SU1701111A3 - Способ получени пиразоло[3,4- @ ]пиримидинов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  пиразоло 3,4- о пиримидинов, в частности получени  соединени йобщейф-лыI RiR2N-D N-CH N-O C-CH N-NR3, где Р1 С1 Сб-элкил, С2 Сб-алкенил, RZ циклозлкил, бензил (он м.б. замещен моно- или полигалоидом, Ci-Сб-алкилом, ОН, Ci Се-алкоксилом, Ci-Сз галоидалкилом, Са Су-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, Ci-Сб-алктиогруппой) тиенилметил или тиенилметил (он м.б. замещен галогеном), фурилметил, замещенный Ci-Сб-алкилом; пиридилметил; RG Н, диокси-С2 Сб-алкил, тетрагидрофуранил, обладающих антиаллергической активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени  ф-лы (П) с соединением ф-лы (III) CH N-C C-CH IM-NR3 (II), NHRiR2 (III), где X галоген, с последующим выделением целевого продукта или алкилированиам дл  образовани  соединени  с Рз-диокси-С - Се-алкил. Новые соединени  слаботоксичны и активнее известных веществ. 4 табл. (/)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых пиразоло 3,4-с пиримидинов, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретени  - способ получени  новых пиразоло 3,4-с пиримидинов, обладающих более высокой антиаллергической активностью.

Пример 1. (3-Хлорбензил)цикло- пентиламино -1Н-пиразоло 3,4- пиримидин.

Смесь 12,5 г (80 ммоль) 4-хлор-1 Н-пира- ,4-й пиримидина, 50.3 г (240 ммоль)

М-(3-хлорбензил)циклопентиламина в 190 мл и-бутанола кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют , остаток обрабатывают разбавленным раствором гидроксида натри , промывают эфиром, с помощью сол ной кислоты довод т рН водной фазы до нейтральной реакции и осадок отфильтровывают . После перекристаллизации из этанола получают 19,5 г целевого соединени  (74% от теории) с т.пл. 18б-187°С.

Пример 2. По примеру 1 путем введени  в реакцию 4-хлор-1 Н-пиразо- ,4-Ь пиримидина с соответствующим

ы

вторичным амином получают соединени , приведенные в табл. 1.

Пример 3. (3-Хлорбензил)цикло- пентиламино -1-(2,3-диоксипропил)-1Н-пи разоло 3,4-с пиримидин,

К суспензии 1,5 г (30 ммоль) 50%-ного гидрида натри  в 50 мл N.N-диметилформа- мида прибавл ют по капл м 9,6 г (30 ммоль) 4- ЬЬ(3-хлорбензил)циклопентиламино -1Н- пиразоло 3,4-с)пиримидина (соединение по примеру 1) в 25 мг 1М,Ы-диметилформамида, перемешивают в течение 1 ч при 80°С, добавл ют 10,0 г (35 ммоль) 4-(4-толуолсульфо- нилоксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксалана в 25 мл N.N-диметилформзмида, перемешивают следующие 3 ч при 80°С, концентрируют в вакууме, обрабатывают водой, экстрагируют дихлорэтаном и экстракт концентрируют . Остаток смешивают с 300 мл 0,1 н.сол ной кислоты, в течение 10 ч кип т т с обратным холодильником, оставл ют охлаждатьс , промывают эфиром и водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натри .

После экстракции дихлорметаном и концентрировани  экстракта получают 8,2 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии насиликагеле(элюент-дмх- лорметан/метанол 9:1). Получают4,1 г(34%) целевого соединени , которое после расти- рени  с эфиром плавитс  при 98-100°С.

Пример 4. По примеру 3 путем алкилировани  4- 4-толуолсульфонилокси- метил 2,2-диметил-1,3-диоксоланом получают соединени , приведенные в табл. 2.

Пример 5. (2,5-Диметилбен- зил)циклопентиламино -1-(тетрагидрофур- ан-2-ил)-1Н-пиразоло 3,4-Ь пиримидмн.

Смесь 7,8 (35 ммоль) 4-хлор-1-(тетрагид- рофуран-2-ил)-1Н-пиразоло 3,4-с пиримид- ина, 20,3 г (100 ммоль) М-(2.5-диметилбен- зил)циклопентиламина в 100 мл н-бутанола кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют, остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают разбавленной уксусной кислотой и разбавленным раствором гидрокэрбоната натри , высушивают , концентрируют и хроматографируют на смликагеле. С помощью смеси дихлормеган метанол (98:2) элюируют 5,0 г целевого соединени  (37%), которое после растирани  с эфиром плавитс  при 173-174°С.

Пример 6. По примеру 5 путем введени  в реакцию 4-хлор-1-(тетрагидро- фурзн-2-ил)-1Н-пиразоло 3,4-сфиримидина с соответствующим вторичным амином получают соединени , приведенные в табл. 3,

Пример 7. Торможение сжати  пассивно сенсибилизированных полосок

паренхимы легких морских свинок ин витро, обусловленного антигенами.

Дл  испытаний ин витро соединений предлагаемым способом определ ют торможение сжати  пассивно сенсибилизированных полосок паренхимы легких морских свинок, обусловленного антигенами. Испытани  провод т следующим образом.

Белых морских свинок породы Pirbright

0 забивают ударом в затылок и обескровливают . Легкие тщательно промывают in situ от крови буфером Кребса с рН 7,4.

Затем легкие удал ют, нарезают полосками (примерно 20x4x4 мм) и в течение 1 ч

5 пассивно сенсибилизируют при комнатной температуре гомологичной анти-овальбу- мин-антисывороткой, разбавленной в соотношении 1:50, после чего промывают буфером Кребса.

0 Антисыворотку предварительно получают по методу Davies путем повторной инъекции морским свинкам той же породы овальбумина (дважды перекристаллизованного ) с добавкой полного адъюванта Фрей5  да.

До использовани  антисыворотку хран т в неразбавленном состо нии при -18°С. После этого полоски легкого по отдельности подвешивают в нат нутом состо нии (на0 грузка 1,2 г) к датчикам в вод ных бан х объемом 10 мл.

Бани заполн ют буфером Кребса и непрерывно пропускают через них при 37°С,газ, представл ющий собой смесь 02

5 (95%) и С02 (5%). Усиленный сигнал, возникающий в результате сжати  полосок легкого , записывают с помощью самописца.

После 30-минутной фазы усваивани  дл  вы снени  способности частей органов

0 реагировать на раздражение, вызываемое гистамином, вызывают контрольные спазмы , затем ванночки промывают, заполн ют испытуемым соединением, выдерживают в нем полоски в течение 20 мин при 37°С и с

5 помощью овальбумина вызывают сжатие.

Тормоз щее действие предлагаемых соединений определ ют как процентное уменьшение амплитуды сжати  образцов в испытуемом соединении по сравнению со

0 сжатием контрольных необработанных образцов .

В табл. 4 показано торможение индуцированного антигенами сжати  пассивно сенсибилизированных полосок паренхимы

5 легких морских свинок.

Соединени  общей формулы (I) относ тс  к числу слаботоксичных.

Claims (1)

1. Формула изобретени  Способ получени  пиразоло 3,4-с пири- мидинов общей формулы

   R, вг V

   IN

   (i)

   r,

   где Ri - Ci-Сб-элкил, Са-Се-алкенил, циклоалкил или фенил;

   R2 - Сз-С -Циклоалкил, незамещенный бензил или бензил, замещенный одним или несколькими галоидами, Ci-Ce-алкилом, гидроксигруппой, Сг-Сб-алкоксигруппой, Ci-Сз-галоидалкилом, С2-С -алкоксикарбо- нилом, аминокарбонилом, цианогруппой, Ci-Сб-алктиогруппой, тиенилметил или тиенилметйл, замещенный галогеном, фу- рилметил, замещенный Ci-Ce-алкилом, пи- ридилметил; Рз - водород, диокси -Са-Се-алкил, тетрагидрофуранил.

   W

   отличающийс  тем, что соединение общей формулы %

   Н

   (II)

   где Рз имеет указанные значени , X - галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

   ННнХг.(

   где Ri и R2 имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта или алкилированием соединени  (I), где RS - водород, дл  получени  соединени 

   (Огде Рз - ДИОКСИ-С2-Се-алкил.

   Таблица 1

   Ц-(М-Аллилциклогексиламино)-1Н-пиразо- ло r3,d Jпиримидин

   (3-Метилбензил)циклопентиламино|- -1Н-пиразоло 3 j tljпиримидин

   (3-Трифторметилбензил)циклопентил амино -1Н-пиразоло 3,b-d пиримидин

   (З-Метоксибензил)циклопентиламино -1 Н-пиразоло р Зпиримидин

   (5-Хлор-2-метоксибензил)циклопен- тиламино -1Н-пиразоло 3,4- пиримидин

   k-ЈN-(3-Бромбензил)-циклопентйламино - -. 1Н-пиразоло 3,-с1 пиримидин

   (3 Этоксикарбонилбензил) циклопентйламино -1 Н-пиразоло 3,4-сГ}пиримидин

   (3 Аминокарбонилбензил)циклопен- тилами но -1Н- пиразоло 3, -сГ пиримидин

   А-)1-(3-Цианобенз ил) Циклопентйламино - -1 И-пиразоло 3,- пиримидин

   A-pj-(2,5 Дихлорбензил)циклопентйламино -1 Н-пиразоло 3, А-сГ пиримидин

   (3 Дихлорбензил)циклопентилами- Н- пиразоло },, -Л пиримидин

   (этанол/вода)

   143-145 (этанол)

   171-172 (этанол)

   169-170 (этанол)

   232-235

   (дихлорметанме- танол)

   192-194

   (этилацетат)

   135-137

   (этилацетат)

   150-160

   (аморфный порошок )

   178-180 (эфир)

   233-235 (эфир)

   168-170

   (лигроин)

   ас

   °ии(3 трет Бутилбензил54иклопентиламино|- 1Н-пиразоле 3,-d пиримидингидрохлорид

   37

   223-225

   (этилацетат)

   Пример

   Соединение

   4-(N-Аллилциклогексиламино)-1(2,3-ди- оксипропил)-1Н-пиразоло) 3,d(пиримидин )

   (из соединени  примера 2 а) Ц- н-(3-Трифторметилбенэил)циклолентил- амино -1-(2,3-диоксипропил)-1Н-пиразоло ГЗ i 4-d пиримидин (из соединени  примера 2Ь)

   i - N- (2,5-Динетилбенэил)циклопентилами- (2,3-Диоксипропил)-1Н пиразоле иримидин (из соединени  примера 2л)

   d k- LN- (2-фурилметил)циклопентиламинс -1- (2,3 Диоксипропил)- Н-пиразоло Э,1 - пиримидин 10 (из соединени  примера 2о)

   е (Тиофен-2-илмети )циклопентиламиноЗ- -1 - (2,3-диоксипропил) -1 Ы-пиразоло 3, -dj пиримидин (из соединени  примера 2р)М

   f (3-Нетокси6ензил)циклопентиламиноЗ-I- (2,3-диоксипропил)-1Н-пиразоло 3 l-djпиримидин (из соединени  примера 2d)Ц

   g i-L - (3 Метилбензил)циклопентиламино1-1- (2,3 Диоксипропил)-1 Н-пиразоло 3,4-i Jпиримидин65

   h ( (3 Бромбензил)циклопентиламино -1- (2,3-диоксипропил}-1 Н-пиразолоp.-djпиримидин51

   i (5 Хлор-2-метоксибензил)циклопентил- амино - 1- (2, 3-диоксипропил)- 1Н-пираэоло- З - пиримидин53

   Таблица2

   Т .пл.,°С (рвст- I воритель)

   33

   Пасло

   33

   122-123

   (эфир)

   60-70 (аморфный дихлорметан- мета но л)

   Пасло

   Масло

   175-176 масло,гидрохлорид )

   80-82 эфир

   107-108 (эфир)

   132-13 (эфир)

   Таблица 3

   Таблица 4