JPS63258880A - 新規ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン、その製法並びにアレルギー性疾患、及び炎症により誘発される気管支痙攣性及び気管支収縮性反応を治療する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の構成 本発明は、式１： Ｒ３ 〔式中 Ｒ］は０１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニ
ル基、０３〜Ｃフーシクロアルキル基又ハアリール基を
表わし、 Ｒ２はＣ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ３〜Ｃフーシクロ
アルキル基、もしくはノ・ロデン、０１〜Ｃ６−アルキ
ル、ヒドロキシ、０１〜Ｃ６−アルコキシ、０１〜Ｃ３
−ハロゲンアルキル、Ｃ３〜Ｏフーアルコキシカルポニ
ル、アミノカルボニル、０２〜Ｃ１−フルキルアミノカ
ルボニル、０３〜”１３−ジアルキルアミノカルボニル
、シアノ又は０１〜Ｃ６−アルキルチ第１個以上により
置換されていてもよい、アルキル部分に炭素原子１〜６
個を有するアラールキル基又はヘテロアルキル基を表わ
し、 Ｒ３は水素、ヒドロΦシ１個以上により置換されていて
もよいＣ２〜Ｃ６−アルキル基、テトラヒｒロフラニル
基又はテトラヒドロざラニル基を表わし、 但しＲ】がメチル基を表わす場合Ｒ２は未置換のベンジ
ルであってはならなｈ〕の新規ピラゾロ（３，４−ｄ）
ピリミジン並びに無機酸又は有機酸の生理的に認容なそ
の塩、その製法並びに該化合物を含有する医薬に関する
。

４−ＣＭ−（ベンジル）−メチルアミン〕−１Ｈ−ピラ
ゾロ（３，４−ｄ）ピリミジンは可能な制癌剤として公
知である［　’　：ｒ、　Ｍａｄ。

Ｏｈｅｍ、　’、Ｖｏｌ、　５．５８８頁（１９６２年
）〕。

一般式ｌの化合物が不蒼炭素原子を含有する場合、光学
活性化合物及びラセミ体混合物も本発明の目的である。

一般式１の新規化合物は有用な薬理特性を有し、特に抗
原により誘発された肺組織試料からの調停器の遊離並び
に肺組織切片の収ａｔ−阻止する。それ故、アレルギー
性疾患、及び炎症により誘発された気管支痙彎性及び気
管支収縮性反応を治療するのに好適である。

前記の基中のアルキル基、アルケニル−、アルコキシ−
、アルキルアミノ−、アルキルチオ基は直鎖又は分枝鎖
であってよい。優れたアルキル基はメチル−、エチル−
１ｎ−ｆｏピル−、インプロピル−１ｎ−ブチル−、イ
ンブチル−、ｎ−ペンチル−及び３−ペンチル基である
。特に、アルケニル基はアリル基である。殊に１アルコ
キシ−及びアルキルチオ基はメトキシ−、エトキシ−、
メチルチオ−及びエチルチオ基である。

シクロアルキル基では、特にシクロペンチル及びシクロ
ヘキシルである。

ヘテロアルキル基ではフル７リルー、テニル−及びピリ
ジニル−メチル基が優れている。

例えばアラールキル基としてはベンジル−１７エネテル
ー、フェニルプロぎルー、フェニルイア−１０ビル−又
は３−メチル−３−フェニル−プロぎル基が該当する。

例えば、ヘテロアルキル基は窒素−１酸素−又は硫黄原
子１又は２個を含有する５員−又は６員環であり、その
際にヘテロ原子２個の場合にこれらの原子は同じか又は
異なっていてよい。

一般に、アリールはナフチル又はフェニルであり、フェ
ニル基が優れている。

基Ｒ３としては特に次の基が挙げられる：水素、２−ヒ
Ｖロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、６−ヒドロ
キシプロピル、２．３−ジヒＶロキシプロビル、ナト２
ヒｒロフランー２−イル及びテトラヒｒロビランー２−
イル。

本発明の目的は実施例に挙げた化合物の他に、特に実施
例に挙げた置換基のそれぞれ可能な組合せを有するすべ
ての物質が該当する。

１式の化合物ｔ−製造するための本発明方法は、公知方
法で一般式ＩＩ： 〔式中Ｒ５は前記のものを表わしかつＸは反応性基を表
わす〕の化合物を一般式■： ＨＮＩＲ２（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ〕及びＲ２は前記のものを表わす〕の化合物と
反応させ、かつ引続いて所望の場合にはＲ３を前記のＲ
３の基のうちの他の基に代え、かつ得られた１式の化合
物を場合により無毒性の酸で中和することにより薬理的
に認容な塩に変換することを包含する。

反応性基Ｘとしては塩素、臭素及び低級アルキルチオが
該当する。

式が水素を表わす１式の化合物をＲ３が水素とは別のも
のｔ−ｉわす１１式の化合物に変換するには、岐結合媒
体中で化合物Ｒ３−Ｙ（式中Ｙは例えばハロゲン、メタ
ンスルホ冊ルオキシ又はトルエンスルホニルオキシのよ
うな反応性基を表わす〕でアルキル化すると有利である
。場合によりＲ３中に存在するヒドロキシ置換基はエー
テル−、エステル−又はケタール基により保護されてか
つアルキル化後に遊離することができる。

Ｒ３を表わすテトラヒｒロフラニルー又はテトラヒＶロ
ビラニル基の脱離には、水溶液又は有機溶液中の塩酸又
は＊＃Ｒのような無機酸が好適である。

反対に、Ｒ５が水素を表わす１式の化合物中にプロトン
触媒下に過剰の２，６−ジヒＰロフシンもしくは２．３
−ジヒドロビランと反応させることによりナト２ヒドロ
フラニルーもしくはテトラヒドロピラニル基金導入する
ことができる。

一般式■及び■の出発化合物は文献公知の物質であるか
又は文献公知の方法と同様にして製造することができる
。

薬埋的に認容性の塩は常法で、例えは１式の化合物を無
毒性の無機又は有機の酸、例えは塩酸、鎖酸、リン酸、
臭化水素酸、ｒｒＦ、酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、
サリチル酸、マロン酸、マレイン酸又はコハク酸で中和
することにより得られる。

医薬の製造に当って、一般式Ｉの化合物を公知方法で好
適な製薬的賦形物質、芳香物質、矯味物質及び色素と混
合し、かつ例えば錠剤又は糖衣剤として成形するか又は
相応する助剤の添加下に水中又はオリーブ油のような油
中に懸濁させるか又は溶解する。

一般式ｌの物質は液状形又は固形で経口的に又は腸管外
に投与することができる。注射媒体としては水を適用し
、これは注射溶液で常用の誠―剤、溶解助剤及び／又は
緩衝剤を含有する。

このような箔加物は、例えば漬方酸塩−又は磯素酸塩緩
伽剤、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯体ビルダ
ー（例えはエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘度刺節用
の高分子ム合体（例えば液状ポリエチレンオキシド）又
はソルビタンアンヒドリ−のポリエチレン訪導体である
。

固体の賦形剤は例えはデンプン、ラクトース、マンニッ
ト、メチルセルロース、メルク、高分散性珪酸、高分子
１合体（例えばポリエチレングリコール）である。

経口投与に好適な調剤は、所望の場合矯味剤及び甘味剤
を含有してよい。外用には、本発明による物質Ｉを粉剤
又は軟膏の形で使用することができる。そのために、生
理的に認容性の粉末稀釈剤もしくは常用の軟臀ベースを
混合する。

投与は患者の年令、倦厭、体ム、疾患の程度、場合によ
り同時に行なわれる他の治療のａｉ類、治療の頻度、所
望の作用に左右される。一般に、作用化合物の一日用量
は０．１〜５０Ｉｎｇ／ｋｇ（体重）である。一般に、
所望の結果を得るには、０．５〜４０１Ｖ／に＆−日、
殊に１．０〜２０１ｒｖｋｇ・日を一日１回以上で適用
する。

実検報告 受動感作されたモルモツ）Ｔｈ実質性切片の抗原本発明
による化合物の試練管内試験で、受動感作されたモルモ
ット肺実質性切片の抗原誘発性収縮の阻止を以下に記載
のように測定した。

バーブ２イト−ホワイト（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ−Ｗｈｉ
ｔｅ）モルモットｔ−頂部殴打により失神させかっ血液
を取り去った。肺をその場でクレープス緩衝液（ｐＨ７
，４）で洗浄して血液を殆んど除いた。

引続いて肺を摘出し、切片に切断しく約２０Ｘ４Ｘ４ｍ
）、かつこれらの切片を室温で１時間均質な抗卵アルプ
ミ／−抗血清の１＝５０の稀釈液で受動感作し、かつそ
の後クレープス後責液で１回洗浄した。

抗血清は予めダビエス（Ｇ、に、　Ｄａｖｉｅｓ及びＴ
、Ｐ、　Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ共者、ゝ均質抗体で受動感
作したモルモットにおけるアナフィラキシ−に関する足
蓋的研梵（Ｑ、ｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｉｅ
ｓ　ｏｎａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　ｉｎ　ｇｕｉｎｅａ
　ｐｉｇｓ　ｐａｓｓｉｖｅｌｙｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ
　ｗｉｔｈ　ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ａｎｔｉｂｏｄｙ
　）　’、１工ｎｔｅｒ、　Ａｒｃｈ、　Ａｌｌｅｒｇ
ｙ　’中、４１．６４８〜６５４貞（１９７１年）〕に
より同−徳のモルモットにおいて、フロイントの完全ア
ジュバントの冷加下に卵アルブミン（結晶２Ｎ）を反復
注射することにより発生させた。使用するまでは抗血清
を一１８℃で未権釈のまま貯蔵した。

細切片をそれぞれ１０！ＩＬｔ水浴中で前緊張１．２．
Ｉｉｌで等張性検出器につり下げた。その後、浴をクレ
ープス緩衝液で充填しかつ連続的に６７°Ｃで０２（９
５％）及びＣ０２（５％）でガス供給した。増幅器を介
して細切片の収縮を記録計に記録した。６０分間の順応
時間後に、ヒスタミン対照痙章を臓器切片の反応能力を
知るために行ない、洗浄し、引続いて２０分間ＫＭ物買
を６７℃で予め恒温保持し、かつその後卵アルブミンに
よる収縮が開始した。

本発明による化合物の阻止作用を、１未処理の対照収縮
′に対するゝ試験物質を含む試料“の収縮幅の減少基と
して表わした。

受動感作されたモルモット肺実質性切片の抗原誘発性収
縮の阻止 実施例に挙げた化合物以外に次のものが特に優れている
： ４−＜Ｎ−（１−（３−ブロム−フェニル）エチルコシ
クロペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）
ピリミジン、 ４−＜Ｎ−（２−（３−ブロム−フェニル）エチルコシ
クロペンチルアミノ＞−ＩＨ−ピラゾロ（３，４−ｄ）
ピリミジン、 ４−［：　Ｎ−（３−ブロム−ピリジン−５−イル−メ
チル）シクロペンチルアミノ）−１Ｈ−ぎシクロＣ３，
４−ｄ）ピリミジン、 ４−（Ｎ−（３−エトキシカルボニル−ベンジル）シク
ロペンチルアミノ）−１−（２，３−ジヒｒロキシープ
ロｅル）−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｄ）ピリミジン、 ４−（Ｎ　−（３−７ミノカルポニルーベンジル）シク
ロペンチルアミン）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プ
ロピル）−１Ｂ−ピラゾロ−（３，４−ｄ）ピリミジン
、 ４−（Ｎ−（３−シアノ−ベンジル）シクロペンチルア
ミノ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１
Ｈ−ピラゾロ（３，４−ａ）ピリミジン、 ４−１：Ｎ−（２，５−ジクロル−ベンジル）シクロペ
ンチルアミン〕１−（２，３−ジヒｒロキシープロビル
）−１Ｈ−ピラゾロ［３゜４−ｄ〕ピリミジン、 ４−（Ｎ−（３，４−ジクロル−ベンジル）シクロペン
チルアミン］−１−（２，３−ジヒｒロキシープロビル
）−１Ｈ−ピラゾロ〔６゜４−ａ）ｆリミジン、 ４−４　Ｎ−（５−クロル−２−メチル−ベンジル）シ
クロペンチルアミノ）−１−（２，３−ジヒドロキシ−
プロぎル）−ｉＨ−ピラゾロ［３，４−４）ピリミジン
、 ４−［、Ｎ−（２−クロル−５−メトキシ−ベンジル）
シクロペンチルアミノ：］−１−（２゜６−ジヒげロキ
シープロビル）−１ｎ−ピラゾロ［３，４−ｄ）ピリミ
ジン。

実施例 例　　１ ４−（Ｎ−（３−クロル−ベンジル）シクロペンチルア
ミノ］−”ＩＨ−ピラゾロ−（３，４−ｄ〕ピリミジン ４−クロル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ：）ぎりミジ
ン１２．５．９　（８０ミリモル）、Ｎ−（３−クロル
−ベンジル）シクロペンチルアミン５０．３　Ｅ　Ｃ２
４０ミリモル）及びｎ−ブタノール１９０ゴからの混合
物を１６８＃間還流加熱する。濃縮し、残渣を稀カセイ
ソーダ中に取り、エーテルで洗い、水相を塩酸で中性に
しかつ沈殿を濾取する。エタノールからの再結晶後に、
融点１８６〜１８７℃の表題化合物１９．５．９（理論
量の７４％）が得られる。

例　　２ 例１と同様にして、４−クロル−１Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ）ピリミジンをそれぞれの第二アミンと反応させ
ることにより、次表に記載の化合物が得られる： 〆 例　　３ ４−ＣＮ−（３−クロル−ベンジル）シクロペンチルア
ミン）−１−（２，３−ジヒＶロキシープロビル）−１
Ｈ−ピラゾロ（３，４−ａ）ピリミジン Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミｖ５０ｄ中の５０％水
素化ナトリウム１．５．１７（３０ミリモル）の懸濁液
にＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド２Ｓｊｕ中の４−
（Ｎ−（３−クロル−ベンジル）シクロペンチルアミノ
］−１Ｈ−ピラゾロ〔６゜４−ｄ〕ピリミジン（例１の
化合物）　９．６９（３０ミ！７モル）を滴加し、８０
℃で１時間攪拌し、Ｈ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５
１！ｊ中の４−（４−）ルエンスルホニルオキシーメチ
ル）−２，２−ジメチル−１，６−ジオキソ２ノ１０．
０　、！９　（３５ミリモル）ｔ−添加し、更に８０℃
で３時間攪拌し、真空中で濃縮し、水中に取り、ジクロ
ルメタンで抽出しかつ抽出液を濃縮する。残渣に０．１
Ｎ塩酸６００ゴを加え、１０時間還流加熱し、冷却させ
、エーテルで況い、かつ水相をカセイソーダでアルカリ
性に調節する。

ジクロルメタンで抽出しかつ抽出物を濃縮した後で粗製
生成物８．２μが残留し、これを珪酸ｒルでクロマトグ
ラフィ処理することにより（溶離剤ジクロルメタン／メ
タノール９：１）精製する。エーテルで擦った後で９８
〜１００°Ｃで溶融する表題化合物４．１．９　（理論
量の６４％）が溶離する。

例　　４ 例３と同様にして、４−（４−トルエンスルホニルオキ
シ−メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキノラ
ンでアルキル化することにより次表の化合物が得られる
： 例　　５ ４−ＣＮ−（２，５−ジメチル−ベンジル）シクロペン
チルアミノ）−１−（テトラヒドロ７ランー２−イル）
−１Ｈ−ビラ！／’ｌ：ｌ（３，４−ｄ〕ピリミジン ４−クロル−１−（テトラヒドロ７ランー２−イル）−
１Ｈ−ピラゾロ［：３，４−ｄ）ピリミジン７．８．９
　（３５ミリモル）、Ｎ−（２，５−ジメチル−ベンジ
ル）シクロペンチルアミン２０．３９　（１００ミリモ
ル）及びｎ−ブタノール１００ＷＬｔからの混合物を還
流下に１６時間加熱する。濃縮し、残渣を水中に取り、
ジクロルメタンで抽出し、抽出物を権酢酸及び稀炭酸水
素す）　＋Ｊウムｆ＃液で洗い、乾燥し、製動しかつ珪
ｒＲ）クロルでクロマトグラフィ処理をする。ジクロル
メタン／メタノール９８：２で表題化合物５．０μ（理
論量の６７％）ｔ−溶離し、これはエーテルで俤った後
で１７６〜１７４°Ｃで浴融する。

例　　６ 例５と同様にして、４−クロル−１−（テトラヒドロ７
ランー２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ）ピリ
ミジンをその都度の第二アミンと反応させることにより
次の化合物が得られる：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   −アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基又
   はアリール基を表わし、 Ｒ＿２はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ７−シクロアルキル基、もしくはハロゲン、 Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−ハロゲンアルキル、
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７−アルコキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿１＿３−ジアルキルアミノカルボニル、シア
   ノ又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ１個以上により置
   換されていてもよい、アルキル部分に炭素原子１〜６個
   を有するアラールキル基又はヘテロアルキル基を表わし
   、 Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ１個以上により置換されてい
   てもよいＣ＿２〜Ｃ＿６−アルキル基、テトラヒドロフ
   ラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表わし、 但しＲ＿１がメチル基を表わす場合Ｒ＿２は未置換のベ
   ンジルであってはならない〕の新規ピラゾロ〔３，４−
   ｄ〕ピリミジン並びに無機酸又は有機酸の生理的に認容
   なその塩。 ２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   −アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基又
   はアリール基を表わし、 Ｒ＿２はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ７−シクロアルキル基、もしくはハロゲン、 Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−ハロゲンアルキル、
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７−アルコキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿１＿３−ジアルキルアミノカルボニル、シア
   ノ又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ１個以上により置
   換されていてもよい、アルキル部分に炭素原子１〜６個
   を有するアラールキル基又はヘテロアルキル基を表わし
   、 Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ１個以上により置換されてい
   てもよいＣ＿２〜Ｃ＿６−アルキル基、テトラヒドロフ
   ラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表わし、 但しＲ＿１がメチル基を表わす場合Ｒ＿２は未置換のベ
   ンジルであってはならない〕の新規ピラゾロ〔３，４−
   ｄ〕ピリミジン並びに無機酸又は有機酸の生理的に認容
   なその塩を製造する方法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿３は前記のものを表わしかつＸは反応性基を
   表わす〕の化合物を式III： ＨＮＲ＿１Ｒ＿２（III） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わす〕の化合
   物と反応させ、かつ引続いて所望の場合にはＲ＿３を前
   記のＲ＿３の基のうちの他の基に代え、かつ得られた
   I 式の化合物を場合により無毒性の酸で中和することに
   よりその薬理的に認容性の塩に変換することを特徴とす
   る、新規ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンの製法。 ３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   −アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基又
   はアリール基を表わし、 Ｒ＿２はＣ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ７−シクロアルキル基、もしくはハロゲン、 Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−ハロゲンアルキル、
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７−アルコキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿７−アルキルアミノカルボニル、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿１＿３−ジアルキルアミノカルボニル、シア
   ノ又はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ１個以上により置
   換されていてもよい、アルキル部分に炭素原子１〜６個
   を有するアラールキル基又はヘテロアルキル基を表わし
   、 Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ１個以上により置換されてい
   てもよいＣ＿２〜Ｃ＿６−アルキル基、テトラヒドロフ
   ラニル基又はテトラヒドロピラニル基を表わし、 但しＲ＿１がメチル基を表わす場合Ｒ＿２は未置換のベ
   ンジルであってはならない〕の新規ピラゾロ〔３，４−
   ｄ〕ピリミジンもしくは無機酸又は有機酸の生理的に認
   容なその塩並びに常用の賦形剤及び助剤を含有する、ア
   レルギー性疾患、及び炎症により誘発される気管支痙攣
   性及び気管支収縮性反応を治療する医薬。