4-CH2- 4-F-C8H4-CH2- A^A^A^A4 J 4 -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH^CH=CH- -N=CHhCH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- Zasada lub sól kwasu J 5 zasada zasada zasada I zasada zasada 4(COOH)2 zasada zasada zasada zasada kwas fumarowy <1;:3) : zasada zasada zasada.H20 zasada 3*/* (COOH)2 3(CO0H)2-H2O 2^C1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasadalH20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada 2 mole kwasu maleinowego zasada 3HC1-2H20 zasada zasada zasada 2 mole kwasu maleinowego 1 mol H*0 HC1-H20 zasada zasada zasada 3H01-H20 1 Tempera¬ tura topnienia 1 °C 1 e 250,5 .259,3 229,3 276,7 243,0 238,8 ,2)313,0 212,6 232,6 265,6 169,0 219,9 198,0 144,5 228,3 [ 220,4 242,3 260,0 238,0 212,5 194,3 128,3 215,7 98,5 146,0 236,5 214,5 187,7 151,7 190,5 101,5 1®5,5 155,7 105,5 235y2 | 24)4,'5 1 266,2 260,5 202,0 183,4 226,5 222,7 208,0 203,8 279,8146 33 parat 481/80, bedacy mieszanina oligomerów, otrzy¬ manych przez kondensacje 4-metoksy-N-metylo- benzenoetyloaminy z aldehydem mrówkowym jest silnym srodkiem wyzwalajacym histamine [int.Aren. Allergy, 13, 336(il958)]. * Zabezpieczanie przed powodowanym przez pre¬ parat 48/80 smiertelnym zanikiem krazenia jest uwazana za prosty sposób, umozliwiajacy okresla¬ nie aktywnosci przeciwhistaminowej badanych zwiazków. W próbach stosowano samce szczura 10 szczepu Wistar, o wadze ciala 240^^260 g. Po prze- glodzeniu w ciagu nocy szczury umieszczano w la¬ boratorium o temperaturze 21 ±1°C i wzglednej wilotnosci 65 ±5% i podawano im podskórnie lub doustnie badany zwiazek albo rozpuszczalnik, to 15 jest 0,9% roztwór NaCl. Po uplywie 1 godziny od tego zabiegu wstrzykiwano szczurom dozylnie pre¬ parat 48/80 swiezo rozpuszczony w wodzie, w daw¬ kach 0,5 mg/kg, to jest 0,2 ml na 100 g ciezaru ciala. *° W próbach kontrolnych, w których 250 zwierze¬ tom zastrzyknieto tylko rozpuszczalnik* a nastepnie typowa dawke preparatu 48/80, po uplywie 4 go¬ dzin pozostawalo przy zyciu nie wiecej niz 2,8% szczurów. Przezycie po uplywie 4 godzin jest prze- 25 to uwazane za wlasciwe kryterium zabezpieczaja¬ cego dzialania leku.W kolumnie 1 tabeli 15 podano wartosci ED50 zwiazków o wzorze 1, to jest wartosci w mg na 1 kg ciezaru ciala, przy których dany zwiazek zabezpiecza 50% badanych zwierzat przed smiertel¬ nym dzialaniem preparatu 48/80.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa równiez silnymi antagonistami serotoniny, co 33 uwiadaczniaja próby opisane w przykla¬ dzie XXXIII.Przyklad XXXIII. Antagonistyczny wplyw badanych zwiazków na dzialanie serotoniny powo¬ dujace uszkodzenia zoladka. A. Uszkodzenia powo- 40 dowane przez preparat 48/80.Preparat 48/80 ma duza zdolnosc wyzwalania ze zródel endogennych amin oddzialywujacych na na¬ czynia, np. histaminy i serotoniny. Szczury, którym wstrzyknieto ten preparat wykazuja stale zmiany 43 przeplywu krwi w róznych ukladach naczyniowych i np. sinica uszu i konczyn wystepuje wyraznie w ciagu 5 minut po wstrzyknieciu, a w ciagu 30 minut zwierzeta gina. Szoku tego i nastepnie smierci mozna uniknac, jezeli szczurom poda sie 50 wczesniej klasyczny srodek antagonistyczny HI.Jednakze srodek ten nie przeciwdziala pobudzaja¬ cemu oddzialywaniu preparatu 48/80 na wydziela¬ nie zoladkowe i szczury chronione srodkiem HI przed wstrzasem moga wykazywac wszystkie obja- ^ wy silnego dzialania gruczolu zoladkowego i sekcja wykazuje u wielu szczurów powiekszone zoladki o nienormalnej zawartosci oraz szorstkie jasno- czerwone pasy na calej blonie sluzowej, odpowia¬ dajace powierzchniom rozpadnietych gruczolów. " Liczne znane srodki, bedace antagonistami seroto¬ niny, np. metysergid, cyproheptydyna, cynanseryna, mianseeryna, pipaperon, spiperon, pizotifen i me- tergolina, zapobiegaja w pelni sinicy uszu i kon¬ czyn oraz uszkodzeniom w strefie gruczolowej zo- •* 377 34 ladka i nienormalnemu rozdymaniu zoladka.B. Proces.Samce szczura Wistar o wadze ciala 220—25.0 g przeglodzono w ciagu nocy, dajac im wode bez ograniczen* Badane zwiazki podawano doustnie w postaci roztworu lub zawiesiny w srodowisku wodnym. Szczury z grupy kontrolnej i z próby „slepej" otrzymywaly równiez badany zwiazek.Po uplywie 1 godziny wszystkim szczurom pod¬ skórnie 5-[4-(dwufenylo-etyloM-piper,azynylome- tylo]-l-metylo-lH^benzimidazolometanol-2 w dawce 2,5 mg na 1 kg ciezaru ciala i po uplywie 2 godzin od doustnego lub podskórnego podania badanego zwiazku wstrzykiwano dozylnie wszystkim szczu¬ rom, lecz za wyjatkiem zwierzat z „slepej" próby, preparat 48/80 w dawkach 1 mg/kg, w postaci roz¬ tworu wodnego o stezeniu 0,25 mg/ml.Po uplywie 4 godzin od wstrzykniecia 48/80 szczurom odcinano glowy, wyjmowano zoladki i badano ich stopien rozdecia oraz starannie wy¬ plukiwano zawartosc to jest krew, plyn oraz po¬ karm. Mikroskopowe uszkodzenia oceniano stosujac skale od 0 do + + + , przy czy 0 oznacza zupelny brak widocznych uszkodzen, a + + + oznaczaja wystepowanie surowych plam o barwie czerwonej na wiecej niz polowie obszaru gruczolowego.W kolumnie 2 tabeli 15 podano ilosci licznych zwiazków o wzorze 1 w mg na 1 kg ciezaru ciala, przy których u 50% badanych zwierzat potrakto¬ wanych tymi zwiazkami nie wystepuje wcale roz¬ decie ani nie ma uszkodzen na powierzchni gruczo¬ lowej zoladka (wartosci ED50).Tabela 15 Numer zwiazku objetego wzorem 1 1. 142 4 109 147 110 111 112 113 114 24 25 5 22 26 6 7 1 8 Kolumna 1 Wartosci ED50 w mg/kg w próbie smiertelnego dzialania prepa¬ ratu 48/80 2 0,16 0jl6 0,04 .0,311 o,a6 0,02 0,02 0,04 0,02 0,08 0,16 0,16 0,16 0,08 1 0,08 0,04 0,31 0,16 Kolumna 2 Wartosci ED50 w mg/kg w badaniu uszkodzen zoladka 3 0,63 0,3.1 0,04. 0,63 0,31 0,08 0,1(6 0,63 0,63 0,04 0,63 0,3(1 0,63 0,63146 377 36 Numer zwiazku objetego wzorem 1 li 9 10 ais 27 U li2 28 30 3.1 32 117 146 121 122 119 108 M 315 13 14 3-6 115 37 16 38 39 40 41 42 43 44 45 132 150 17 18 129 48 14)9 128 151 49 1*52 94 95 96 Kolumna 1 Wartosci ED50 w mg/kg w próbie smiertelnego dzialania prepa¬ ratu 4(8/80 2 0,08 0,08 0,02 0,08 0,08 0,16 0,04 046 0,04 0,04 0,02 0,04 0,02 0,02 0,04 0,04 0,08 0,02 0,02 0,02 0,16 0,16 0,16 0,16 0,04 0,16 0,16 0,116 046 0,16 0;16 -0,08 0^16 0,08 0,3|1 0,08 ^ 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,16 0,08 0,3(1 <0,16 0,16 Kolumna 2 Wartosci ED5o w mg/kg w badaniu uszkodzen zoladka 3_ 0,16 0,16 0,16 — 0,04 0,3,1 0,16 — 0,02 — 0,3(1 0,08 0,02 -0^3 ¦0,63 0,16 0A6 • — 0,08 — — 0,31 — — — 0,63 0,16 0,63 — — — — * — 0,63 0,63 0,16 0,31 — 0,08 — — 0,63 0,63 0,63 0,63 — Numer zwiazku objetego wzorem 1 1 93 144 97 143 107 19 69 100 103 70 102 68 104 74 20 7i5 76 77 21 79 52 54 55 57 58 59 61 62 1 63 80 64 66 Kolumna 1 Wartosci ED50 w mg/kg w próbie smiertelnego dzialania prepa¬ ratu 4i8/80 a 0,08 0,08 0,08 0,31 0y16 0,08 0,16 0,16 0;16 0,31 0,08 0,08 0,16 0,04 0,04 0,01 0,08 0,16 0,04 0,16 0,31 0,31 0,08 0ili6 0,04 0,08 0,04 0,04 0,08 0,16 0,08 0,16 Kolumna 2 Wartosci ED5o w mg/kg w badaniu uszkodzen zoladka S 0,16 — 0,04 0,63 — 0,01 — — 0,63 0,63 1 — — 0,31 0,16 0,63 — — 0,31 0,63 — 1,25 — 0,16 — 0,63 0,3/1 0,31 0,63 0,63 0,63 0,31 0,63 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -piperydynoaminy o ogólnym wzorze 1, w którym grupa -A1=A2-A8=A4 oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH=CH-CH=CH-, -N=CH- -CH=CH-, -CH=N-CH=CH, -CH=CH-N=CH-, lub -CH=CH-CH=N-, w których to grupach 1 albo 2 atomy wodoru moga byc zastapione nie¬ zaleznie od ,siebie atomami chlorowców, rodnikami (Ci-C6)alkilowymi, grupami (Ci-CeJalkoksylowymi lub grupami hydroksylowymi, R1 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C6)alkilowy, rodnik (C3-C6)- -cykloalkilowy, rodnik fanylowy, rodnik (Ci-C6)- alkilowy podstawiony grupa tienylowa, grupa fury¬ lowa, grupa furylowa podstawiona rodnikiem146 377 37 38 (Ci-C6)alkilowym, grupa pirydylowa, pirazynylowa, tiazolilowa lub grupa fenylowa podstawiona chlo¬ rowcem lub rodnikiem (Ci-C6)aIkilowym, R2 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik (Ci-C6)alkikwy lub rod¬ nik fenylo- (Ci-C6)alkilenowa} Y oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe NH lub bezposrednie wiazanie, a Het oznacza dwupierscieniowa grupe o wzorze 2a, 2b, 2d, 2c, 2e, 2f, 2g, 2h albo 2i, przy czym X1 we wzorach 2a, 2b, 2c i 2h oznacza atom tlenu lub 10 atom siarki i podstawniki X1 we wzorze 2a moga byc jednakowe lub rózne, B1 we wzorze 2a oznacza grupe -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH lub -N=CH-NH-, przy czym grupa ta moze byc pod¬ stawiona grupa (Ci-C4)alkilowa lub (Ci-C4)alkilotio, 15 symbole R7 i R8 we wzorze 2a, symbol R9 we wzorze 2b, symbol R11 we wzorze 2d i symbol R12 we wzorze 2e oznaczaja atomy wodoru lub rodniki (Ci-C4)alkilowe, R10 we wzorze 2c oznacza atom wodoru lub grupe (Ci-C4)alkoksykarbonylo-(Ci-C4)- 20 alkilowa, R13 we wzorze 2f oznacza atom wodoru lub grupe merkapto, R14 we wzorze 2g oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy, grupe hydro- ksy (Ci-C4)alkilowaJ grupe fenylo-(Ci-C4)alkilowa albo grupe chlorowcofenylo-(Ci-C4)alkilowa i R15 25 we wzorze 2g oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy lub grupe hydroksylowa, B2 we wzorze 2d oznacza grupe -CH= CH-CH=CH-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)g- lub -(CH2)4-, przy czym grupa ta moze byc podstawiona jednym 30 lub dwoma rodnikami (Ci-C4) alkilowymi albo atomem chlorowca, B3 we wzorze 2e oznacza grupe -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N- -CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2- lub -S-CH=CH-, B4 we wzorze 2f oznacza grupe -CH2-NH-(CH2)2-, M -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- lub -N=CH- -N=CH-, ewentualnie podstawiona przy atomie azotu grupa (Ci-C4)alkoksykarbonylowa, B5 we wzorze 2g oznacza grupe -N=CH-CH=CH-, -CH =N-CH=CH- lub -CH=N-CH=N- i B6 we *° zworze 2h oznacza grupe -CH=CH-CH=CH- lub -CH=N-CH =N-, ewentualnie podstawiona chlo¬ rowcem, przy czym gdy we wzorze 1 grupa Het o wzorze 2a, 2d, 2e lub 2g jest zwiazana z pod¬ stawnikiem Y w pozycji, w której wystepuje od- 45 powiednio podstawnik R' , R8, Ru, R12, R13, R14 lub R15, wówczas podstawniki te sa oczywiscie nieobecne i jezeli Y oznacza atom tlenu, atom siar¬ ki lub grupe NH, wówczas podstawnik Het jest zwiazany z grupa -Y-Alk przez atom wegla oraz M jezeli grupa A1= A2-A3=A4 stanowi grupe -CH=CH-CH=CH- lub -N=CH-CH=CH- i Y oznacza bezposrednio wiazanie, wówczas Het ma wyzej podane znaczenie, lecz z wyjatkiem grupy 2,3^dihydro-2oketo-lH-beinzimidazol-l-owej i 2,3- -dihydro-3-ketobenzoksazynyl-4-owej, albo farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami lub ich stereoizomerów, zna¬ mienny tym, ze w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika, zwiazek o wzorze 4, w którym Q2 oznacza atom wodoru, a R1, R2 i grupa -A1=A2-A3=A4- maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Het ma wyzej podane znaczenie, a Q1 oznacza grupe o wzorze -Y-Alk-W, w którym Y i Alk maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe ulegajaca odszcze- pieniu, korzystnie atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe sulfonyloksy- lowa, zwlaszcza grupe metylosulfonyloksylowa lub 4-metylofenylosulfonyloksylowa, albo zwiazek o wzorze 4, w którym R, R1, R2 i grupa -A1=2- -A3=A4- maja wyzej podane znaczenie, a Q2 ozna¬ cza grupe o wzorze HY^Alk-, w którym Alk ma wyzej podane znaczenie, a Y1 ma znaczenie podane wyzej dla podstawnika Y, lecz z wyjatkiem bez¬ posredniego wiazania, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5, w którym Het ma wyzej podane znaczenie, a Q1 oznacza grupe o symbolu W1, który ma znaczenie podane wyzej dla W, ale moze tez oznaczac nizsza grupe alkoksylowa, alkilotio lub alkilosulfonylowa, albo tez zwiazek o wzorze 4, w którym R1, R2 i grupa -A1=A2-A3=A4- maja wyzej podane znaczenie, a Q2 oznacza grupe o wzorze W-Alk, w którym W i Alk maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Het ma wyzej podane zna¬ czenie, a Ql oznacza grupe o wzorze -Y^, w któ¬ rym Y1 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie poddaje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, wy¬ twarzajac sól addycyjna, albo otrzymana sól addy¬ cyjna poddaje sie dzialaniu alkalii, wytwarzajac zwiazek w postaci wolnej zasady i/albo otrzymana mieszanine stereoizomerów rozdziela sie na poje¬ dyncze stereoizomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-(2-chloroetylo)-2-metylo-4H^pirydo[l,2-a]pirymi- dynon-4 poddaje sie reakcji z 3-(2-furylometylo)- -N-(4-piperydylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2- -amina w srodowisku N,N-dwumetyloformamidu i w obecnosci weglanu sodowego, otrzymujac 3- -[2-[4-[[3-(2-fenylometylo)-aH-imidazo[4,5-b]piry- dylo-2]-amino]^l-piperydylo]-etylo]-2-metylo-4H- -pirydo[l,2-a]-pirymidynon-4.146 377 R1 , Het-Y-Alk-N~"Vn~fNyN^ Wzór1 ^r\ Ni—M | 2 K'H-CH2-CH2- N~yNH-|TNVS2 €£V ,11 O Wzór 2d S^R13^ €^ €nf Wzór 2e Wzór 2f D14 u BlW N^R15 ^-^N^X1 Bb L_J,_ B -N- Wzór 2g Wzór 2h O r r2 w0 tft£i^% Wzór 2i VVzór 3 R1 a1 Het-Q1+Q2-40-N-frNYA^ 3 ^ R? N^^ Wzór 4 P1 T Het-Y-Alk-r w' Ak'A^2 !3 9s&& Wzó Schemat 1146 37T Het-Y-Alk-W + HnT^N^ YM2-^Zw,a'zek X— D2N — ~^/&A3 o wzorzec Wzór 4a Schemat 2 Het-W1 l QLNV'-Ii'NYA'f • wzór 5b ^ R2 M^3 Wzór 4b R1 Het-Y1Al k -n^n^^H2 Wzór 1-a-2 Schemat 3 R1 i Het-Y^H + W-Alk^N^V^-iWo'2ek WzórSc ^^N-4/^A3 wzorzec Wzór 4c Schemat 4 R^CH-HN^ W2ór 11 Wzór 7 HONHtMf3 k'i L -l a3 0 R1-HNv^A2 ,, • ,7 » ^~\ if Ti Wzor12 CH3-CH2-0-C-N Yn-C-HN^A3 r1 Wzor8 L \ / 1 1 K'i j^ A3 0 u R1 Wzór 13 CH3-CH2-0-C-N_^(,l h^A* P1 Ai ¦w Wzór 14 9 ^ H ch2-r1-q M CH3 CH,-CHrO-C-N X j, d .9 r^VNYr° (DyNyM U^N- H3C-NrL Wzór 150 0 Wzór 16 r2N k/^A3 Wzór 10146 377 NVCH3 O Wzór 17 CH3 CH30 Wzór 19 f--S\^NvCH3 HjC-L-lCC II o Wzór 18 Wzór 20 1—f\ls / CH3-1^N.II O Wzór 21 Wzór 23 Wzór 22 ,NYCH3 p Wzór 24 kArN(CH2)2- ó Wzór 25 fO)-rN(CH2)r Ó Wzór 27 CH3 H3C-NNJ—ly ^SyNych3 O Wzór 26 CH3 NyO N(CH2)2- 0 Wzór 28 N\*NVCH2- q (Ch^- Wzór 30 Wzór 29 ^/N I Wzór 31 rVYH3 k-N(CH2)2- Ó Wzór 32146 377 -STNTCH3 N^fNYCH2" O Vv'zór 33 Wzór 3A r : r!M' ^ '^ (CH2V 0 Wzór 35 rrYH3 CH3 O Wzór 36 ;NyCH3 CH3x/ynYCH3 nu rWr VNV^(CH2): ^H3 q -^ Wzór 37 CH3 O Wzór 38 1 CH3 Wzór 39 6 Wzór 4O W7C hi H N NyNH-CHoCHj N^YNYNK Wzór A2 CHr r^Y^YNH-CH-CHj Wzór 44 CH3 ^ ^N^NH-(CH2X- Wzór 43 NyCHs Wzór 45 N i ¦N h» Wzór ^6 .NyNH-(CH2 Wzór 47146 377 H j. rrNTNH-(CH2)f CH3 k-N N^YNYNH-(CH2)3- Wzór ^8 CH2~CH3 X-(CH2)2- CH3S ^^N^O 0 Wzór 50 ^yNyo kAfcH2); II 0 Wzór 52 aNyS rN-(CH2)2- b Wzór 5A M H3CvSrNyO Wzór 49 r^KcHz)? o Wzór 51 CH3 I N WCHzh O Wzór 53 H " ' WCH2)2 0 ^vN^ '2'2 O Wzór 56 O Wzór 58 H 9 Ó Wzór 57 6 Wzór 59 s no:h2 co-cy-i5 hn^nch^cH; // \x o Wzór 60 s HN^N-CH2-CH2- Wzór 61 \ A 9 HN^N-CH-jCH 2^n2 N J* Cl-f N Wzór 62 Wzór 63146 377 JM- N-^N"NH{CH2)2 Wzór 65 N^ Wzór 64 C?HsO-CO-N"VsY-NH{CH2)2- Wzór 66 HS/S^N rSV;Nv(CH2)2- N-^yN CT_JT 2 NH-(CH2)2- Wzor 67 N-Y/(CH2)2- '^N Wzór 69 HN—rNyCH2- Wzór 68 (*NY_ycH2i" Wzór 70 Wzór 71 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -piperydynoaminy o ogólnym wzorze 1, w którym grupa -A1=A2-A8=A4 oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH=CH-CH=CH-, -N=CH- -CH=CH-, -CH=N-CH=CH, -CH=CH-N=CH-, lub -CH=CH-CH=N-, w których to grupach 1 albo 2 atomy wodoru moga byc zastapione nie¬ zaleznie od ,siebie atomami chlorowców, rodnikami (Ci-C6)alkilowymi, grupami (Ci-CeJalkoksylowymi lub grupami hydroksylowymi, R1 oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C6)alkilowy, rodnik (C3-C6)- -cykloalkilowy, rodnik fanylowy, rodnik (Ci-C6)- alkilowy podstawiony grupa tienylowa, grupa fury¬ lowa, grupa furylowa podstawiona rodnikiem146 377 37 38 (Ci-C6)alkilowym, grupa pirydylowa, pirazynylowa, tiazolilowa lub grupa fenylowa podstawiona chlo¬ rowcem lub rodnikiem (Ci-C6)aIkilowym, R2 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik (Ci-C6)alkikwy lub rod¬ nik fenylo- (Ci-C6)alkilenowa} Y oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe NH lub bezposrednie wiazanie, a Het oznacza dwupierscieniowa grupe o wzorze 2a, 2b, 2d, 2c, 2e, 2f, 2g, 2h albo 2i, przy czym X1 we wzorach 2a, 2b, 2c i 2h oznacza atom tlenu lub 10 atom siarki i podstawniki X1 we wzorze 2a moga byc jednakowe lub rózne, B1 we wzorze 2a oznacza grupe -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH lub -N=CH-NH-, przy czym grupa ta moze byc pod¬ stawiona grupa (Ci-C4)alkilowa lub (Ci-C4)alkilotio, 15 symbole R7 i R8 we wzorze 2a, symbol R9 we wzorze 2b, symbol R11 we wzorze 2d i symbol R12 we wzorze 2e oznaczaja atomy wodoru lub rodniki (Ci-C4)alkilowe, R10 we wzorze 2c oznacza atom wodoru lub grupe (Ci-C4)alkoksykarbonylo-(Ci-C4)- 20 alkilowa, R13 we wzorze 2f oznacza atom wodoru lub grupe merkapto, R14 we wzorze 2g oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy, grupe hydro- ksy (Ci-C4)alkilowaJ grupe fenylo-(Ci-C4)alkilowa albo grupe chlorowcofenylo-(Ci-C4)alkilowa i R15 25 we wzorze 2g oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy lub grupe hydroksylowa, B2 we wzorze 2d oznacza grupe -CH= CH-CH=CH-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)g- lub -(CH2)4-, przy czym grupa ta moze byc podstawiona jednym 30 lub dwoma rodnikami (Ci-C4) alkilowymi albo atomem chlorowca, B3 we wzorze 2e oznacza grupe -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N- -CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2- lub -S-CH=CH-, B4 we wzorze 2f oznacza grupe -CH2-NH-(CH2)2-, M -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- lub -N=CH- -N=CH-, ewentualnie podstawiona przy atomie azotu grupa (Ci-C4)alkoksykarbonylowa, B5 we wzorze 2g oznacza grupe -N=CH-CH=CH-, -CH =N-CH=CH- lub -CH=N-CH=N- i B6 we *° zworze 2h oznacza grupe -CH=CH-CH=CH- lub -CH=N-CH =N-, ewentualnie podstawiona chlo¬ rowcem, przy czym gdy we wzorze 1 grupa Het o wzorze 2a, 2d, 2e lub 2g jest zwiazana z pod¬ stawnikiem Y w pozycji, w której wystepuje od- 45 powiednio podstawnik R' , R8, Ru, R12, R13, R14 lub R15, wówczas podstawniki te sa oczywiscie nieobecne i jezeli Y oznacza atom tlenu, atom siar¬ ki lub grupe NH, wówczas podstawnik Het jest zwiazany z grupa -Y-Alk przez atom wegla oraz M jezeli grupa A1= A2-A3=A4 stanowi grupe -CH=CH-CH=CH- lub -N=CH-CH=CH- i Y oznacza bezposrednio wiazanie, wówczas Het ma wyzej podane znaczenie, lecz z wyjatkiem grupy 2,3^dihydro-2oketo-lH-beinzimidazol-l-owej i 2,3- -dihydro-3-ketobenzoksazynyl-4-owej, albo farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami lub ich stereoizomerów, zna¬ mienny tym, ze w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika, zwiazek o wzorze 4, w którym Q2 oznacza atom wodoru, a R1, R2 i grupa -A1=A2-A3=A4- maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Het ma wyzej podane znaczenie, a Q1 oznacza grupe o wzorze -Y-Alk-W, w którym Y i Alk maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe ulegajaca odszcze- pieniu, korzystnie atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe sulfonyloksy- lowa, zwlaszcza grupe metylosulfonyloksylowa lub 4-metylofenylosulfonyloksylowa, albo zwiazek o wzorze 4, w którym R, R1, R2 i grupa -A1=2- -A3=A4- maja wyzej podane znaczenie, a Q2 ozna¬ cza grupe o wzorze HY^Alk-, w którym Alk ma wyzej podane znaczenie, a Y1 ma znaczenie podane wyzej dla podstawnika Y, lecz z wyjatkiem bez¬ posredniego wiazania, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5, w którym Het ma wyzej podane znaczenie, a Q1 oznacza grupe o symbolu W1, który ma znaczenie podane wyzej dla W, ale moze tez oznaczac nizsza grupe alkoksylowa, alkilotio lub alkilosulfonylowa, albo tez zwiazek o wzorze 4, w którym R1, R2 i grupa -A1=A2-A3=A4- maja wyzej podane znaczenie, a Q2 oznacza grupe o wzorze W-Alk, w którym W i Alk maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Het ma wyzej podane zna¬ czenie, a Ql oznacza grupe o wzorze -Y^, w któ¬ rym Y1 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie poddaje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, wy¬ twarzajac sól addycyjna, albo otrzymana sól addy¬ cyjna poddaje sie dzialaniu alkalii, wytwarzajac zwiazek w postaci wolnej zasady i/albo otrzymana mieszanine stereoizomerów rozdziela sie na poje¬ dyncze stereoizomery.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze
3. -(2-chloroetylo)-2-metylo-4H^pirydo[l,2-a]pirymi- dynon-4 poddaje sie reakcji z 3-(2-furylometylo)- -N-(4-piperydylo)-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2- -amina w srodowisku N,N-dwumetyloformamidu i w obecnosci weglanu sodowego, otrzymujac 3- -[2-[4-[[3-(2-fenylometylo)-aH-imidazo[4,5-b]piry- dylo-2]-amino]^l-piperydylo]-etylo]-2-metylo-4H- -pirydo[l,2-a]-pirymidynon- 4.146 377 R1 , Het-Y-Alk-N~"Vn~fNyN^ Wzór1 ^r\ Ni—M | 2 K'H-CH2-CH2- N~yNH-|TNVS2 €£V ,11 O Wzór 2d S^R13^ €^ €nf Wzór 2e Wzór 2f D14 u BlW N^R15 ^-^N^X1 Bb L_J,_ B -N- Wzór 2g Wzór 2h O r r2 w0 tft£i^% Wzór 2i VVzór 3 R1 a1 Het-Q1+Q2-40-N-frNYA^ 3 ^ R? N^^ Wzór 4 P1 T Het-Y-Alk-r w' Ak'A^2 !3 9s&& Wzó Schemat 1146 37T Het-Y-Alk-W + HnT^N^ YM2-^Zw,a'zek X— D2N — ~^/&A3 o wzorzec Wzór 4a Schemat 2 Het-W1 l QLNV'-Ii'NYA'f • wzór 5b ^ R2 M^3 Wzór 4b R1 Het-Y1Al k -n^n^^H2 Wzór 1-a-2 Schemat 3 R1 i Het-Y^H + W-Alk^N^V^-iWo'2ek WzórSc ^^N-4/^A3 wzorzec Wzór 4c Schemat 4 R^CH-HN^ W2ór 11 Wzór 7 HONHtMf3 k'i L -l a3 0 R1-HNv^A2 ,, • ,7 » ^~\ if Ti Wzor12 CH3-CH2-0-C-N Yn-C-HN^A3 r1 Wzor8 L \ / 1 1 K'i j^ A3 0 u R1 Wzór 13 CH3-CH2-0-C-N_^(,l h^A* P1 Ai ¦w Wzór 14 9 ^ H ch2-r1-q M CH3 CH,-CHrO-C-N X j, d .9 r^VNYr° (DyNyM U^N- H3C-NrL Wzór 150 0 Wzór 16 r2N k/^A3 Wzór 10146 377 NVCH3 O Wzór 17 CH3 CH30 Wzór 19 f--S\^NvCH3 HjC-L-lCC II o Wzór 18 Wzór 20 1—f\ls / CH3-1^N. II O Wzór 21 Wzór 23 Wzór 22 ,NYCH3 p Wzór 24 kArN(CH2)2- ó Wzór 25 fO)-rN(CH2)r Ó Wzór 27 CH3 H3C-NNJ—ly ^SyNych3 O Wzór 26 CH3 NyO N(CH2)2- 0 Wzór 28 N\*NVCH2- q (Ch^- Wzór 30 Wzór 29 ^/N I Wzór 31 rVYH3 k-N(CH2)2- Ó Wzór 32146 377 -STNTCH3 N^fNYCH2" O Vv'zór 33 Wzór 3A r : r!M' ^ '^ (CH2V 0 Wzór 35 rrYH3 CH3 O Wzór 36 ;NyCH3 CH3x/ynYCH3 nu rWr VNV^(CH2): ^H3 q -^ Wzór 37 CH3 O Wzór 38 1 CH3 Wzór 39 6 Wzór 4O W7C hi H N NyNH-CHoCHj N^YNYNK Wzór A2 CHr r^Y^YNH-CH-CHj Wzór 44 CH3 ^ ^N^NH-(CH2X- Wzór 43 NyCHs Wzór 45 N i ¦N h» Wzór ^6 .NyNH-(CH2 Wzór 47146 377 H j. rrNTNH-(CH2)f CH3 k-N N^YNYNH-(CH2)3- Wzór ^8 CH2~CH3 X-(CH2)2- CH3S ^^N^O 0 Wzór 50 ^yNyo kAfcH2); II 0 Wzór 52 aNyS rN-(CH2)2- b Wzór 5A M H3CvSrNyO Wzór 49 r^KcHz)? o Wzór 51 CH3 I N WCHzh O Wzór 53 H " ' WCH2)2 0 ^vN^ '2'2 O Wzór 56 O Wzór 58 H 9 Ó Wzór 57 6 Wzór 59 s no:h2 co-cy-i5 hn^nch^cH; // \x o Wzór 60 s HN^N-CH2-CH2- Wzór 61 \ A 9 HN^N-CH-jCH 2^n2 N J* Cl-f N Wzór 62 Wzór 63146 377 JM- N-^N"NH{CH2)2 Wzór 65 N^ Wzór 64 C?HsO-CO-N"VsY-NH{CH2)2- Wzór 66 HS/S^N rSV;Nv(CH2)2- N-^yN CT_JT 2 NH-(CH2)2- Wzor 67 N-Y/(CH2)2- '^N Wzór 69 HN—rNyCH2- Wzór 68 (*NY_ycH2i" Wzór 70 Wzór 71 PL PL
PL1984250633A 1983-11-30 1984-11-29 Method of obtaining novel derivatives 4-piperidinoamine PL146377B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55674283A 1983-11-30 1983-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL250633A2 PL250633A2 (en) 1985-12-17
PL146377B1 true PL146377B1 (en) 1989-01-31

Family

ID=24222665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984250633A PL146377B1 (en) 1983-11-30 1984-11-29 Method of obtaining novel derivatives 4-piperidinoamine

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4695569A (pl)
KR (1) KR880000044B1 (pl)
PL (1) PL146377B1 (pl)
SU (2) SU1500162A3 (pl)
ZA (1) ZA849331B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5739330A (en) * 1996-02-05 1998-04-14 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing quinazolones
CA2376781A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazoles and imidazopyridines as respiratory syncytial virus replication inhibitors
EA005027B1 (ru) 1999-06-28 2004-10-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса
CZ20014573A3 (cs) * 1999-06-28 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
JPS525797A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydropyrido pyrimidinone derivatives
JPS525796A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydropyrido pyrimidinone derivatives
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Also Published As

Publication number Publication date
US4695569A (en) 1987-09-22
ZA849331B (en) 1986-07-30
KR880000044B1 (ko) 1988-02-20
PL250633A2 (en) 1985-12-17
SU1694064A3 (ru) 1991-11-23
KR850003534A (ko) 1985-06-20
SU1500162A3 (ru) 1989-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105814025B (zh) 用作tnf活性调节剂的四氢苯并咪唑衍生物
US4556660A (en) N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
AU774829B2 (en) Respiratory syncytial virus replication inhibitors
PL146377B1 (en) Method of obtaining novel derivatives 4-piperidinoamine
FI83867C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
CZ281114B6 (cs) N-Heterocyklyl-4-piperidinaminy, způsob jejich přípravy a antialergický přípravek na jejich bázi
CA1266048A (en) 1-alkyl substitued benzimidazole derivatives
NZ210675A (en) N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives and pharmaceutical compositions
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
JPS6110577A (ja) ５員複素環式環を含有するｎ−（二環式ヘテロシクリル）−４−ピペリジンアミン類
PL192397B1 (pl) Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
EP1313733A1 (en) Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
BR112014030940B1 (pt) Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
PT1784404E (pt) Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina e processos para a sua preparação
FI94526B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi
AU702931B2 (en) Antipsychotic 4-(1H-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
MXPA04005810A (es) Derivados de 3 (fenilalcoxi) -5- (fenil)piridina y compuestos relacionados como inhibidores de quinasa para el tratamiento de cancer.
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL144514B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법