SU455542A3 - Способ получени бензаксазопфенилуксусных кислот - Google Patents

Способ получени бензаксазопфенилуксусных кислот

Info

Publication number
SU455542A3
SU455542A3 SU1696052A SU1696052A SU455542A3 SU 455542 A3 SU455542 A3 SU 455542A3 SU 1696052 A SU1696052 A SU 1696052A SU 1696052 A SU1696052 A SU 1696052A SU 455542 A3 SU455542 A3 SU 455542A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
mixture
fluoro
benzoxazol
concentrated
Prior art date
Application number
SU1696052A
Other languages
English (en)
Inventor
Цунг Винг Сен
Конрад Петер Дорн
Джорж Пенган Ли
Original Assignee
Мерк Энд Ко. Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко. Инк. (Фирма) filed Critical Мерк Энд Ко. Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU455542A3 publication Critical patent/SU455542A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Моиыо исходные соединени , согласно данному н:1об| етонн1о, 11О.|учают как пока..ано на схеме О R,R, с Hi ad и   fj ен V О к; r /UClV/ В -CH-Bf R/ К. CmQfji/  Г где X, V, R2. R:i II Rl имеют UjiHieyKa.iaiiiioe значение. Ниже даетс  оиисаине каждой с1ади11. Стади  А. Реакции взаимодействи  нодход щего амииофенола с подход щей галоидбен: ОЙ110| | кисдото при температуре окружающей среды в течение 1-12 час с Ho,iy4eii ie i соотнетствующего амида. Стади  Б. HarpetsaHiie амида, нолученного на стадии А от темиературы кипени  до темие)атуры, выше KOTOpoii уже начннастс  раскрытие беизоксазо.ча, т. е. ирн |-емперату)е 240-250° С в течение 1 час. Стади  В. Обработка алк1,-1феиидбеи,к)ксазо .та, иолучениого на стадии В, N-бромсукцинимидом ири нагревании с об 1атным холодильииком в присутствии чет  рехх;10рнсто1Ч) углерода и обычно в ириеутствии каталитического количества дибензоилпероксида с иолучением соответствующего брома.-жи.чфени.чбеилоксазола . Стади  Г. Обработка брома,-|килфеиилбензоксазола , полученного на стадии В, натрийцианидов в метано.К и.1и димети.1су/11)(|)оксиде ири 60-70°С в течение 1- -3 час с но.-|учен11ем соответствующего цианалкилфеиилбензоксазо11 р и м е р 1. 4-(Бензоксазол-2-ил) -2-(jiTop(|)e1111 кс(.на  КИСЛО а. А 2 Окси-З-фтор-л-толуоланилнд. -. |,1йствору 4,5 г о-амииофеиола в 50 мл сух ()1ч- пиридина добавл ют )аствор 3-фтор-;г-толу11 ,1хлорида, полученного нз 5 i- 3-фтор-/г-тол H.-i() KHc.io1ы и т.чоии.чхлорида в 10 мл бензо.-ia. Реакци  экютермическа , и реакционную с.месь иеременшнают i течение ночи температуре ок|)ужающей с)еды. Реакционную . концентрируют в вакууме и помещают в 2.5 ц. сол ную кис.юты и хлорофор.м. Органический слой отдел ют, cyHJaT цад су.ть (|)атом натри  ц копцентри|1 ют . Остаток церек)иста,1лизовынают из метанола н iio .|учают 2-окси-3-фто|1-«-толуо.-|аннлцд- т нл 195 197° С. Ксида исно,1)3уют бензоцик.1обутеи-4-1-:арбони .1х.-10рид вместо 3-фтор-«-толуол хлорид а, как в вышеоиисаииом примере, ио/пчают N-2оксифеии .1беи: Оцик.1обутеи-4-карбоксамид. Когда исио,1ьзуют 2-амиио-6-х.1О)феио.-1ов и ,6-дих,-1орфеиол вместо о-амиио(1ерю .la и когда «-толуолхло)ид используют в.месго 3-фго)-п-толуилхлорцда, вз тых в вышеописаниом )е, получают 3-хло ь2-окси-/г-то.1уаии ,1ид и 3, 5-дихлор-2-окси-н-то.|уанилид соогнетственио . Б. 2-3- (Ф гор-4-мети.1феии.1) - бензоксазол. 2-Окси-3-фтор-/г-толуанилид (6,0 г) нагревают в бане 1 течение 1 час при 225-245°С. Реакционную смес1, затем ох.гаждают н помещают в эфир - бензол (1:1) и затем иромынают цос,1едовате,И)НО 2,5 и, NaOH и водой, Органическ -ю (;азу отде,1 ют, над су,1ьфат()м натри  и концег1три|)уют, Х|юматог| )афи  на 200 г силикагел  и элюирование эфиром н гексане дают 2-(З-фтор-4-метилфеHH .i)-беизоксазо,; j. н.т 121 - 122°С. Когда исно.Нхзуют 3-х,тор-2-окси-/г-то.т апиЛИД , 3, 5-днхлор-2-окси-п-тол)амид и N-(2оксифени ,) - бензоциклобутен-4-карбоксамид вместо 2-окси-З-фтор-п-толуанилида, вз того в вышеприведепном примере, получают 7-хлор-2 - (4-мети.,ч) -беизоксазол, 5,7-дих. ор-2-(4мети ,-1фени.| -беизоксазол и 4- (бензоксазол-2ил ) -бепзопиклобутен соответствеиио. В. 2-(4-Броммет)1л-3-фторфенил) - беизоксаlo .i. К раствору 5,1 г 2-(3-фтор-4-мети,к)енил1бензоксазола в 60 м,1 четы)ехх.1Орнсгого r,ieрода добав.-| ю1 6.23 i- 1 -бромсукциннмида и 100 Ml дибеизоилнероксида. Реакционную CMCci, naipeBaiOT с об)атным хо,10дн,1ьником в течение 6 час, фильтруют, отгон   сукцииимид, н (,1ьтрат концентрируют иутем высушивани . OciaioK х)оматографируют па 500 г силикл|-елн , Э,1юируют 1%-пым эфиром в петро/leiiHo .M э(|)н)е и но.Пчают 2-(4-бромметил-З|| )тор(|)енн,1)-бензоксазо, т, нл. 150- 152°С. Koivia исно,11)3уют 7-x.iop-2- (4-метн,.1) бензоксазо ., 5,7-дихлор-2- (4-мети,1фе1П1.) -беиюксазол и 4- (бе1гзоксазол-2-и,|) -беизоциклобутан вместо 2- (3-()тор-4-метилфени.|) -бензоксаюла . 1 з 1ог() в вышенриведеииом ириме|)е, ью ,|учают 7-хлор-2- (4-бромметилфепил) -бензоксазо ,. 5,7-.т,и.ч. ор-2- (4-бро.. фенил) -бе 30Kcajo ,i и 4- (бе 13оксазо.1-2-и,) -1 -бромбензо и к , обутан соответственно, Г. 4- (Бенз()ксазол-2-ил) -фторфе и, ацетонитри .ч. К 1)ас НОру 0.6 НаТр1 Я ( 25 М. .ети.1су,1Ь(|)()1чси:и1 пагреваю1 при 65--/0 С.
9 ,
мед.чеппо лооав. 1  
ф|()р(1)е1111.1)-6eii:uii c;i:jo,ia. елкцноиих :о oiec;, iiarpe:uiioT в течение 1 час при 60 7(1 С. за|ем ()х,)т и помещают в од. 1()-1учеи1П )1п oca;uiK OTiiui.ibi ронывают и л|н)л,а (играфируют на 300 г С11.111ка|-ел . Э.поируют метиленX .юридо.м, по.1учают 4- (6eiiaoKca:;o.i-2-ii.-i) -2ф1орфе1111 .1ацсто11итри,1.
Когда Mciio.ib.jyioi 7-x.i()p-2- (4-бро.1л:ети,1феini .i) -oeiKiOKca.io.i. Г),7-Д11х.1Ор-2- (4-бро,м метн.ь (jieiiH.i) -бензоксазо. 1 и 4- (6eii3OKca:io.i-2-iKi) -1 бромбеизоцик .юбутан вместо 2- (4-бром мети. .i-(j)i()pt|)eiiii. I)-бензоксазо.ма, как описано выИ1е , получают 4- (7-х.юр бензоксазо. -2-ил) -фепн ,1ацет()питрп.1, 4- (5,7-дп.лорбе1130ксазол-2н . I) -(|)енн.1ацетоннтрил и 4- (бензоксазо. -2-ил) 1- ,а обензо1и1к. обута соответстве 1 10.
Д. 4-{Бензоксазол-2-ил)-2-фторфенилуксусма  К1:с.()та. Раствор из 2,0 4-(бепзоксазол-22-n .i)-2(}))фенп. анетои 1три. в 30 л конueinpi p ())i с() кис.ЮМ) нагревают па бане в 1 час. ,иоипу1О (|)1.., через . пн1,п (|и|.1ьтр в 200 м. воды. Осадок отбира от и на . Г1е|)екри.;ал.чиia uie i H:S .а 0. 4-(бензо1 сазо. .)-2-ф ор(|)ени. чнс. т. ;. 213 216° С.
Когда 1С1(). 4- (7-х.10рбе зокса:к)..-2и .) -(.)TpH.. 4- (5,. орбе 13окса О .1-2-11.1) -(|)епи.а 1етони грил и 4- (бензокса.к). ) - 1- 1иа1 обе ЗОЦИк. в.ес1О 4- ( (). 1-2-н.) -2-фтор(|).,етонитрн.. псно ,)3уе.мог() в)1не, О.учак)т 4-(7-х.1Орбепзоксазол-2-и ,|)-фенилуксусн ю кис.юту; т. . 225 229° С. 4-(5,7-дих.1орбензоксазол-2-ил) (|)епи. уксусную кислоту; т. ил. 205-210°С и 4 (бе1 :1ОКсазо.1-2-ил) -бензоцик. об тан- 1 -карбоновук ) нс. соответс .
При .м е р 2. 4-(.окей.,о,.)-3-(|)1орфе11п .Iуксусна  кис.юта.
.Л. 2-Окси-2-фтор-/г- о,1уани.1нд. К расчвору 3.3 о-аминофен 1. в 50 с счхого добав.т ют раствор из 4 2-фтор-/г-то.1у11лхлор 1да , га.1учеиного из 3.3 г 2-фтор-н- олуи 1овой кислоты и 25 см тионилх. Орида в 25 N.i бензола. Реакци  Э -;зо1е11М ческа . реакционную смесь перемешивают в течение ночи )i те.и1ерату1)е ок1)ужаюш. сред1 1. Реакционную с.месь концентрируют в и 11оме цакг в 2,5 н. сол ной кислоты и в с.месь 1:1 хлоро (|)ормметиленхлорид. О|)ганически 1 с.юй отде . и ромывают насыщ.енны. раствором ХаНСОз и зате.м водоГ. Концентри)уюг в и ).1. метано.а. ио.туча  2-)кси-2-()1ор-/г- о. . i. .. 81 183°С.
Б. 2-(2-Фтор-4-.мети.1фенил)-бензоксазол. 2Окси-2-фтор-п-толуаии .1ид (3,5 г) нагревают в течение 1 час на .мета.1.ическо 1 бане нрн темнера у| )е до 250° С. . с.есь ох, ажда1; ), иомеи;ают в .(|)орм, иромыва от разбав . растворо.м гидроокиси натри  и BOiOM. 0)ган11ческую фазу cyHJaT иад сульфаго: и онценГ11 ; п ют в вакууме, получа  2.7 г сырого продукта. Хроматографи  на 50( г . икаге. и э.поирова 1ие мети. е11хло|1ЦДО рИВОДЯТ к . учеНИЮ 2-(2фт ()р-4-л е 1..)-6eii.OKca3O.ia; . i.i. I 15 П7-С .
В. 2- (4-Брол1 е и.ч-2-(|)тор()).) -бе.1оксазо ,. К laciBOpy 5,0 г 2-(2-фтор-4-метил(.1)6е )зоксазо.1а в 200 м. четырехх.шристого уг .терода добавл ют 4,5 г Х-бромс и 50 мг дибензои. нероксида. Смесь нагревают с обратным хо. однльнико.м в течение 2 час, отфильтровывают , отгон   сукцинимид и концентрируют в вакууме. Остаток нерекристаллизовывают из толуола и получают 2-(4-бромметил2-фторфенил )-бензоксазол: т. и.1. 170-173° С.
Г. 4- (Бензоксазол-2-ил) -3-фторфенилацетопитри .. К смеси 1,0 г 2-(4-броммети. -2-фто11 ((ени,)-бе 3оксазола в 50 см су.хого метанола , охлажденного лед ной водой, добавл ют 1,5 г цианида натри . Реакционную смесь пере е1иивают в течение 10 мин нри ох. ажде 1ии , затем выдерживают нри комнатно) темнературе и на apoBO i бане. По истечении
5 мин |)еак и10нную о.хлаждают, концентрируют до 25 .1, и вливают в 100 мл .тед нор воды, содержащей 2,5 н.сол н ю кислоту. Полученный осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и ио.учают сырой 4-(бензоксазол-4и .)-3-фторфе илацетонитрил.
Д. 4-(Бензоксазол-2-ил)-З-фторфеннлуксус1и  кмс.юта. Смесь 0.7 г вышеполученного сырого 4- (бензоксазол-2-ил) -3-фторфенилацето 1нтри . и 30 мл концентрированной сол ной
кис.ЮТЫ нагревают на паровой бане в течение 1 час. Реакционную смесь saTeN фильтруют через ;иекшийс  стекл нный фильтр в лед ную воду. Осадок отбирают ц получают 0,65 г сырого продукта. Сырую кислоту перемешивают с 50 - 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , добавл ют небольшое количество акти-зированного д)евесного угл  и смесь 11)и.1ьтруют. Фильтрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, осадок отбирают,
н ио.пчают 4-(бензоксазол-2-ил)-3 (||торфе1 илуксусную кислоту: т. . 207-211°С (ра.чложение).
Пример 3. (Бензоксазол-2-нл)-3-фторфе 1и . -нрО 1ионова  кислота.
А. Этил-2-амино-4-этилбензоат. Смесь 59,4 г 4-ъти.1антраниловой кис.юты и 1,000 см этано .а )асыщают су.хим хлористым водородом, затем нагревают с обратным холодильником в
ночи. Реакционную смесь концентри| ) в вакууме н остаток по.мещают в раствор зфира и бикарбоната натри . Эфирный экстракт сушат и концентрируют в вакууме, получают 2-ам11цо-4-этилбензоат в виде ,;асла
(охарактеризован с номощью ПК- и ЯМРспектров ).
Б. Этил-4-этил-2-фторбензоат. Шлам 44 г йТ11.1-2-амино-4-этилбензоата, 150 мл концентрм ованной сол ной кислоты и 150 м.т, охлаждепнон до О- 5° С, медленно добавл ют к раст (48% ). Л|1а.к)())Т()рбо|)ат иынадаст в осалок , I.TI.1 OToiipaio (Ьильтрованием, сушат на воздухе II ||о; ч;1ют 15,9 г 11роду| т;|. Фп/и/гри KOiincnriniiiyKri 1 иакууме при низко теммсратуро II 11о.1уч;1К)1- сырую дналониеную со,1ь. Pa.i, i(KeintOM Д11а:к)111и 1ргорборат;1 IK),мучают ci)ipoii ут11,4-эП1л-2-(|)торбе113оат н виде масла. В. ,1-2-(|)торбеизо1 |11а  кис.юта. Смесь 22,8 г 4-эт11.1-2-(|)торбо113оата. 200 мл -/гаиола и 100 м/1 2,5 II. Г11Д|К) натри  иагронают ji)) GOС в течение 4 час и концентрируют в вакууме. Остаток номешают в воду, (|)и/1ьтруют . Ф|1Л1 -1-рат подкисл ют концентрирован11О| | co.uiiioii .10гоГ|. Осадок отбирают, сушат иа возду.хе и но.чучаю 4--rrii,i-2-(|)Top6eii 0 ii yio кис.юту. Г. 4-Э1и,1-2-())тор-2-окс11бе11: аннлид. К раствору 13,08 г о-аминофенола в 150 мл еухого пиридина, KOTOpbiii о.хлаждают в лед нО1 | воде, добавuiiOT раствор 4-эт11,1-2-(|)то)..10рнда , ио.тученного из 20,0 г кис.юты и тиоии. .хлорида, в 30 .M/i су.хого oeiiao.ia. Смесь нере .мепшвают ирп комиатно) Te.MHeparyjie в течение иочи н концентрируют в вакуу.ме. Остаток обрабатывают водоГ и осадок от(|)и.11/гровыва| )т, но,1учают cijijioii 4-эти,1-2-(|)то)-2-оксибензоаии , (о.характеризован ИК-сиектрсхм ), коTopiiiii используют на с.1едуюн1нх стади х. Д. 2- (4 - Этн.т- 2 - ()тор(1)еи11,1) - бензоксазол. 4-Эти,1-2-(|)тор-2-оксибе11занн;1ид (29,0 г) нагревают 40 мин в бане Вуда нри 240° ( Реакционную с.месь о.х.чаждают, ио.мсшают в хло)о (}юр.м н .х,10ро(|)орми 1)111 lacTBOp обрабатывают уг.теродом. иад су,1Ь(|)агом .магни  и концентрируют в вакуу.ме с iio.i чением 2-(4этн .1-2-(|)торс)еии.1) -беи: оксазо.1а. Н. 2- 4- (1 -Б4)омэ1н.1) -2-(|)тор(})ен11л -беизоксазо .т. Смесь 26 i 2-(4-эти.1-2-()тор(1)еии,1)-беизокса:к )ла, 19,76 г К-бро.мсукциии.мнда н 50 мг дибеи.011.-|нерокснда в 150 .м.1 четыреххлориСТО1Ч ) уг,1ерода нагревают с обратным хо.юдн .11)11иком до тех пор, пока весь .-с | ццнимид не iipopeaiiijiyeT. Реакционнхю смесь |)11.т1.Т|)у1От (|)и,1ьтрат концентрируют и iio.iyчают 2- 4- (1 -бромэтмл ) -2-(jiTopi )eiHi.i -беичокса .юл; т. ил. ЮЗ 104° С. У1. 2-1 4- ( Беизокса.К).1-2-11.I) -3-(|iTop(l)eiiH.i ироиионитри ,. С.месь Hi г 2 | 4-( I-бромэти.)-2i )Top(|)eiiii.i -беи.кжсазо.та, 17 г натр1и |циаиида и 150 с.г сухого MCTaiio.ia iiarpeiiaKri иа нароBoii 6a.ie в течение 2 час. акциоииую смесь ох.таж.чают, помещают в .тед ную вод) содержащую 25 концентрированной солиноГ кислоты и но.1 чен11ую с.мес1 экстрагируют х.Юро (|)ормом. .Х,1оро(})ормные экстракты промывают 1юдо| |, сушат и коицеитрцруют в вакууме . Cbipoii I 14 г) хр(П1атог|1а(|и1руют ла 1000 г силикаге.т . Э.поирование метилеих .юридо.м приводит к но.чучению 2- 4-(бен: Оксазо .л-2-11л) -3-фтор |)еиил -цроииоиитри.,. л -ироииоицтрила и 25 с,г коццоитрпро ; со.1 ноГ| KiKMOTiji нагревают при 90° С в течение 1 и.ш .5 час. PeaKuiioiiiiyio cMeci, ио.мешают в .1е. li jKCTpai ipyioT -.MJiiipoM. 3(jiiipi bie экстрак-|ы промывают Bo.ioii. сушат над cy.i |Ч1Я и к(1ИцеиТ|)Н) lOi в с 2- 4- (беи.зоксазо.1-2-11.1) -3-||)Т()рф HOBoii 1)1С.1оты; т. и.. 168 171(. При 1 е р 4. 2-|4- (Бен:к)кса ю.iiH .i Л1роиионона  кислота. .Л. 4-Эти.|-2-оксибе1ыа1 8,2 г о-амнно()снола в 70 .чобав. 1ЯЮТ раствор /;-этнлбен ioii.ix.i .|уче1П101о из 10 1 /(-эти. 1б1Ч1.К)Г111ои кисмоты и гнониix.iopiLia, в 20 с.м 6eii:i().ia. Реакци  экютермическа  и реакционную смесь це1)с ешивают в течение ночи нрн темнературе )1цеГ| среды. Смес) концентрирую в и иомепипот в смесь (1:1) ц эфира 2,5 н. СО.1ЯИОИ кис.юты. Органически с.юи промывают 1ас1)И1е11иым б 1карбо ато 1атр  , водой, зате.м сушат и Koi ie ii-p py OT. lleре )иста.1лизаци  ii:j бен.чо.ча гексаиа дает 4-эт11л-2-(М С11бе11заин.1Ид; т. ил. 103 105°С. Б. 2- (4-Эти;к)еиг1;) -беизоксазо.. 4-Этн.-2оксибеизашмид (10,2 i) 1 час н Вуда pii 235 245 С. смесь охлаждают, оме1цают Э||)ир (1:1) 11 1ро.мыва1от j).i вором гидроокиси 1ат|)н . Op a iii4ecK ii c.ioii . , схшат иад слмь(|) на рн  н коицеитр 1руют в вакууме. Хро. (1)  иа 500 г силикагел  и э,1ЮИ1К1ва це в иетро,. э()ире 1р водг1Т к 1о.|учен 1ю 2-(4-э1и.())-6eH:iOKca:io,ia: т. i.. 84 86(;. В. 2- 4- (1 -Бро.мэт,) -(|)енил -беи:и)ксазол. К раствору 7,1 2-(,1феии.)-бен: окса:к).та в от (i,2 .-бр1)Мсукц 1 1им11ла и 50 мг беизоилнероксила . ) )еиают с обратцым холо .ТНЛ1Л1ИКОМ в течение 1,5 час до тех нор, 1ока вес) -6po., ие iipopea 4ipyeT. Oii,() и концентрирование (|)и.1ьтрата н|)нвод т к 110,лучению (1-бромэтн,1)-(|)ени ,1 -6ei :iOKC03o.ia: т. и,1. 128 131°С. Г. 2- 4- (Беи:кл са: о,1-2л1Л ) -(jieiii, j -нроиио1нг ри ,1. К раствору 2,45 г натршпшанида в 100 мл д11метц,,(|)()ксида, нагретому до 70° ( на ,uiiioii бане добаи.1 ют ICi.O г ( 1 -б|),т) -феи.и. | -бец: оксазо,. Реакцнои: ю с.месь нагревают ири 65 - 75°(; в 1 1/2 час, нос,те ) ia6,подаетс  красио-ксь ричиевое oKpa iiiii ai ie. PeaKiuioiii y o с.мес) iioMei ia OT в , воду и экстрагируют мети ,leiix лори до.м. ДАети.ченх.юрпдиые экстрактьг и)омывают водо, сушат и ко1щенТ|) с но.Пчением сырого продукта, Хр(;.1атогра(|)ц  сыр01Ч) материала иа 400 г с пикаге.ш и элюнрование мети.тенх.юрндом привод т к ио.тучепню чистого 2- 4- (бенчокса.чо.1-2-11,) -(j),i) 1ро1П1оиит1 )нла: г. H.I. 116 117°(; (мет:1.те: - х.юри.т - - гексаи).
Д. 2- 4- (Бе11зоксазол-2-ил) -фенил -пропиопова  кислота. Смесь из 1,8 г (бензоксазол-2-ил )-фенил -пропионитрила и 20 мл концентрированной сол ной кислоты нагревают на иаровой бане в течение 1 час. Смесь фильтруют через стекл нный фильтр в 200 см лед ной воды и нолученный осадок отфильтровывают , сушат на воздухе и получают сырой продукт . Перекристаллизацией из метанола нолу:чена 2- 4-бензоксазол-2-ил)-фенил -нроиионова  кислота; т. ил. 174-178° С.
Пример 5. Разделение (бензоксазол2-ил )-фенил -пропионовой кислоты.
A.L-изомер. К раствору 3,0 г (бензоксазол-2-ил )-фенил -ироиионовой кислоты в 200 мд эфир - метиленхлорида (1:1) добавл ют 3,0 мл (-)-а-метилбеизиламина. Полученный осадок отбирают фильтрованием и получают 4,0 г соли амина и кислоты. Повтор   нерекристаллизацию из ацетона (5 раз из 100-150 мл ацетона) иолучают 0,666 г соли, которую иосле растворени  в смеси метанол- вода обрабатывают концентрированной сол ной кислотой: г. ил. 175-177° Г; и и- .45,1+0,8°.
B.D-изомер. Смесь из 2,0 г D-изомера
2- 4-(бензоксазол-2-ил)-фенил - ирошюновой
кислоты, извлеченного из маточного раствора
.путем нерекристаллизации, и 2,5 г цинхоиид-ина нагревают в 500 мл хлороформа и затем концентрируют в вакууме с получением желто .белого осадка. Повтор   перекристаллизацию из ацетона (5 раз) получают 1.6 г соли, котора  после обработки смесью бензол- эфир и разбавленной сол ной кислотой дает (бензоксазол-2-ил) -фенил - нроиионовую кислоту.
Перекристаллизаци  из смеси метанол - вода дает чистый продукт; т. пл. 175-178° С; . 0+44,2+0.
Поскольку соединени  а-метилфенилуксусной кислоты, в соответствии с насто щим изобретением , содержат асимметрический атом углерода , они обычно имеют форму рацемата. Разделение такого рацемата может быть осуществлено одним из известных способов. Так, некоторые рацемические смеси могут быть разделены в виде эвтектической смеси вместо смешанных кристаллов, котора  может быть быстро отделена. Дл  этих целей могут быть использованы различные химические методы. -Одним из этих методов  вл етс  способ разделени  рацемической смеси на диастереомеры путем реакции с оптически активным основанием . Оптически активное основание может реагировать с карлоксильной группой. Разли:чие в растворимости между диастереомерными .формами позвол ет выдел ть одну из форм и восстанавливать оптически активную кислоту из смеси. Имеетс , однако, третий способ рас .щеплени  на изомеры, который имеет большие преимущества. Таким  вл етс  биохимический способ, включающий ферментативные процессы . Так, рацемическа  кислота может проду .цировать асимметрическую оксидазу или декарбоксилазу . которые путем окислени  или декарбоксилнровани  разрушают одну из форм, и тем самым способствуют выделению второй формы. Можно использовать производные кислоты. Так, эфиры или амиды кислот могут продуцировать эстеразу, котора  селективно омыл ет один из антиподов.
Следует заметить, что вышеописанные способы разделени  рацематов на оптически активные антиподы могут быть исиользованы на тех стади х синтеза, где промежуточные продукты и.меют асимметрический атом углерода.
Обычно практический интерес представл ет D-изомер 2- 4- (бензоксазол-2-ил) -фенил -пропноновой кислоты и (бензоксазол-2-ил)-3фторфепил -пропионовой кислоты. Желательный D-изомер свободной кислоты может быть получен одним из описанных методов разделени , п|)пчем предпочтительно брать в качестве исходного материала свободную кислоту. Например, амид или соль диастереомеров свободной кислоты можно получить из оптически активных аминов, таких как хинин, и бруции, иинхонндин, цннхоннн, метндамин, морфин, и-фенил этил амин. фени л оксинафти.т метиламин , Х111П1ДНН, а-фенхамин, стрихнин, основные аминокислоты, такие как лизин, и аргинин, эфиры аминокислот и т. д. Обычно эфиры диастереомеров свободных кислот могут быть получены из оптически активных спиртов, например борнеола, ментола. 2-октанола и т. д. Предпочтительно использовать цинхонидин, дает готовую разделенную диастереомерную со.чь, котора  может быть затем растворена в растворителе, таком как ацетон, растворитель затеА отгон ют при атмосферном давлении до тех нор, пока кристаллы не начнут исчезать, смесь, охлажденную до комнатной температуры, перекристаллизовывают и затем отдел ют два антипода.
D-кислота может быть восстанов.чена из Dсоли путем экстракции соли неорганическим растворите.тем, таким как эфир, и разбавленна  сол на  кислота.
П р е д м е т н з о б р е т е н н  
Способ получени  бензоксазо.чфеннлуксусных кислот формулы 1
1
R.
У
где Ra - водород, метил, этил аллил. галоидметил или тригалоидметил;
Ra-водород, метил или фтор; Но, Rs, X и Y - каждый обозначает водород, низший алкил. тригалоид-низший алкил. галоидмеркапто- , низшую алкилтио-, низшую алкилсульфинил- , низшую алкилсульфонил-, питро- , амиио-, низшую алкиламиио-. ди-(низший алкил)-сульфииил- или циангруппу, кэрбоксил,
низший ацил или ди-(низший алкил)-сульфиннл , п с тем условием, что Ra, Ra, R2, Rs, X и Y не могут все означать водород, отличающийс  тем, что цнаналкнлфенил-бензоксазол общей срормулы II
И
где Rr, Ra, R2, RS, X и Y имеют вышеуказанное значение, нодвергают гидролизу с помощью кислоты.
Приоритет но признакам:
10.09.70ирн и Rs - наход тс  соответственно в ноложении 2 и 3 остатка фенилуксусной кислоты;
22.07.71при Rs и Нз - нронзвольно расноложены в фенильном  дре Остатка фенилуксусной кнслоты.
SU1696052A 1970-09-10 1971-09-09 Способ получени бензаксазопфенилуксусных кислот SU455542A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7122770A 1970-09-10 1970-09-10
US16538971A 1971-07-22 1971-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU455542A3 true SU455542A3 (ru) 1974-12-30

Family

ID=26751978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1696052A SU455542A3 (ru) 1970-09-10 1971-09-09 Способ получени бензаксазопфенилуксусных кислот

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPS544953B1 (ru)
AT (1) AT311964B (ru)
AU (1) AU461109B2 (ru)
BE (1) BE772395A (ru)
CH (1) CH572916A5 (ru)
DD (1) DD94814A5 (ru)
DE (1) DE2145203C2 (ru)
EG (1) EG10421A (ru)
FI (1) FI55196C (ru)
FR (1) FR2106434B1 (ru)
GB (1) GB1352723A (ru)
IE (1) IE35599B1 (ru)
IL (1) IL37633A (ru)
LU (1) LU63887A1 (ru)
NL (1) NL174043C (ru)
NO (1) NO136712C (ru)
OA (1) OA03911A (ru)
PH (1) PH11935A (ru)
PL (1) PL81813B1 (ru)
RO (1) RO61539A (ru)
SE (1) SE367203B (ru)
SU (1) SU455542A3 (ru)
YU (1) YU34689B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3816443A (en) * 1972-02-17 1974-06-11 Merck & Co Inc 4-(benzothiazol-2-yl)fluoro phenyl-acetic acids
GB1435721A (en) * 1972-05-18 1976-05-12 Lilly Industries Ltd Benzoxazole derivatives
GB1495488A (en) * 1976-06-23 1977-12-21 Ippco Int Pharma Patents Co Es Optically active 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)propionic acids
IT1099589B (it) * 1978-08-04 1985-09-18 Ravizza Spa Processo per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico
IT1157295B (it) * 1982-07-19 1987-02-11 Ravizza Spa Processo perfezionato per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico
DE19808261A1 (de) * 1998-02-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
JP2008232573A (ja) * 2007-03-22 2008-10-02 Osaka Gas Co Ltd 吸収冷凍機

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD70880A (ru) *
CH483276A (de) * 1959-09-23 1969-12-31 Ciba Geigy Verwendung von 2-Phenyl-benzazolen als Schutzmittel vor ultravioletter Strahlung ausserhalb der Textilindustrie
US3401120A (en) * 1965-10-23 1968-09-10 Gaf Corp Corrosion inhibitors
CH514616A (de) * 1968-10-07 1971-10-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Arylenoxazolen

Also Published As

Publication number Publication date
SE367203B (ru) 1974-05-20
JPS5390258A (en) 1978-08-08
DD94814A5 (ru) 1973-01-05
NL174043C (nl) 1984-04-16
PL81813B1 (en) 1975-08-30
CH572916A5 (ru) 1976-02-27
YU34689B (en) 1979-12-31
RO61539A (ru) 1976-12-15
PH11935A (en) 1978-09-15
AU3302471A (en) 1973-03-08
FR2106434B1 (ru) 1974-10-18
AU461109B2 (en) 1975-05-15
YU227971A (en) 1979-07-10
FR2106434A1 (ru) 1972-05-05
DE2145203C2 (de) 1984-07-12
IL37633A0 (en) 1971-11-29
AT311964B (de) 1973-12-10
NL174043B (nl) 1983-11-16
EG10421A (en) 1976-02-29
NO136712C (no) 1977-10-26
OA03911A (fr) 1975-08-14
BE772395A (fr) 1972-03-09
FI55196B (fi) 1979-02-28
DE2145203A1 (de) 1972-03-16
LU63887A1 (ru) 1972-03-01
NL7112437A (ru) 1972-03-14
IE35599L (en) 1972-03-10
FI55196C (fi) 1979-06-11
JPS6044304B2 (ja) 1985-10-02
NO136712B (ru) 1977-07-18
JPS544953B1 (ru) 1979-03-12
GB1352723A (en) 1974-05-08
IE35599B1 (en) 1976-03-31
IL37633A (en) 1975-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU455542A3 (ru) Способ получени бензаксазопфенилуксусных кислот
Hopkins et al. A contribution to the chemistry of proteids: Part II. The constitution of tryptophane, and the action of bacteria upon it
EP0706512A1 (fr) Derives d'acetamide et leur utilisation comme modificateurs du comportement de prise alimentaire
BRPI0611166B1 (pt) Processo para isolar (as,ssr)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil- betafenil-3-quinolinaetanol
BRPI0407662B1 (pt) derivados do ácido 1-fenilalcanocarboxílico para o tratamento de doenças neurodegenerativas
DK153136B (da) Fremgangsmaade til racemisering og opspaltning af et salt af en 2-(2-naftyl)-propionsyre og en nitrogenbase
Imramovský et al. New antituberculotics originated from salicylanilides with promising in vitro activity against atypical mycobacterial strains
CA1294967C (fr) Derives du 1h, 3h-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DeWitt et al. The Preparation of Pure N-Acetyl-L-leucine and L-Leucine1
Albertson et al. Acid-catalyzed decarbobenzoxylation
JPH0366670A (ja) １，２，３，４―テトラヒドロ―９―アクリジナミンの誘導体
JPS6188895A (ja) １‐アミノ‐アルキルホスホン酸又は１‐アミノ‐アルキルホスフイン酸の立体異性体の製法
CA1195333A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du 2-oxo- pyrid 3-yl ou piperidin 3-yl indole et de leurs sels
DE60009836T2 (de) Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-oxo-pentansäure-derivaten
CA1204116A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2
DE862897C (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Pteridine
US3466372A (en) Treatment of inflammation with 4-phenyl - alpha - methyl - phenyl acetic acid,its salts,esters or amide derivatives
JPS6351135B2 (ru)
CA2056008A1 (fr) Derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4970336A (en) Method of purifying α-substituted acetic acids
CN1907954A (zh) 麻醉药2,6－二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法
US4046905A (en) Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic phenylacetic acids
DE2138122A1 (de) Verfahren zur gewinnung von d-penicillamin
JPS60120863A (ja) トリフルオロメタンスルホンアミド誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
CH651821A5 (en) Salts of a phenylacetic acid, and a process for their preparation