SU453832A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНСТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА1Изобретение относитс к способу иолучени новых галогенстероидов прегнанового р да, содержащи.х двойные св зи в положени .х 4 и 6 и обладающих высокой физиологической активностью.5Известен сиособ получени галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с иоследующей дегидратацией образовавщегос галоидгидрина. ю Примеиив этот сиособ, авторы получили ио- вые галогенстероиды ирегнанового р да, обладающие ценными свойствами.Предлагаемый сиособ получени галогеи- 15 стероидов прегианового р да формулы I\=2t L•Огде Z — два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа ~.C==Z— циклоалкилидеиова / /группа и X — атом фтора или хлора, заключаетс в том, что в соединении формулы II' dH.FCHoF20где RI и Rj каждый — свободна или этери- ф:1щирова'Н«а в сложный -или в простой эфир оксигруипа или Ri вместе с R2 — груипа2530где RI и R2 имеют указанные значени , расщепл ют эпоксидное кольцо действием гало- геиводорода НХ, где X имеет указанное значение, или при помощи агента, выдел ющего этот галогеиводород, и получаемый галоген- гндрин, одновременно или последовательно дегидратируют обработкой галоген водородной кнслотой. - Google Patents

Description

По предлагаемому способу 6а, 7и-эпоксыды II обрабатывают фтористоводородной или .хлористоводородной кислотой или выдел ющими эти кислоты агентами и дегидратируют иолучениые в качестве иромежуточных продуктов 7а-оксп-6р-галоген-А-3-кетоиы. При примеиеиии коицеит)ироваииых фтористоводородной пли хлористоводородной, кислот в иодход щих раствори гел х, наирнмер в низ1ПИХ алифатических карбоновых кислотах, как-то лед иой уксусиой или нроиионовой кислоте, в кетонах, например в анетоне, в хлорированных углеводородах, нанр)1мер хлороформе или хлористом метилене, или, накоиеи , в ирвстых эфирах, как иаирнмер тетрагндрофуране , нолучают из названных эиоксидов непосредственно Л -б-галогеновые производные . При обработке 6а, 7а-эиоксидов выдел юии1ми галогенводородиую кислоту агента .М1И получают 7а-окси-6р-галогеиовые соедпиеин . 7(-а-окси-6р-фторсоедииени  получают также ир:И обработке эпоксидов фтористоводородной кислотой в тетрагидрофураг не. Из 7а-окси-б(3-галогеиовых соединений можно получить Л -6-галогеновые соединени  путем обработки галогенводороднымн кнслотамн Б ннзшей алифатической карбоновой кислоте, например в лед ной уксусиой кислоте . Исходные вещества II иолучают общеизвестным снособом, наиример обработкой соответствующих -прегнадпенов органической иеркислотой, наиример фталомононадкислотой . Сами же Л р-ирегнадпены иолучают, дегидриру  соответствующ-ие 3-оксо-Л -ирег)1ен1,1 известным образом, наиример хлоранплом, в трет, бутаиоле пли амиловом снирте. или днхлордиипаибеизохииоиом в присутствии сол ной кислоты, пли галогеиируют простые З-еиольные эфпры соединени  II и отщеил ют галогенводород от 6-галогенных нроизводных, наиример действием карбоиата кальци  или карбоната лити  в нрисутствии галогенида лити  в диметплформамиде. Пример 1. В смесь 400 мл диоксана, 10 г 3,20-дпоксо-16а, 17а-диоксн-21 -фтор-Л -прегиеи-16 , 17 -аиетоиида и 7 г 2,3-дпхлор-5,6-д1 циаиобензохииоиа ввод т в течение 15 мин при иеремешивании и охлаждении водой сол иую кислоту. Через 30 мин фильтруют на нутче и доиолиительно промывают толуолом, после чего фильтрат иромывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток иерекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и эфира, иричем иолучают 3,20-диоксо16а , 17а-диоксп-21-фтор-Д -ирегнадиен-16, 17ацетоннд , т. ил. 256-257,5°С. К раствору 11,53 г получеииого диена в 720 мл хлористого метилеиа ирибавл ют при иеремещдаванчп 11,53 г 86%-ной ж-хлориербензойной .кислоты. Спуст  24 ч разбавл ют толуолом, иромывают 2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в хлористо.м метилегге и фильтруЮТ через 200 г окиси алюмини  (активность II). Затем дополнительно иромывают 6 л смеси толуола с этилацетатом (9:1). После упаривани  элюата в вакууме остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и эфира; 7,01 г полученного таким образом 3,20-диоксо-6,7-эпокси - 16а, 17-а-диокси-21фтор-А -ирегнен-Ш , 17-ацетонида раствор ют в 700 мл хлороформа, после чего ввод т при перемещивании и охлаждении льдом сол ную кислоту до насыщени  и затем оставл ют сто ть в течение 6 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь выливают при перемешивании в 1,2 л насыщенного раствора бикарбоната натри , отдел ют, дополнительно экстрагируют хлористым метиленом, иромывают водой, высушивают и упаривают в вакууме . Остаток раствор ют в толуоле и фильтруют через 210 г окиси алюмини  (активность II), дополнительно промыва  9 л толуола. Повторным растворением остатка, полученного после упариваии  в вакууме фильтрата хлористого метилена и эфира, иолучают 3,20диоксо-6-хлор-16а , 17а - диокси - 21-фтор-Д прегпадиен-16 , 17-ацетонид, т. пл. 238-241°С. Пример 2. К смеси 10,14 г 3,2-диоксо16а , 17а-диокси-21-фтор-Д -прегнен-16, 17-циклоиентаноипда и 300 мл н. раствора сол ной кислоты в диоксане прибавл ют при перемещивании при 17°С 7,5 г 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноиа и доиолнительно промывают 20 мл дноксана. Через 30 мпН ф.ильтруют на нутче и дополинтельно промывают толуолом и хлористым метиленом. Фильтрат иромывают водой, 1%-ным раствором едкого натра и снова водой , высушивают и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в толуоле и фильтруют через 100 г флоризила и доиолиительно промывают смесью 3 л толуола с этилацетатом (4:1). После упаривани  фильтратов в вакууме получают 3,20-диоксо-16а, 17а-диокси-21фтор- Л-ирегнадиеи-16, 17-циклопентанонид, который после иовторной перекристаллизации из хлористого метилеиа и эфира плавитс  при 209-214°С. К раствору полученного диеиа в 350 мл хлористого метилена ирибавл ют при перемешиваиии 5,9 г 86%-иой лг-хлориербензойной кислоты . После 24-часового сто ни  ири комнатной темиературе разбавл ют толуолом, промывают 2 н. раствором едкого натра, высуш -;вают п упаривают в вакууме. Полученный таким образом сырой 3,20-диоксо-6,7-эпокси-16а, 17а-диокси-21-фтор- прегнен-16, 17-циклопентаноиид раствор ют в 590 мл хлороформа, иосле чего ввод т при охлаждении льдом сол ную кислоту до насыщени . После 6-часоБого сто ни  при комиатиой температуре разбавл ют хлористым метилеиом и промывают насыи.енным раствором бикарбоната натри  и водой. Остаток высущенного и уиарениого в вакууме оргаипческого раствора хроматографируют иа 250 г флорнзила. Из элюироваиных смесью толуола и этилаиетата (49:1)

фракций получают 3,20-д11оксо-6-хлор-16а, 17а-диокс11-21-фтор-Л-прогнадиен-16, 17-uiiK .лопентанонид, который после повторной перекристаллизацпп из хлористого метилена и эфира плавитс  ири 233-234°С.

Пример 3. Исходное веихество можно получить следующим образом.

Раствор 45 г Зр-окси-20-оксо-21-фтор-Л прегнадиена и 48 г изоиропилата алюмини  R 1,5 л толуола и 360 мл циклогексаиона кип т т в течение 2 час в токе азота. После охлаждени  реакциоиную смесь выливают в насыщенный раствор сегнетовой соли и несколько раз экстрагируют толуолом. Органические растворы промывают насыщенным раствором сегнетовой соли, высушивают и уиаривают в вакууме, после чего отгон ют в высоком вакууме при 80° высококип щую часть. Путем хро.матографироваии  остатка на 2 кг флоразила получают из элюпрованны.х смесью толуола и этилацетата (9:1) фракцпй 3,20-диоксо-21-фтор-Л -прегнадиен , который после повторного растворени  из смеси хлористого метилена , эфира и иетролейного эфира плавитс  при 163,5-165°С.

К раствору 7 г полученного 3,20-дпоксо-21фтор-Д -прегнадиена в 100 мл бензола п 10 мл пиридина прибавл ют при охлаждении льдом 5,8 г четырехокиси осми  и оставл ют сто ть в течение 14,5 ч при комнатной температуре . Затем выливают в раствор 89,5 г сульфита натри  п 89,5 г бикарбоната кали  в 875 мл воды и 575 мл метанола, и дополнительно промывают 100 мл бензола. После 5-часового перемешивани  прибавл ют 3,75 л хлороформа и в течение 30 мин продолжают перемешивать. Затем отдел ют п еще два раза дополнительно экстрагируют хлороформом .

Органические фазы иромывают полупасыщенным раствором поваренной соли, высушивают и упаривают в вакууме. После повторного растворени  остатка в хлористом метилене-ацетоне крнсталлизат фильтруют в растворе хлористого метилена через 100 г флоризила и дополнительно промывают смесью 3 л толуола и этилацетата (4:1). Путем кристаллизации остатка, получеиного иосле уиаривани  в вакууме элюата, представл ющего собой смесь хлористого метилена, метанола и эфпра, получают 3,20 диоксо-16а, 17а-диокси21-фтор-Дпрегнен . После повторной кристаллизации он плавитс  при 220,5-221,5°С.

К кип щему раствору 38,32 г 3,20-диоксо16а , 17а-диокси-21-фтор-Л-прегнеиа в 9,5 л ацетона прибавл ют 38 мл концентрированной сол ной кислоты. После трехминутного кипепи  оставл ют сто ть еи,е 21 ч при комнатной температуре. Затем выливают в 20 л полунасыщенного раствора бикарбоната натри  и несколько раз экстрагируют толуолом. Органические растворы промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме. Путем кристаллизации остатка из смеси хлористого метилена , эфира и небольшого количества пиридина получают 3,20-диоксо-16а, 17а-диокси-21-фторА -прегнен-Ш , 17-ацетонид, т. цл. 260-263,5°С.

Пример 4. Исиользуемое в примере 2 исходиое соединение можно получить следующим образом.

К смеси 10 г 3,20-дпоксо-16а, 17а-д110кси-21фтор-A-nperHeiia i 100 мл циклопентанона прибавл ют ири иеремешивании 0,5 мл 70%ной иерхлорноватой кислоты. Через 20 мин все раствор етс , затем через 80 мин выливают в 200 мл Hacbimeinioro раствора бикарбоната натри , экстрагируют хлористым метиленом , иромывают водои, высушивают н уиаривают в вакууме. Растворенный в смеси толуола и эти.пацетата (4:1) остаток фильтруют через 100 г флоризила и доиолнительно иромывают той же самой смесью растворителей . Пз унаренно1о в фильтрата получают 3.20-диоксо-16и, 17а-Д1Юкси-21-фторЛ- прегие11-16, 17-циклопентаноиид, который плавитс  после повторной перекристаллизации из хлористого метилена и эфира при 218-229°С.

П р е д м е т и з о б р е т е н н  

Сиособ иолучени  галогенстероидов прегнанового р да формулы I

Б., .

где RI н Ro каждый -свободна  или этерифнцнрованна  в сложный илн в иростой эфир оксигрупиа, ПЛИ Ri вместе с Ro-груииа

О

Рде Z -два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородиых остат-цик .юплкилидено50 ка, или груииа

c z

ва  груииа и X - атом фтора или хлора, отличающийс  тем, что в соедипеиии формулы II,

где RI и R2 11.еют указанные значени , расщепл ют эпоксидное кольцо действием галогенводорода формулы НХ, где X имеет указанные значени , или ири помощи агента, вы78

дел ющего этот галогенводород, и получаюттельно дегидратируют обработкой галогенвогалогенгидрнн , одновременно или носледова-дородной кнслотой.

453832