SU416948A3 - Способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты - Google Patents

Description

1

Предлагаетс  способ получени  новых производных 7-амино;цефалоспорано1Вой кислоты, которые могут найти применен-ие в фармацевтической промышленности и в синтезе биологически активных веществ.

В литературе широко описан способ получени  изоцианатов взаимодействием амина с фосгеном. Применение этой реакции к 7-аминоцефалоспорановым производным, бицикличеокое  дро которых необычайно чувствительно к различным реакци м, позволило впервые получить 7-изоцианатоцефалоспорины .

Предлагаетс  способ получени  производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты общей формулы 1

f

J-CH,R

п V COO.

где R - атом водорода, замещенна  оксигруппа , така  как силилоксигруппа, ацилоксигруппа , содержаща  в ацильном радикале не более 18 атомов углерода, предпочтительно алканова  группа, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

Е - легко удал ема  блокирующа  группа сложного эфира, замещаема  на атом водорода с образованием свободной карбоксильной группы, или Е и R вместе образуют простую химическую св зь. При этом Е - блокирующа  группа сложного эфира - должна без затруднений вводитьс  в карбоксильную группу производного 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2

СООН

где R имеет значени , приведенные выше, так, чтобы не проходили нежелательные реакции , например реакции раскрыти  р-лактамного кольца бициклического  дра;

легко удал тьс , дава  возможность восстановитьс  функции карбоксильной группы, при этом не оказыва  вли ни  на бицикличсское  дро;

давать возможность получать соединени , содержащие указанную группу Е, а при растворении IB инертном органическом растворителе - быть достаточно стойкой, особенно при хранении;

не затрагаватьс  при взаимодействии изоцианатной группы соединений формулы 1 с большим количеством соединений.

Подход щими группами Е могут быть следующие .

1.Силильные труппы, например, общей формулы (Ri)3Si, где Ri-углеводородный радикал, например, низший алкил, арил (предпочтительно фенил) или аралкил (предпочтительно фенил-низший алкил). Термин «низший означает, что алкильные группы содержат до 6 атомов углерода включительно. Рекомендуетс  использовать также сложные силиловые эфиры, которые без затруднений гидролизуютс , в частности сложные эфиры, у которых Е - триалкилсилил, особенно триметилсилил . Группу силилового эфира можно легко подвергать гидролизу добавлением спирта (желательно избытка) или зоды с образованием свободной карбоксильной группы.

2.Фенацильна  группа, незамещенна  или замещенна  в бензольном кольце (предпочтительно в пара-положении) галогеном, например п-бро,мфенацил.

3.Бензильна  или бензгидрильна  группа, удал ема  гидрированием в м гких услови х.

Способ заключаетс  в то.м, что производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей фор.мулы 3

N -CH2B СООЕ

где iR и Е имеют указанные значени ;

W - атом .водорода или легко отщепл ема  группа, например силильна , подвергают взаимодействием с фосгено.м в среде растворител  с последующим выделение .м целевых продуктов известным способом. Необходима осторожность при проведении реакции с фосгеном, котора  может быть иптенсивной . Рекомендуетс  использовать избыток фосгена, количество избытка зависит от чистоты, исходного производного цефалоспорановой кислоты (меньший избыток требуетс  дл  более чистых соединений).

Исходные производные 7-аминоцефалоспораноБОЙ кислоты формулы 3, где W - легко удал ема  группа, предпочтительно силильна , способна  к реакции с фосгено.м, получают этерификацией производных 7-аМИноцефалоспорановой кислоты формулы 2 спиртом формулы Е-ОН .или соединением формулы Е-Hal, где Hal - ато.м галогена (предпочтительно атом хлора); Е имеет указанные значени , например трналкилгалоидсилан. Реакцию рекомендуетс  проводить в среде инертного органического растворител  и в присутствии средства, св зывающего кислоту. Предпочтительно примен ть растворители, например ароматические углеводороды, особенно толуол; средства, св зывающие кислоту, например органическое основание типа третичного амина, например триэтиламин. Исходную 7-аминоцефалоспорановую кислоту формулы (3), в которой W - атом водорода, можно получать обычными способами.

Дл  получени  групп W в исходных продуктах формулы 3 их можно вводить в аминогруппу производных 7-аминоцефалосиорановой кислоты формулы 2 совместно с этерификацией карбоксильной группы или после этерификации . Рекомендуетс , чтобы группой W была силнльна  группа фор.мулы (ROsSi, где R имеет приведенные значени , например три-(низший алкил) силильна  группа, предпочтительно триметилсилильна  группа. Эту группу рекомендуетс  вводить в производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты одновременно со стадией этерификации, приче.м услови  реакции выбирают так, чтобы получить

производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 3, в которой Е и V одинаковые группы. Когда грунпа W в исходном продукте формулы 3 представл ет собой легко удал емую группу, например триалкилсилил, реакци  указанных соединений с фосгеном протекает более гладко при одинаковых услови х реакции, чем в том случае, когда W  вл етс  атомо.м водорода. Когда, например, в качестве этерифицирующего средства используют

триалкилгалоидсилан, а радикал R в производном 7-аминоцефалоспораноБой кислоты формулы 2 представл ет оксигруппу, оксиметильпа  группа в третьем положении также силилируетс , например, при использовании

избытка силана. Следует уточнить, что лактон формулы 3, где W - легко удал е.ма  группа, предпочтительно триалкилсилильна , можно аналогично получать из соответствующего лактона формулы 3, где W - водород, реакцией с подход щи.ми реагентами, например типа галогенида силила, указанного выше.

В случае получени  производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты формулы 1, в которой Е - фенацильна , бензильна  или

бензгидрильна  группа, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2 могут вступать в рсслкцию с галогенидом фенацила с получением сложного эфира или - в реакцию с фенилдиазометаном или с дифенилдиазометаном с получением сложного бензилового или соответственно бепзгидрилового эфира , а затем с фосгеном в услови х, описанных выше. При получении эфиров производных 7-изоцианатоцефалоопораиовой кислоты формулы 1 или лактона формулы 1 особое внимание следует уделить услови м реакции из-за чувствительнос1И бициклического  дра по отношению к различным услови м (иапример , к кислой или щелочной среде и к высокпм температурам), а также вследствие реакционноспособности полученной изоцианатной группы. Реакцию с фосгено.м провод т в среде безводного инертного органического растворител . Дл  этого особенно подход щими  вл ютс  дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно , дихлорметан и толуол.

В известных способах получение изоцианатов провод т при повышенных температурах, что способствует образованию изоцианатогруппы -N C O, однако такие методики неприемлемы дл  данного способа, поскольку они могут привести к разложению молекулы цефалоспораповой кислоты. Однако было найдено , что эфиры производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 3, особенно соединени , у которых Е и W - триалкилсилильные группы, или лактоны формулы 2 можно превращать в соответствующие производные 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты реакцией с фосгеном при низких температурах, преимущественно при температурах ниже -20°С, предпочтительно -40°С. При этом разрушение бициклического  дра полностью или почти полностью предотвращаетс . Дл  св зывани  хлористого водорода, образующегос  при реакции с фосгеном, рекомендуетс  проводить реакцию в присутствии средства, св зывающего кислоту, предпочтительно органического основани , например третичного амина, или другого основани , образующего почти нерастворимый хлоргидрат, в растворителе , используемом так, чтобы хлоргидрат амина можно было удал ть фильтрованием из реакционной смеси при низких температурах , например около -40°С, чтобы избежать нежелательное иревращение образующегос  цефалоспоранового соединени . В качестве средств, св зывающих кислоту, наиболее предпочтительно примен ть низкокип щие третичные алифатические амины. При реакции силиловых эфирОБ формулы 3 с фосгеном в качестве средства, св зывающего кислоту, особенно подход щим  вл етс  триэтиламин, ароматические третичные амины меньше 1юдход т дл  этой цели вследствие их малой основности .

Пример 1. Получение триметилсилилового эфира 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты .

70 мл дихлорметана и 5,54 г (20,35 ммоль) 7-аминоцефалоспораповой кислоты помещают в трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой, трубкой , заполненной Р2О5, и трубкой дл  подачи газа, через которую ввод т азот. Чистота 7-аминоцефалоспорановой кислоты составл ет 90-95%. Суспензию охлаждают до 0°С и добавл ют к ней 7,3 мл (52,4 ммоль) триэтиламина . В перемешиваемую и охлаждаемую снаружи суспензию ввод т по капл м 7,2 мл (57 ммоль) триметилхлорсилана с такой скоростью , чтобы температура реакции составл ла около 0°С (в течение примерно 5 мин). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем 30 мин без охлаждени , так чтобы температура постепенно повышалась до примерно 20°С.

Добавл ют 45 мл толуола и реакционную массу охлаждают снаружи до -65°С. Затем ввод т 2,7 мл (19,4 ммоль) триэтиламина и 2,9 мл (примерно 46 ммоль) жидкого фосгена , охлажденного до -70°С, что приводит к повышению температуры реакционной смеси до -50°С. Смесь перемешивают в течение 4 час при -50°С. Образуетс  осадок, который отфильтровывают примерно за 3 мин в среде

азота при -40°С и промывают дважды 30 мл предварнтельпо охлажденного толуола. Фильтрат и промьшную жидкость соедин ют и упаривают в вакууме пор дка 0,5-1,5 мм рт. ст., что приводит к удалению дихлорметана , избытка фосгена, триметилхлорсилана и триэтилалпша. В процессе испарени  температура , котора  составл ла -45С в начале, медленно повышаетс  до комнатной. Конечный объем изоцианата, растворенного в толуоле , 46 .мл.

Слегка окрашенный раствор сохран ют несколько дней при -3°С, после чего образуетс  еше небольшое количество осадка вследствие присутстви  примесей в исходном 7-аминоцефалоспорановой кислоте. Концентрацию изоцианата в растворе определ ют, например, с помощью спектра ПМР добавлением 1 мл раствора к взвешенному количеству безводного и очищенного метилбензоата. Концентраци 

0,361 ммоль/мл, так что выход составл ет I6,6i ммоль целевого продукта (82it5%).

Результаты частичного анализа ИК-спектра целевого продукта, растворенного в толуоле (концентраци  примерно 10 мг/мл). см-:

2268 N C O

1785 С О (З-лактама

1746 С 0 ацетоксигруппы

1709 С О силилового эфира 1250 51(СНз)з

1220 С-О-С ацетилового эфира 849 Si(CI-l2)3

Пример 2. Получение триметилсилилового эфира /-изоцпапатодсзацетоксицефалоспорановой кислоты.

Следу  методике предшествующего примера , 5,7 г 7-амиподезацетоксицефалоспорановой кислоты чистотой примерно 90% превращают Б соединение с изоциапатной группой.

Количества реагентов следующие: 94 мл дихлорметаиа , 9,8 мл триэтиламина, 9,6 мл триметилхлорсилаиа , 47 мл толуола, 3,6 мл триэтиламииа , 3,9 мл фосгена и примерно 60 мл толуола. Объем полученного раствора примерно 43 мл. Раствор содержит 0,464 ммоль/мл указанного соеди)енп , выход 19,95 ммоль (75±5%).

Результаты частичного анализа ИК-спектра целевого продукта, растворенного в толуоле (концентраци  примерно 10 мг/мл), см-: 2265 N C O 1778 р-лактама 1706 С О сил11лового эфира 1245,845 51(СМз)з Предмет изобретени  1. Способ получени  -нроизводных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты общей формулы где R - атом водорода, защищенна  оксигруппа , така  как силилоксигруипа, ацилоксигруппа , содержаща  в ацильном радикале не более 18 атомов углерода, предночтительно алканова  группа, алкил, имеющий 1-8 атомов углерода; Е - легко удал ема  блокирующа  группа сложного эфира, замещаема  на атом водорода с образованием свободной карбоксильной группы, или R и Е вместе образуют простую химическую св зь, отличающийс  тем, что производное 10 15 20 25 У-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы VHN-T( -N x CH2R где R и Е имеют указанные значени ; W - атом водорода или легко отщепл ема  группа, например силильна  группа, подвергают взаимодействию с фосгеном -в среде растворител  с последующим выделением продуктов известным способом. 2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс осуществл ют при температуре ниже -20°С. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут в присутствии агента, св зывающего кислоту. 4.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве растворител  используют безводный инертный органический растворитель, например дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран или их смесь.