SU450413A3 - Способ получени производных 7-ациламино-7-метокси-3-цефем4-карбоновых кислот - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  биологически активных производных 7-ациламино-7-метокси-3-цефем-4-карбоновых кислот .

Известен способ получени  производных 7-ациламино-7-метокси-3-цефем - 4-карбоновой кислоты путем выращивани  культуры в водной среде.

Описываетс  способ получени  производных 7-ациламино-7-метокси-3 - цефем - 4-карбоновых кислот общей формулы I

ОСН S RiRjCH-CO-NH-j{

-L-N

СНгЛ

О СООКз

радикал, содержащий один или более атомов серы, кислорода или азота в кольце, замещенный гетероцикл, фенилтио, замещенна  или незамещенна  гетероциклическа  тиогруппа

или циан; Rs - водород, трихлорэтил, третичный бутил, бензоилметил, п-метоксибензил, бензил, бензгидрил, триметилсилил или метоксиметнл . Способ заключаетс  в том, что соединение

общей формулы II

ОСНз 5 K-BaCH-CO-NU-j--/Л

COOBj ла, например пиридин, триэтиламин, карбонат натри , карбонат кали , едкий натр, гидроокись кальци  и т. п. Окись алюмини  и силикагель можно также использовать в качестве изомеризующего агента. Реакцию можно проводить в любом инертном растворителе, в котором раствор ютс  реагенты, например, если примен ют основание из щелочного или щелочноземельного металла , то растворителем может служить вода в смеси с диоксаном, тетрагидрофураиом и т. п. Если примен ют органическое основание, то удобно использовать избыток органического основани  как растворитель. Реакцию ведут , как правило, при комнатной температуре в течение от 5 ч до 3 дней или до тех пор, пока изомеризаци  заканчиваетс . При проведении реакции 4-карбоксильна  группа и другие карбокси-, амино- или оксигруппы в  дре лучше защищать эфирной группой (Кз в формуле II), например, эфирной группой в виде трихлорэтила, третичного бутила , бензоилметила, «-метоксибензила, бензила , бензгидрила, триметилсилила, метоксиметила и т. п. Эти эфирные группы можно удал ть известными способами, например, бензгидрил или фенилалкил можно удал ть гидрированием в присутствии такого катализатора , как палладий на угле, или обработкой сильной неорганической или органической кислотами . Третичный бутил или метоксиметильные группы можно также удал ть обработкой сильной органической или неорганической кислотами. Примерами этих кислот могут служить сол на , серна  кислоты, эфират трифторида бора, муравьина , трифторуксусна , нитробензойна  кислоты и т. п. Способ получени  исходных эфиров 7-ациламид-7-метокси-2-цефем-4-карбоновой кислоты (II) состоит в обработке соответствующего эфира 7-амино-7-метокси-2-цефем-4-карбоиовой кислоты (III, ниже) ацилирующим реагентом , например галоидацилом или ацилангидридом , например алифатическим, ароматическим , гетероциклическим, аралифатическим или гетероциклическим алифатическим хлорангидридом карбоновой кислоты или ангидридом этих кислот. Можно также примен ть другие ацилирующие реагенты, например смешанный ангидрид кислоты с другими карбоновыми кислотами и особенно с низшими алкильными эфирами карбоновых кислот, а также карбоновыми кислотами в присутствии карбодиимида, в частности 1,3-дициклогексикарбодиимидом , активированным эфиром карбоновой кислоты, например п-нитрофениловым эфиром или энзимным ацилированием. Реакцию можно вести при температуре от -20 до 4-100, но лучше ее вести при О-25°С. Можно примен ть любой инертный растворитель, в котором реагенты раствор ютс , например углеводороды (бензол, толуол и т. п.) или третичные амины, в частности триалкиламины и гетероциклические амины (триметиламин, пиридин и т. п.). Реакцию ведут в течение 5 мип - 3 ч, но, как правило, достаточно 0,5-1 ч. Используемый эфир 7-амино-7-метокси-2-цефем-4-карбоновой кислоты можно получать по следующим реакци м т,/и СЩА СООВз св., л ) CHvos V - I- i-;3 .- j.,, .,« ,л oJ-V-еил zJKam HeN-j V ClIoA СООВз где A и Кз имеют вышеуказанные значени ; X - галоид (бром, хлор, йод и т. п.). По указанной схеме реакций соединение эфира 7-амино-2-цефем-4-карбоновой кислоты обрабатывают нитритом натри  в присутстВИИ такой кислоты, как п-толуолсульфокислота и т. п. Эту реакцию ведут в органических растворител х, не содержащих активного водорода , например в метиленхлориде, эфире, бензоле, толуоле, хлороформе и т. п. Реакцию можно вести при О-50°С. Однако реакцию удобно вести при комнатной температуре. Полученный при этом эфир 7-диазо-2гцефем-4-карбоновой кислоты затем обрабатывают галоидазидом, например бромазидом, хлоразидом или йодазидом, лучше в присутствии азида третичного аммони- . Азид третичного аммони  примен етс  дл  уменьшени  образовани  нежелательного 7-дигалоидного соединени . Эту реакцию ведут при температуре от -20 до +50°С, лучше в растворителе , который не содержит активного водорода , например метиленхлориде, хлороформе, бензоле, толуоле, эфире или их смес х. Эфиры 7-галоид-7-азид-2-цефем-4-карбоновой кислоты затем обрабатывают метанолом в присутствии соли серебра, например тетрафторбората серебра с получением 7-метокси-7азидосоединени , которое затем восстанавливают каталитическим гидрированием с помощью катализатора из благородного металла, в частности платины, паллади  и т. п. или их окислов до эфиров. Эфиры 7-амино-2-цефем-4-карбоновой кисоты получают обработкой соответствующего -соединени  изомеризующим реагентом, най{ )имер основанием, включа  органические основани , в частности гетероциклический амин или триалкиламин, например пиридин, триэтиламин и т. п.

Пример 1. 3-Карбамоилоксиметил-7-(2тиенилацетамино )-7 - метокси-3 - цефем-4-карбонова  кислота и ее натриева  соль.

А. Бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7-амино-2-цефем-4-карбоксилат

3 г беизгидрил З-карбамоилоксиметил-7амино-З-цефем-4-карбоксилата раствор ют в 12 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдерживают 4 ч при комнатной температуре , затем ее выпаривают до масла, представл ющего собой бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-амино-2-цефем-4-карбоксилат .

Б. Бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7-диазо-2-цефем-4-карбоксилат

К 2 г нитрита натри , 40 мл метиленхлорида и 40 г льда в делительной воронке добавл ют 1,32 г (0,003 моль) бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7-амино-2-цефем-4-карбоксилата . Смесь сильно встр хивают и добавл ют 1,14 г (0,006 моль) /г-толуолсульфокислоты равными порци ми в течение 15 мин при встр хивании. После встр хивани  еще в течение 5 мин органическую фазу отдел ют, один раз промывают водой, сушат над сульфатом натри  при 0°С, фильтруют и выпаривают в вакууме при температуре ниже комнатной , получают бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-диазо-2-цефем-4-карбоксилат .

В. Бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7бром-7-азид-2-цефем-4-карбоксилат

К раствору 0,900 г бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-диазо-2-цефем-4-карбоксилата в 30 мл метиленхлорида при 0°С добавл ют раствор триметиламмоний азида, затем добавл ют раствор азида брома, полученного как указано ниже. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин или до прекращени  выделени  азота. Добавл ют 50 мл (5%) бикарбоната натри . Органическую фазу отдел ют и дважды промывают по 20 мл воды, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Хроматографирование на силикагеле дает бензгидрил 3-карбамоилоксиметил7-бром-7-азид-2-цефем-4-карбоксилат .

Раствор бромазида получают смешением 2,4 г азида натри  в 4 мл воды и 40 мл метиленхлорида . Раствор охлаждают до -5°С и но капл м добавл ют в течение 5 мин 4 мл (50 об. %) серной кислоты. Смесь перемешивают при О-5°С еще в течение 5 мин. Температуру снижают до -10°С, при этом водна  фаза затвердевает. Метиленхлоридный слой сливают, сушат над безводным сульфатом натри  и дел т на две равные порцин по 20 мл К одной из этих порций добавл ют I г N-бромсукцинимида и смесь перемешивают при О-10°С до полного растворени  N-бромсукцинимида с получением бромазида.

Раствор триметиламмоний азида получают добавлением 0,8 мл триэтиламина ко второй чорции раствора азида водорода.

Г. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-меткси-7-азид-2-цефем-4-карбоксилат

К раствору 0,410 г бензгидрил 3-карбамоилксиметил-7-бром-7-азид-2-цефем - 4-карбоксиата в 30 мл метанола добавл ют 0,150 г торбората серебра. Смесь перемешивают в темноте 2,6 ч, затем растворитель отгон ют в вакууме. Остаток смывают 50 мл метиленхлорида и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , дважды водой, сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают с получением бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7-метокси-7 - азид-2-цефем-4карбоксилата .

Д. Бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7амино-7-метокси-2-цефем-4-карбоксилат

0,25 г бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7азид-7-метокси-2-цефем-4-карбоксилата раствор ют в 25 мл диоксана. Добавл ют 0,25 г

окиси платины н реакционную смесь восстанавливают в течение 3 ч до полной реакции азида, что определ етс  инфракрасным анализом аликвот. Растворитель отгон ют в вакууме , остаток смывают 15 мл хлороформа и

фильтруют через небольшую колонку с силикагелем в хлороформе. Колонку элюируют хлороформом до сбора 60 мл хлороформа. Хлороформ отгон ют в вакууме и получают бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-амино-7метокси-2-цефем-4-карбоксилат .

Е. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-(2тиенилацетамидо ) - 7 - метокси-2-цефем-4-карбоксилат

0,25 г Бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7амино-7-метокси-2-цефем-4-карбоксилата раствор ют в 20 мл метиленхлорида и охлаждают до 0°С. Добавл ют 0,25 г 2-тиенилаце тилхлорида , затем 0,25 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем выливают в 25 мл лед ной воды. Органическую фазу отдел ют и один раз промывают фосфатным буфером с , дважды 5%-ным водным раствором бикарбоната натри , а затем водой. Органическую фазу сушат и выпаривают, остаток хроматографируют на силикагеле и получают бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамид )-7-метокси-2-цефем - 4-карбоксилат .

Ж. Бензгидрнл З-карбамоилоксиметил-7-(2тиеннлацетамидо )-7-метокси - З-цефем-4-карбоксилат

Раствор 0,2 г бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо) - 7-метокси-2цефем-4-карбоксилата в 20 мл безводного пиридина выдерживают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем пиридин удал ют при пониженном давлении и изомерную смесь хроматографируют на силикагеле, что дает бензгидрил З-карбамоил-7- (2-тиенилацетамидо )-7-метокси-3-цефем-4-карбоксилата.

3. З-Карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо ) -7-метокси-3-цефем-4-карбонова  кислота и ее натриева  соль

Бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо ) -7-метокси - 3 - цефем - 4-карбоксилат раствор ют в 3,5 мл анизола и обрабатывают 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем анизол и трифторуксусную кислоту отгон ют в вакууме при температуре ниже 40°С. 3-Карбамоилоксиметил - 7 - (2-тиенилацетами до) -7-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту раствор ют в хлороформе и обрабатывают водой , содержащей стехиометрическое количество гидроокиси натри . Смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре. Хлороформ отгон ют и водную фазу промывают метиленхлоридом и лиофилизируют с получением натриевой соли З-карбамоилоксиметил-7-(2-тиенилацетамидо ) - 7-метокси - З-цефем-4-карбоновой кислоты.

По методике, описанной в примере 1, можно получать все описанные выше продукты. Так, заменив бензгидрил З-карбамоилоксиметил-7 - (2 - тиенилацетамидо)-7-метокси-2-цефем-4-карбоксилат из примера 1 Е, другим А -цефалоспорином и обработав соответствуюш ,им изомеризующим реагентом, можно получать соответствующие Д -цефалоспориновые соединени .

В таблице показаны продукты, полученные предлагаемым способом.

Предмет изобретени 

Claims (3)

1. Способ получени  производных 7-ациламино-7-метокси-3-цефем-4-карбоновых кислот общей формулы

S RsRiCH-CO-NH-j-Y

..

СОШг

ИЛИ их эфиров,

где А - водород, окси, азид, галоид, карбамоилокси , N-низший алкилкарбамоилокси. К ,Ы-ди-низший алкилкарбамоилокси, третичный амин, низший алкокси, ацилокси или гетероциклический тиорадикал; Ri - водород, галоид, амин, гуаниднн, фосфон, окси, тетразолил , карбокси, сульфо или сульфамин; Rj- фенил, замещенный фенил, п ти- или шестичленный моноциклический гетероциклический

радикал, содержащий один или -более атомов серы, кислорода или азота в кольце, замещенный гетероцикл, фенилтио, замещенна  или незамещенна  гетероциклическа  тиогруппа или циан; Ra - водород, трихлорэтил,

третичный бутил, бензоилметил, д-метоксибензил , бензил, бензгидрил, триметилсилил или метоксиметил;

отличающийс  тем, что соединение общей формулы

ОСИ, ;;;

RiRjCH-CO-NHгде А, RI, R2, Ra имеют указанные выще значени ,

обрабатывают изомеризующим агентом с последующим удалением эфирной группы, в случае, когда Rs - водород, и выделением целевых продуктов известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве изомеризующего агента используют основание.

3.Способ по п. 2, отличающийс  тем, что в качестве основани  используют алифатический или гетероциклический амин или основание щелочного или щелочноземельного металла, например пиридин, триэтиламин, карбонат натри , карбонат кали , гидроокись кальци . RNH-j-f I

10

OCH.s

, СООЕз

Таблица

CH-CWi;

i; -CHrcо

w-c

.

Til

l CHjC V.CH-L

N NT

V,

ШгСС

СН-ССООН

,сн-ссоон

О

11 .ОС-NHj

-С(СНз)з

О-С (СНз)з

-OC-NHj

-CH(Ph)j

О

OC-NH,

-CH(Ph), II О

-ОСНз

-CHjC(CI)3

-ОССНз

-CHj-CeHi-ОСНз

II о

CH(Ph),,

-ОССНз

II о

CH(Ph)a

-ОС-NH,

II о

-OCNHj

-С(СНз)з

II О

II

О / VCH2CBr О

ен,-сXz HT-J:-/

NHiCH2- f 7VcH2Cнооссн - f V- еоонQ

II

/ VCHrCШ-Шг

/ч

vo o CH -cСНгСCJ

cAs CHzC0 СкГ 8 СНг-СП

Ш L

Ч / S CH rNr -t т

CHjO S CH.C12 Продолжение

-OCNH,

-СНгС-Ph

II О

-С(СНз)з

н

н

-CH(Ph)2

-OCNHCH3 II О

-ОСМ(СНз)з

Нз

II О

-ОС(Н)

II о

он

-С(СНз)з

CI

-CH(Ph)2

Вг,

-CH(Ph),

н

N-N

СНаСдН ОСНз

,

13

-C-CHi

irj

CHjO-fi-jpCHjCV

- СНгСV

n . CH,C //

N CH,

- TT-CHrCчЛ ,

СИ; II || CH;CN TSl S

j-fpCH.-CN 1

N

СНз-Т|-7гСНгСN J 0

ci-Ti-n-CHoCN N S

M T-; S

450413

14

Продолжение

-ОССНз

II О

-ОСНз

-OCNHCHs

С(СНз)з

II О

-OCN(CH3),

CH(Ph),

II О

-СНаСвН ОСНз

-ОССНз

II О

CHjC-Ph

II О

--O

CI

-CHjC-Ph

il О

-O

СН,С(С1)з

И

CH(Ph)a

,

CH(Ph),

-ОС-NH,

II О

15

/ Vs-CH2-cо

11

.

-СНгСо

II NCCHaC

Q III

N N-CHsC

0

VCH-Cт

-CH-C. №2

I-CH-C / NH:

00

II . II C-CHj-CC -cPO (OH)2

Л-сн-сNHSOjH

450413

16

Продолжение

-ОС-NH,

II О

-ОС-NHj

I О

-ОССНз

II О

-CH(Ph),

н

-о

-CH(Ph),

-CHjC-Ph

-о

СНаСбН ОСНз

-iO

-ОС-NHj

-С(СНз)з

II О

н

-СН,С(С1з)

ОСН 

-CH(Ph)a

17

сн-сон

SOzOK

Ч/ СНГ С450413

18

П родолжение

-CH(Ph)a

-ОН

-CH(Ph)j

-ОН

-ОС-NHj

-CHjOCHa 6