SU439968A1 - Способ получени полипептидов - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области .получени  «овых пептидов, которые могут найти применение в качестве эффективных гипокальциемических препаратов. Предлагаетс  способ получени  пептидов или их производных общей структурной формулы S-СН2-СНХ-GO-cep-асн-лей-сер-тре - цисвал-лей-гли-лиз - лей-сер-глн-глу-лей-гис-лизлей-глн-тре-тир-про-арг - тре-асн-тре-гли-сергли-тре-Y , где X обозначает Н, -NHg, R -СО -NH - (R - алкил, или в соответствующем случае замещенный аралкил, или в соот1ветствующем случае замещенный арил) или I -O-СО-NH (R - алкил, алкенил, незамещенный или замещенный аралкил, «езамещенный или замещенный арил, причем остаток R «е может быть отщеплен трифторуксусной кислотой), и Y обозначает пролинамид или пролил-валинамид и где можно заменить остаток серина остатком треонина или аланина, остаток аспарагина остатком аспарагиновой кислоты, глютамина-остатком глютаминовой кислоты, остаток треонина остатком серина или аланина , остаток лизина остатком БОК-лизипа, орнитина или аргинина, остаток глютамина остатком глютаминовой кислоты, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток глютаминовой кислоты остатком ОТБ-глютаминовой кислоты, глютамина, аспарагина, или аспарагиновой кислоты, остаток лейцина остатком тирозина, остаток тирозина остатком фенилаланина и остаток аргинина остатком ориптпна или лизина, или их терапевтически действующих кислотно-аддитивных солей или комплексов т желых металлов, заключающийс  в том, что соответствующие замещенные аминокислоты или пептиды конденсируют друг с другом известными способами, например карбодиимидным , азидным или методом уктивированных эфиров, после чего отщепл ют ненужные защитные группы, причем в любо11 момент синтеза а)карбоксильную группу копцевого пролинового или пролин-валинового остатка перевод т в амидную группу, б)имеющиес  в соответствующем случае в положении 2 остатки серина или пептида, содержащего этот серип, конденсируют с актпвированным подход щим способом производным пропионовой кислоты, в) окисл ют меркаптогруппу после образовани  частичной последовательности 1-7,

с последующим выделением полученных таким образом целевых продуктов в свободном виде или в виде солей или комплексов известными приемами.

Преимуп сством по;гучаел;ых согласно изобретению поллпептидов или полипептидных производных, в которых X обозначает R-СО-NH - (R-алкил, замеи,енный аралкил , замеп 1,сппын арил) илп R-О-СО-NH- (R-алкил, алкеннл, замещеипып аралкил, замещенный арил),  вл етс  их устойчивость к разрушающему действию аминопептидаз.

Пример 1. Н - арг-тре-асн-тре-гли-сергли-тре-про -NH2X2CH3COOH

13,5 г БОК-арг-тре-асн-тре-гли - NHNH2 раствор ют в 270 мл смеси диметилформамида и воды (8:2), охлаждают до -15°С, добавл ют 40 мл 4 н. раствора сол ной кислоты в диоксане и 2,5 мл третичного бутилонитрита, 10 мин перемешивают при - 15°, добавл ют 28 мл триэтиламина, отфильтровывают, добавл ют 10,5 г Н-сер-гли-тре-про-NH2 и 16 ч перемешивают при 0°. Затем упаривают досуха , остаток промывают простым эфиром и высушивают . Вещество раствор ют в метаноле, добавл ют одну дес тую объема воды и семикратное количество хлороформа и пропускают полученный раствор через колонну с 500 г силикагел .

После элюировани  метанолом и упаривани  элюата получают БОК-арг-тре-асн-тре-гли-сергли-тре-про-NH2 . Его суспендируют в 10 мл 4 н. НС1 в диоксане и 2 ч перемешивают при 25°. Затем упаривают досуха, остаток раствор ют в 0,2 н. уксусной кислоте, обрабатывают амберлитом (IRA-410, ацетатна  форма) и лиофильно высушивают водный раствор. Затем остаток промывают простым эфиром, этилацетатом и снова простым эфиром и высушивают в присутствии следов NaOH, т. пл. 195°С (с разложением); а о -64° (в смеси диметилформамида и 1 н. HCI, 1:1).

Пример 2. Н-гис-лиз (БОК)-лей-глн-третир-про-арг-тре-асн - тре-гли-сер-гли-тре-про- ЫН ХЗСПзСООП

210 г гептапептида Z-гис-лиз (БОК)-лейглн-тре-тир-про-ОП раствор ют в 100 мл диметилформампда , добавл ют 15 г N-гидроксисукцинимида , охлаждают до 0°, добавл ют 5 г дициклогексилкарбодиимида, оставл ют на 3 ч и отфильтровывают выделившуюс  дициклогексилмочевину . Фильтрат концентрируют до 30 мл и осаждают образовавшийс  оксисукцинимидный эфир гептапептида добавлением эфира. После промывки эфиром остаток раствор ют в 100 мл диметилформамида, добавл ют 10 г нонапептидамида, полученного в примере 1, и оставл ют на 16 ч. -Затем добавл ют 500 мл этилацетааа и фильтруют. Остаток раствор ют в диметилформамиде, добавл ют 10 мл уксусной кислоты и снова осаждают этилацетатом. После этого фильтруют , промывают этиланетатом и эфиром и высушивают.

-19 (в диметилформамиде). Полученное вещество раствор ют в 80%-ной уксусной кислоте, добавл ют 5 г Rd/C и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре . После этого фильтруют, упаривают при 20° в глубоком вакууме досуха, и остаток промывают эфиром. После высушивани  над КОП получают веп1,ество с т. пл. 170° (с разложением) (в 1 н. уксусной

кислоте).

При м е р 3. П-гли-лиз (БОК) -лей-сер-глнглу (ОТБ)-лей-гис-лиз(БОК)-лей - глн-тре-тирпро-арг-тре-асн - тре-гли-сер-гли - тре-нро- ЫНгХЗСПзСООНХЗНаО.

3 г Тг1-гли-лиз(БОК)-лей-сер-глн-глу(ОТБ)лей-NnNH2 раствор ют в 30 мл диметилформамида , охлаждают до -20°, добавл ют 2 мл 4 н. ПС1 в диоксане и затем 0,3 мл третичного бутилонитрита, 10 мин перемешивают при -20°, добавл ют 2 мл триэтиламина и 3 г гексадекапептидамида, полученного в примере 2, 16 ч перемешивают при 0°С, упаривают досуха . Остаток промывают при 0° разбавленHoii уксусной кислотой и затем водой, фильтруют , остаток раствор ют в смеси метанола и воды (9:1), фильтруют через силикагель, остаток упаривают, промывают этилацетатом, раствор ют в 200 мл 80%-ной уксусной кислоты , оставл ют на 4 ч при 25°, упаривают досуха при 20°, остаток промывают простым эфиром , этилацетатом и простым эфиром, фильтруют и высушивают. Получают пептид последовательности 10-32 с т. пл. 240°С (с разложением ), a,Q -38° (в уксусной кислоте).

Пример 4. БОК-цис-сер-асн-лей-сер-трецис-вал-лей-ОП 18,4 г БОК-цис (Bzl)-cepасн-лей-сер-NIiNn2 раствор ют в 150 мл диметилформамида , охлаждают до -20°, добавл ют 40 мл 2 н. НС1 в диоксане и 15 мл третбутилнитрита . Через 10 мин при -20° добавл ют 28 мл триэтиламина и 16,2 г Н-тре-цис- (Bz)-вал-лей-ОП. 16 ч перемешивают цри 25°. Затем фильтруют, раствор упаривают, остаток промывают 1 н. уксусной кислотой. Получают вещество с т. пл.217°, -17° (в диметилформамиде). Полученный продукт раствор ют в 5000 мл высушенного аммиака, добавл ют .металлический натрий до образовани  темно-синей окраски. В цел х удалени  окраски добавл ют хлористый аммоний. Затем упаривают досуха, остаток промывают 1 н. уксусной кислотой и ацетоном. После высушивани  получают БОК-цис-сер-асн-лей-сер-трецис-вал-лей-01 с т. пл. 248°С (с разложением ), CCJQ -41° (в смеси диметилформамида и воды, 3:1). Полученный таким образом нонапептид раствор ют в 5000 мл 0,01 н. аммиака, при перемешивании добавл ют перекись водорода до отрицательной нитропруссидной реакции, затем еще 200 мл лед ной уксусной кислоты, фильтруют и лиофильно высушивают, получают продукт с т. пл. 238°С

(с разложением), -18° (в смеси диметилформамида и воды, 3:1).

Пример 5. БОК-Цис-сер-асн-лей-сер-треi

цис-вал - лей-гли - лиз - (БОК) - лей-сер- лнглу (ОТБ) - лей-гис - лиз (БОК)-лей - глн-третир-про-арг-тре - асн-тое-гли-сер-гли-тре-про- НН2Х2СНзС.ООНХЗН2О.

1,0 г нонапептида, полученного в примере 4. раствор ют в 10 мл диметилфопмамида, добавл ют 1,5 г Н-гидроксчсукцннимида и 0.52 г дициклогексилкарбодиимид, 6 ч перемешивают при 25°, фильтруют и упаоивают фильтрат

1 досуха. Образуетс  БОК-ичс-сер-асн-лей-серf

тре-цис-вал-лей-OSu с т. пл. 24-2°, который раствор ют в 10 мл диметилфпр тзмпда. В этот раствор добавл ют 3,1 г трикозапептиддиацетата . полу теннпго в примере 3. и 1.2 г М-гидроксигукпини гида. б ч переметиивают при 25°. После этого л паривают досух . остаток промывают эфиром, хлоро(Ьормом и ацетоно т. образом получают сырой, защищенный дотриахонтапептчл. который раствор ют в 50 мл стеси хлороЛорма, метанола и воды (70:30:5). Полученный раствор нанос т на колонну из кизельгел  (5X100 см), котора  уоавновентена выщеуказанной смесью. Элюирование осуществл етс  при возрастающей концентрации метанол. Соединенные фракции, содержатние чистый пептид, выпаривают , остаток промывают эфчпом и высушивают над КОН в глубоком вакуу е. Образуетс  конечное соединение, т. пл. 230°С (с разложением ), falp -45° (в 50%-ной уксусной кислоте).

Пример 6. Н-цис-сер-а1сн-лей-сер-тре-цисвал-лей-гли-лиз - лей-сер-глн-глу-лей-гис-лизлей-глн-тре - тир-про-арг - тре-асн-тре-гли-сергли-тре-про-КНгХбСНзСООНХЮНсО .

3,3 г защ,иш,енного дотриакоптапептида диацетата тригидрата (пример 5) .раствор ют- в 100 мл трифторуксусной кислоты (атмосфера азота), 15 мин отстаивают при 20° и упарив ют досуха. Затем раствор ют в 300 дтл 0.2 н. уксусной кислоты, обрабатывают 20 мл амберлита (RA-410, ацетат), раствор лиофильно высушивают, промывают эфиром и высушивают над КОН в глубоком вакууме. Образуетс  конечное соединение, с т. пл. 220°С (с разложением ), al -46° (в 50%-ной уксусной

кислоте).

Аналогично были получены следующие соединени :

1 I

Piy-цис-сер - асн-лей-сер - тре-нис - вал-лейгли - лиз-(БОК )-ЛРЙ - сер-глн - глу (ОТБ) - лейгис-лиз (БОК)-лей - глн-тре-тир-про - арг-треасн-тре-гли-сер-гли-тре-про

-НН2Х2СНзСООНХЗН2О,

6

т. пл. 220°С (с разложением), -45 (в 50%-ной СНзСООИ).

I

Piv-цнс-сер - асн-.тей - сеп-тре-пис - вал-лейгли-лиз - лей-сор-глн-глу - лейГИ:--лпз-лсй-глнтре-тир-лро-арг - тре-асн-тре - гли-сер-гли-треnpo-NHsXGCHsCOOHXSKaO . т. пл. (с разложением), (в 50%-ной СНзСООК). .

iI

ЕОС-цис - сер-асн-лей-сер-тре - цис-вал-лейгли-лиз - лей-сер-глн- глу - лей-гис - лиз-дейглн-тре-тир - про-арг-тре - асн-тре-гли-сер-глитре-про-КН2Х6СНзСООНХ8Н .-О т. ил. 230°С

(с разложением), -52° (в 50%-ной

СНзСООН).

1i

Мср-сер - асн-лей-сер-тре - цис-вад-лей-глилиз-лей-сер - глн-глу-лей-гис-лиз - лей-глн-третир-про-арг-тре-асн-тре - гли-сер - гли-тре-нроНН .зХ6СНзСООНХ8НоО, т. пл. 220°С (с разложением ), --60°(Б50%-ной СНзСООН).

Предмет изобретени 

Способ получени  иолипеитидов или ироизi водных полииеитидов общей форлгулы S-СНг

СНХ-СО-сер - асн-лей-сер-тре - цис-вал - лейгли-лиз-лей-сер - гли-глу-лей-гис - лиз-лей-глнтре - тир-иро - арг - тре-аси - тре-гли - сер-глитре-Y ,,

где X обозначает Н, NHa, R-СО-NH-

(R-алкил, или в соответствующем случае

замещенный аралкил, или в соответствующем

случае замещенный арил)

или R-О-СО-NH- (R-алкил, алкеНИЛ , незамещенный или замещенный аралкил, незамещенный или замен 1,енный арил, иричем остаток R не может быть отщецлен трифторуксусной кислотой) и Y обозначает иродинамид или иролил-валинамид и где можно заменить остаток серина остатком треонина или аланина, остаток аспарагина остатком аснарагиновой кислоты, глютамина-остатком глютаминовой кислоты, остаток треонина остатком серина или аданина, остаток лизина остатком

БОК-лизина, орнитина или аргинина, остаток глютамина остатком глютаминовой кислоты, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток глютаминовой кислоты остатком ОТБглютаминовой кислоты, глютамина, аспарагина или аспарагиновой кислоты, остаток лейцина остатком тирозина, остаток тирозина остатком фенилг.ланина и остаток аргинина остатком орпитина или лизина, или их терапевтически действующих кислотно-аддитивных

солей или комплексов т желых металлов, отличающийс  тем, что соответствующ,ие замещенные аминокислоты или пептиды конденсируют друг с другом известными способами, например карбодиимидным, азидным или методом активированных эфиров, после чего отщепл ют ненужные защитные группы, при чем в любой момент синтеза а)карбоксильную группу концевого проли нового или пролин-валинового остатка пере вод т в амидную группу, б)имеющиес  в соответствующем случае в положении 2 остатки серина или пептида, со держащие этот серин, конденсируют с активи рованным подход щим способом производным пропионовой кислоты, в)окисл ют меркаптогрупиу после образо вани  частичной последовательности I-7, с последующим выделением полученных таким образом целевых продуктов в свободном виде или в виде солей или комплексов известными приемами. Конвенционный приоритет по признакам: 03.06.69 (№ 8405/69) дл  способа получени  гголицептидов формулы Ь-гемицисти«ил-Ь - серил-L - аспарагинил-Lлейцил-Ь-серил-Ь - треонил-L - гемицистинилЬ-валил-Ь-лейцил-глицил-Ь-лизил-Ь - лейцилЬ-серил-Ь - глютаминил-L - глютамил-L - лейцил-Ь-гистицнл-Ь - лизил-Ь-леЙ1ЦИл-Ь - глютаминил-Ь-треонил-Ь - тирозил-L - пролил-L-apгинил-Ь-треонил-Ь - аспарагинил-L - треонилглицил-Ь-серил-гли1Цил-Ь - треонил-Ь-пролинамид и дл  способа получени  трет-бутилоксикарбонил-Ь-гемицистинил-Ь - серил-L-acnapaгинил-Ь-лейцил-Ь - серил-L - треонил-L - гемицистинил-L - валил-L - лейцил-глицил-е-трегбутоксикарбонил-Ь-лизил - Ь-лейцил-Ь-серилЬ-глютаминил-у - бутокси-L - глютамил-Ь-лейцил-Ь-гисти .цил-е-трет - бутоксикарбонил-Ь-лизил-L - лейцил-L - глютаминил-L - трео«ил-Ьтирозил-L - пролил-L - apгиflил-L - треонил-Lаспарагинил-L - тpeoнил-глИlЦил-L - серил-тлидил-L-тpeoнил-L - пролинамида. 20.06.69 (№ 9451/69) дл  сцособа получени  новых полиледтидов формулы L-гeми:Циcтинил-L - серил-L - асцарагинил-Lлeйцил-L-cepил-L - треонил-L - гемицистинилL-вaлил-L - лейцил-глИЦИл-L - лизил-L-лeйцилL-lCepил-L - глютаминил-L - rлютaминил-L-лeйцил-L - гистицил-L - лизил-L-лeЙ Цил-L - глютаминил-L - трео ил-L - тирозил-L - Пролил-Lаргинил-L - треонил-L - аопарагинил-L - треонил - глицил-L - серил - глицил-L - треОНИл-Lпролинамид И дл  способа получени  третбутилоксикарбонил-L - гeмициcтинил-L-cepилL-aoпapaгинил-L - лeйlЦил-L-cepил-L - треонилL-гeмвциcтинил-L - вaлил-L-лeйiЦил - глицил-етрет- бутокСикарбонил-L - лизил-L - лейцил-Lсерил-L - глютаминил-L - глютаминил-L - лейцил-L-гиcтицил-8 - тpeг-бyтoкcикapбoнил-L-лизил-L-лeйцил-L - глютaминил-тpeoнил-L-тиpoзил-L - пpoлиlп-L-apги;нил-L - треонил-L-acnapагинил-L - треонил-глицил-L - серил-глицил-Lтpeoнил-L-пpoлинaмидa . 20.06.69 (№ 9452/69) дл  способа получени  лолишвптидов формулы L-гeмициcтинил-L - серил-L - аспараги.нил-Lлeй;цил-L-cepил-L - тpeoнил-L-гeмициcтинил-Lвалил-L - лейцил-глицил-L - лизил-L - лейдилL-cepил-L - глютаминил-L - глютамил-L - лейцил-L - гиcтицил-L-лизил-L - тиpoзил-L-глютаминил-L - треонил-L - тирозил-L - пролил-Lаргинил-L - тpeoнил-L-acцapaгинил-L-тpeoнилглицил-L-cepил - глицил-L-тpeoнил-L - пролинамид и дл  способа получени  грет-бутилоксикapбoнил-L-гeмициcтинил-L - серил-L - аспарaгинил-L-лeйщил-L - серил-L - треонил-L - цистиннл-L - валил-L - лейцил-глицил-е-трег-бутoкcикapбoнил-L-лизнл-L - лейцил-L - серил-Lглютаминил-7 - бутокси-L - гл«)тaмил-L - лейцил-L - гиcтицил-s-тpeт-бyтoкcикapбoнил-L-лизил-L - тироз-ил-L - глютаминил-L - треонил-Lтирозил-L - пролил-L - аргинил-L - треонил-Lаонаратинил-И - треонил-глицил - L-серил-глицил-L-тpeoнил-L-пpoлинaмидa . 20.06.69 (№ 9453/69) дл  способа получени  полипептидов формулы L - гемицистинил- - серил-L - аспарагинилL-лeйцил-L - треонил - L - гемицистинил-L-Baлил-L-лeйцил-глицил-L - ЛИЗил-L.- лейцил-Lсерил-L - глютаминил-L - глютаминнл-L-лейцил-L - гиcти,цил-L - лизил-L - тиpoзил-L-глютаминил-L - тpeoнил-L-тиpoзил-L-пpoлил-L-apгинил-L-тpeoнил-L - аспарагинил-L - треопилглицил-L-cepил-глицил-L - треонил-L - пролинамид и дл  способа получени  грег-бутилоксикapбoнил-L-гeмиiЦиcтинил-L - серил-L - аспарaгинил-L-лeйдил-L-cepил - L-тpeoнил-L - гемицистинил-L - валил-L - лейцил - глицил-е-третбутоксикарбонил-L - лизил-L-cepил-L - глютаминил-L - глютаминил-L - лeйцил-L-гиcтицилp ,-гpeт-,бyтoкcикapбoнил-L - лизил-L - тирозилL-глютaминил-L - треонил-L-тирозил-L - пролил-L - аргинил-L - треонил-L - аспарагинил-Lтpeoнил-глицил-L-cepил-гли цил-L - треонил-Lпролинамида . 20.06.69 {№ 9461/69) дл  способа получени  производного полипептида формулы трет-бутилоксикарбонил-L - гемицистинил-Lсерил-L - аспарагинил-L - лейцил-L - серил-Lтреонил-L - гемицистинил-L - вaлил-L-лeйцилipcutiiaji-i - i c.viП1лл iiinnji-ij Deii/iniii-i -ticiiu,nt/iГПМТ1МП 0 - , (л ГТПТГ Ми5|П|ЛПиМ ТТ-Т - TTMQU.-T .. глицил-е - трет - бутоксикарбонил-L - лизил-Lлeйцил-L-cepил-L -глютаминил- -трст-бутоксиL-глютамил - L - лейцил-L - гистицил - е-третбyтoкcикapбoнил-L-лизил-L - лейцил-L - глютаТиГТЛУМТТ-Т ТПОГ иТЛТТ-Т- ТМПГЧОТЛТГ-Т ТТПППНП-Т аргицил-L - треонил - L - alCпapaги Hил-L - треoнил-глицил-L-cepил-глицил-L - треонил-L-.npoлинамид . 23.06.69 (jYo 9559/69) дл  способа получени  производного полипептидов формулы трет-бутилоксикарбонил-L - гемицисгинил-Lерил-L - аспарагинил-L - лейцил-L - серил-Lтреонил-L - гемицистинил-L - вaлил-L-лeйцилглицил-е - трет - бутоксикарбонил-L - лизил-Lейцил-L - серил-L - глютаминил-L - глютамиил-L - лeйlЦил-L - гистицил-е - трет-бутоксиарбонил-L - лизил-L-лeйцил-L-глютaминил-Lреонил-L - тирозил-L - iпpoлил-L - аргинил-Lреонил-L - аспарагинил-L - треонил-глицил-Lepил-глицил-L-тpeoкил-L-пpoлинaмид . 23.06.69 (№ 9560/69) дл  способа получени  роизводного полипептида формулы трет-бутилоксикарбонил-L - гемицистинил-Lepил-L-acпapaгинил-L - лeйцил-L-cepил-L-тpeонил-L - гемицистинил-Ь-валил-Ь - лейцил-глицил-8-г/ ет-бутокси«арбоиил-Ь - лизил-L - лейцил-L - серил-Ь-глютаминил- -трет-бутокси-Ьглютамил-Ь-лейцил-Ь - гистицил-е-трег-бутоксикарбонил-L - лизил-L - тирозил-L - глютамииил-Ь-треонил-Ь - тирозил-L - лролил-L - арги«ил-L-тpeoнил-L - aGпapaгинил-L-тpeoнил-глицил-L-cepил-глицил-L - тpeoнил-L-.пpoли:нa шд. 23.06.69 (№ 9561/69) дл  способа получени  . производного нолипептида формулы трет - бутоксикарбонил-L - гемицистинил-Lcepил-L-acпapaгинил-L - лeйцил-L-cepил-L-тpeонил-L - гeмициcтинил-L-вaлил-L - лейцил-глицил-е-трег - бутоксикарбонил-L - лизил-L-лeйцил-L - серил-глютаминил-L - глютаминил-Lлейцил-L - гистицил-е - г/эег-бутоксикарбонилL-лизил-L - тирозил-L - глютаннмил-L - треонил-L-тиpoзил-L - пролил-L - аргинил-L-Tpeoнил-L-acпapaгинил-L - треонил-глицил-L - серил-глицил-L-тpeoнил-L-пpoлинaмид . 26.06.69 {№ 9792/69) дл  способа получени  полипептидов и производных полипептидов общей формулы ( З-тио-2-Х-пролионил)-L - серил-L - аспарагинил-L-лeйцил-L - cepил-L-тpeoнил-L - гемицистинил-L - вaлил-L-лeйцнл-глицил-L-лизилL-лeйЦил-L-серил-L - глютамил-L - лeйlЦил-Lгиcтицил-L-лИЗил-L-лeйцил-L - глютаминил-Lтреонил-L - тиpoзил-L-пpoлил-L - аргинил-Lтpeoнил-L-aCпapaгинил-L - треонил-глицил-Lcepил-глицил-L-тpeoнил-L - пролинамид, где X обозначает Н, NHa.R-СО --NH (R- алкил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил) или R-О-СО-N;H- (R-алкил, алкенил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил, причем остаток R не отщепл етс  трифторуксусной кислотой). 30.06.69 (№ 9957/69) дл  способа получени  полипбптидов и производных полипептидов общей формулы ( З-тио-2-Х-прОПИонил) - L-cepил-L - аспарагинил-L-лeйцил-L - серил-L - треонил-L - гемицистинил-L - валил-L - лeйцил-гли цил-L-лизилL-лeйцил-L-cepил-L - глютaминил-L-глЮтaмилL-лeйцил-L гистиЦИл-L - лизил-L - лейдил-Lглютамннил-L - тpeoнил-L-тиpoзил-L - пролилL-apгинил-L - треонил-L - аспарагинил-L-Tpeoнил-глиц .ил-L-cepил-глицил-L-тpeoнил-Y, где X обозначает Н, -NHa, R-СО-NH- (R-алкил, в соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил) или R-О-СО-NH- (R-алкил, алкенил, Б соответствующем случае замещенный аралкил, в соответствующем случае замещенный арил, причем остаток R не отщепл етс  трифторуксусной кислотой) и Y обозначает L-пролинамид или L-пpoлил-Lвалипамид и где могут быть заменены L-ce: рилостаток на L-треонил- или L-аланилостаток , L-аспарагинилостаток на L-аспарагил, L-глютаминил- или L-глютамилостаток, L-треОНилостаток на L-серил- или L-аланилостаток , L-лизилостаток на БОК-лизил-, L-орнитилили L-аргинилостаток, L-глютаминилостаток на L-глютамил-, L-acпарагинил- или L-аспарагилостаток, L-глютамилостаток на ОТБ-глютамил-, L-глютаминил, L-аспарагинил- или L-аспарагилостаток , L-лeй:цилocтaтoк на L-тирозилостаток, L-тирозилостаток на L-фенилаланилостаток и L-аргинилостаток на L-орнитил- или L-лизилостаток .