SU420175A3 - - Google Patents
Info
- Publication number
- SU420175A3 SU420175A3 SU1431248A SU1431248A SU420175A3 SU 420175 A3 SU420175 A3 SU 420175A3 SU 1431248 A SU1431248 A SU 1431248A SU 1431248 A SU1431248 A SU 1431248A SU 420175 A3 SU420175 A3 SU 420175A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mmol
- acid
- mixture
- general formula
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 claims 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 11
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 11
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BOLCFGMGGWCOOE-UHFFFAOYSA-N Ergostine Natural products N12C(=O)C(CC)(NC(=O)C3C=C4C=5C=CC=C6NC=C(C=56)CC4N(C)C3)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 BOLCFGMGGWCOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 241000124224 Claviceps paspali Species 0.000 description 1
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N Ergocorninine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYUTWHTOOWSS-UHFFFAOYSA-N Ergonin Natural products O1C2(O)C3CCCN3C(=O)C(C(C)C)N2C(=O)C1(CC)NC(=O)C(CN(C)C1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XWTYUTWHTOOWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N Ergovaline Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DEQITUUQPICUMR-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N ergocornine Chemical compound C([C@H]1N(C)C2)C([C]34)=CN=C4C=CC=C3C1=C[C@H]2C(=O)N[C@@]1(C(C)C)C(=O)N2[C@@H](C(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3[C@]2(O)O1 XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N 0.000 description 1
- OWEUDBYTKOYTAD-MKTPKCENSA-N ergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@@H]1C=C2C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C[C@H]2N(C)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OWEUDBYTKOYTAD-MKTPKCENSA-N 0.000 description 1
- HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N ergocristinine Natural products N12C(=O)C(C(C)C)(NC(=O)C3C=C4C=5C=CC=C6NC=C(C=56)CC4N(C)C3)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLCFGMGGWCOOE-CTTKVJGISA-N ergostine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@@H]1C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C[C@H]2N(C)C1)CC)C1=CC=CC=C1 BOLCFGMGGWCOOE-CTTKVJGISA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N formyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CO SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ -N11 А циклически построенный полииептидостаток типа участвующих в построении ал1калоидов спорыньи нолипептидных остатков, заключающийс в том, что на соединение общей формулы . N-CH. группа СН-СН С, где ZXY - // С - СН - СН или СН - СН - СН /// RI имеет указанные значени , действуют ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии трифторуксусной кислоты в инертном органическом растворителе при температуре от - 20 до - 10°С, полученный при этом смещанный ангидрид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы И-NH-А где -NH-А имеет указанные значени , в присутствии третичных органических оснований , с последующим выделением целевого продукта известным способом. В качестве исходных продуктов можно использовать смесь лизергиповой, изолизергиновой и 6-метил-А эрголенкарбоновой кислот. Эту смесь можно непосредственно получать сапрофитическим разведением щтамма грибков .NRRL 3080 рода Claviceps paspali Stevend et Hall. Пример 1. Эрготамин и эрготаминин 3,72 г (13 ммоль) моногидрата а-лизергиновой кислоты суспендируют в 20 мл абсолютного ацетонитрила и охлаждают при перемещивании до - 20°С. Затем прибавл ют по жапл м раствор 5,46 г (26 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты так, чтобы температура не превысила - 20°С. После перемещивани в течение 10 мин при 20° к прозрачному раствору прибавл ют 3,68 г (10 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино - 5-бензил-3,6-диоксо-ЮЬ - гидрокси - 2-метилоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а)-пирроло-(2,1-с) - пиразингидрохлорида и к получающейс суспензии сразу же прибавл ют по капл м 20 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила - 10°С. После перемещивани в течение 1 час при температуре от - 10 до 0° реакционную смесь выливают на 500 мл метиленхлорида , над ней надслаивают 100 мл 2 н. раствора ьарбоната Натри и взбалтывают. Водную фазу отдел ют, экстрагируют еще четыре раза метилен.хлоридом 1Ю 100 мл, соединенные органические фазы промывают 50 мл 2 н. раствора карбоната натри и сушат при перемешивании над 20 г сульфата натри и 2 г активного угл . После дистиллировани растворител в 15 мг PC остаток пиридина удал ют прибавлением толуола (два раза по 200 мл) с последующим дистиллированием . Получающийс остаток в виде порощка цвета светлой охры выкристаллизовывают на 50 мл метанола, таким образом получают чистый кристаллический арготаминин т. пл. 236-237° (разложение). +375° ( с 0,5 в хлороформе). Маточный раствор концентрируют досуха и эрготамин выкристаллизовывают как труднорастворимый сульфат поглощением в смеси 40 мл метанола и 7 мл уксуса (лед ного) при прибавлении 0,25 г серной кислоты в небольшом количестве метанола. После 2 час сто ни в холодильнике получают осадок коричневых, блест щих кристаллов, т. пл. 201-203°, который взбалтывают в смеси 5%-ного водного аммиака и хлороформа. После высущивани над сульфатом натри и активным углем, прибавлени теоретического количества а-винной кислоты в метаноле с последующим концентрированием непосредственно получают почти чисто-белый арготаминтатрат без дальнейшей очистки. Маточный раствор кристаллизации эрготаминсульфата концентрируют в вакууме и перерабатывают (описано выще) как основание. Путем хроматографии на тридцатикратном количестве окиси алюмини (активности I) получают еще чистый арготамин с метиленхлоридом как средством элюации, содержащим 0,5% метанола, и еще эрготаминин с метиленхлоридом средством элюации. Путем растворени в двойном количестве лед ного уксуса и прибавлени теоретического количества серной кислоты в дес тикратном количестве метанола, отстаивани при комнатной температуре арготаминин можно перегруппировать в эрготаминсульфат, вследствие чего повышаетс выход чистого эрготаминтатрата . Пример 2. Эрготамин и эрготаминин 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40% 6метил-А® -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты суспендируют в 40 мл абсолютного диметилформамида и раствор ют прибавлением 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты при перемещивании. Этот раствор охлаждают до - 20°, прибавл ют по капл м 10,808 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в 40 мл абсолютного ацетонитрила так, чтобы температура не превысила - 15° и затем перемешивают 10 мин при этой температуре. Затем ввод т 7,36 г (20 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2 - амино-5-бензил-3,6-диоксо-10-Ь-гидрокси-2-метилоктагидро - 8Н-оксазоло - (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида и быстро прибавл ют по капл м 40 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила - 10°. После перемешивани I -1,5 час при температуре от - 10 до 0° реакци закончена.
Реакционную смесь выливают на 1 л метиленхлорида , взбалтывают 200 мл 2 п. раствора соды и перерабатывают, как описано в примере 1. Таким образом получают беловатый эрготаминин, т. пл. 234° (разложение) и светло-коричневый, блест щий эрготаминсульфат т. пл. 203° (разложение). Эрготаминин перевод т в эрготаминсульфат, как описано в примере 1.
Пример 3. Эргостин
Эргостин получают описанным в примере 2 способом, примен 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40% 6-метил-Д -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты, 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты, 10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты , а также 11,12 г (20 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2 - амино-2-этил - 5-бензпл-3,6-диоксо - lOb-гидроксиоктагидро - 8Н-оксазоло (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида-2 диоксана.
Пример 4. Эргокристин
Эргокристин получают описанным в примере 2 способом, примен 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40% 6-метил-А -эрголен-8карбоновой кислоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты, 9,12 г (80 ммоль) трифторуксуспой кислоты п 10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, а также 9,4 г (20 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2 - амино-5-бензил-3,6-диоксоlOb-гидрокси - 2-изопро И1локтагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) - пирроло - (2,1-с)-пиразпнгидрохлорпда-диметплформамида .
Пример 5. Эрговалин
Эрговалин получают описанным в примере 2 способом, примен 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40% 6-метил-А -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты, 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты, 10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты , а также 6,4 г (20 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2 - амино-2-метил-5-изопропил-10Ь-гидрокси-3 ,6 - диоксооктагидрооксазоло - (3,2-а)пирроло- (2,1-с)- пиразингидрохлорида. Описанными в примерах 2-5 способами можно получать эргокорнин, эргокриптин и эргонин.
Пример 6. 9,10-Дигидроэрготамин
2,05 г (7,5 ммоль) 9ЛО-дигидролизергиновой кислоты с содержанием воды 0.2 мол.экв. суспендируют в 20 мл абсолютного диметилформамида , раствор ют прибавлением 1,72 г трифторуксусной кислоты и охлаждают при перемешивании до - 10°. Прибавл ют по капл м 2,10-г (10 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, затем ввод т 2,3 мл абсолютного пиридина и перемешивают реакционную смесь еще 15 мин при - 10°. Затем охлаждают оп ть до - 15°, 1,84 г (5 ммоль) (2R, 5S, 10aS,10bS)-2 - ампно-5-бензил-3,6-диоксо-10Ь-гидрокси - 2-метилоктагидро - 8Н-ОКсазоло- (3,2-а) - пирроло - (2,1-с)-пиразингидрохлорида прибавл ют в получившуюс суспензию , сразу же прибавл ют 10 мл абсолютного пиридина и подвергают взаимодействию в течение 1 час при температуре от - 10 до 0°. Реакционную смесь выливают на холодный как лед 5%-ный водный аммиак п экстрагируют три раза метиленхлоридом по 500 мл. После высушивани соединенных органических фаз над сульфатом натри при прибавлении активного угл растворитель дистиллируют в вакууме (осторожно) и светло-желтое сырое основание, получающеес в виде пены, поглощаетс 15 мл водного ацетона, выпадает 9.10-дигидроэрготамин как содержащий воду ацетон-кристаллизат в виде светло-желтых.
блест щих призм. Высушиванием в высоком вакууме при 80° растворитель кристаллов удал ют и получают путем тонкослойной хроматографии чистый 9,10-дигидроэрготамин,
т. пл. 235° (разложение) -63° (с 0,5 в пиридине). Из маточного раствора путем атографии на п тидес тикратном количестве окиси алюмини (активность I) при помощи метиленхлорида, содержащего 0,5% метанола, можно элюировать еще 9.10-дигидроэрготамин .
Пример 7. Эростин
10.75 г (37.5 ммоль) моногидрата а-лизоргиновой :кислоты суспендируют в 500 мл абсолютного ацетонитрила и охлаждают до 20°. Затем быстро прибавл ют по капл м 15.8 г (75 ммоль) апгидрида трифторуксусной кислоты , образовавшийс прозрачный раство;| перемешивают еще 5 мин при - 20° п прибавл ют при 15° 13,9 г (25 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2 - амино-2-этил - 5-бензил-3,6-диоксо - lOb - гидроксиоктагидро - 8Н-оксазоло (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида , содержащего 2 моль кристаллдиоксана.
Затем прибавл ют по капл м 50 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила - 10° п образовавшийс прозрачный раствор оставл ют сто ть 1 час при температуре от - 10 до 0°. Дл перерабатывани
реакционную смесь выливают на 1 л метиленхлорида , надслаивают 300 мл 2 н. раствора карбоната натри , взбалтывают и дополнительно экстрагируют три раза метиленхлорпдом по 500 мл.
Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натри прп прибавлении активного угл и освобождают в вакууме осторожно от растворител . Таким образом получают желто-коричневую пену, которую хроматографируют на п тнадцатикратном количестве окиси алюмини (активности I). При помощи метиленхлорида как элюационного средства получают смесь эргостина и эргостинина, которую раствор ют в этаноле, прибавл небольщое количество лед ного уксуса и немножно более, чем теоретическое количество, малеиновой кислоты. После выдерживани при комнатной температуре в течение 3 дней, концентрировани реакционной смеси в вакууме и фильтровани получают беловатый, кристаллический эргостинбималеинат, т. нл. 174-175° (разложение), +87° (с 1 Н20 : этанол 1:1). Фильтрат вынари , вают досуха, распредел ют между метиленхло рндоми 2 н. раствором карбоната натри Ю и хроматографируют полученное после высушивани и дистиллировани органической фазы сырое основание на тридцатикратном количестве окиси алюмини (активности I) при помощн метилепхлорида как средства алюи- 1 ровани , получают еще эргостин в виде л елтоватой пены, который аналогичным образом перевод т в бималеинат. Пример 8. 9,10-Дигидроэргокристин Суснензию 8,2 г (30 ммоль) 9,10-дигидролнзергиновой кислоты с содержанием воды 0,3 мол. экв. в 200 мл безводного ацетопнитрнла охлаждают до - 15° и при перемешиваНИИ прибавл ют по капл м 8,4 г (40 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, причем суспензи переходит в гомогенный раствор. Затем прибавл ют 9,4 г (20 ммоль) (2R, 5S, lOaS. 10bS)-2 - амино-5-бензил-3,6-диоксо-10Ьгидрокси-2 - изопропилоктагндро-8П-0Ксаноло (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида , перемешивают при - 15°, пока не пропсходит полное растворение и затем прибавл ют 30 мл безводного пиридина. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час при температуре от - 10 до 0°, прибавл ют 20 мл воды и концентрируют досуха при уменьшенном давлении . Остаток раствор ют в смеси 200 мл метиленхлорида и метанола (8:2) и 50 мл 2 н. сол ной кислоты, фазы отдел ют, органическую фазу промывают два раза 1 н. сол ной кислотой по 50 мл, соединенные водные фазы экстрагируют четыре раза смесью метиленхлорида и метанола (8 : 2) по 50 мл. Соединенные органические фазы промывают 100 мл 4. раствора соды, сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в 50 мл гор чего ацетона и подвергают кристаллизации при 0°. После фильтровани и высушивани получают 9,10-дигндроэргокристин , т. пл. 182° (разложение а о -53°; (с 1 в пиридине). Пример 9. 9,10-Дигидроэргокриптин К суспензии 4,1 г (15 ммоль) 9,10-дпгидролизергиновой кислоть с содержанием воды 0,3 мол. экв. в 120 мл безводного ацетонитрила при перемешивании при - 15° прибавл ют 4,2 г (20 ммоль) ангидрида трнфторуксусной кислоты. Смесь пеемешивают 1 час при - 15° и прибавл ют ,2 г (10 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амино ,6-диоксо-10Ь-гидрокси-2 - изопропил-5-(2-метилпропнл-1 )-о:ктагидро-8Н-оксазоло - (3,2-а)нирроло- (2,1-с) - пиразингидрохлорида. После окончательного растворени прибавл ют 15 мл абсолютного пиридина и затем перемешивают 1 час при температуре от - 10 до 0°. После прибавлени 10 мл 4 н. раствора карбоната натри реакционную смесь выпарнвают досуха при уменьшенном давлении при 30°, остаток раствор ют в смеси 100 мл метиленхлорида и метанола (8:2) н 20 мл 4 н. раствора карбоната натри н фазы отдел ют. Органическую фазу промывают три раза 4 н. раствором карбоната натри по 20 мл и соединенные водные фазы экстрагируют четыре раза смесью метиленхлорида и метанола по 50 мл (80 : 2). Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натри и животного Угл и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в 20 мл гор чего этанола, прибавл ют простой эфир до образовани мути и подвергают кристаллизации. Полученный таким образом 9,10-дигидроэргокри птин плавитс при 236° ( разложение), 41° (с I в пириПример 10, 9,10-Дигидроэргокориин К суснензии 4,1 г (15 ммоль) 9,10-дилизергиновой 1кислоты (с содержанием воды 0,3 мол. экв.) в 120 мл безводного ацетонитрила при перемешивании при - 15° прибавл ют по капл м 4,2 г (20 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь затем перемешивают 1 час при - 15° н ввод т 4,0 (10 ммоль) (2R, 5S, lOaS, 10Ь5)-2-амиno-3 ,6 - диоксо-10Ь-гидрокси-2,5 - диизопропилоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) - пирроло-(2,1с )-пиразингидрохлорида. После образовани прозрачного раствора прибавл ют 15 мл абсолютного пиридина, перемешивают 1 час при температуре от - 10° до 0°, прибавл ют 10 мл 4 п. раствора карбоната натри и выпаривают досуха при уменьшенном давлении при 30°. Остаток раствор ют в смесн 100 мл метиленхлорида и метанола (8 : 2) и 20 мл 4 н. раствора карбоната натри , фазы отдел ют, органическую фазу промывают три раза 4 н. раствором карбоната натри по 20 мл, соединенные водные фазы экстрагируют четыре раза смесью метиленхлорида и метилена (8: 2) по 50 мл. Соединенные органические фазы сущат над сульфатом натри и животным углем и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в 5 20 мл гор чего этанола, прибавл ют эфир до начала мутнени н подвергают кристаллизации . Полученный таким образом 9.10-дигидроэргокор иин нлавитс при 185° (разложепне ). aJD --47° (с 1 в пиридине).
Предмет изобретени
Claims (2)
1. Способ получени алкалоидов спорыньи общей формулы
О
II C-NH-JV
B-lif
„//
где XY - группа -СН2-С или -СН С,
RI - водород, низший алкил, аллил- или бензилгруппа и -NH-А - циклически построенный полипентидный остаток типа участвующих в построении алкалоидов спорыньи полипептидных остатков, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса, на соединение общей формулы
10
Ч/
где XZY -- группа, СН-СН С, 0
/ /
СН-СН или СН-СНг-СН и Ri имеет
/
указанные значени ,
действуют ангидридом трнфторуксусной кислоты в присутствии трифтбруксусной кислоты в инертном органическом растворителе или смеси растворителей при температуре от - 20
до - 10°С и полученный таким образом смещанный ангидрид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Н-NH-А
где -NH-А имеет указанные значени , в форме их солей в присутствии третичного органического основани с выделением целевого продукта известным способом.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с тем,
что в качестве исходного продукта используют смесь l-Ri-лизергиновых кислот; l-Ri-изолизергиновых кислот и l-Ri-6-метил-А -эрголен-8-карбоновых кислот.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH691269A CH530374A (de) | 1969-05-06 | 1969-05-06 | Neues Verfahren zur Herstellung von Mutterkornpeptidalkaloiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU420175A3 true SU420175A3 (ru) | 1974-03-15 |
Family
ID=4316988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1431248A SU420175A3 (ru) | 1969-05-06 | 1970-04-30 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT345993B (ru) |
| CH (1) | CH530374A (ru) |
| SU (1) | SU420175A3 (ru) |
-
1969
- 1969-05-06 CH CH691269A patent/CH530374A/de not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-04-30 SU SU1431248A patent/SU420175A3/ru active
- 1970-05-05 AT AT405070A patent/AT345993B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH530374A (de) | 1972-11-15 |
| ATA405070A (de) | 1978-02-15 |
| AT345993B (de) | 1978-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sheehan et al. | The synthesis of stereochemically pure peptide derivatives by the phthaloyl method | |
| US2883384A (en) | Production of reserpine and analogs thereof | |
| US3755328A (en) | Process for preparing ergot alkaloids | |
| US4031097A (en) | Descarboxylysergic acid | |
| US2736728A (en) | Preparation of lysergic acid amides | |
| SU458131A3 (ru) | Способ получени шифровых оснований 7-амино-3-дезацфетоксицефалоспорановой кислоты | |
| SU645581A3 (ru) | Способ получени -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2-галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов | |
| US3681355A (en) | Ergonarcarnines | |
| US3901891A (en) | 13-bromolysergic acid compounds | |
| SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
| US4210584A (en) | Vindesine synthesis | |
| US3428639A (en) | Preparation of ergot alkaloids | |
| US3772299A (en) | P'-alkoxy-ergotamines | |
| US3846433A (en) | Process for preparing ergot alkaloids | |
| US3833585A (en) | (5r,8r)-8-(3-aza-bicyclo(3,2,2)nonan-3-ylmethyl)-6-methylergolene | |
| US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
| SU542475A3 (ru) | Способ получени алкалоидов спорыньи | |
| IL27605A (en) | Racemic and optically active 6h,7h-cis-7-amino-desacetyl-cephalosporanic acid derivatives and process of preparation | |
| US4076715A (en) | 13-Bromo lysergic acid compounds | |
| JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| DE2021706C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von peptidartigen Mutterkornalkaloiden | |
| US3954772A (en) | Descarboxylysergic acid | |
| CH530374A (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Mutterkornpeptidalkaloiden | |
| US3227712A (en) | Hydantoin derivatives of cephalosporin c | |
| PL98296B1 (pl) | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn |