SU475770A3 - Способ получени изомеров 1 ( -оксифенэтил)-1-фенил-2,3,дигидроизоиндолов - Google Patents

Description

ле чего полученные таким образом отдельные изомеры восстанавливают дибораном в инертном органическом растворителе.

Первую стадию способа осуществл ют, примен   в качестве восстановител  гидрид щелочного металла, предпочтительно боргидрид щелочного металла, такой, как литийборгидрид или натрийборгидрид, или же с помощью литийалюминийгидрида. В качестве растворител  применимы углеводороды - бензол, толуол или ксилол, простые эфиры - диэтиловый эфир, тетрагидрофураи или диоксан и (при проведеиии восстановлени  не с иомощью боргидрида) низшие алканолы. Способ целесообразно осуществл ть при температуре от -70 до -|-80°С, предпочтительно от -70 до -40°С с применением более сильнодействующих гидридов щелочных металлов и при 20-30°С в случае исиользовани  боргидридов щелочных металлов. Продолжительность реакции взаимодействи  может быть 1-5 час. Предпочтительно реакцию провод т в атмосфере инертного газа, нанример в атмосфере азота, аргона или гели .

Перва  стади  дает смесь двух изомеров, род которых зависит от исходных изомеров соединени  общей формулы II. Поэтому при применении с(-изомера получают изомерные формы didz, а также di/2- Если же исходить из / изомвра, то обр.азуетс  смесь изомерных форм lidz и /1/2.

Полученную смесь изомеров следует разделить во второй стадии способа на отдельные изомеры, что осуществл ют общеизвестными способами, например хроматографией на колонне.

Пример 1. Изомеры 1- (а-окси-п-хлорфенилэтил ) -1- (г-хлорфенил)-2,3-дигидроизоиндола .

а. 1- (п-хлорфенил) -3-оксоизоиндолинуксусна  кислота.

В оснащенную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой колбу загружают в атмосфере азота 13 г гидрида натри  в 250 мл безводного диметилформамида. В исходную смесь затем по капл м добавл ют 136 г 1- (п-хлорфенил) -3-этокси-1Н-изоиндола в 500 мл абсолютного диметилформамида . По окончании добавлени  смесь 2 час размешивают при комнатиой температуре, после чего в нее добавл ют по капл м 77,5 г метилбромацетата. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель удал ют путем перегонки под пониженным давлением, а остаток раствор ют в хлористом метилене. Раствор промывают водой, полученную но разделении фаз органическую фазу раствор ют в 850 мл метанола, разогрева  ее 2 час вместе с 750 мл 2 и. сол ной кислоты на вод ной баие. Затем растворитель отгон ют под пониженным давлением , остаток раствор ют в 2 н. гидроокиси натри . После этого экстрагируют простым эфиром из водного раствора путем добавлеПИЯ 2 н. сол ной кислоты выдел ют рацемическую смесь ( + ) и (-) изомеров 1-(п-хлорфенил ) -3-оксоизоиндолин уксусной кислоты; т. пл. 234-236°С.

В 222 г полученной описанным выше способом рацемической смеси в 2500 мл метанола добавл ют 295,0 г бруцина в 800 мл метанола . Из раствора выпадает 260 г твердого комплекса, который отфильтровывают, взвещивают в 500 мл метаиола и подкисл ют 160 мл 2 н. сол ной кислоты. При охлаждении выкристаллизовываетс  ( + )-кислота, которую затем отфильтровывают и перекристаллизовывают из метапола; т. пл. 216-

217°С; +253°С.

Раствор, содержащий (-)-кислоту, св занную с бруцином Б виде комплекса, упаривают с получением масла, которое после этого раствор ют в метаноле, и обрабатывают

2 н. сол ной кислотой. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 215-216°С; а о - 244°.

Б. (-f)-, а также (-)-3-(п-хлорфенацил)-3- (п-хлорфенил) -фталимидин (соединение

И).

30 г лолучелной «а стадии А способа (-1-)-кислоты обрабатывают 60 мл хлористого тиснила в атмосфере азота в 300 мл дихлорэтана , а также 5 капл ми диметилформамида.

Смесь после этого размешивают 30 мин при 50-60°С, затем растворитель удал ют под пониженным давлением. Сырой хлорангидрид раствор ют в 100 мл дихлорэтана, в полученный раствор добавл ют 48 г хлорбензола.

Смесь охлаждают до -50°С, затем в нее добавл ют 26 г хлорпстого ал1бмини  в малепьких количествах. Смесь выдерживают 2 час при этой температуре, затем дают медленно нагретьс  до комнатной температуры. Исходную реакционную смесь после этого выливают на лед, экстрагируют хлористым метиленом , промывают раствором карбоната натри , высушивают н упаривают. Сырой продукт раствор ют в хлористом метилене, добавл  

затем простой эфир; при этом образуетс  мутна  смесь. В смесь добавл ют центр кристаллизации , после чего выкристаллизовываетс : ( + )-3- (п-хлорфенил) -3- («-хлорфенил)-фталимидин; т. пл. 171 - 172°С;

(-)-3-(п-хлорфенацил) -3- (п-хлорфенил)-фталимидин; т. пл. 170-172°С; а л- 331°. Получают вышеприведенным способом и путем хроматографировани  на силикагеле, примен  , однако, при этом вместо ( + ) -1- (п-хлорфенил ) -3-оксоизоиидолинуксусной кислоты соответствующее количество (-) -1- (п-хлорфенил ) -3-оксоизоиндолинуксусной кислоты .

В. Изомеры 3- (а-окси-;г-хлорфенэтил) -3-/ -хлорфени .м) -3-фталимндииа (соединение ПП.

В 25 г ( + ) -3- (п-хлорфенацил) -3- (п-хлорфенил ) -3-фталимидина в 500 мл абсолютного этанола в атмосфере азота добавл ют при охлаждении лед ной ванной 3,0 г

натрийборгидрида. Смесь размешивают 3 час при комнатной темпер- туре, после чего растворитель отгон ют под пониженным давлением , а остаток раствор ют в хлористом метилене , промывают водой до нейтральной реакции и высуп1ивают над карбонатом кали . Растворитель отгон ют, оставшийс  сырой продукт хроматографируют силикагелем. При этом вначале хроматографируют бензолом, а затем, с возрастающим количеством хлороформа , в беизольном растворе. Образуетс  { + )-изомер; т. пл. 231-233°С; ) +182°.

Продолжением элюировани  посредством хлороформа достигают образовани  второго (-Ь)-изомера со значением +79°.

Аналогично описанному выше способу, но примен   (-) -3- («-хлорфенацил) -3- («-хлорфенил ) -фталимидина вместо (-1-) -изомера , получают (-) -3- (а-окси- -хлорфенэтил ) -3- (л-хлорфенил) -фталимидин; т. пл. 231-233°С; 184°.

Продолжением элюировани  с помощью хлороформа и здесь достигают образовани  второго изомера, а именно (-)-изомера со значением fa о - 79°.

Г. Изомеры I- (а-окси-«-хлорфенэтил) -1-/г-хлорфенил ) -2,3-дигидроизоиндолина.

Раствор 4,5 г (-)-3- (а-окси-п-хлорфенэтил ) -3- -хлорфенил) -3-фталимидина; - 184°; в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают льдом, зателМ восстанавливают 30 мл 1 М днборана в тетрагидрофурановом растворе . Смесь два дн  выдерживают при 7°С, носле чего растворитель отгоп ют, а продукт раствор ют в хлористом метилене. Затем промывают карбонатом натри  н водой, высушивают над карбонатом кальци , получа  по хроматографировании вышеприведенным способом с номощью бензола и хлороформа (-)изомер названного соединени  со значением 7Г.

Восстанавлива  полученный на стадии В способа ( + )-изомер со значением а о+184°, получают соответствующий (-f) -1- (а-окси- -хлорфенэтил ) -1- (л-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндол со значением +65°.

При повторении вышеописанного способа с использованием полученных по стадии В способа изомеров со значением +79°, а также 79°, получают изомеры соединени  со значением 60° или а о+59°.

Эти продукты по всей веро тности не оказывают формакологического действи .

Пример 2. Аналогично примеру 1 стадий А-Г с применением соответствующих исходных продуктов получают следующие соединени :

3 - ( -фторфеп;1цпл) - 3 - {/г-.хлорфеггил) -с|1талимнлина;

3- (л-метоксифеиацил -3- («-хлорфенил)-фталнмидина;

3- (л-трифторметнлфепацил) -3- (/ьхлорфенил ) -фталимидпна;

3- (3,4-дихлорфепацил) -3- («-хлорфеннл)-фталнмиднна;

3- («-метилфенанил) -3- (//-хлорфенил)-фталнмиднна;

3- (rt-хлорфенацил) -З-фенилфталлмндина и

З-( -хлорфенацил) -3- (3,4-дихлорфенил)-фталимидина , причем через хлорапгпдриды.

3.Изомеры:

3- (а-оксифенэтил) -3- (/г-фхлорфепил)фталимидина;

3 - (а-окси-п-фторфенэтнл) -3- (/г-хлорфенил ) -фталимидина;

3- (а-окси-л-метоксифенэтил) -3- (л-хлорфенил ) -фталимидина;

3- (а-окси-л-трифторметилфенэтил) -3- (л-хлорфенил ) -фталимидина;

3- (а-окси-3,4-дихлорфенэтил) -3- (л-хлорфенил )-фталимидина;

3- (а-окси-л-метилфенэтил) -3- (л-хлорфенил )-фталимидина;

3- (а-оски-л-хлорфенэтил) -3-фенилфталимидина и

3- (а-окси-л-хлорфенэтил) -3- (3,4-дихлорфенил ) -фталнмидина.

4.Изомеры:

1- (а-оксифенэтил1 -1- (л-хлорфенил) -2,3-дигидроизоиндола;

I- (к-окси-л-фторфеиэтнл) -1- (/г-хлорфе ннл) -2,3-днгидроизонндола;

1- (ос-окси-л-метоксифенэтил) -1- (/г-хлорфенил ) -2,3-дигидроизоиндола;

1- (сс-окси-л-трифторметилфеизтил) -1- (л-хлорфенил ) -2,3-дигидроизоиндола;

1- (сс-окси-3,4-дихлорфенэтил) -1- (/г-хлорфенил ) -2,3-дигидроизоиндола; 1- (а-окси-л-метилфенэтил) -1- (/7-хлорфенил ) -2,3-дигидронзоиндола;

1- (а-окси-л-хлорфенэтил) -1- (3,4-дихлорфенил )- 2,3-дигидроизоиндолп и

1- (а-окси-л-хлорфенэтил) -1- (3,4-лпхлорфенил ) -2,3-дигидроизонндола.

Предмет изобретени 

55 1- Способ получени  изомеров 1- (к-окснфенэтил ) -1-фенил-2,3-дигидроизо 1ндолов общей формулы I

1.Рацематы, а также ( + )- и -изомеры:

1-фенил-З-оксоизоиндолуксусной кислоты и 1- (3,4-дихлорфенил) -3-оксоизоиндолинуксусной кислоты.

2.( + )- и (-)-изомеры:

3-фенацил-З- (л-хлорфеиил) -фталимидина; где Ri и R2 могут быть одинаковы или различны 1 означают каждый водород, фтор или хлор; RS и R4 могут быть одинаковыми илн различными I означают каждый водород, фтор, хлор, алкил илн алкокси с 1-4 атомами С или трифторметил, причем заместители Rj и R4 ие могут одновременно означать трифторметил , отличающийс  тем, что онтический изомер соединени  общей формулы II где RI, Ra, Rs R-i имеют вышеуказанное значение, восстаиавливают гидридом щелочного металла, полученную прн этом смесь изомеров соедипег1ии обп1,ей формулы III 10 1Г) (i 23 где RI, R2, Ra н R4 имеют вышеуказанное значение, раздел ют на отдельные изомеры и восстанавливают с номощью диборана в инертном органическом растворителе. 2.Снособ по н. 1, отличающийс  тем, что восстановление оптического изомера соединени  общей формулы II осуществл ют с полющью боргидрида щелочного металла в атмосфере инертного газа ири темнературе 20- ЗОС в присутствии углеводорода, простого эфира нлн низшего алканола в качестве растворител . 3.Способ но н. 1, отличающийс  тем, что восстановление изомера соединени  общей формулы III осуществл ют при температуре от -70 до +80°С в углеводороде илн простом эфире в качестве растворител .